KR20240044329A - 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 포함하는 경구용 복합정제 - Google Patents
아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 포함하는 경구용 복합정제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 포함하는 복합정제에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 상기 복합정제 내의 아비라테론 아세테이트 과립부에 포함되는 붕해제 및/또는 프레드니솔론 혼합부에 포함되는 활택제의 종류와 함량을 최적화함으로써, 상기 복합정제의 복용 순응도와 안정성이 개선될 수 있다.
Description
본 발명은 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate) 및 프레드니솔론(prednisolone)을 포함하는 경구용 복합정제에 관한 것이다.
아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)는 전이성 거세저항성 전립선암 환자의 치료에 사용되는 물질이다. 특히, 아비라테론 아세테이트는 호르몬 반응성 고위험 전이성 전립선암으로 새롭게 진단된 환자의 치료 시, 안드로겐 차단요법(ADT: androgen deprivation therapy)으로 프레드니솔론(prednisolone)과 병용 투여할 수 있다. 병용 투여에 따른 용법은 1일 1회, 아비라테론 아세테이트 1,000 mg 및 프레드니솔론 5 mg을 복용하여야 한다. 한국에서 시판되는 완제 의약품으로서, 자이티가정(Zytiga Tab., (주)한국얀센)에는 1정에 500 mg의 아비라테론 아세테이트가 함유되어 있고, 소론도정(Solondo Tab., 유한양행)에는 1정에 5 mg의 프레드니솔론이 함유되어 있다. 따라서, 상기 아비라테론 아세테이트와 프로드니솔론을 병용 투여 시 적정 복용량을 충족하려면, 자이티가정 2정과 소론도정 1정을 포함한 총 3정을 복용하여야 한다. 이는 환자의 복용 편의성 면에서 좋지 않다고 할 수 있다. 또한, 자이티가정의 경우 정제 질량이 1153.6 mg 로, 정제가 커서 목넘김 시 불편을 초래할 수 있는 단점이 있다. 또한, 이러한 단점을 극복하기 위해 고용량의 제형을 개발한다 하여도 부형제의 함량이 높아져 제형의 크기가 커지므로, 노인이나 소아 환자에서는 연하 곤란을 일으킬 수 있다.
최근에는, 아비라테론 아세테이트 및 프로드니솔론을 포함하는 복합정제에 대한 연구가 지속되고 있으나, 복합정제에 포함된 부형제 중 일부 성분과 아비라테론 아세테이트 및/또는 프로드니솔론과의 반응에 의해 유연 물질이 생성되어 안정성이 저하되는 문제가 있다.
이에, 아비라테론 아세테이트 및 프로드니솔론 각각의 완판의약품을 병용 투여시의 불편함을 해소하는 동시에, 약물의 안정성까지 확보할 수 있는, 경구용 복합정제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론을 유효성분으로 포함하는 경구용 복합정제를 제공하되, 상기 유효성분의 절대적인 함량은 유지하되, 부형제의 함량을 감소시켜 제형의 크기를 줄임으로써, 복약 순응도를 높이고, 유효성분과 반응하지 않는 부형제를 스크리닝하여 적용함으로써 안정성도 함께 개선된 경구용 복합정제를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 본 발명은 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아비라테론 아세테이트 과립부; 및 프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 프레드니솔론 혼합부;를 포함하는 경구용 복합정제로서,
상기 과립부는 붕해제(disintegrating agent)로서 셀룰로오스계 붕해제 및 전분계 붕해제 중 선택된 1종 이상을 포함하되,
상기 과립부에 포함된 붕해제는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 1.1 내지 6 중량%로 포함되는 것인, 경구용 복합정제에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 40 내지 75 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.0 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 셀룰로오스계 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
상기 전분계 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 프레드니솔론 혼합부는 활택제(lubricant)로서 수용성 활택제를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 수용성 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨, 붕산, 벤조산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 활택제는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 복합정제는 장축의 길이가 15 내지 20 mm이고, 단축의 길이가 8 내지 10 mm 인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 복합정제의 질량은 600 내지 1300 mg 인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 과립부는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 70 내지 90 중량%로 포함된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 복합정제는 전립선암 예방 또는 치료용인 것일 수 있다.
본 발명의 경구용 복합정제에 따르면, 유효성분인 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론의 절대적인 함량은 유지하되, 부형제의 함량은 감소시켜, 경구용 복합정제 전체 질량과 크기를 감소시킴으로써, 약효를 저하시키지 않으면서 복약 편의성과 복약 순응도를 높일 수 있다.
또한, 유효성분인 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론과의 반응성이 낮은 부형제를 스크리닝하여 적용함으로써, 유연물질의 생성을 방지할 수 있어 안정성 역시 개선되는 효과가 있다.
도 1은 대조예 1 및 비교예 1 내지 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3a는 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질인 α-에폭시아비라테론 아세테이트(α-Epoxyabiraterone acetate)의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 3b는 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 총 유연물질의 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 4a는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론의 유연물질인 Impurity C의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 4b는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론에 대한 미지의 유연물질 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 4에서 제조된 정제에서, 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 4에서 제조된 정제에서, 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7a는 실시예 4 내지 7의 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질인 α-에폭시아비라테론 아세테이트(α-Epoxyabiraterone acetate)의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 7b는 실시예 4 내지 7의 아비라테론 아세테이트에 대한 총 유연물질의 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 8a는 실시예 4 내지 7의 프레드니솔론에 대한 Impurity C의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 8b는 실시예 4 내지 7의 프레드니솔론에 대한 미지의 유연물질 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 9는 실시예 6의 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 실시예 6의 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3a는 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질인 α-에폭시아비라테론 아세테이트(α-Epoxyabiraterone acetate)의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 3b는 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 총 유연물질의 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 4a는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론의 유연물질인 Impurity C의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 4b는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론에 대한 미지의 유연물질 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 4에서 제조된 정제에서, 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 4에서 제조된 정제에서, 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7a는 실시예 4 내지 7의 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질인 α-에폭시아비라테론 아세테이트(α-Epoxyabiraterone acetate)의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 7b는 실시예 4 내지 7의 아비라테론 아세테이트에 대한 총 유연물질의 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 8a는 실시예 4 내지 7의 프레드니솔론에 대한 Impurity C의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 8b는 실시예 4 내지 7의 프레드니솔론에 대한 미지의 유연물질 검출율을 나타낸 그래프이다.
