KR20010041611A

KR20010041611A - 침입성이 최소인 유전자 치료 전달 장치 및 방법

Info

Publication number: KR20010041611A
Application number: KR1020007009808A
Authority: KR
Inventors: 로젠가트토드케이.; 크리스탈로날드쥐.; 하트만레이몬드에이.
Original assignee: 해우슬러 에이치 월터, 리처드 에스. 카훈; 코넬 리서치 파운데이션 인코포레이티드
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-05
Publication date: 2001-05-25
Also published as: AU2871499A; WO1999044656A1; CA2322786A1; EP1067976A1; EP1067976A4; US5997509A; MXPA00008732A; BR9908561A; US6322536B1

Abstract

본 발명은 치료 물질(64)을 최소 침입 방식으로 신체 조직에 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 상기 장치는 근위 단부(14)와 원위단부(16)을 구비하는 길게 연장된 유연성 튜브 부재(12)를 포함한다. 조절 레버(50)는 처치되는 조직에 인접하여 관형 부재(12)의 원위 단부(16)의 위치가 횡으로 구부러지는 것을 조절하기 위하여 제공된다. 중공형 바늘(62)는 치료 물질(64)를 신체 조직에 전달하기 위해 관형 부재(12)의 원위 단부(16)에 위치한다. 또한, 마킹 장치(78)는 조직에서 주사가 이루어진 위치를 나타내기 위하여 포함된다. 이것은 외과의사에게 주사가 이루어지는 영역의 주사 부위를 유지할 수 있게 하여 처치가 필요한 영역에 전체에 균일하게 치료 물질(64)가 분포되도록 한다. 또한, 이러한 장치를 이용한 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 환자의 폐(120)를 부분적으로 함입 상태에 있게 하여 심장(128) 영역으로 접근할 수 있게 하는 것을 포함한다. 치료 물질(64)는 환자의 심막(126)을 통해 직접 바늘(62)이 통과함에 의해 환자의 심근(138)내로 주사될 수 있다. 본 발명은 특히 유전자 치료에 의해 국소 빈혈성 심장 질환을 치료하는 유용하다.

Description

침입성이 최소인 유전자 치료 전달 장치 및 방법{Minimally invasive gene therapy delivery device and method}

국소 빈혈성 심장 질환(ischemic heart disease)의 치료에 있어서 최근 많은 발전이 있었음에도 불구하고, 혈관 성형술(angioplasty) 및 관상 우회로 형성 수술(coronary bypass surgery)과 같은 통상적인 치료법을 용이하게 적용할 수 없는 환자가 여전히 상당수 존재한다. 특히, 여러가지 상황에 의해 다른 치료 방법이 요구되는 환자가 있다. 예를 들어, 확산성 소혈관 관상동맥 질환(diffuse small vessel coronary artery disease)을 가진 환자는, 질환에 걸린 혈관 부위의 크기가 작고 그 수가 많아서 통상적인 관상 우회로 형성 수술로 치료할 수 없다. 다른 환자의 경우에는 복합적인 혈관 성형술 또는 우회로 형성 수술에도 불구하고 질환에 걸린 혈관이 재폐색된다. 따라서, 다른 개재 방법이 요구되고 있다.

국소 빈혈성 심장 질환에 대한 전도 유망한 대체 치료방법 중 하나는 심장 조직에 안지오제네시스-촉진 물질을 전달하여 안지오제네시스를 유도하는 것이다. 안지오제네시스는 조직 내에서 새로운 혈관의 성장을 초래하는 복잡한 생리학적 과정을 말한다. 안지오제네시스는 배아 발생, 상처 치료, 신생물질 발생 등을 포함하는 몇몇의 정상 상태 및 병리 상태에 수반되는 필수적인 과정이다.

또한, 안지오제네시스는 심근 국소 빈혈에 의해 위태롭게 되는 조직의 재-관류를 위하여 심장 조직에서 유도된다. 몇개의 성장 인자가 확인되었으며, 이들은 생체내 조직에서 안지오제네시스를 야기하고 촉진하는데 긴밀하게 관여한다. 일반적으로 이러한 성장 인자들은 표적 조직에서 내피 세포의 재생을 자극하는 단백질이다. 조직은 상당 기간, 즉 수일 동안 성장 인자에 노출되어 있어야 한다. 또한, 성장 인자는 망막과 같은 민감한 비-질환 기관 또는 폐색성 종양에서 안지오제네시스가 유도되지 않도록 표적 조직으로 제한되어야 한다.

성장 인자는 상당 기간에 걸쳐 내재 카테터를 사용하여 표적 조직에 전달될 수 있다. 그러나, 성장 인자를 전달하는 바람직한 방법은 복제 결핍 아데노바이러스 벡터에 의해 유전자를 전이시키는 것이다. 이러한 방법에 있어서, 원하는 유전 성분을 함유하는 소정량의 아데노바이러스는 이를 포함하는 용액을 주사함으로써 치료 부위에 전달된다.

과거에는 가슴-절개 수술법이 치료 용액을 전달하는데 이용되어 왔다. 이러한 수술법에 따라서, 환자의 가슴을 외과적으로 절개하여 심장을 노출시킨다. 이어서, 외과의사는 각각의 주사 위치에서의 주사 자국을 남겨두면서 아데노바이러스를 함유하는 용액을 시린지를 사용하여 격자 모양 패턴으로 여러번 주사하여 심장 조직에 전달한다. 일단 주사되면, 아데노바이러스는 표적 조직에서 필요한 성장 인자 단백질을 세포가 발현하도록 하고, 처리된 세포로부터의 이러한 단백질 발현이 필요한 기간 동안 계속될 것이다. 이전의 연구를 통해 아데노바이러스-매개 유전자 전달 치료법을 이용하여 안지오제네시스-촉진 성장 인자를 안전하고, 지속적이며, 국소적으로 발현시키는 것의 용이성 및 유효성은 밝혀졌다.

