KR20010043538A

KR20010043538A - 방출제어제제

Info

Publication number: KR20010043538A
Application number: KR1020007012646A
Authority: KR
Inventors: 마에다히로유끼; 오가와유따까; 이이다요시미쯔
Original assignee: 나가야마 오사무; 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1998-05-15
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2001-05-25
Also published as: ATE272395T1; CN1211078C; KR100630290B1; JP5048177B2; AU748359B2; EP1077065A4; DE69919155T2; WO1999059552A1; EP1077065B1; EP1077065A1; AU3730099A; US6544554B1; DE69919155D1; TW592730B; CN1301151A

Abstract

푸마르산, DL-트립토판, L-티로신중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 첨가함으로써 제조된, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 방출제어층을 사용하여, 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물이 신속하게 혹은 서방적으로 방출되도록 조제된 내핵부분 및 약물방출층을 피복함으로써 구성되는 부분을 갖는 방출제어제제.

Description

방출제어제제{REGULATED RELEASE PREPARATIONS}

경구방출 제어제제는, 복용 회수의 저감에 의하여 환자의 부담을 경감하고, 저컴플라이언스를 개선한다는 이점을 갖는다. 이와같은 경구방출 제어제제의 기술로서는, 약물방출을 지속적으로 행하여 혈중농도를 유지하는 방법, 소위 지속성 제제가 널리 알려져 있다 (테오필린 지속성제제 테오-뒤르 (Theo-Dur) 및 염산프로프라노롤 서방성제제). 그러나 이와같은 지속성제제에서는, 약물의 혈중농도가 항상 유지되기 때문에, 일부 약물에 있어서는 내성을 일으키기 쉽고, 또 간장에서의 초회 통과효과를 받기 쉬운 약물에서는, 신속하게 약물을 방출하는 제제로 복용한 경우와 비교하여, 바이오 어베일러빌리티가 저하하는 등의 문제가 있다. 이와같은 약물에 관해서는, 한번의 복용으로 복수회 방출시키는 제제가 유용하다. 또 2 종류의 약물을 투여 타이밍을 바꾸어 작용시키려는 경우, 예컨대 어떤 약물의 치료효과가 다른 약물에 의한 전처리나 후처리에 의하여 개선할 수 있는 경우에는, 한번 복용으로 상이한 약물을 시간 간격을 두고 복수회 방출할 수 있는 방출제어제제가 유용하다.

복용 회수의 저감을 목적으로 약물을 복수회 방출시키는 제제기술로서는, 본 발명자들이 아는한에서는, 방출제어기제로서 매트릭스를 형성하는 수용성 고분자물질 혹은 왁스류를 사용하고, 물에 의하여 팽윤하는 붕괴제를 함유하는 내핵을 피복하는 기술이 알려져 있다 (예컨대, 일본 공개특허공보 소 62-246512, 일본 공개특허공보 평 4-273816, 등). 그러나, 수용성 고분자기제를 사용한 경우에는, 고분자 기제중에 함유되는 수분에 대하여 불안정한 약물에는 적용이 곤란하다. 또 왁스류를 사용할 경우에는, 고온하에서의 매트릭스의 안정성이 결여되며 보존에 의하여 방출특성이 변화할 가능성이 있다. 또, 왁스류와 약물의 반응성 및 왁스류와 상용성이 있는 약물로의 적용에 한계가 있다는 문제가 발생한다. 이와같이, 대상약물의 제한이 적고, 또 보존중에 방출특성이 변화하지 않는 복수회 방출형 제제는 아직 얻어지지 않고 있다.

본 발명은 복수회 방출형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는, 방출제어층에서 내핵부분을 피복함으로써, 일정한 방출지연시간후에 내핵중의 약물을 신속하게 방출하는 기구를 갖는 제제에 관한 것이고, 나아가서는, 방출제어층의 외측에 신속하게 약물을 방출하는 부분을 첨가함으로써, 한번의 복용으로 간격을 두고 복수회의 약물방출이 가능해지는 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 복수의 약제를 내핵부분 및 단일 또는 복수의 약제방출층으로 나누어 함유시킴으로써, 다른 성분을 시간차를 가지고 방출시키는 제제에 관한 것이다.

도 1 은, 방출제어 대상약물을 포함하는 내핵부분과 방출제어층으로 이루어지는 본 발명의 방출제어제제의 일예를 나타내는 모식도이다.

도 2 는, 본 발명의 방출제어제제의 일예이고, 제 1 차 방출성분 (약물방출층) 을 방출제어층의 외곽에 피복하여 이루어지는 정제의 모식도이다.

도 3 은, 본 발명의 방출제어제제의 일예이고, 제 1 차 방출성분 (약물방출층) 을 방출제어층의 상부에 적층 (방출제어층의 표면의 일부에만 피복) 함으로써 이루어지는 정제의 모식도이다.