도 9는 실시예 6의 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 실시예 6의 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “복합정제”는 유효성분으로서 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 프레드니솔론(prednisolone) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염;을 함께 포함하는 제제를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아비라테론 아세테이트 과립부”는 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적용 허용가능한 염 및/또는 과립을 형성하는데 필요한 부형제가 포함된 과립을 의미하는 것으로, “과립부”라고 지칭될 수도 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 프레드니솔론 혼합부”는 프레드니솔론 또는 이의 약제학적용 허용가능한 염 및/또는 정제를 형성하는데 필요한 부형제가 포함된 정제의 일 부분을 의미하는 것으로, “혼합부”라고 지칭될 수도 있다.
본 발명은 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아비라테론 아세테이트 과립부; 및 프레드니솔론(prednisolone) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 프레드니솔론 혼합부;를 포함하는 경구용 복합정제에 관한 것이다. 상기 아비라테론 아세테이트는 입자 크기가 매우 작은 미분화 원료로서, 과립 형태로 만들지 않으면, 원료의 흐름성이 나빠질 수 있다. 따라서, 아비라테론 아세테이트를 매우 작은 미분 상태로 타정 공정에 적용하면 공정이 원활히 진행되지 않아 제조되는 정제의 품질에 문제가 생길 수 있으므로, 과립 형태로 제조 후 정제에 적용하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 과립부는 붕해제로서 셀룰로오스계 붕해제 및 전분계 붕해제 중 선택된 1종 이상을 포함한다.
상기 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론이 유효성분으로 포함된 복합정제에서는, 상기 유효성분과 일부 부형제(excipient) 성분의 반응으로 유연물질이 발생하여 안정성이 저하될 수 있다. 특히, 상기 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론이 함께 포함된 복합정제에서는 프레드니솔론이 부형제 중 일부 성분과 반응하여 안정성이 저하될 수 있다.
상기 셀룰로오스계 붕해제 및 전분계 붕해제는 상기 아비라테론 아세테이트 및/또는 프레드니솔론과 반응하여 유연 물질을 생성할 확률이 현저히 낮아, 복합정제의 안정성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제1 유효성분인 상기 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 40 내지 75 중량% 포함되는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 40 중량% 이상, 45 중량% 이상 또는 50 중량% 이상일 수 있고, 65 중량% 이하, 70 중량% 이하 또는 75 중량% 이하일 수 있다. 상기 함량 범위가 40 중량% 미만이면 유효성분에 의한 효능, 예컨대, 전립선암 예방 또는 치료 효과가 저하될 수 있고, 75 중량% 초과이면 약물 과량 복용에 따른 부작용이 있을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제2 유효성분인 상기 프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.0 중량% 포함되는 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 0.1 중량% 이상, 0.2 중량% 이상, 0.23 중량% 이상 또는 0.25 중량% 이상일 수 있고, 0.3 중량% 이하, 0.35 중량% 이하, 0.4 중량% 이하, 0.45 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.6 중량% 이하, 0.7 중량% 이하, 0.8 중량% 이하, 0.9 중량% 이하 또는 1 중량% 이하일 수 있다. 상기 함량 범위가 0.1 중량% 미만이면 유효성분에 의한 효능, 예컨대, 전립선암 예방 또는 치료 효과가 저하될 수 있고, 1 중량% 초과이면 약물 과량 복용에 따른 부작용이 있을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 셀룰로오스계 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 상기 전분계 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 과립부에 포함된 붕해제는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 1.1 내지 6 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 과립부에 포함된 붕해제의 함량은 1.1 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 1.8 중량% 또는 1.9 중량% 이상일 수 있고, 5.4 중량% 이하, 5.5 중량% 이하, 5.7 중량% 이하 또는 6 중량% 이하일 수 있다. 상기 붕해제의 함량이 1.1 중량% 미만이면 상기 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론의 용출률이 저하될 수 있고, 6 중량% 초과이면 용출속도가 지나치게 빨라서 원하는 흡수속도가 나오지 않을 수 있고, 수분을 흡수하여 정제를 붕해시키는 특성상 주변의 수분을 흡수하여 정제를 부풀거나 무너지게 만들 수 있어 안정성 측면에서 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 프레드니솔론 혼합부는 활택제 (lubricant)로서 수용성 활택제를 더 포함할 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있고, 특히, 상기 수용성 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨, 붕산, 벤조산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 수용성 활택제는 프레드니솔론과 반응성이 현저히 낮아, 프레드니솔론의 용출률에 영향을 주지 않으면서 안정성을 개선시킬 수 있다.
또한, 상기 활택제는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 활택제의 함량은 0.5 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 1.0 중량% 이상 또는 1.3 중량% 이상일 수 있고, 3.5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 4.5 중량% 이하 또는 5 중량% 이하일 수 있다. 상기 활택제의 함량이 0.5 중량% 미만이면 상기 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론의 용출률이 저하될 수 있고, 5 중량% 초과일 경우 과립에 유동성을 주기 위한 활택제 고유의 기능성에 비해 필요 이상으로 많이 사용된 것일 수 있어 용량 초과에 따른 이익이 없는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 경구용 복합정제 는 장축의 길이는 15 내지 20 mm이고, 단축의 길이는 8 내지 10 mm 있다.
또한, 상기 복합정제의 질량은 600 내지 1300 mg 일 수 있다.