그러나, 환자의 가슴을 절개하는 수술을 하지 않고도 상술한 바와 같은 치료법을 실시할 수 있는 방법이 요구되고 있다. 따라서, 본 발명은 침입성이 최소인 방식으로 심장 또는 다른 내부 기관에 유전자 치료법을 실시할 수 있는 장치 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 더욱 용이하고 효율적이면서, 괴사와 환자의 회복시간이 단축된 질병 조직 부위에 안지오제네시스-촉진 물질을 전달하는 장치 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 외과적으로 우회로 형성 또는 풍선 혈관성형술을 적용할 수 없는 심한 국소 빈혈성 심장 질환을 앓고 있는 수십만의 환자에게 매우 유용할 것이다

본 발명은 치료용 의료 장치 및 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 이 장치는 환자 체내의 연속적인 위치에서 소정량의 물질을 신체 조직으로 주사하여 환자의 표적 조직을 치료하기에 적합하다. 본 발명이 적용될 수 있는 특정 분야 중 하나는 심장 조직에서의 혈류량을 증가시켜 안지오제네시스(angiogenesis)를 유도하도록 심장으로 치료 물질을 전달하는 것이다.

도 1은 본 발명의 전달 장치의 확대 정단면도이다.

도 2는 라인 2-2를 따라 절단된 도 1의 장치의 단부를 도시한 것이다.

도 3은 횡으로 휘어지는 원위 단부를 가진 도 1의 전달 장치를 도시한 것이다.

도 4는 바늘과 마킹 플래튼이 뻗어나와 있는 도 3의 전달 장치를 도시한 것이다.

도 5는 치료 물질의 일부가 주사된 후의 도 4의 전달 장치를 도시한 것이다.

도 6은 치료 물질이 조직 내로 주사되는 동안의 도 5의 전달 장치를 도시한 것이다.

도 7은 조직 부위에 치료 물질을 전달하기 위한 일반적인 주사 패턴을 도시한 것이다.

도 8은 본 발명의 방법 하에서 폐를 함입시키기 위한 투관침(trocar)이 도입되는 것을 보여주는 환자 흉부의 단면도이다.

도 9는 본 발명의 방법이 실시되는 동안에 있어서 환자의 평면도이다.

도 10은 치료 물질의 전달을 보여주는 도 9의 흉부를 확대하여 도시한 것이다.

도 11은 본 발명의 방법 하에서 심막절개술이 실시되는 것을 도시한 것이다.

본 발명은 신규한 침입성이 최소인 주사 장치 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 안지오제네시스-촉진 인자를 심근과 같은 살아있는 조직 내로 주사하는 유전자 전달 치료볍에 유용하다. 주사 장치는 근위 단부와 원위 단부를 가진 길게 연장된 유연성 관형 본체를 포함한다. 중공형 바늘은 관형 본체의 원위 단부에 장착된다. 바늘은 조직에 치료 물질을 전달할 수 있도록 표적 조직을 통과할 수 있다.

또한, 마킹 수단은 관형 부재의 원위 단부상의 플래튼(platen)에 장착되어 있다. 치료 물질이 신체 조직으로 전달될 때, 마킹 수단은 외과의사가 내시경을 통한 관찰 또는 다른 수단으로 치료되는 조직 부위의 주사 부위를 유지할 수 있도록 식별가능한 마크를 표적 조직에 남긴다. 플래튼과 바늘은 서로 상대적으로 고정되어 있어서 플래튼이 조직 표면과 접촉함에 의해 주사 시 동일한 깊이로 바늘이 표적 조직을 통과하도록 한다.

또한, 바늘이 적절한 위치에서 삽입되는 것을 용이하게 위하여 관형 부재의 원위 단부의 위치를 조절할 수 있도록 조절 수단이 장치에 포함될 수 있다. 또한, 각각의 연속적인 주사 부위에 주사되는 치료 물질의 양을 조절하기 위하여 계량 수단이 포함될 수도 있다.

본 발명의 방법 하에서는, 치료 물질이 최소 침입 방식으로 체내의 다양한 위치에서 연속적으로 생체 조직내로 주사될 수 있다. 주사는 다양한 신체 조직에서 다양한 목적을 위해 실시될 수 있다. 그러나, 본 발명은 심장에 치료 유전자를 전달하는데 특히 적합하다. 특히, 안지오제네시스-촉진 인자의 소정량이 다양한 위치에서 심근의 특정 영역내로 도입되어 좁아진 또는 폐색된 관상 혈관을 연결할 수 있는 우회 혈관의 성장을 유도할 수 있다. 또한, 이러한 치료는 본래의 관상 맥관계에 의해 열악한 공급을 받는 심근의 특정 영역에 새로운 혈관의 성장을 유도하는데 사용할 수 있다. 또한, 이러한 치료방법은 최소 침입 방식으로 다른 신체 조직에 치료 물질을 전달하는데 이용될 수 있다.

본 발명의 부가적 방법에 하에서, 환자의 폐는 환자의 흉강내로 가스가 유입되어 부분적으로 함입될 수 있다. 이것은 치료 물질의 주사를 위한 적용 영역을 넓히고, 심장 조직에의 접근을 용이하게 한다. 심근으로의 치료 물질의 전달은 심막내로부터 보다 심막을 통하여 이루어진다. 전극은 바늘이 환자의 심근을 통과할 때 측정하기 위하여 중공형 바늘의 원위 단부에 위치하며, ECG에 연결될 수 있다. 바늘에 의한 심근의 통과는 ECG상에 전류 손상으로서 나타날 것이다. 상술한 바와 같은 방식에서 한번 이상의 주사에 의한 치료 물질의 전달에 이어서 다수의 심막 절개술(pericardiotomy)은 심막 절개 장치를 사용하여 심막에서 이루어진다. 이것은 심막 유출물을 배수시킨다. 이 전체 과정은 일반적인 마취제의 투여없이 환자의 의식이 있는 상태에서 실시된다.

본 발명을 실시하기 위한 베스트 모드

본 발명은 신체 조직에 치료 물질을 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 이 장치는 최소 침입 방법을 통해 신체 조직내로 치료 물질을 주사할 수 있는 도 1 및 2에 도시된 바와 같은 전달 장치(10)를 포함한다. 장치(10)는 흉강경 포트(thoracoscopic port)(미도시)를 통해 삽입되어 환자의 심장 또는 다른 조직에 흉강경을 통한 접근이 가능하게 한다. 이 장치는 예견가능한 확산 유동성을 가진 소정량의 물질이 연속적으로 주사되어 조직 전 영역을 치료할 수 있도록 격자 모양 또는 다른 패턴으로 물질을 주사하는데 장점을 가지고 사용될 수 있다.