도 4 는, 본 발명의 방출제어제제의 일예이고, 도 2 의 정제를 내핵부로 하고, 방출제어층의 외곽에 제 1 차 방출성분 (약물방출층) 을 피복하고, 3 회의 방출을 가능하게 한 정제의 모식도이다.

도 5 는, 본 발명의 방출제어제제의 일예이고, 도 2 의 정제를 내핵부로 하고, 방출제어층의 상부에 제 1 차 방출성분을 적층 (방출제어층의 표면의 일부에만 피복) 하고, 3 회의 방출을 가능하게 한 정제의 모식도이다.

도 6 은, 실시예 2 의 방출시험결과를 나타내는 그래프이다.

도 7 은, 실시예 3 의 방출시험결과를 나타내는 그래프이다.

도 8 은, 실시예 4 의 방출시험결과를 나타내는 그래프이다.

도 9 는, 실시예 6 의 흡수 지연 시간 측정 실험결과를 나타내는 그래프이다.

도 10 은, 실시예 6 의 방출 지연 시간과 흡수 지연 시간의 상관을 나타낸 도이다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

본 발명의 방출제어제제는, 상기 (1) ∼ (8) 의 조건을 만족하는 제제이면 어떤 구성이라도 된다.

본 발명의 방출제어제제는 적어도 2 개의 구성부분으로 이루어지는 유니트를 포함한다. 즉, 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물이 신속하게 혹은 서방적 (지속적) 으로 방출되도록 조제된 「내핵부분 (방출제어대상약물을 포함하는 방출제어제제의 최내부에 위치하는 부분)」및 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않고, 내핵부분을 피복하여 내핵으로부터의 약물방출의 지연 시간을 제어하는 「방출제어층」으로 이루어진다 (도 1).

본 발명의 복수회 방출형 제제는 적어도 3 개의 구성부분으로 이루어진다. 즉, 방출제어의 대상이 되는 약물을 함유하고, 소정의 지연 시간후에 약물을 방출하는 「내핵부분 (방출제어제제의 최내부에 위치하는 제 2 차 방출부)」, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않고, 내핵부분을 피복하여 내핵에서의 약물방출의 지연 시간을 제어하는 「방출제어층」, 방출제어의 대상이 되는 약물과 동일 및/또는 상이한 약물을 함유하고, 방출제어층의 모두를 피복하거나, 혹은 방출제어층의 외측에 적층하고 (즉, 방출제어층의 외측의 일부에 피복하고), 복용후 신속하게 혹은 지속적 (서방적) 으로 약물을 방출하는 「약물방출층 (제 1 차 방출부)」 로 이루어진다 (도 2,3). 도 2,3 의 제제를 복용한 경우, 우선 약물방출층 (제 1 차 방출부) 에서 약물이 방출되고, 이어서 소정의 지연 시간 후에 내핵부분 (제 2 차 방출부) 에서 약물이 방출되기 때문에, 1 회의 복용으로 2 회의 약물방출이 가능해진다. 또한, 본 발명에는, 도 2 의 구성성분의 외측을, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 제 2 의 방출제어층으로 피복하고, 여기에 제 2 방출제어층의 외측을 모두 약물방출층으로 피복시키거나 혹은 약물방출층을 적층시킨 (즉, 제 2 방출제어층의 외측의 일부에 약물방출층을 피복시킨), 5 개의 구성성분으로 이루어지는 제제도 포함된다 (도 4,5). 도 4,5 의 제제를 복용한 경우, 우선 최외층의 약물방출층 (제 1 차 방출부) 에서 약물이 방출되고, 이어서 소정의 지연 시간 후에 제 2 번째의 약물방출층 (제 2 차 방출부) 에서, 나아가서는 제 2 차 방출에서 소정의 지연 시간후에 내핵부분 (제 3 차 방출부) 에서 약물이 방출되고, 1 회의 복용으로 3 회의 약물방출이 가능해진다. 그리고, 상기에서는 2 개의 구성성분으로 이루어지는 방출제어제제, 3 개의 구성성분으로 이루어지는 방출제어제제 및 5 개의 구성성분으로 이루어지는 방출제어제제를 예시하였으나, 본 발명의 방출제어제제에 있어서 방출제어층 및 약물제어층의 수에 제한은 없다. 또, 최외층은 약물방출층 및 방출제어층중 어느 것이라도 된다.

내핵부분 및 약물방출층은 즉시 방출성으로서도 서방성으로서도 되고, 제제의 사용목적에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 방출제어제제가 약물방출층을 갖는 경우, 내핵부분과 약물방출층에 포함되는 약제의 종류는 동일 종류로도 복수의 종류로도 된다. 예컨대, 도 4 에 나타난 5 개의 구성부분으로 이루어지는 제제의 경우, 다음과 같은 조합을 예시할 수 있다.