상기 복합정제의 크기와 질량은 목 넘김을 고려하여 너무 크거나 너무 작지 않게 최적화된 것이다. 유효성분인 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론의 절대적인 함량을 유지하되, 부형제의 함량을 줄임으로써, 복합정제의 크기와 질량을 최적화하여 복약 편의성과 복약 순응도 개선시킬 수 있다. 상기 복합정제의 크기와 질량이 상기 범위 미만이면 필요한 만큼의 유효성분을 포함할 수 없을 수 있고, 상기 범위 초과이면 목 넘기 등의 불편함으로 복약이 어려울 수 있다.
또한, 상기 복합정제는 혼합정 일 수 있다. 상기 혼합정은 유효성분인 아비라테론과 아세테이트가 유핵정, 이층정과 같이 별개의 층으로 구분되어 있지 않고 , 혼합된 상태로 정제에 포함된 것을 의미한다. 상기 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론은 서로 반응성이 낮아, 혼합정 형태로 제조가 가능하다.
복합정제에서 고려할 수 있는 제형으로서 혼합정 이 외에 약물 코팅정, 폴리캡, 유핵정, 이층정 등이 있다. 그러나, 약물 코팅정의 경우 약물코팅의 공정이 제품의 균일성 확보에 어려움이 있어, 품질관리가 쉽지 않다. 폴리캡의 경우, 아비라테론 아세테이트 500 mg과 프레드니솔론 2.5 mg의 질량 차이가 너무 커 폴리캡 제형을 제조하기가 어려울 수 있다. 유핵정 및 이층정의 경우, 각각의 약물층이 일정 수준 이상의 질량을 가져야 하는 특성으로 인하여 정제의 질량이 과도하게 커질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 과립 부는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 70 내지 90 중량% 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 과립부의 함량은 70 중량% 이상, 73 중량% 이상 또는 75 중량% 이상일 수 있고, 80 중량% 이하, 83 중량% 이하, 85 중량% 이하, 86 중량% 이하, 87 중량% 이하, 88 중량% 이하, 89 중량% 이하 또는 90 중량% 이하일 수 있다. 상기 과립부의 함량이 70 중량% 미만이면 상기 아비라테론 아세테이트의 용출률이 저하될 수 있고, 90 중량% 초과이면 흐름성이 나빠져 타정 공정을 원활히 수행하는데 어려움이 있을 수 있어 품질이 우수한정제를 형성하기 어려울 수 있다.
또한, 상기 과립부에 포함된 과립의 직경은 250 ㎛ 초과일 수 있다. 상기 과립의 직경이 250 ㎛ 이하이면 상기 아비라테론 아세테이트의 용출률이 저하될 수 있다.
또한, 상기 과립은 습식 과립일 수 있다. 습식 과립이란 과립화를 도화주는 과립화 액체를 분말 성분들과 혼합하여 습괴를 형성하고, 상기 습괴들로부터 좀 더 큰 덩어리인 얻어진 과립을 의미한다.
또한, 상기 결합액은 상기 약제학적 조성물의 제형화를 도와주는 물질일 수 있다. 특히 습식 과립법에서 과립화를 도와줄 수 있다. 예를 들어, 상기 결합액은 정제수일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 경구용 복합정제는 전립선암 예방 또는 치료용인 것일 수 있다.
전립선암 예방 또는 치료를 위해, 일반적으로 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론을 병용 투여하지만, 본 발명에 따른 경구용 복합정제로 인하여 전립선암 예방 또는 치료 효과는 동등 수준 이상으로 유지한 채, 복약 편의성, 복약 순응도 및 안정성이 개선된 경구용 복합정제를 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 경구용 복합정제에 포함된 과립부 및/또는 혼합부는 상술한 바와 같은 붕해제 및 활택제 이 외에, 제형화를 하는데 필요한 약제학적으로 허용 가능한 부형제들을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제들은 희석제, 결합제 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
이러한 부형제의 종류 및 함량의 선택은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 제조하고자 하는 구체적인 제형의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다.
상기 희석제는 제형 제조에 있어서 적절한 구조를 유지할 수 있도록 하고, 그 외에 적절한 부피, 유동 물성 및 압축 특성을 만들기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 희석제는 무수인산수소칼슘, 인산이수소칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산 마그네슘, 규산칼슘, 메글루민(meglumine), 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 시트르산 소듐, 및 시트르산 포타슘, 미결정셀룰로오스, 락토오스 또는 그의 수화물, 만니톨, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 폴리비닐피롤리돈 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 희석제 중 상기 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 결합력이 우수한 희석제로서, 제제의 결합력을 높일 수 있다. 상기 희석제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 다른 성분에 영향을 미치지 않으면서 효과를 최대화할 수 있도록, 상기 약제학적 조성물 전체 중량을 기준으로 5 중량% 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 결합제는 유효성분을 포함하는 제형의 형태가 잘 형성될 수 있도록 첨가될 수 있다. 상기 결합제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 코포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 결합제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 다른 성분에 영향을 미치지 않으면서 효과를 최대화할 수 있도록, 상기 약제학적 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 1 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 계면활성제는 난용성 약물에 대한 가용화제 역할을 할 수 있다. 상기 계면활성제는 라우릴황산나트륨(Sodium Lauryl Sulfate, SLS)일 수 있다. 상기 계면활성성제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며, 다른 성분에 영향을 미치지 않으면서 효과를 최대화할 수 있도록, 상기 약제학적 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 1 중량%로 포함될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
후술하는 바와 같이 실시예에 따란 제조되는 복합정제의 복약 편의성, 복약 순응도 및 안정성을 개선시킬 수 있는 붕해제 및 활택제의 종류 및 적정 함량을 결정하기 위해, 우선, 시판 중인 완제의약품 및 종래 기술에 따라 제조된 아비라티론 아세테이트 함유 정제에 대한 용출 평가 및 안정성 평가를 실시하였다.