전달 장치(10)는 근위 단부(14)와 원위 단부(16)를 가진 길게 연장된 유연성 관형 부재(12)를 포함한다. 관형 부재(12)는 폴리우레탄, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 또는 다른 적절한 유연하고 생물학적으로 양립가능한 물질과 같은 유연한 물질로 구성되어 있다. 관형 부재(12)는 근위 단부(14)로부터 원위 단부(16)를 통과하며 일반적인 원형 단면을 가진 루멘(lumen)(18)을 포함한다. 캡(20)은 관형 부재(12)의 근위 단부(14)에 장착되어 있으며, 시린지(24)의 통로인 원형 구멍(22)을 포함한다. 시린지(24)는 시린지에 미끄러질수 있도록 장착된 플런저 샤프트(plunger shaft)(26)와 플런저(28)를 가진 원통형 본체를 포함한다. 플런저(28)는 플런저 샤프트(26)의 원위 단부에 장착되고, 플런저 썸 버튼(plunger thumb button)(30)은 플런저 샤프트(26)의 근위 단부에 장착된다.

플런저 샤프트(26)는 그것의 길이 방향을 따라 형성된 나사산(screw thread) 또는 다른 그레이데이션(gradation)(29)을 포함한다. 플런저 스톱(31)은 플런저 샤프트(26)에 움직일 수 있도록 장착되어, 시린지(24)의 근위 단부(35)로부터 소정의 거리(33) 사이에 위치할 수 있다. 플런지 스톱(31)은 플런저(28)를 누를 때 소정량의 치료 물질만이 시린지(24)로부터 투여되도록 한다. 물질을 전달한 후에 플런저 스톱(31)은 플런지 샤프트(26)을 따라 소정의 거리(33)까지 후퇴되어 다시 세팅된다. 이것은 나사산(29) 등을 따라 플런저 스톱(31)을 후퇴시켜 달성된다. 이것에 의해 시린지(24)는 다음 주사 위치에서 치료 물질의 다음번 소정량을 전달할 수 있도록 세팅된다. 전달된 치료 물질의 양을 측정할 수 있는 다른 수단 역시 사용될 수 있다. 예를 들어 랫쳇(ratchet) 장치(미도시)가 알리퀴오트(aliquot) 방식으로 일정량의 치료 물질이 연속적으로 전달될 수 있도록 시린지내로 통합될 수 있다. 내과의사는 플런지 버턴(30)을 랫쳇 장치가 소정의 거리에서 전진 운동을 멈출 때까지 누른다. 그리고 나서, 랫쳇 장치는 플런저를 추가적인 소정의 거리까지 누르는 것 등등이 가능하도록 다시 세팅된다.

원통형 지지체(32)는 관형 부재(12)의 루멘(18) 내에 위치한다. 원통형 지지체(32)는 시린지(24)를 받아들이고 지지할 수 있는 원형 개구부(34)를 구비한다. 시린지(24)는 캡(20)의 원형 홀(22)과 원통형 지지체(32)의 원형 개구부(24) 내에서 축방향으로 미끄러질 수 있다. 스프링(36)은 원통형 지지체(32)와 환상 스프링 스톱(38) 사이에서 시린지(24) 상에 동심원으로하여 장착되어 고정된다. 스프링 스톱(38)은 시린지 상에 장착된 디스크 형상의 부재이며, 시린지(24)가 축방향으로 움직이는 것과 동일하게 축을 따라 움직일 수 있도록 시린지(24)에 고정된다. 제2 스톱 부재(40)는 캡(20)에 근접하여 시린지(24) 상에 장착되어 고정된다. 제2 스톱 부재(40)는 역시 시린지(24) 외부에 고정된 디스크 형상의 부재이다. 제2 스톱 부재(40)는, 시린지(24)가 관형 본체(12)에 대해서 멀어지는 방향으로 축을 따라 이동할 때 시린지(24)가 관형 본체(12)내로 너무 멀리 전진되는 것을 방지한다.

조절 레버(50)는 관형 본체(12)의 옆면에 장착되어 관형 본체(12)의 원위 단부(16)의 위치를 조절한다. 조절 레버(50)은 피벗 포인트(51)에서 관형 본체(12)에 선회할 수 있도록 장착되며, 관형 본체(12)의 원위 단부(16)에 연결되어 있는 조절 와이어(52)에 오프셋 방식으로 연결된다. 조절 와이어(52)는 관형 본체(12)의 루멘(18) 내에 위치한 아이렛(eyelet)(54) 내에 보유될 수 있고, 또는 분리된 루멘(미도시) 내에 보유될 수 있으며 또는 본 발명이 속하는 기술분야에 알려진 다른 수단에 의해 보유될 수 있다. 또한, 휠, 다이얼, 조이스틱 또는 다른 장치는 조절 레버(50) 대신에 원위 단부(16)를 조절하기 위한 조절 수단으로서 사용될 수 있다.

도 3에 도시된 바와 같이, 조절 레버(50)가 가까워지는 방향으로 당겨질 때 조절 와이어(52)는 관형 본체(12)의 원위 단부(16)를 잡아당기는 것을 알 수 있다. 이것은 관형 본체(12)를 횡으로 구부러지거 휠 수 있게 하여 원위 단부(16)이 관형 본체(12)의 주축에 대하여 비스듬한 방향에서 위치할 수 있도록 한다. 조정 장치(adjustment mechanism)(미도시)는 특정의 원하는 방향에서 조절 레버(50)를 고정시키기 위하여 포함될 수 있다. 또한, 본 발명에 속하는 기술 분야에 알려진 다른 조절 장치로 레버(50)를 대체할 수 있다. 예를 들어, 나사모양 놉(threaded knob)(미도시)은 레버(50)를 대신하여 사용될 수 있으며, 상기 놉은 한쪽 방향으로 회전하여 조절 와이어(52)를 잡아당기고 다른 방향으로 회전하여 조절 와이어(52) 상의 장력을 이완시킨다.