조합 1: 제 1 차 방출부 → A, 제 2 차 방출부 → A, 제 3 차 방출부 → A

조합 2: 제 1 차 방출부 → A, 제 2 차 방출부 → B, 제 3 차 방출부 → C

조합 3: 제 1 차 방출부 → A, 제 2 차 방출부 → B, 제 3 차 방출부 → A

조합 4: 제 1 차 방출부 → A 및 B, 제 2 차 방출부 → A 및 B, 제 3 차 방출부 → A 및 B

조합 5: 제 1 차 방출부 → A 및 B, 제 2 차 방출부 → A, 제 3 차 방출부 → A 및 B

조합 6: 제 1 차 방출부 → A 및 B, 제 2 차 방출부 → A, 제 3 차 방출부 → A 및 C

상기에서, 제 1 차 방출부는 최외층의 약물방출층, 제 2 차 방출부는 제 2 번째의 약물방출층, 제 3 차 방출부는 내핵부분을 의미한다. 또, A,B,C 는 각각 상이한 약물을 나타낸다.

상기 조합 1 및 4 의 예에서는, 각 방출부분에서 방출되는 약물이 동일 종류이고, 이와같은 제제는 동일성분을 복수회 방출하는 제제 (소위 펄스형 제제) 이다. 펄스형 제제로 함으로써 다음과 같은 매우 현저한 이점이 얻어진다. 즉, 니코란딜, 니페디핀, 염산프로프라노롤 등의 약물을 사용하여 펄스형 제제를 제조함으로써, 논컴플라이언스에 의한 증상악화의 저감, 종래의 서방성 제제가 갖는 부작용 (두통, 오한) 의 저감 등의 효과가 얻어진다. 또, 염산 메토크로프라미드 등의 약물을 사용하여 펄스형 제제를 제조함으로써, 투여회수감소에 의한 QOL (quality of life) 의 개선 등의 효과가 얻어진다. 또한 염산 프로카테롤 등의 약물을 사용하여 펄스형 제제를 제조함으로써, 기관지천식 등의 새벽무렵의 발작을 억제함으로써 QOL 의 개선의 효과가 얻어진다.

또, 상기 조합 2,3,5 및 6 과 같이 각 방출부분에서 방출되는 약물이 상이한 경우는, 상이한 부분을 임의의 시간간격으로 방출하는 것이 가능해진다. 특히, 조합 5 의 장점은, 1 일 3 회 복용의 A 와 1 일 2 회 복용의 B 의 병용치료를, 1 일 1 회 복용으로 할 수 있는 점에 있고, 조합 6 의 장점은 1 일 3 회 복용의 A 와 1 일 1 회 복용의 B 및 C 의 병용치료를, 1 일 1 회 복용으로 할 수 있는 점에 있다. 이와같이, 상이한 약물을 조합하는 것의 장점으로는, 복용간격이 상이한 병용약을 마시는 것을 잊거나, 잘못 복용함으로 인한 효과 감퇴 및 부작용의 발현의 방지를 기대할 수 있다.

본 발명에 있어서, 내핵부분에서의 약물방출의 지연 시간은 방출제어층의 붕괴시간에 의하여 제어되는데, 복용후 소정의 시간 (통상 수시간 ∼ 10 수시간) 으로 붕괴시키려면, 방출제어층의 기제로서 생리적 조건에서의 용해속도가 늦은 저분자물질을 사용할 필요가 있다. 이와같은 저분자물질로서는, 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신 등이 있고, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 기제로서 사용할 수 있다. 이들의 방출제어층 중의 배합량은 통상 60 ∼ 99 %, 바람직하게는 75 ∼ 98 %, 보다 바람직하게는 90 ∼ 95 % 이다. 60 % 미만에서는 방출제어층이 복용후 신속하게 붕괴하기 때문에, 원하는 지연 시간을 얻을 수 없다. 또 99 % 를 초과하면 성형성의 불량에 의하여, 제조한 정제별 지연 시간의 불균일 등의 문제를 일으킨다.