시판 중인 완제의약품을 대조예 1 및 2로 하였고, 종래 기술에 따라 제조된 아비라테론 아세테이트 함유 정제는 비교예 1 및 2로 하였다. 비교예 1 및 비교예 2의 정제는 하기 표 1에 기재된 조성에 따라 제조하였다.
[대조예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 2]
대조예 1
자이티가정 500 mg ((주)한국얀센)을 준비하였다.
대조예 2
소론도정 5 mg (유한양행)을 준비하였다.
하기 표 1에 나타난 조성에 따라, 비교예 1 및 비교예 2의 조성을 나타낸 것이다.
| 공정 | 처방 | 비교예 1 | 비교예 2 | |
| 아비테론정 (mg) |
아비테론정 + 프레드니솔론 복합 혼합정 (mg) | |||
| 습식과립부 | 유효성분 | 아비라테론아세테이트 | 500.0 | 500.0 |
| 희석제 | 무수인산수소칼슘 | 70.0 | 70.0 | |
| 희석제 | 미결정셀룰로오스 | 35.0 | 35.0 | |
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 8.0 | 8.0 | |
| 결합제 | 히프로멜로오스 | 3.0 | 3.0 | |
| 계면활성제 | 라우릴황산나트륨 | 6.0 | 6.0 | |
| 결합액 | (정제수) | (166) | (166) | |
| 혼합부 | 유효성분 | 프레드니솔론 | - | 2.5 |
| 희석제 | 미결정셀룰로오스 | 10.0 | 7.5 | |
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 36.0 | 36.0 | |
| 계면활성제 | 라우릴황산나트륨 | 56.0 | 56.0 | |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6.0 | 6.0 | |
| 외피/시광코팅 | 코팅제 | 오파드라이® | 19.9 | 19.9 |
| 코팅액 | (정제수) | (80.0) | (80.0) | |
| 코팅제 | 카르나우바납 | 0.1 | 0.1 | |
| Total (정제수는 공정 중 제거됨) |
750.0 | 750.0 | ||
비교예 1
상기 표 1에 기재된 조성에 따라, 정제를 제조하였다.
고전단과립기 (sejong, SM-5C)에 아비라테론 아세테이트, 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스 및 크로스포비돈을 넣고 균질하게 섞이도록 3분간 아지테이터 (Agitator) 300rpm 그리고 초파 (Chopper) 3000rpm으로 혼합한 후, 결합액을 2분간 서서히 투입하고 추가적으로 1분간 연합하여 습식과립을 형성한다. 이 과립을 Tray 건조기를 이용하여 수분이 약 0.5% ~ 2.0% 범위의 들도록 건조하여 준다. 이때, 결합액은 히프로멜로오스와 라우릴황산나트륨이 해당량의 정제수에 녹아 있는 것을 사용하였다. 건조된 과립은 체과하여 일정하고 균일한 크기의 과립으로 만들어 준다.
체과된 습식과립과 혼합부에 들어가는 부형제인 미결정셀룰로오스 크로스포비돈, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘을 빈 혼합기 (Bin Mixer)에 넣고 분당 25 회전수를 이용하여 5분간 혼합하였다. 혼합된 과립을 단발 타정기(Autotab-200TR, Ichihashiseiki)를 사용하여 타정압 850kgf로 타정(정제 경도 13 kp)하여 정제화하였다.
오파드라이® 및 카르나우바납이 일정량의 정제수에 녹아 있는 코팅액으로 상기 정제를 외피 코팅하여 최종 정제를 제조하였다.
비교예 2
체과된 습식과립에 프레드니솔론을 함께 혼합한 것을 제외하고 비교예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
실험예 1: 용출 평가
미국 약전(United States Pharmacopeia, USP)의 기준 및 시험방법에 따라 용출 평가를 진행하였다. 구체적인 용출 시험 조건 및 분석 조건은 하기와 같이 실시하였다.
(1)
용출 시험 조건
-용출시험액: Abiraterone acetate (pH 4.5 phosphate buffer + 0.25% Sodium Lauryl Sulfate(SLS) 900mL), Prednisolone (D.W 900mL)
-용출장치: Paddle
-회전속도: Abiraterone acetate (75 rpm), Prednisolone (50 rpm)
-온도: 37℃
(2)
분석 조건 - HPLC(High Performance Liquid Chromatography)
분석 기기로 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC, Hitachi, 5000 Series)를 사용하여, 아래 조건으로 분석을 실시하였다.
-컬럼: Inertsil ODS-3 (3.0 x 150 mm, 3 μm) 또는 이와 동등한 컬럼
-유속: 1.0 ml/min
-컬럼온도: 45℃
-주입량: 10 μL
-이동상: A - 0.05% formic acid in D.W.(Distilled Water)
B - 0.05% formic acid in Acetonitrile
하기 표 2는 시간 경과에 따른 이동상 A 및 B를 비율을 나타낸 것이다.
| 시간 (분) | 이동상 A (%) | 이동상 B (%) |
| 0.0 | 70 | 30 |
| 5.0 | 70 | 30 |
| 7.0 | 20 | 80 |
| 13.0 | 20 | 80 |
| 14.0 | 0 | 100 |
| 20.0 | 0 | 100 |
| 21.0 | 70 | 30 |
| 30.0 | 70 | 30 |
상술한 바와 같은 조건으로 용출 시험을 실시한 결과, 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과는 하기 표 3 및 도 1에 나타난 바와 같다.
| 용출률(%) | 대조예 1 | 비교예 1 | 비교예 2 |
| 0분 | 0 | 0 | 0 |
| 5분 | 33.5 | 31.8 | 33 |
| 10분 | 67.5 | 64.5 | 68.9 |
| 15분 | 85.7 | 84.5 | 86.9 |
| 30분 | 96.7 | 100.1 | 100.5 |
| 45분 | 100.5 | 101 | 99.8 |
상기 표 3 및 도 1을 참조하면, 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2 모두 용출 속도가 유사한 것을 알 수 있다.