유연성 튜브(60)는 시린지(24)의 원위 단부에 연결되어 시린지(24)와 유체 소통한다. 유연성 튜브(60)의 원위 단부는 피하 타입의 중공형 바늘(62)에 연결된다. 시린지 플런지 버튼(30)을 누르면 시린지(24) 내에 함유된 치료 물질(64)이 바늘(62)을 통해 방출될 수 있다. 이것은 시린지(24)로부터 유연성 튜브(60)을 통해 바늘(62)의 원위 단부 밖으로 치료 물질을 방출시킨다.

장치(10)를 위치시키는 동안 바늘(62)이 비표적 조직을 우연히 관통하는 것을 방지하기 위하여, 컵(70)은 관형 본체(12)의 원위 단부(16)에 장착되어 안내 역할을 한다. 도 1 및 3에 도시된 바와 같이, 컵(70)은 중공형 원통 부재이며, 바늘(62)이 후퇴하는 위치에 있을 때 적어도 바늘(62)의 끝까지는 뻗을 수 있는 원위 가장자리(72)를 구비하는 벽을 포함한다. 따라서, 바늘(62)이 후퇴하는 한 컵(70)은 환자 몸안에서 장치(10)가 대체되는 동안 바늘(62)이 비표적 영역과 접촉하는 것을 방지할 것이다.

원통형 플래튼(76)은 컵(70)내에 위치하며, 유연성 튜브(60) 및 바늘(62)과 연결된다. 플래튼(76)은 바늘(62)이 뻗어나갈 때 컵(70)내에서 앞으로 이동한다. 바늘(62)과 플래튼(67)은 서로 상대적으로 고정되기 때문에, 바늘(62)가 도 6에서 보는 바와 같이 표적 조직(80)내로 삽입될 때 플래튼(76)은 조직 표면과 접촉하게 되고 바늘(62)에 의한 더 이상의 관통을 막게될 것이다. 이것은 바늘(62)이 각각의 연속적인 주사 부위에 일정한 깊이로 삽입되도록 한다. 또한, 표적 조직(80)의 표면이 휘어져 있다면 플래튼(76)은 표적 조직(80)을 눌러 곡면을 평평하게 하고 이로 인하여 바늘(62)이 일정한 깊이로 관통되게 된다.

플래튼(76)은, 바늘(62)이 조직내로 삽입될 때 조직 표면에 식별가능한 마크를 만들기 위해 플래튼의 원위 외면상에 도드라진 마킹 링(78)과 같은 마킹 장치를 포함한다. 마킹 링(78)은 바늘(62)와 동심원을 이루는 도드라진 링이다. 링(78)은 메틸렌 블루와 같은 가시 염료로 포화된 흡수 폴리머 물질로 제조될 수 있다. 링(78)이 조직을 누를 때 링(78)은 식별가능한 링 모양의 마크를 조직에 남기게 된다. 링 모양의 마크는 외과의사에게 이미 치료 물질(64)이 주입된 조직 부위를 알려줄 것이다. 본 발명에 사용가능한 다른 마킹 물질은 음향심장검진(echocardiography) 또는 형광경(fluoroscopy)에서 염료 마킹과 대체 패턴의 관찰을 가능하게 하는 콘트라스트제 또는 형광경용 염료를 포함할 수 있다. 도드라진 패드, 사각 링, 스프레이어 등과 같은 다른 마킹 수단은 마킹 수단인 링(78)을 대신하여 사용될 수 있다.

도 4에 도시된 바와 같이, 시린지(24)는 관형 본체(12)에 대해 멀어지는 방향으로 축을 따라 이동하여 바늘(22)과 플래튼(76)이 뻗어나가게 할 수 있다. 시린지(24)는 스프링(36)의 바이어스(bias)에 대하여 반대 방향으로 이동하며, 이로 인하여 스프링(36)을 압축하게 된다. 시린지(24)가 멀어지는 쪽으로 이동할 때, 유연성 튜브(6), 바늘(62) 및 플래튼(76) 역시 멀어지는 쪽으로 이동하여 바늘(62)과 마킹 링(78)이 컵(70)의 원위 가장자리(72)를 넘어서 까지 뻗을 수 있게 한다. 제2 스톱 부재(40)은, 제2 스톱 부재(40)가 컵(18)과 접촉하려고 할 때 바늘(62)과 마킹 링(78)이 컵(70)의 원위 가장자리(72)를 넘어서 적절하게 뻗을 수 있도록 하는 위치에서 시린지(24)에 부착된다. 시린지(24)는 랫츠(latch)(미도시), 외과의사의 손 또는 다른 수단에 의해 전방 위치에서 유지될 것이다. 시린지(24)가 방출됨과 동시에 스프링(36)은 시린지(24)를 인접 방향으로 되돌리며, 이로 인해 후퇴하는 바늘(62)과 플래튼(76)이 컵(70)내로 되돌아 온다. 이것은 바늘(62)을 적절하게 후퇴시키고 이어서 다음번의 주사가 이루어지게 하여 바늘(62)이 비 표적 용역을 통과하는 사고가 일어나지 않게 한다.

도 3-5에 도시된 바와 같이 유연성 튜브(60)는 횡방향으로 구부러질 수 있으나, 충분한 컬럼 강도를 가지고 있어서 시린지(24)가 전방으로 이동할 때 유연성 튜브(60)가 플래튼(76)과 바늘(62)을 원위 방향으로 밀어내어 바늘(62)이 도 6에 도시된 바와 같이 표적 조직(80)을 관통할 수 있게 한다. 유연성 튜브(60)로서 사용하기에 적합한 물질은 하이포튜브(hypotube), 폴리비닐 클로라이드 튜브 또는 다른 적절한 강도를 가진 생물학적으로 양립가능한 물질을 포함한다. 또한, 유연성 튜브(60)가 뒤틀리는 것을 방지하기 위하여, 유연성 튜브(60)와 관형 본체(12)의 루멘 웰(18) 사이의 공간을 작게하여 루멘 웰(18)이 유연성 튜브(60)를 지탱할 수 있게 할 수 있다.

