KR20010040912A - 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 - Google Patents

신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 Download PDF

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KR20010040912A
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Abstract

본 발명은 식(1)
(식중, R1은 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내고; R2는 H, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내고; R3는 OH, CN, 할로겐원자, 저급시클로알킬기, (치환)방향족기 및 (치환)카르바모일기로 치환되어도 좋은 저급알킬기 또는 저급알케닐기를 나타내며; R4는 COOH, 저급알콕시카르보닐기, (치환)카르바모일기, (치환)티오카르바모일기, (치환)아미노기 또는 (치환)우레이도기를 나타내고; 파선은 4위치와 5위치의 탄소간 결합이 단결합 또는 이중결합인 것을 나타낸다)
으로 표시되는 피리다진 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한다. 이 화합물은 우수한 인터로이킨-1β 산생 억제작용을 가지며, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방, 치료제로서 유용하다.

Description

신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 {NOVEL PYRIDAZINE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
각종 질환, 예를 들면 류머티즘, 관절염, 골다공증, 염증성 대장염, 면역부전증후군, 패혈증, 간염, 신장염, 허혈성 질환, 인슐린의존성 당뇨병, 동맥경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등에 있어서는 염증성 사이토카인인 인터로이킨-lβ의 생산항진이 보인다. 이 인터로이킨-lβ는 콜라게나제나 PLA2와 같은 염증에 관여한다고 생각되고 있는 효소의 합성을 유도하고, 또한 동물에게 관절내에 주사하면 류마티즘과 같은 관절염과 상당히 유사한 관절파괴를 유발한다. 한편, 인터로이킨-lβ는 인터로이킨-1 리셉터, 가용성 인터로이킨-1 리셉터, 인터로이킨-l 리셉터 안타고니스트에 따라 그의 활성이 제어되고 있다.
각종 질환모델에 대하여 이들 생체활성 억제물질의 유전자 재조합체, 항인터로이킨-lβ 항체 및 항리셉터 항체를 이용한 연구나 녹아웃 마우스를 이용한 연구에서 인터로이킨-lβ가 생체내에서 중요한 역할을 하고 있다는 사실이 밝혀져 인터로이킨-lβ의 억제작용을 가지는 물질이 이들 질환의 치료약으로 기대되게 되었다.
예를 들면, 이들 각종 질환 중, 류머티즘의 치료에 사용되고 있는 면역 억제제나 스테로이드가 인터로이킨-lβ의 생산을 억제한다는 사실이 보고되어 있다. 현재 개발중에 있는 약물에도 예를 들면, 벤조일프로피온산 유도체인 KE298[Japanese Society of Inflamation (l1th), 1990]은 면역 조정제이지만 인터로이킨-lβ 생산 억제작용도 한다는 것이 보고되어 있다. 또한, COX-2 선택적 저해제라고 불리우는 일군의 화합물, 예를 들면 페녹시술폰아닐리드 유도체인 니메술리드(DE 2333643)나 페녹시벤조피란 유도체인 T-614(US 4954518), 또한, 듀얼 인히비터(COX-1/5-LO)인 테니답(히드록시인돌 유도체)에서도 인터로이킨-1β 생산억제작용이 인정되고 있다.
그러나, 이들 화합물은 어느 것도 인터로이킨-lβ 생산 억제작용이 주작용이 아니고, 본래의 작용에 비해 낮은 활성밖에 갖고 있지 않다.
근래, 인터로이킨-lβ 생산 억제작용을 목적으로 한 화합물의 합성 연구가 증가하고 있다. 이러한 연구로 합성되는 생산억제제로는 염증 시그널의 세포핵에의 전달과정 및 전사 번역 단계를 억제하는 화합물군과 인터로이킨-lβ의 전구체를 프로세싱하는 효소 ICE를 저해하는 화합물군으로 분류된다. 전자의 작용을 가진다고 추정되는 화합물로는 SB203580(일본국 특표평 7-5030l7), FRl67653(Eur. J. Pharm., 327, l997, l69-175.), E-5090(EP376288), CGP47969A(Gastroenterology, l995, l09, 8l2-818), 히드록시인돌 유도체(Eur. J. Med. Chem., l996, 31, l87-198.) 및 트리아릴피롤 유도체(WO97/05878) 등이; 후자의 작용을 가진다고 추정되는 화합물로는 펩티드 화합물인 VE-13,045(Cytokine, 8(5), l996, 377-386.) 등이 알려져 있다.
그러나, 이들 화합물은 어느 것도 충분한 인터로이킨-lβ 생산 억제 효과를 얻을 수 있는 것이 아니었다.
한편, 각종 5,6-디페닐피리다진 유도체가 진통·소염작용을 가진다는 사실(EUR. J. MED. CHEM., 1979, l4, 53-60), 또한 3,4,5,6-치환피리다진 유도체가 인터로이킨-lβ 전환 효소 저해 작용을 갖는다는 것(일본국 특개평 7-69894호 공보) 등이 알려져 있다. 그러나, 2,4,6-치환피리다진-3-온 유도체의 인터로이킨-lβ생산 억제작용에 대해서는 전혀 알려져 있지 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 인터로이킨-lβ 생산 억제작용을 가지는 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 의약을 제공함에 있다.