또한, 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과는 하기 표 4 및 도 2에 나타난 바와 같다.
| 용출률(%) | 대조예 2 | 비교예 2 |
| 0분 | 0 | 0 |
| 5분 | 48 | 43.7 |
| 10분 | 63.1 | 60.9 |
| 15분 | 72.8 | 70.5 |
| 30분 | 90.1 | 88 |
| 45분 | 93.5 | 94.4 |
| 60분 | 98.5 | 96.1 |
상기 표 4 및 도 2를 참조하면, 대조예 2 및 비교예 2의 용출 속도가 유사한 것을 알 수 있다.
실험예 2: 안정성 평가
대조예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 2에 대하여, 유연물질 검출량 분석을 통한 안정성 평가를 실시하였다. 구체적인 분석 조건은 하기와 같이 하여 실시하였다.
(1)아비라테론 아세테이트의 유연물질 분석 조건
분석 기기로 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC, Agilent, 1260 Infinity Ⅱ)를 사용하여, 아래 조건으로 분석을 실시하였다.
-검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 254nm)
-컬럼: Waters X-Bridge Shield RP18 (4.6 x 150 mm, 3.5 μm) 또는 이와 동등한 컬럼
-보조컬럼: Ghost-Buster column (4.6mm x 50mm)
-유속: 1.0 ml/min
-컬럼온도: 45℃
-주입량: 10 μL
-이동상: A - 정제수, B - ACN(acetonitrile) : Methanol = 1 : 1
하기 표 5는 시간 경과에 따른 이동상 A 및 B를 비율을 나타낸 것이다.
| 시간 (분) | 이동상 A (%) | 이동상 B (%) |
| 0.0 | 70 | 30 |
| 3.0 | 70 | 30 |
| 20.0 | 20 | 80 |
| 40.0 | 20 | 80 |
| 45.0 | 0 | 100 |
| 45.1 | 0 | 100 |
| 55.0 | 70 | 30 |
(2)프레드니솔론 유연물질 분석 조건
분석 기기로 초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography, UPLC, Waters, Acquity)를 사용하여, 아래 조건으로 분석을 실시하였다.
-검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 254nm)
-컬럼: Waters Acquity Premier CSH C18 with VanGuard FIT (2.1 x 150 mm, 1.7 μm) 또는 이와 동등한 컬럼
-보조칼럼: Ghost-Buster column (4.6 mm x 50 mm)
-유속: 0.3 ml/min
-컬럼온도: 75℃
-주입량: 3 μL
-이동상: A - 정제수 : Tetrahydrofuran = 90 : 10, B - 80% ACN(acetonitrile)
하기 표 6은 시간 경과에 따른 이동상 A 및 B를 비율을 나타낸 것이다.
| 시간 (분) | A (%) | B (%) |
| 0.0 | 95 | 5 |
| 10.0 | 95 | 5 |
| 14.0 | 92 | 8 |
| 18.0 | 70 | 30 |
| 25.0 | 65 | 35 |
| 30.0 | 55 | 45 |
| 35.0 | 20 | 80 |
| 36.0 | 0 | 100 |
| 40.0 | 0 | 100 |
| 40.1 | 95 | 5 |
| 45.0 | 95 | 5 |
도 3a는 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질인 α-에폭시아비라테론 아세테이트(α-Epoxyabiraterone acetate)의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 3b는 대조예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 아비라테론 아세테이트에 대한 총 유연물질의 검출율을 나타낸 그래프이다. 검출율은 초기(initial), 가속 조건 하에서 4주 후(가속 4주), 가혹 조건 하에서 4주 후(가혹 4주)에 측정한 결과이다. 가속 조건 은 온도는 40℃, 상대습도 75% 이고, 가혹 조건은 온도는 60℃, 상대습도 25% 이다.
도 3a 및 도 3b를 참조하면, 아비라테론 아세테이트의 유연물질 검출량은 모두 기준치 이하로 나타나, 아비라테론 아세테이트는 안정성을 가지는 것을 알 수 있었다.
도 4a는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론의 유연물질인 Impurity C의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 4b는 대조예 2 및 비교예 2의 프레드니솔론에 대한 미지의 유연물질 검출율을 나타낸 그래프이다. 검출율은 초기(initial), 가속 조건 하에서 4주 후(가속 4주), 가혹 조건 하에서 4주 후(가혹 4주)에 측정한 결과이다. 가속 조건 은 온도는 40℃, 상대습도 75% 이고, 가혹 조건은 온도는 60℃ 상대습도 25% 이다. 이때, 상기 “Impurity C”는 Prednisolone acetate 를 의미하는 것이다.
도 4a 및 도 4b를 참조하면, 비교예 2와 같이 정제 내에서 아비라테론 아세테이트과 함께 포함되어 있는 프레드니솔론으로부터 유연물질이 모든 조건에서 기준치 이상으로 검출되어 불안정한 것을 확인하였다.
따라서, 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론이 함께 포함되어 있는 복합정제 내에서, 프레드니솔론의 유연물질을 감소시키되, 실험예 1의 결과와 같이 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론의 용출 속도는 시판 중인 완제의약품인 대조예 1 및 대조예 2의 수준을 나타내는 정제에 대하여 후술하는 바와 같이 실험을 실시하였다.