도 6에 도시된 바와 같이, 바늘(62)이 일단 표적 조직(80)을 관통하면, 플래튼(76)상의 마킹 링(78)은 표적 조직(80)의 표면과 접촉하게 된다. 그리고 나서, 도 5에 도시된 바와 같이, 플런저 썸 버턴(30)은 압축되어 소정량의 치료 물질(64)이 조직(80)내로 주사된다. 플런저 스톱(31)은 시린지(24)의 근위 단부(35)와 접촉하고, 이로 인하여 소정 약용량의 치료 물질이 전달되게 된다. 그리고 나서, 바늘(62)은 표적 조직(80)으로부터 빠져나오고, 마킹 링(78)은 표적 조직(80)상에 식별가능한 마크를 남긴다. 이어서 장치(10)의 원위 단부는 다음 차례의 주사를 위해 다음 표적 부위에 재위치하게 된다. 이러한 방식에 있어서, 조직(80)의 영역은 중복없이 치료 물질로 처치된다. 이러한 치료를 위한 일반적인 격자-모양 패턴은 도 7에 도시되어 있는데, 이것은 연속적인 주사 동안에 마킹 링(78)에 의해 조직(80)의 표면에 형성된 다수의 링-형상 마크(82)를 보여준다.

바늘(62)로부터 방출되는 용액의 양을 결정할 때, 각각의 주사 부위의 근접성과 조직(80)내에서 용액의 이동성을 포함하는 요소들이 고려된다. 이 과정을 단순화하기 위해서는 링(78)에 의해 덮혀지는 영역이 조직내에서 소정 주사량의 치료 물질의 분산이 예측되는 영역과 동일한 것이 바람직하다. 또한, 전달되는 유체의 양은 투여되는 치료 형태와 상응하여 다양하다. 따라서, 주사 부위의 공간, 전달되는 치료 물질의 양, 치료 물질의 이동성, 원하는 적용 영역, 및 전달 깊이는 모두다 주사 패턴의 공간을 결정할 때 고려될 수 있는 요소들이다. 도 7에 도시된 기하학적 패턴은 전체적으로 중복되는 영역 및 적용되지 않는 영역이 최소가 되도록 분산된 적용 영역을 제공한다.

바늘(62)이 플래튼(76)을 넘어 뻗어나가는 거리는 환자에 따라, 특히 다른 길이의 바늘을 사용하여 조절된다. 국소 빈혈성 심장 질환을 치료하기 위하여 바늘의 관통 깊이를 조절하는 이유 중 하나는 바늘 끝이 심장외막하에 위치하도록, 즉 5mm의 깊이가 되도록 하기 위함이다. 플래튼(76)은 매번의 주사시 조직내에서 바늘 끝이 항상 동일한 깊이에 위치하도록 한다. 이것은 치료 영역 전체에 걸쳐서 치료 물질이 더욱 일정하게 전달되는 것을 보장한다. 물론 동일한 목적의 치료 과정에 있어서, 각각의 주사시에 시린지로부터 투여되는 유체의 양을 조절하므로써 다른 양의 유체가 조직의 다른 영역에 전달될 수 있다.

장치(10)의 추가적인 형상은 장치(10)의 원위 말단에 위치한 광섬유 광원(fiber optic light source)(미도시)를 포함할 수 있다. 광원은 플래튼(76), 컵(70)의 가장자리 및 다른 위치로부터 방출될 수 있다. 광원은 주사하기 전에 표적 조직을 가시화하는 것 및 주사와 마킹 링(78)의 표적 조직과의 접촉에 이은 링 형상 마킹(82)을 육안으로 인식하는 것 역시 보조한다.

장치(10)의 특정 크기는 특정의 용도에 따라 다양할 수 있다는 것이 명백할 지라도, 장치(10)의 바람직한 실시예는 전체 길이가 12 내지 18인치인 것이다. 바림직한 실시예의 장치(10) 중 환자에 삽입되는 부분의 최대 직경은 12mm 이하이다. 이것은 장치(10)를 12mm 또는 15mm의 흉강경검사 포트에 맞도록 한다.

본 발명의 장치는 여러가지 치료 이유에 따라 조직내로 다양한 유체를 주사하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법 중 하나에 있어서, 전달 장치는 혈액 공급이 불충분하여 고통받는 일부의 심근 벽에 안지오제네시스-촉진 화합물을 전달하는데 사용된다. 이 방법은 새로운 혈관의 성장을 촉진하기 위하여 독립적으로 사용될 수 있으며, 또한 혈관성형술, 우회로 형성 수술, 심근을 통한 혈관재형성술(transmyocardial revascularization) 등과 같은 다른 방법과 병행하여 사용될 수 있다. 본 발명은 장치는 원하는 적용 영역에 걸쳐 최소로 중복되어 안지오제네시스-촉진 물질의 조절된 양이 빠르고, 정확하게 효과적으로 전달될 수 있도록 한다.

몇개의 성장 인자가 확인되었는데, 이들은 야기된 및 촉진된 안지오제네시스에 근본적으로 포함되어 있다. 이러한 안지오제네시스 성장 인자 군에는 산성 피브로블라스트 성장 인자("aFGF"), 염기성 피브로블라스트 성장 인자("bFGF") 및 혈관 내피 성장 인자("VEGF")가 포함된다. 특히 VEGF는 포르신 및 카닌 처치 국소빈혈성 심근 및 실험 동물의 국소 빈혈성 뒷다리를 포함하는 만성 국소 빈혈성의 몇몇 모델에서 안지오제네시스를 촉진할 수 있는 것으로 나타났다.

VEGF를 전달하는 바람직한 방법은 복제-결핍 아데노바이러스("Ad") 벡터 내에 cDNA 또는 암호 유전자 형태로 전달되는 것이다. 원하는 유전자 성분을 전달하는 일정량의 아데노바이러스가 용액으로 주사되어 치료 영역에 전달된다. 이전의 연구를 통해 아데노바이러스 매개 유전자 전달 치료를 이용하는 것이 VEGF의 안전하며 지속적인 국소 발현에 용이하고 유용한 것으로 나타났다.