본 발명은 우수한 인터로이킨-1β 생산 억제작용을 가지며, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유용한 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에서 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 후기 일반식(l)로 표시되는 피리다진 유도체가 우수한 인터로이킨-lβ 생산 억제작용을 가지며, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방 및 치료에 유용하다는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
(식중, R1은 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내며; R2는 수소원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내며; R3는 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 저급시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기에서 선택되는 치환기를 가지고 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기 또는 저급알케닐기를 나타내며; R4는 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 티오카르바모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기를 나타내고; 파선은 4위치와 5위치의 탄소간 결합이 단결합 또는 이중결합인 것을 나타낸다)
으로 표시되는 피리다진 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 피리다진 유도체(1) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 피리다진 유도체(l) 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 피리다진 유도체(1) 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 이 피리다진 유도체(l) 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인터로이킨-lβ 생산 항진에 기인하는 질환의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명 피리다진 유도체는 상기 일반식(l)로 표시되는 것이다. 식중, R1및 R2로 표시되는 저급알콕시기로는 탄소수 1∼6의 것, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등을 들 수 있다. 저급알킬티오기로는 탄소수 l∼6의 것, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등을 들 수 있다.
R1으로는 불소원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오기가 바람직하고, R2로는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기가 바람직하다.
R3로 표시되는 것 중, 저급알킬기로는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있다. 또한, 저급알케닐기로는 탄소수 2∼9의 직쇄 또는 분지쇄의 것, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6으로 이중결합을 l∼3개 가지는 것, 예를 들면 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기 등을 들 수 있다.
이들 저급알킬기 또는 저급알케닐기는 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 저급시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기로 치환되어 있어도 좋다.
저급시클로알킬기로는 탄소수 3∼8의 것, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
방향족으로는 방향족 탄화수소기 및 방향족 복소환식기를 포함하고, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 피리딜기 등을 들 수 있고, 특히 페닐기, 피리딜기가 바람직하다. 이들 방향족기는 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 좋고, 이러한 치환기로는 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 방향족기 치환 카르보닐아미노기 등을 들 수 있다. 여기에서 카르보닐아미노기에 치환하는 방향족기로는 상기와 같은 방향족 탄화수소기 또는 방향족 복소환식기, 예를 들면 페닐기, 피리딜기를 들 수 있다.
카르바모일기가 가지고 있어도 좋은 치환기로는 저급알킬기, 히드록시기 또는 방향족기가 치환되어도 좋은 저급알킬기, 저급알킬티오기가 치환되어도 좋은 방향족기 등을 들 수 있다.
또한, 할로겐원자, 방향족기, 저급알킬기, 저급알킬티오기로는 상기(R1및 R2의 설명도 포함한다)와 같은 것을 들 수 있다.
R3로는 탄소수 l∼6의 알킬기 또는 탄소수 2∼9의 저급알케닐기이고, 여기에 히드록시기; 할로겐원자; 시아노기; 저급시클로알킬기; 또는 l∼3개의 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 혹은 방향족기 치환카르보닐아미노기가 치환되어있어도 좋은 페닐기 혹은 피리딜기; 또는 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 방향족기 치환저급알킬기 혹은 저급알킬티오페닐기가 치환하고있어도 좋은 카르바모일기로 치환되어 있어도 좋은 것이 바람직하다.
R4로 표시되는 것 중, 저급알콕시카르보닐기로는 탄소수 l∼6의 알콕시기를 가지는 카르보닐기이고 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일 혹은 티오카르바모일기에서의 치환기로는 방향족기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 방향족기 등을 들 수 있다.