[실시예 1 내지 3 및 비교예 3 및 4]
하기 표 7은 후술하는 바와 같은 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 및 4에서 제조되는 정제의 조성을 나타낸 것이다. 실시예 1 내지 3 및 비교예 3 및 4는 비교예 2에서 사용된 붕해제인 크로스포비돈을 전분글리콜산으로 대체하되, 그 함량을 달리한 것이다.
| 공정 | 처방 (mg) |
비교예 3 | 비교예 4 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | |
| 습식과립부 결합액 |
유효성분 | 아비라테론아세테이트 | 500.0 | 500.0 | 500.0 | 500.0 | 500.0 |
| 희석제 | 무수인산수소칼슘 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 미결정셀룰로오스 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | ||
| 붕해제 | 전분글리콜산나트륨 | 8.0 | 60.0 | 15.0 | 30.0 | 45.0 | |
| 결합제 | 히프로멜로오스 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | |
| 계면활성제 | 라우릴황산나트륨 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |
| 결합액 | (정제수) | (250) | (250) | (250) | (250) | (250) | |
| 혼합부 | 유효성분 | 프레드니솔론 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 희석제 | 미결정셀룰로오스 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.0 | 27.0 | |
| 붕해제 | 전분글리콜산나트륨 | 36.0 | 36.0 | 36.0 | 36.0 | 36.0 | |
| 계면활성제 | 라우릴황산나트륨 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |
| 외피/시광코팅 | 코팅제 | 오파드라이® | 17.8 | 17.8 | 17.8 | 17.8 | 17.8 |
| 코팅액 | (정제수) | (80.0) | (80.0) | (80.0) | (80.0) | (80.0) | |
| 코팅제 | 카르나우바납 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | |
| Total (정제수는 공정 중 제거됨) |
790.0 | 842.0 | 797.0 | 812.0 | 827.0 | ||
| 전체 중량 대비 습식과립부의 붕해제 비율 | 1.0 % | 7.1 % | 1.9 % | 3.7 % | 5.4 % | ||
실시예 1
표 7에 나타난 바와 같은 조성에 따라, 붕해제로서 크로스포비돈 대신 전분글리콜산나트륨을 사용하되, 습식과립부에서 붕해제인 전분글리콜산나트륨 15.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 1.9 중량%)을 사용한 것을 제외하고 비교예 2와 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실시예 2
습식과립부에서 붕해제인 전분글리콜산나트륨 30.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 3.7 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실시예 3
습식과립부에서 붕해제인 전분글리콜산나트륨 45.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 5.4 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
비교예 3
습식과립부에서 붕해제인 전분글리콜산나트륨 8.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 1.0 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
비교예 4
습식과립부에서 붕해제인 전분글리콜산나트륨 60.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 7.1 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실험예 3: 용출 평가
실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 4에서 제조된 복합정제에 대해서 용출 평가를 실시하였다. 용출 평가 방법은 실험예 1과 동일하게 실시하였다.
실시예 1 내지 3 및 비교예 3 내지 4에서 제조된 정제에서, 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과는 하기 표 8 및 도 5에 나타난 바와 같고, 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과는 하기 표 9 및 도 6에 나타난 바와 같다. 바와 같다. 또한, 습식과립부의 붕해제 종류에 따른 용출률을 비교하기 위하여, 대조예 1, 대조예 2 및 비교예 2의 용출 시험 결과도 함께 기재하였다.
| 용출률(%) | 대조예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 |
| 0분 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5분 | 33.5 | 33 | 20.6 | 42.5 | 23.5 | 30.5 | 35.5 |
| 10분 | 67.5 | 68.9 | 49.6 | 73.5 | 53.5 | 61 | 69.5 |
| 15분 | 85.7 | 86.9 | 65.5 | 90.5 | 69.2 | 82.8 | 86.7 |
| 30분 | 96.7 | 100.5 | 88.9 | 99.4 | 90.5 | 93 | 98.5 |
| 45분 | 100.5 | 99.8 | 94.6 | 100.5 | 95.6 | 96.8 | 101.5 |
| 용출률(%) | 대조예 2 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 |
| 0분 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5분 | 48 | 43.7 | 25 | 53.5 | 35 | 43.5 | 48.9 |
| 10분 | 63.1 | 60.9 | 49.6 | 69.5 | 54 | 60.5 | 63.5 |
| 15분 | 72.8 | 70.5 | 63.5 | 76.5 | 62.5 | 69 | 73.6 |
| 30분 | 90.1 | 88 | 80.1 | 95.4 | 85 | 90.4 | 93.5 |
| 45분 | 93.5 | 94.4 | 88.1 | 99.4 | 93 | 95.7 | 95.5 |
| 60분 | 98.5 | 96.1 | 93.5 | 101.5 | 99.4 | 99.4 | 97.5 |
상기 표 8 내지 표 9 및 도 5 내지 도 6을 참조하면, 비교예 2에서 사용된 붕해제인 크로스포비돈을 비교예 3과 같이 전분글리콜산나트륨으로 변경하되 동량(8 mg/1 정)을 사용할 경우에는, 비교예 2와 같은 용출 속도를 얻기 힘든 것을 알 수 있다. 이는 붕해제의 특성에 기인한 것으로, 크로스포비돈은 붕해력이 좋은 대신 과산화물가(Peroxide value)가 높아 산성 또는 과산화 조건에 약한 약물 과 동시에 사용하면 약물의 유연을 높이거나 약물의 분해를 유발하는 특성을 가지고 있다. 프레드니솔론은 산성 또는 과산화 조건에 약한 특성을 가진다, 이에, 붕해제를 크로스포비돈에서 전분글리콜산나트륨으로 대체할 경우 약물의 안정성을 높일 수는 있지만, 전분글리콜산나트륨의 붕해력이 상대적으로 약해 타 붕해제와 동일한 효능을 얻기 위해서는 전분글리콜산나트륨의 양을 증량해야만 한다. 그러나, 붕해제의 양을 무한히 늘리는 경우 정제의 경도가 감소하고, 용출이 원하는 기준에 비해 과도하게 빠를 수 있다. 또한, 수분 조건에서 약물이 주변의 수분을 빠르게 흡수하여 정제의 안정성에 영향을 미칠 수 있으므로, 붕해제로서 전분글리콜산나트륨을 사용할 경우 적절한 양을 선택하는 것이 바람직하다.