그러므로, 본 발명의 일 측면에 따라, 소정량의 안지오제네시스-촉진 인자를 시린지(24)에 적재하고, 소정의 거리(33)에서 안지오제네시스-촉진 인자 0.1cc를 투여할 수 있도록 플런저 스톱(31)을 세팅한다. 7cm 이하로 흉강을 절개하는 것을 통해 또는 15mm 포트를 통한 흉강경 검사 방법으로 환자의 심장에 접근할 수 있다. 다른 포토는 조직의 가시화 및 조작을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 심막이 절개되고, 지지 봉합사가 설치된다. 후퇴 장치 등을 사용하여 적절하게 위치된 심장의 심근 벽에 인접하여 장치(10)의 컵(70)을 위치시킨다. 이어서, 바늘(62)이 뻗어나가 링(78)이 조직과 접촉할 때까지 표적 조직을 통과한다. 다음으로 플런저(28)는 플런저 스톱(31)이 시린지(24)의 근위 단부에 접촉할 때까지 압축되어서 상술한 바와 같은 방법으로 국소 빈혈성 심근 조직에 안지오제네시스-촉진 물질이 전달된다. 이어서, 바늘(62)은 빠져나와 다음 차례의 표적 부위에 다시 위치한다. 플런저 스톱(31)은, 안지오제네시스-촉진 물질의 2차 주입을 위해 소정의 거리(33)까지 플런저 로드(26)를 따라 뒤로 이동한다.

표적 영역의 전체가 처치될 때까지 조적의 다른 영역에 주사된다. 일반적인 방법은 총 용량 1.0cc의 안지오제네시스-촉진 물질이 각 0.1cc씩 10번 주사되어 10cm²의 영역에 걸쳐 전달되는 것을 포함한다. 물론, 전달되는 물질의 특정 양, 및 적용되는 영역은 수행되는 구체적인 처치에 따라 결정되며, 상술한 구체적 설명으로 제한되는 것은 아니며, 이는 단지 처치에 가장 바람직한 실시예를 서술한 것이다.

조직내로의 주사에 이어서, 안지오제네시스-촉진 인자는 처치된 조직에서 안지오제네시스의 복합 과정을 야기하며, 이것에 의해 새로운 혈관이 성장하게 된다. 이러한 처치는 폐색되거나 좁아진 혈관이 존재하는 심장 조직에 이로우며, 선천적인 원인으로 관상 혈관이 좁아져 영양공급이 부족한 심장 조직에도 이롭다.

본 발명의 용도로서 다른 방법에 따라, 심장 조직으로의 더 많은 접근에 가능하도록 환자의 폐를 부분적으로 함입시킬 수 있다. 이것은 본 발명의 근본적 목적, 즉 고도의 비침입 방식으로 유전자 치료 물질을 전달하는 것에 유리하다. 따라서, 본 발명은 환자의 가슴을 조금만 절개하여도 이용될 수 있으며, 일반적인 마취없이도 실시될 수 있다. 정상적으로, 흉강과 공개 소통하는 수술은 외부의 대기압에 의해 가슴이 팽창된 상태로 유지되게 하는 가슴 내부의 음압이 손실되어 폐가 함입 상태에 있게 한다. 가슴 공간내로의 절개는 흉강내부의 압력과 대기압을 동일하게 만들어 폐가 지지되지 않는 상태에 있게 한다. 통상적 가슴 절개 수술에는 일반적인 마취, 통기관 삽입, 및 가슴이 절개되었을 때 폐의 팽창 및 통기가 가능하도록 양압 통기가 이용된다. 더욱 최근에는 수술이 가능하도록 다른 하나의 폐는 함입 상태에 있으면서 하나의 폐는 통기될 수 있도록 2개의 폐를 분리시키는 이중-루멘 내부 통기 튜브가 사용된다.

치료 약물(64)을 전달하기 위한 심막 또는 심근에의 접근을 위해서는 흉강내에 충분히 넓은 수술 공간 또는 "윈도우"를 가져 일반적인 마취없이 정상적인 통기가 유지되면서 심막을 기구를 통해 조작하는 것을 눈으로 볼 수 있어야 한다. 환자는 짧은 시간 동안 한쪽 폐가 완전히 함입 상태에 있는 것은 견딜 수 있지만, 장시간 동안 폐가 함입 상태에 있는 것은 불안하여 위험할 수 있다. 그러므로, 목표는 정상적인 음압 통기를 유지하면서 흉강 내에 수술 공간을, 따라서 밀봉된 가슴 벽을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법은 일반 병리 상태의 부분적 기흉(pneumothorax)을 흉내내는 것에 의해 이를 달성한다. 환자의 폐는 가슴 공간내로 도입된 공기 또는 다른 가스에 의해 부분적으로 함입 상태에 있다. 그리고 나서, 기구는 공기밀폐 포트를 통해 도입되고, 치료 물질은 심막을 가로질러 전달된다. 이 방법의 장점은 폐의 부분적 함입 상태에 의해 치료과정 동안 완전히 팽창된 폐가 주변에서 기구를 조작할 때 발생하는 문제점을 피하면서 심장에 접근할 수 있도록 흉강 내에 공간을 제공한다는 것이다. 가슴 벽이 밀봉되어 있는 상태에서, 폐의 부분적으로 팽창된 부분은 정상 가슴 벽 동력학에 따라 통기될 것이므로, 폐 전체가 함입 상태에 있어서 나타나는 해는 피할 수 있다.

도 8에 도시된 바와 같이, 실제로는 환자를 국소 마취시켜며, 투관침(112)은 전방 겨드랑이 선에서 6번째 늑간 공간 근처에서 가슴 벽 내로 도입된다. 투관침(112)의 디자인은 통상적인 것이며, 공기는 차단하면서 내시경 카메라, 리트랙터(retractor), 장치(10) 등과 같은 기구는 차단하는 자동-밀봉 막(self-sealing membrain)(미도시)을 가진다.

투관침(112)이 위치하게 되면, 약 1500ml의 CO₂가스가 밀봉된 투관침(112)을 통해 통해 환자의 흉강(114)내로 도입된다. 이 가스는 가스 공급기(116)으로부터 전달 라인(118)을 통해 투관침(112)에 전달된다. 환자의 흉강(114)내의 가스 도입은 환자의 폐(120) 중 하나를 부분적으로 함입 상태에 있게 한다. 방법이 수행되는 동안에 환자는 약간 머리를 낮게하는 자세를 유지하여 흉강(114)의 아랫 부분에서 가스가 축적되도록 하는데, 이곳이 일반적으로 원하는 작업 공간이다. 가스의 도입 후에, 가스 전달 라인(18)은 제거되며, 도 9에 도시된 바와 같이 통상적인 내시경 카메라(124)는 투관침(112)를 통해 도입된다. 내시경 카메라(124)는 환자 심장의 심막(126) 및 주변 작업 공간을 가시화하는데 사용된다.