본 발명의 복수회 방출형 제제를 제조하려면, 내핵부분을 성형하고, 이것을 방출제어층의 성분과 함께, 예컨대 유효타정기를 사용하여 타정하고, 내핵부분을 방출제어층으로 피복시킨 2 중 구조의 성형체를 얻는다 (도1). 이 이중구조의 성형체에, 즉시 방출부의 성분을, 예컨대 코팅기를 사용하여 피복시키거나 (도 2), 혹은 타정기를 사용하여 가압하여 적층시켜 (도 3), 2 회 방출형의 제제를 제조할 수 있다. 또한 이 방법을 응용하여, 도 2 의 성형체를 제 2 방출제어층의 성분과 함께, 예컨대, 유핵 타정기를 사용하여 타정하여 삼중구조의 성형체로 하고, 여기에 즉시 방출부의 성분을, 예컨대 코팅기를 사용하여 피복시키거나 (도 4), 혹은 타정기를 사용하여 가압하여 적층시켜 (도 5), 3 회 방출형의 제제를 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 복수회 방출형 제제를 제조하기 위한 최대의 포인트는, 도 1 에서 나타낸 2 중 구조의 성형체를 제조하는 점에 있다. 이하에, 2 중구조의 성형체의 제조방법에 대하여 더욱 상세히 설명한다. 그리고, 방출제어층에 사용하는 기제로서는 푸마르산을 예로 설명한다.

우선, 방출제어의 대상약물을 함유하는 내핵부분을 제조한다. 내핵부분은 그것이 함유하는 약물의 방출이 치료상 바람직한 상태 혹은 속도로 이루어지도록 제조할 수 있다. 내핵부분의 크기 및 형태에는 특별히 제한은 없으나, 방출제어층으로 피복하기 때문에, 복용성면에서는 가능하면 소형으로 하는 것이 바람직하다. 내핵부분의 형태로서는, 정제, 캅셀제, 과립제 등이 있고, 내핵부분에 함유되는 약물의 물리화학적 성질에 적합하고, 또한 방출제어층의 성형공정에 있어서 약물의 방출특성이 변화하지 않는 형태라면 특별히 제한이 없다.

한편, 내핵부분과는 별도로, 푸마르산을 분쇄하여 얻은 푸마르산 분쇄분말을 주요 원료로 하여, 여기에 결합제, 부형제를 첨가하여 조립한 푸마르산 과립을 제조한다. 푸마르산의 분쇄방법에는 공지된 방법, 예컨대 제트분쇄, 해머밀분쇄, 핀밀분쇄, 볼밀분쇄 등의 건식분쇄 혹은 습식분쇄 등이 있고, 특별히 한정되지 않는다. 푸마르산 분쇄분말의 입도는 방출제어의 지연 시간에 영향을 준다. 지연 시간을 길게하려면 입경을 미세하게 설정할 필요가 있고, 평균입경은 바람직하게는 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 50 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 또 푸마르산 과립의 조립은 종래 공지된 방법에 의하여 가능하고, 예컨대 고속교반조립, 유동층조립, 전동유동층조립, 스프레이드라이법, 압출조립 등이 있고, 특별히 한정되지 않는다.

다음은, 푸마르산 과립에 의료상 허용되는 첨가물을 첨가하고, 균일혼합하여 배합과립으로 한다. 이 배합과립과 앞에서 제조한 내핵부분을 원료로 하여, 예컨대, 유핵타정기를 사용하여, 내핵을 피복하면서 압축성형하여 이중구조의 성형체가 얻어진다.

본 발명의 대상이 되는 약물에는 특별히 제한이 없고, 예컨대 니페디핀, 염산프로프라노롤, 니코란딜, 염산메토클로프라미드, 염산프로카테롤 등, 한번의 복용으로 복수회 약물을 방출하는 것에 의한 이점을 생각할 수 있는 약물이 있다.

상기에서는, 정제의 경우를 예로 들어 본 발명의 복수회 방출형 제제의 제조방법에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 방출제어제제의 대상이 되는 제형은 정제로 한정되지 않고, 고형제라면 모두 적용할 수 있다.

실시예

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상술하겠으나, 본 발명의 범위가 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 푸마르산 과립의 조제

이하의 처방을 사용하여, 푸마르산, 인산수소칼슘, 옥수수전분으로 이루어지는 푸마르산 과립을 조제하였다.

원료 조성비(%)

푸마르산 91.05

무수인산수소칼슘 6.67

옥수수전분 2.28

푸마르산은 습식분쇄장치 마이콜로이더(Micolloider) 에 의하여 전처리하고, 물을 첨가한 슬러리를 스프레이드라이를 행함으로써 평균 입경 150 ∼ 250 ㎛ 가 되는 푸마르산 과립을 제조하였다.

별도로 모델원료로서 청색 1 호를 선택하고, 이하의 처방에 따라서 내핵정을 조제하였다. 처방은 다음과 같이 하고, 옥수수전분을 10 % 농도의 전분풀로서 스테아르산 칼슘을 제외한 다른 원료에 첨가하여 시나가와 만능혼합교반기로 혼합혼련을 행하여, 스피드밀로 정립하여 건조후 스테아르산 칼슘을 배합한 상태에서 Ø 4 ㎜ 우각정(隅角釘)으로서 타정하였다.