상기 용출 시험 결과를 참조하면, 습식과립부에서 사용된 붕해제인 전분글리콜산나트륨의 적정 함량은 정제 전체 중량을 기준으로 1.9 내지 5.4 중량% 일 수 있다.
이와 같이, 습식과립부에 포함된 붕해제의 종류 및 함량 변경 실험을 통하여 프레드니솔론의 유연물질 생성을 방지하는 동시에 용출 특성이 확보된 복합정제의 조성을 확인할 수 있었다.
그러나, 활택제인 스테아르산마그네슘 역시 프레드니솔론의 유연물질 생성을 유도할 수 있어, 이를 방지할 수 있는 활택제의 종류 및 함량 변경 실험 역시 실시하였다. 후술하는 실시예 4 내지 실시예 7에서 활택제의 종류 및 함량 변경 실험을 실시하였다.
[실시예 4 내지 7]
하기 표 10은 후술하는 바와 같은 실시예 4 내지 7에서 제조되는 복합정제의 조성을 나타낸 것이다. 실시예 4 내지 7은 실시예 2에서 사용된 활택제인 스테아르산마그네슘을 스테아릴푸마르산나트륨으로 대체하되, 그 함량을 달리한 것이다.
| 공정 | 처방 (mg) |
실시예 2 | 실시예 4 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 | |
| 습식과립부 | 유효성분 | 아비라테론아세테이트 | 500.0 | 500.0 | 500.0 | 500.0 | 500.0 |
| 희석제 | 무수인산수소칼슘 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 희석제 | 미결정셀룰로오스 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | 70.0 | |
| 붕해제 | 전분글리콜산나트륨 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | 30.0 | |
| 결합제 | 히프로멜로오스 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | |
| 계면활성제 | 라우릴황산나트륨 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |
| 결합액 | (정제수) | (250) | (250) | (250) | (250) | (250) | |
| 혼합부 | 유효성분 | 프레드니솔론 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 희석제 | 미결정셀룰로오스 | 12.0 | 27.0 | 27.0 | 27.0 | 27.0 | |
| 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 | - | 27.0 | 27.0 | 27.0 | 27.0 | ||
| 붕해제 | 전분글리콜산나트륨 | 36.0 | 36.0 | 36.0 | 36.0 | 36.0 | |
| 계면활성제 | 라우릴황산나트륨 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | |
| 활택제 | 스테아르산마그네슘 | 6.0 | - | - | - | - | |
| 스테아릴푸마르산나트륨 | - | 6.0 | 12.0 | 22.5 | 30.0 | ||
| 외피/시광코팅 | 코팅제 | 오파드라이® | 17.8 | 17.8 | 17.8 | 17.8 | 17.8 |
| 코팅액 | (정제수) | (80.0) | (80.0) | (80.0) | (80.0) | (80.0) | |
| 코팅제 | 카르나우바납 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | |
| Total (정제수는 공정 중 제거됨) |
790.0 | 853.5 | 859.5 | 870.0 | 877.5 | ||
| 전제 중량 대비 활탁제의 비율(중량%) | 0.8 | 0.7 | 1.3 | 2.5 | 3.5 | ||
실시예 4
표 9에 나타난 바와 같은 조성에 따라, 혼합부에 포함된 활택제로서 스테아르산마그네슘 대신 스테아릴푸마르산나트륨 6.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 0.7 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실시예 5
활택제인 스테아릴푸마르산나트륨 12.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 1.3 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실시예 6
활택제인 스테아릴푸마르산나트륨 22.5 mg (정제 전체 중량을 기준으로 2.5 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실시예 7
활택제인 스테아릴푸마르산나트륨 30.0 mg (정제 전체 중량을 기준으로 3.5 중량%)을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 복합정제를 제조하였다.
실험예 4: 안정성 평가
실시예 4 내지 7에 대하여, 유연물질 검출량 분석을 통한 안정성 평가를 실시하였다. 구체적인 분석 조건은 실험예 2와 동일하게 하여 실시하였다.
도 7a는 실시예 4 내지 7의 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질인 α-에폭시아비라테론 아세테이트(α-Epoxyabiraterone acetate)의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 7b는 실시예 4 내지 7의 아비라테론 아세테이트에 대한 총 유연물질의 검출율을 나타낸 그래프이다. 비교를 위해 실시예 2, 대조예 1 및 비교예 1의 α-에폭시아비라테론 아세테이트 및 총 유연물질 검출율 결과도 함께 나타내었다. 검출율은 초기(initial), 가속 조건 하에서 4주 후(가속 4주), 가혹 조건 하에서 4주 후(가혹 4주)에 측정한 결과이다. 가속 조건 은 온도는 40℃, 상대습도 75% 이고, 가혹 조건은 온도는 60℃ 상대습도 25% 이다.
도 8a는 실시예 4 내지 7의 프레드니솔론에 대한 Impurity C의 검출율을 나타낸 그래프이고, 도 8b는 실시예 4 내지 7의 프레드니솔론에 대한 미지의 유연물질 검출율을 나타낸 그래프이다. 비교를 위해 실시예 2, 대조예 2 및 비교예 2의 α-에폭시아비라테론 아세테이트 및 총 유연물질 검출율 결과도 함께 나타내었다. 검출율은 초기(initial), 가속 조건 하에서 4주 후(가속 4주), 가혹 조건 하에서 4주 후(가혹 4주)에 측정한 결과이다. 가속 조건 은 온도는 40℃, 상대습도 75% 이고, 가혹 조건은 온도는 60℃ 상대습도 25% 이다.
도 7a 및 도 7b를 참조하면, 실시예 2를 비롯하여, 실시예 4 내지 7 모두 아비라테론 아세테이트에 대한 유연물질 검출량이 기준치 이하로 나타났다. 이에, 아비라테론 아세테이트는 활택제의 종류에 상관없이 안정성을 가지는 것을 확인하였다.