이어서, 제2 자동-밀봉 투관침(130)은 환자의 흉강(114)에도 접근할 수 있도록 환자의 가슴을 통해 도입된다. 다음으로 통상적인 흉강경검사 폐 리트랙터(134)가 제2 투관침(130)을 통해 도입되어 폐의 함입 상태에 있는 부분을 심장(128)으로부터 더더욱 후퇴시키는데 사용된다. 리트랙터(130)는 도시되어 바와 같은 쥘 수있는 타입의 리트랙터일 수 있으며, 또는 기계적으로 확대가능한 리트랙터, 팽창가능한 리트랙터 또는 본 발명이 속하는 기술분야에 알려진 다른 타입의 리트랙터일 수 있다. 다음으로, 제3 자동-밀봉 투관침(136)은 환자의 흉강(114)에도 접근할 수 있도록 도입된다. 이어서, 본 발명의 전달 장치(10)는 환자의 심장(128)의 심근(138)에 치료 물질(64)을 전달하기 위해 제3 투관침(136)을 통해 도입될 수 있다.

치료 물질(64)의 전달은 심막(126)을 통해 직접 주사에 의해 전달되는 것이 바람직하다. 이것은 상술한 방법을 적용하기에 적합한 다수의 환자가 이미 심장을 공개시키는 수술을 이전에 이미 받았기 때문에 바람직하다. 따라서, 이러한 환자들의 심막은 상처 조직에 의해 제거될 수 있다. 그러므로, 치료 물질(64)을 심막을 가로질러 전달하는 것이 심막(126)내로 주사를 통해 전달하는 것보다 더욱 용이하게 달성될 수 있다.

그러나, 도 10에 도시된 바와 같이, 심막을 가로질러 전달하는 방법을 이용할 때, 심근을 통과하는 시점을 측정하기 위한 수단은 치료 물질(64)의 적절한 전달을 보장하는 것이 바람직하다. 이러한 수단 중 하나는 중공형 바늘(62)의 끝에 전극(144)를 포함시키는 것이다. 전극(144)는 바늘(62)과는 별도로 하여 바늘의 끝에 위치할 수 있으며, 또는 바늘이 전도성 물질로 만들어졌다면 바늘(62) 그 자체가 전극(144)으로 사용될 수 있다. 심전도계("ECG")(146)와 이 전극(144)의 전기적 연결은 환자의 몸 밖에 위치한 ECG(146)에 관형 본체(12)의 내부 길이를 따라 전기 커넥터(148)을 작동시켜 이루어진다. 표준 표면 ECG 리드(150) 역시 환자에 적용될 수 있다. 전극(144)가 환자의 심근(138)에 들어갈 때, 이것은 ECG(146)상에 전류 손상처럼 보여진다.

따라서, 전달 장치(10)은 상술한 바와 같은 방식으로 조작 레버(50)에 의해 심막 표면 근처에서 조작된다. 각각의 주사 위치가 마킹 링(78)에 의해 마크되면서 일련의 주사가 이루어진다. 결국, 의도한 전체 처치 영역을 가로지른 후에 전달 장치(10)은 제3 자동-밀봉 투관침(136)을 통해 빠져 나온다. 이어서, 도 11에 도시된 바와 같이 심막절개 장치(160)는 제3 투관침(136)을 통해 도입된다. 심막절개 장치(160)는 심막(126)에 구멍을 만들 수 있는 다수의 통상적인 복강경 절단 장치 중 임의의 것일 수 있다. 심막절개 장치(160)는 심막(126)을 절개하여 잠재적인 심막 유출액의 배수를 가능하게 한다. 이러한 유출액은 치료 물질(64)에 존재하는 VEGF 유전자의 부작용일 수 있다. 이 과정에 후에 심막절개 장치(160), 내시경(124) 및 리트랙터(134)는 투관침(112), (136) 및 (130)을 통해 각각 빠져 나온다. 투관침(112), (130) 및 (136)는 삽입의 역순으로 빠져 나온다. 가스는 최종 투관침이 빠져나오기 전에 흉강으로부터 흡입된다. 최종 투관침이 제거될 때 환자에게 깊은 숨을 쉴 것을 요구하며, 투관침 삽입부는 주머니 끈 봉합사를 이용하여 봉합한다.

그러므로, 본 발명은, 빠르고 정확하게 조직의 원하는 영역에 걸쳐 치료를 달성하기 위하여 여러 위치에서 연속적으로 생물학적 조직에 소정량의 치료 물질을 전달하기 위한 방법 및 장치를 제공한다. 개시한 본 발명의 다른 용도 및 장점은 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게는 명백하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예가 본 명세서에 개시되어 있을지라도, 본 발명의 정신 및 첨부하는 청구항에 제시된 범위에 벗어나지 않으면서 다양한 변화와 수정이 가능하다는 것은 인식될 수 있다.

Claims

근위 단부와 원위 단부를 구비하는 길게 연장된 유연성 관형 부재;

상기 관형 부재의 상기 원위 단부에 장착되며, 조직에 치료 물질을 전달할 수 있도록 신체 조직을 관통할 수 있는 중공형 바늘; 및

상기 관형 부재의 상기 원위 단부에 장착되며, 신체 조직으로 치료 물질이 전달될 때 식별가능한 표식을 남기는 마킹 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 신체 조직에 치료물질을 전달하기 위한 장치.
제 1항에 있어서, 상기 마킹 장치는 마킹 링을 포함하는 플래튼을 포함하며, 상기 바늘은 상기 플래튼 상에 장착되어 있으며, 상기 바늘이 신체 조직을 통과할 때 상기 마킹 링이 조직 표면과 접촉하여 식별가능한 마크를 만드는 것을 특징으로 하는 장치.
제 2항에 있어서, 상기 마킹 링이 염료로 포화된 흡수 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1항에 있어서, 상기 관형 부재의 상기 근위 단부 근처에 장착되며, 상기 바늘의 위치 조절할 수 있도록 상기 관형 부재의 원위 단부를 횡으로 휘어지게 할 수 있는 조절 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1항에 있어서, 상기 원위 단부에 위치하며, 상기 바늘이 표적 신체 조직을 통과할 때 전기적 표식을 제공할 수 있는 전극을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 1항에 있어서, 상기 관형 부재의 상기 원위 단부에 장착된 컵을 더 포함하며, 상기 컵이 신체 조직에 대하여 상기 바늘의 위치를 잡는 동안에 상기 컵 내의 후퇴 부위에 상기 바늘과 상기 마킹 수단을 유지시키며, 이어서 상기 바늘이 신체 조직을 통과하려고 할 때 상기 바늘과 상기 마킹 수단이 상기 컵으로부터 뻗어나가는 것을 특징으로 하는 장치.
제 6항에 있어서, 치료물질을 함유하는 시린지 및 유연성 튜브를 더 포함하며, 상기 시린지는 상기 튜브를 통해 상기 바늘과 유체 소통하며, 상기 시린지는 상기 바늘 및 마킹 수단이 뻗어나갈 수 있도록 상기 관형 본체에 대해 이동하는 것을 특징으로 하는 장치.
근위 단부와 원위 단부를 구비하는 길게 연장된 유연성 관형 부재;