원료명 처방 (㎎/정)

청색 1 호 1.2

만니톨 35

크로스카르멜로스나트륨 2.65

옥수수전분 0.85

스테아르산칼슘 0.3

소계 40

1 정당 푸마르산 과립 376 ㎎, 스테아르산 20 ㎎, 및 스테아르산 칼슘 4 ㎎ 을 혼합하여 배합분말로 하고, 유핵정제 타정기 (키꾸스이 세이사꾸쇼 제조) 를 사용하여, 청색 1 호를 함유하는 내핵정이 정제의 중심에 위치하도록, 배합분말로 형성되는 외층을 조정하여 Ø8.5 ㎜ 의 정제로 가압성형하여, 방출제어정제를 얻는다.

실시예 1 에서는 방출제어기제에 푸마르산을 사용한 경우의 방출제어정제의 제조법의 일례를 나타낸다. 본 실시예에서 얻어진 정제를 직경방향으로 분할함으로써 내핵정이 도 1 의 형상을 나타내고 있음을 확인하였다.

실시예 2

내핵정의 주약을 니코란딜로서 이하의 처방에 의하여 직경 5 ㎜ 의 원형정제를 제조한다.

원료 처방 (㎎/정)

니코란딜 5.0

만니톨 37.2

스테아르산 4.0

크로스카르멜로스나트륨 2.4

옥수수전분 1.1

스테아르산칼슘 0.3

실시예 1 에 나타낸바와 같이 제조한 푸마르산 과립을 1 정당 470 ㎎ 사용하여, 여기에 활택제로서 스테아르산 25 ㎎ 및 스테아르산 칼슘 5 ㎎ 을 첨가하여 배합분말로 하고, 니코란딜 함유 내핵정과 이 배합분말을 실시예 1 의 방출제어정 타정법과 동일한 타정기를 사용하여, 가압성형함으로써 Φ9.5 ㎜ 의 방출제어정제를 얻는다.

실시예 2 에 의하여 제조한 상기 정제를 닛뽄야꾜꾸호 용출시험 제 1 법으로 시험액을 37 ℃ 의 물 500 mL 의 조건의 용출시험에 제공하고, 경시적으로 샘플링한 용출액중의 니코란딜을 HPLC 에 의하여 정량하고, 도 6 에 나타나는 결과를 얻음으로써, 일정한 약물방출제어시간 (지연 시간) 을 두고 급격한 방출을 일으키는 기능을 실현시키고 있음으로 확인하였다. 그리고, 도 6 에서의 ○, △, □ 의 기호는, 동일 로트의 상이한 3 개의 정제에 대한 용출시험결과를 나타낸다.

실시예 3

실시예 2 에서는 활택제로서 스테아르산을 사용하고, 방출제어층을 형성하는 구성성분중 스테아르산은 5 % 였으나, 이 함유비를 0 %, 5 %, 10 %, 15 % 로 변화시켜 배합분말을 조정하고, 실시예 2 와 동일하게 정제를 성형하여 4 종의 방출제어 정제를 얻는다.

실시예 2 에 있어서, 활택제로서 외층의 처방에 첨가한 스테아르산의 함유비를 변화시킨 실시예 3 에서는 각 함유비의 외층을 사용하여 제조한 정제의 지연 시간은 도 7 과 같이 되고, 스테아르산의 함유는 방출제어에 거의 영향을 주지 않으며, 또한 스테아르산을 배합하지 않는 처방이 충분히 긴 지연 시간을 유지하는 것이 가능하다는 것을 확인하였다. 따라서, 본 방출제어의 기본적인 구성은 왁스에 의하여 부여되는 것은 아니며, 방출제어기제에 의하여 부여된다는 것이 확인되었다. 그리고, 도 7 에 있어서는, 실시예 2 와 동일하게 경시적으로 용출한 니코란딜의 정량을 행하고, 용출이 5 % 이하인 시간을 지연 시간으로 하였다.

실시예 4

방출제어의 대상약물에 염산 프로프라노롤을 선택하고, 이하의 처방으로 직경 5 ㎜ 의 원형으로 성형하여 내핵정을 제조하였다.

원료 처방 (㎎/정)

염산프로프라노롤 10.0

유당 30.15

결정 셀루로오스 8.0

옥수수전분 1.6

스테아르산 Mg 0.25

소계 50.0

실시예 1 에 나타낸바와 같이 제조한 푸마르산 과립을 1 정당 470 ㎎ 사용하고, 여기에 활택제로서 스테아르산 25 ㎎ 및 스테아르산 칼슘 5 ㎎ 을 첨가하여 배합분말로 하고, 프로프라노롤 함유 내핵정과 이 배합분말을 실시예 1 의 방출제어정 타정법과 동일한 타정기를 사용하여, 가압성형함으로써 Φ9.5 ㎜ 의 방출제어 정제를 얻는다.