도 8a 및 도 8b를 참조하면, 실시예 2에서는 프레드니솔론에 대한 유연물질 검출량이 기준치 이상으로 나타났으나, 실시예 4 내지 7에서는 프레드니솔론에 대한 유연물질 검출량이 기준치 이하로 나타나 안정성을 가지는 것을 알 수 있다. 이는 실시예 4 내지 7에서 활택제를 스테아릴푸마르산나트륨으로 변경하여 사용한 것에 기인한 것임을 알 수 있다.
또한, 실시예 2와 비교하여 실시예 4 내지 7은 후혼합 시에 희석제로서 미결정세룰로오스를 단독으로 사용하는 대신, 미결정셀룰로오스와 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하여 함께 사용하였다. 이는 활택제로서 상대적으로 활택력이 떨어지는 스테아릴푸마르산나트륨을 사용하는 대신 결합력이 우수한 희석제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 사용함으로써, 정제의 결합력을 높일 수 있다. 상기 결합력이 우수한 희석제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스는 용출 특성과 유연물질 발생에는 큰 영향을 미치는 요인은 아닌 것으로 확인하였다.
실험예 5: 용출 시험
붕해제로서 전분글리콜산나트륨을 사용하고, 활택제로서 스테아릴푸마르산나트륨을 사용하고, 결합력이 우수한 희석제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 함께 사용하여, 용출 특성이 우수하고 안정성이 개선된 정제 중 가장 바람직한 조성을 가지는 것으로 판단된 실시예 6에 대해 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험 방법은 실험예 1과 동일하게 실시하였다.
표 11 및 도 9는 실시예 6의 아비라테론 아세테이트에 대한 용출 시험 결과이고, 표 12 및 도 10은 실시예 6의 프레드니솔론에 대한 용출 시험 결과이다. 비교를 위해, 대조예 1, 대조예 2, 비교예 2 및 실시예 2의 결과도 함께 나타내었다.
| 용출률(%) | 대조예 1 | 비교예 2 | 실시예 2 | 실시예 6 |
| 0분 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5분 | 33.5 | 33 | 30.5 | 34.8 |
| 10분 | 67.5 | 68.9 | 61 | 67.5 |
| 15분 | 85.7 | 86.9 | 82.8 | 88.4 |
| 30분 | 96.7 | 100.5 | 93 | 97.5 |
| 45분 | 100.5 | 99.8 | 96.8 | 101.5 |
| 용출률(%) | 대조예 2 | 비교예 2 | 실시예 2 | 실시예 6 |
| 0분 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5분 | 48 | 43.7 | 43.5 | 46.8 |
| 10분 | 63.1 | 60.9 | 60.5 | 65.7 |
| 15분 | 72.8 | 70.5 | 69 | 72.5 |
| 30분 | 90.1 | 88 | 90.4 | 91.8 |
| 45분 | 93.5 | 94.4 | 95.7 | 95.8 |
| 60분 | 98.5 | 96.1 | 99.4 | 97.5 |
표 11 내지 표 12 및 도 9 내지 도 10을 참조하면, 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론을 포함하는 복합정제에서, 실시예 2 및 6 모두 아비라테론 아세테이트 및 프레드니솔론의 용출 특성이 우수함을 알 수 있다. 특히, 실험예 4에서 확인 바와 같이, 실시예 6은 안정성도 우수하여, 용출 특성 및 안정성 측면에서 가장 바람직한 조성의 복합정제임을 알 수 있다.
또한, 아비라테론 아세테이트 500.0 mg과 프레드니솔론 2.5 mg을 포함하는 실시예 6은 복합정제 질량 870.0 mg 으로 복합정제의 크기가 작아 목넘김이 좋을 것임을 알 수 있다. 이에, 전립선암 예방 또는 치료용으로 사용되는 아비라테론 아세테이트와 프레드니솔론을 모두 포함하는 동시에, 복약 순응도와 안정성이 모두 확보한 복합정제를 제조할 수 있음을 확인하였다.
이상에서 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (11)
- 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아비라테론 아세테이트 과립부; 및 프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 프레드니솔론 혼합부;를 포함하는 경구용 복합정제로서,
상기 과립부는 붕해제로서 셀룰로오스계 붕해제 및 전분계 붕해제 중 선택된 1종 이상을 포함하되,
상기 과립부에 포함된 붕해제는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 1.1 내지 6 중량% 포함되는 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 아비라테론 아세테이트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 40 내지 75 중량% 포함되는 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 프레드니솔론 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 0.1 내지 1.0 중량% 포함되는 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 셀룰로오스계 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
상기 전분계 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 프레드니솔론 혼합부는 활택제(lubricant)로서 수용성 활택제를 포함하는 것인, 경구용 복합정제. - 제5항에 있어서,
상기 수용성 활택제는 스테아릴푸마르산나트륨, 붕산, 벤조산나트륨 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 경구용 복합정제. - 제5항에 있어서,
상기 활택제는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 0.5 내지 5 중량% 포함된 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 복합정제는 장축의 길이가 15 내지 20 mm이고, 단축의 길이가 8 내지 10 mm 인 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 복합정제의 질량은 600 내지 1300 mg 인 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 과립부는 상기 복합정제 전체 중량을 기준으로 70 내지 90 중량%로 포함된 것인, 경구용 복합정제. - 제1항에 있어서,
상기 복합정제는 전립선암 예방 또는 치료용인 것인, 경구용 복합정제.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| KR20220123375 | 2022-09-28 | ||
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| KR20230014878A (ko) | 2014-09-18 | 2023-01-30 | 썬 파마슈티칼 인더스트리스 리미티드 | 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법 |
-
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- 2023-08-30 KR KR1020230114821A patent/KR20240044329A/ko unknown
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|---|---|---|---|---|
| KR20230014878A (ko) | 2014-09-18 | 2023-01-30 | 썬 파마슈티칼 인더스트리스 리미티드 | 아비라테론 아세테이트 제제 및 사용 방법 |
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