상기 관형 부재의 상기 원위 단부가 신체 조직에 근접하게 위치될 수 있도록 상기 관형 부재의 상기 원위 단부가 횡방향으로 구부러지는 것을 조절할 수 있는 조절 수단;

신체 조직내로 치료 물질을 전달할 수 있도록 상기 관형 부재의 상기 원위 단부에 위치하는 중공형 바늘; 및

주사가 조직내에서 이루어질 때를 나타내기 위한 마킹 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 신체 조직에 치료 물질을 전달하기 위한 장치.
제 8항에 있어서, 상기 마킹 수단은 마킹 링을 포함하는 플래튼을 포함하며, 상기 바늘은 상기 플래튼 상에 장착되어 있으며, 상기 바늘이 신체 조직을 통과할 때 상기 마킹 링이 조직 표면과 접촉하여 식별가능한 마크를 만드는 것을 특징으로 하는 장치.
제 9에 있어서, 상기 마킹 링이 염료로 포화된 흡수 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 8에 있어서, 상기 조절 수단은 상기 관형 본체의 상기 원위 단부에 상기 근위 단부의 조절 레버를 연결시키는 와이어를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
제 8항에 있어서, 상기 관형 부재의 상기 원위 단부에 장착된 컵을 더 포함하며, 상기 컵이 신체 조직에 대하여 상기 바늘이 위치를 잡는 동안에 상기 컵 내의 후퇴 부위에 상기 바늘과 상기 마킹 수단을 유지시키며, 이어서 상기 바늘이 신체 조직을 통과하려고 할 때 상기 바늘과 상기 마킹 수단이 상기 컵으로부터 뻗어나가는 것을 특징으로 하는 장치.
제 12항에 있어서, 치료물질을 함유하는 시린지 및 유연성 튜브를 더 포함하며, 상기 시린지는 상기 튜브를 통해 상기 바늘과 유체 소통하며, 상기 시린지는 상기 바늘 및 마킹 수단이 뻗어나갈 수 있도록 상기 관형 본체에 대해 이동하는 것을 특징으로 하는 장치.
근위 단부, 원위 단부 및 상기 원위 단부에 위치하는 바늘을 구비하는 연장된 관형 본체를 준비하는 단계;

환자의 체내로 상기 관형 본체를 삽입하는 단계;

상기 원위 단부와 상기 바늘을 처치하고자 하는 신체 조직에 인접하게 위치시키는 단계;

상기 바늘로 상기 신체 조직을 관통하는 단계;

치료 물질을 주사하는 단계; 및

주사 위치를 나타내도록 상기 조직에 마킹하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 신체 조직의 영역에 치료 물질을 전달하는 방법.
제 14항에 있어서, 연속적인 주사를 위해 1차 주사 부위에 인접한 위치에서 상기 원위 단부와 상기 바늘을 신체 조직에 근접하게 재위치시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 15항에 있어서, 상기 치료 물질이 안지오제네시스-촉진 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 관형 본체가 환자 몸체의 절개 부위 내에 삽입된 포트를 통해 환자 ㅊ[내로 삽입되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 신체 조직에 대하여 상기 바늘을 위치시키는 동안에 상기 바늘이 후퇴된 부위 내에서 보유되며, 이어서 상기 바늘이 조직을 관통하기 위해 뻗어나가는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 치료 물질은 상기 바늘과 유체 소통되는 시린지 내에 보유되며, 상기 시린지는 치료 물질을 주사하기 위하여 후퇴되는 플런저를 구비하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 플래튼이 주사되는 동안 조직과 접촉하기 위하여 포함되며, 상기 플래튼과 상기 바늘이 각각 상대적으로 고정되며, 상기 마킹 수단이 상기 플래튼의 표면 상에 위치하는 도드라진 링을 포함하며, 이것에 의해 상기 바늘이 상기 조직을 통과할 때 상기 마킹 수단과 상기 플래튼이 상기 조직에 표식을 하면서 상기 바늘에 의한 관통 깊이를 조절하기 위하여 상기 조직 표면에 접촉하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 환자의 체내로 상기 관형 본체를 삽입하기 전에 적어도 부분적으로 환자의 폐를 함입 상태에 있게 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
적어도 부분적으로 환자의 폐중 하나를 함입 상태에 있게 하는 단계;

환자의 가슴을 절개하여 환자의 흉강 내로, 심장 조직내로 치료 물질을 주사하기 위한 바늘을 구비하는 전달 장치를 삽입하는 단계; 및

환자의 심막을 통해 심장 조직 내로 바늘을 통과시킴에 의해 환자의 심장에 치료 물질을 전달하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 환자의 심장 조직에 치료 물질을 전달하기 위한 방법.
제 22항에 있어서, 심막 표면을 마킹하여 상기 주사 위치를 마킹하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 상기 심막에 심막절개술을 실시하고, 이어서 치료 물질을 전달하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 환자의 폐의 적어도 일부의 함입 상태를 촉진하기 위하여 환자의 흉강 내로 가스를 도입하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 22항에 있어서, 주사되는 동안에 환자의 심장 조직과 접촉하며, 환자의 심장 조직을 통과할 때를 표시하기 위한 장치와 전기적으로 연결되는 전극을 구비시킴으로써 환자의 심장 조직을 통과하는 때를 표시하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.