실시예 4 에서는 방출제어의 대상약물을 프로프라노롤로서 방출제어정제를 제조하였다. 이 정제의 용출성도 실시예 2 와 동일한 조건에서 확인하고, 일정한 지연 시간을 가지고 방출을 개시하는 것을 검증하였다 (도 8). 그리고 도 8 에서의 ○,◇, □ 의 기호는, 동일 로트의 상이한 3 개의 정제에 대한 용출시험결과를 나타낸다.

실시예 5

실시예 1 에 기재한바와 같이 제조한 푸마르산 과립 300 ㎎ 을 우선, 중앙에 직경 4 ㎜ 의 돌기가 있는 외경 8.5 ㎜ 우각원형형을 사용하여 오목형으로 경도로 성형하고, 다음은 중심의 오목부에 방출제어 대상약물로서 선택한 니코란딜과 분산제인 결정 셀룰로오스를 1:3 의 비율로 혼합한 분말을 20 ㎎ 충전하고, 그 위에 푸마르산 과립 100 ㎎ 을 적층한 후 가압성형하여 직경 8.5 ㎜ 원형정을 제조하였다.

실시예 5 에서는 이와같은 방법을 취함으로써, 내핵에 정제를 사용하지 않고 본 발명을 실시가능하다는 것을 나타낸다. 이것으로써, 내핵부에는 제형에 한정되지 않는 방출제어대상약물을 설정하는 것이 가능한 것으로 나타났다.

실시예 6

실시예 1 에 기재한 바와 같이 제조한 푸마르산 과립을 1 정당 470 ㎎ 을 사용하고, 여기에 활택제로서 스테아르산 25 ㎎ 및 스테아르산 칼슘 5 ㎎ 을 첨가한 것, 혹은 실시예 1 에 나타낸바와 같이 제조한 푸마르산 과립을 1 정당 517 ㎎ 을 사용하고, 여기에 활택제로서 스테아르산 27.5 ㎎ 및 스테아르산 칼슘 5.5 ㎎ 을 첨가한 것을 배합분말로 하고, 내핵정에는 실시예 2 에 나타낸 니코란딜정을 사용하여, 각종 타정압으로 타정함으로써, 용출시험 (in vitro) 에서의 평균 지연 시간이 각각 140, 250, 365 분인 정제를 제조하였다.

비글 (beagle) 개에 실시예 6 에 나타낸 니코란딜 함유 제제를 투여하고, 1 시간마다 채혈을 행하고, 약물이 혈중에 처음으로 나타나기 직전까지의 시간을 흡수 (in vitro) 의 지연 시간으로서 산출하고, 각종 방출 지연 시간과의 상관을 검토한 결과, 포지티브의 양호한 관계가 얻어지고, 생체내에서도 지연 시간을 가지고 방출된 것이 확인되었다. 4 마리의 개를 사용했을때의 대표적 혈중농도곡선을 도 9 에, 각종 방출지연 시간과 흡수지연 시간의 관계를 도 10 에 나타내었다.

이 결과에 의하여 임의의 지연 시간을 조정하고, 또 지연 시간이 소화관내 환경의 영향을 받기 어려운 제제가 조제된 것을 나타내었다.

본 발명의 과제는, 상기 종래기술의 문제점을 고려하여, 수분함량의 제어가 용이하고, 왁스류를 방출제어기제에 사용하지 않고도 복수회 방출이 가능해지는 방출제어기제를 선정하고, 또 복수회 방출의 시간간격 (이하, 지연 시간 (time lag) 이라고 함) 을 정확히 제어할 수 있음과 동시에, 소화관내 환경의 영향을 받기 어려운 제제 및 그 제조기술을 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상술한 문제점을 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 생리적 조건에서의 용해속도가 늦은 저분자물질인 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신 중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 방출제어층의 기제로서 함유시키면, 수분함량의 제어가 용이하고, 또 방출제어기제로서 왁스류를 배합하지 않아도 원하는 지연 시간을 갖는 방출제어가 가능하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

본 발명은 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 포함하는 내핵부분, 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 첨가함으로써 제조된, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 피복층인 방출제어층, 및 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 함유하는 약물방출층을 구성요소로 하는 방출제어제제로서, 하기의 조건을 만족하는 것을 특징으로 하는 방출제어제제를 제공한다.

(1) 내핵부분은 방출제어제제의 최내부에 위치한다.

(2) 방출제어제제는 적어도 내핵부분을 피복하는 1 층의 방출제어층을 가지며, 또한 1 층 이상의 방출제어층 및/또는 1 층 이상의 약물방출층을 가질 수도 있다.

(3) 방출제어제제가 방출제어층 및 약물방출층을 포함하는 경우, 이들은 교대로 피복된 구성이다.

(4) 최외층은 방출제어층 또는 약물방출층의 어느 것이라도 된다.

(5) 최외층이 약물방출층인 경우, 바로 그 아래의 방출제어층의 표면의 모두를 피복하거나 혹은 그 일부를 피복해도 된다.

(6) 방출제어제제의 내핵부분 및 약물방출층에 포함되는 약물의 종류는 가각 독립적으로 선택된다.

(7) 내핵부분 및 각 약물방출층은, 함유되어있는 약물이 즉시 방출되도록 조제되어 있어도 서방성을 갖도록 조제되어도 된다.

(8) 방출제어제제의 내핵부분 및 약물방출층에 2 종 이상의 약물이 포함되는 경우, 해당 내핵부분 및 단일 약물방출층은 1 종의 약물만을 포함하는 복수의 층으로 구성되어도 된다.

즉, 본 발명에 따르면, 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 첨가함으로써 제조된, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 방출제어층을 사용하여, 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물이 신속하게 혹은 서방적으로 방출되도록 조제된 내핵부분을 피복함으로써 구성되는 부분을 갖는 방출제어제제가 제공된다.

또, 본 발명은 하기 A ∼ E 의 공정,

A. 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 포함하는 내핵부분을 형성하고, 여기에, 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 포함하고, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 성분을 피복시킴으로써 방출제어층을 형성하고, 이중구조의 성형체를 얻는 공정,

B. 상기 A 공정에서 얻어진 이중구조의 성형체에 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 함유하는 성분을 피복시키거나 혹은 적층시킴으로써 약물방출층을 형성시키는 공정,

C. 상기 B 공정에서 얻어진 성형체에 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 함유하고, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 성분을 피복시킴으로써 방출제어층을 형성시키는 공정,

D. 상기 C 공정에서 얻어진 성형체에 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 함유하는 성분을 피복시키거나 혹은 적층시킴으로써 약물방출층을 형성시키는 공정,

E. 상기 C 공정의 방출제어층을 형성시키는 공정 및 상기 D 공정의 약물방출층을 형성시키는 공정을 적어도 1 회 이상 반복하여 목적으로 하는 방출제어제제를 얻는 공정,

중 적어도 A 공정을 포함하고, 필요에 따라서 B 공정, B 공정 및 C 공정, B 공정 ∼ D 공정, 또는 B 공정 ∼ E 공정을 부가로 포함하는 방출제어제제의 제조방법으로서, 얻어진 방출제어제제가 상기 (1) ∼ (8) 의 조건을 만족하는 것을 특징으로 하는 방출제어제제의 제조방법을 제공한다.

이상과 같이, 본 발명에 의하여, 환자의 약제 복용 회수를 저감하고, 저컴플라이언스를 개선하는 것이 가능해지고, 지금까지 내성발현의 야기의 개념에서 서방성 제제이 적용이 곤란했던 약제의 복용 횟수를 저감하는 것이 가능해진다. 또, 1 회째의 약물방출에 의하여, 2 회째에 방출되는 약물의 효과를 높이는 사전처리를 행하는 것도 한번의 복용으로 가능해진다.

또, 본 발명의 방출제어제제에 있어서는 방출제어 저분자기제와 결합제의 배합비, 방출제어층의 양, 정제형상, 또 정제의 경우에는 성형압을 적당히 조절함으로써 임의의 방출 지연 시간을 설정하는 것이 가능하다.

Claims

방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 포함하는 내핵부분, 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 첨가함으로써 제조된, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 피복층인 방출제어층, 및 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 함유하는 약물방출층을 구성요소로 하는 방출제어제제로서, 하기의 조건을 만족시키는 것을 특징으로 하는 방출제어제제.

(1) 내핵부분은 방출제어제제의 최내부에 위치한다.

(2) 방출제어제제는 적어도 내핵부분을 피복하는 1 층의 방출제어층을 가지고, 부가적으로 1 층 이상의 방출제어층 및/또는 1 층 이상의 약물방출층을 가질 수도 있다.

(3) 방출제어제제가 방출제어층 및 약물방출층을 포함하는 경우, 이들은 교대로 피복된 구성이다.

(4) 최외층은 방출제어층 또는 약물방출층중 어느 것이라도 된다.

(5) 최외층이 약물방출층인 경우, 바로 그 아래의 방출제어층의 표면의 모두를 피복하거나 또는 그 일부를 피복해도 된다.

(6) 방출제어제제의 내핵부분 및 약물방출층에 포함되는 약물의 종류는 각각 독립적으로 선택된다.

(7) 내핵부분 및 각 약물방출층은 함유되어있는 약물이 즉시 방출되도록 조제되어있어도 서방성을 갖도록 조제되어있어도 된다.

(8) 방출제어제제의 내핵부분 및 약물방출층에 2 종 이상의 약물이 포함될 경우, 당해 내핵부분 및 단일 약물방출층은 1 종의 약물만을 포함하는 복수의 층으로 구성될 수도 있다.
제 1 항에 있어서, 제형이 고형제인 방출제어제제.
제 2 항에 있어서, 제형이 정제인 방출제어제제.
제 1 항에 있어서, 즉시방출부분을 포함하는 방출제어제제.
제 4 항에 있어서, 내핵부분이 즉시방출부분인 방출제어제제.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 즉시방출부분의 약제와 방출제어의 대상이 되는 약물이 상이한 방출제어제제.
제 1 항에 있어서, 방출제어의 대상이 되는 약물이 니코란딜인 방출제어제제.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 기제가 푸마르산인 방출제어제제.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 기제가 DL-트립토판 및/또는 L-티로신인 방출제어제제.
하기 A∼E 의 공정,

A. 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 포함하는 내핵부분을 성형하고, 여기에, 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신 중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 포함하고, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 성분을 피복시킴으로써 방출제어층을 형성하고, 이중구조의 성형체를 얻는 공정,

B. 상기 A 공정에서 얻어진 이중구조의 성형체에 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 함유하는 성분을 피복시키거나 혹은 적층시킴으로써 약물방출층을 형성시키는 공정,

C. 상기 B 공정에서 얻어진 성형체에 푸마르산, DL-트립토판, L-티로신 중에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 기제에 의약품 제조상 허용되는 첨가제를 포함하고, 방출제어의 대상이 되는 약물을 실질적으로 함유하지 않는 성분을 피복시킴으로써 방출제어층을 형성시키는 공정,

D. 상기 C 공정에서 얻어진 성형체에 방출제어의 대상이 되는 1 종 또는 2 종 이상의 약물을 함유하는 성분을 피복시키거나 혹은 적층시킴으로써 약물방출층을 형성시키는 공정,

E. 상기 C 공정의 방출제어층을 형성시키는 공정 및 상기 D 공정의 약물방출층을 형성시키는 공정을 적어도 1 회 이상 반복하여 목적으로 하는 방출제어제제를 얻는 공정,

중 적어도 A 공정을 포함하고, B 공정, B 공정 및 C 공정, B 공정 ∼ D 공정, 또는 B 공정 ∼ E 공정을 더욱 포함하는 방출제어제제의 제조방법으로서, 얻어진 방출제어제제가 하기의 조건을 만족시키는 것을 특징으로 하는 방출제어제제의 제조방법.

(1) 내핵부분은 방출제어제제의 최내부에 위치한다.

(2) 방출제어제제는 적어도 내핵부분을 피복하는 1 층의 방출제어층을 가지고, 또한 1 층 이상의 방출제어층 및/또는 1 층 이상의 약물 방출층을 가질수도 있다.

(3) 방출제어제제가 방출제어층 및 약물방출층을 포함하는 경우, 이들은 교대로 피복된 구성이다.

(4) 최외층은 방출제어층 또는 약물방출층의 어느 것이어도 된다.

(5) 최외층이 약물방출층인 경우, 바로 그 아래의 방출제어층의 표면의 전부를 피복하거나 혹은 그 일부를 피복할 수도 있다.

(6) 방출제어제제의 내핵부분 및 약물방출층에 포함되는 약물의 종류는 각각 독립적으로 선택된다.

(7) 내핵부분 및 각 약물방출층은, 함유되어있는 약물이 즉시 방출되도록 조제되어도 서방성을 갖도록 조제되어도 된다.

(8) 방출제어제제의 내핵부분 및 약물방출층에 2 종 이상의 약물이 함유되는 경우, 해당 내핵부분 및 단일 약물방출층은 1 종의 약물만을 포함하는 복수층으로 구성될 수도 있다.
제 10 항에 있어서, 각 방출제어층 및 각 약물방출층을 타정기 또는 코팅기를 사용하여 형성하는 제조방법.
제 10 항에 있어서, 고형제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 11 항에 있어서, 정제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 10 항에 있어서, 즉시방출부분을 포함하는 제제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 14 항에 있어서, 내핵부분이 즉시방출부분인 제제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 즉시방출부분의 약제와 방출제어의 대상이 되는 약물이 상이한 제제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 10 항에 있어서, 방출제어의 대상이 되는 약물이 니코란딜인 제제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 10 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 있어서, 기제가 푸마르산인 제제의 제조에 사용하는 제조방법.
제 10 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 있어서, 기제가 DL-트립토판 및/또는 L-티로신인 제제의 제조에 사용하는 제조방법.