치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기에서의 치환기로는 방향족기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시카르보닐기, 아실기, 방향족기 등의 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알킬술포닐기 등을 들 수 있다. 여기에서, 아실기로는 탄소수 l∼5의 것, 예를 들면 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 우레이도기에서의 치환기로는 저급알킬기를 들 수 있다.
또한, R4에서의 저급알킬기, 방향족기, 저급알콕시기 등의 각기의 구체예로는 상기 R1, R2및 R3로 나타낸 것과 같은 것을 들 수 있다.
R4로는 카르복시기; 저급알콕시카르보닐기; 또는 저급알킬기, 방향족기 또는 방향족기 치환 저급알킬기가 치환되어있어도 좋은 카르바모일기 혹은 티오카르바모일기; 또는 저급알콕시카르보닐기, 방향족기 치환저급알콕시카르보닐기, 아실기, 저급알킬기, 방향족기 치환저급알킬기 혹은 저급알킬술포닐기가 치환되어도 좋은 아미노기; 또는 저급알킬기가 치환되어도 좋은 우레이도기가 바람직하다.
또한, 식(l) 중의 파선부, 즉 4위치와 5위치의 탄소간 결합은 이중결합인 것이 바람직하다.
피리다진 유도체(l)로는 R1이 불소원자, 저급알콕시기 또는 저급알킬티오기이고; R2가 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕실기이고; R3가 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기 혹은 탄소수 2∼9의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알케닐기이고, 여기에 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 저급시클로알킬기, 또는 1∼3개의 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 혹은 방향족기 치환카르보닐아미노기가 치환되어있어도 좋은 페닐기 혹은 피리딜기, 또는 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 방향족기 치환저급알킬기 혹은 저급알킬티오페닐기가 치환되어도 좋은 카르바모일기가 치환되어있어도 좋은 기이고; R4가 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 또는 저급알킬기, 방향족기 혹은 방향족기 치환저급알킬기가 치환되어있어도 좋은 카르바모일 또는 티오카르바모일기, 또는 저급알콕시카르보닐기, 방향족기치환저급알콕시카르보닐기, 아실기, 저급알킬기, 방향족기 치환저급알킬기 혹은 저급알킬술포닐기가 치환되어도 좋은 아미노기, 또는 저급알킬기가 치환되어도 좋은 우레이도기인 것이 바람직하다.
또한, 2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온, 2-(시클로프로필메틸)-6-(4-메콕시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온, 2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온, 2-(시클로프로필메틸)-4-에틸카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐-아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-4-포르밀아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 등이 바람직하다.
또한, 본 발명 피리다진 유도체(l)의 염으로는 약학상 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염, 또는 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰신염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염과 같은 유기산의 산부가염 등을 들 수 있다,
또한, 본 발명 화합물은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태나 케토에놀의 상변공성체의 형태에서도 존재할 수 있으나, 이러한 용매화물 및 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 피리다진 유도체(l)은 예를 들면 다음에 나타내는 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
(식중, R5는 저급알킬기를 나타내며, R6및 R7은 각각 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기 또는 방향족기를 나타내며, R8은 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내며, R9은 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기를 나타내고, R10은 아실기, 저급알킬술포닐기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기를 나타내고, X는 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, R1, R2및 R3는 상기와 동일한 의미를 갖는다)
피리다진 유도체(l) 중, 화합물(la),(lb),(lc),(ld),(le),(lf),(lg),(lh), (li)의 제조를 각각 구체적으로 설명한다.
(l) 일반식(l) 중, R4가 저급알콕시카르보닐기로 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(1a)의 제조:
화합물(2)를 통상의 방법으로 에스테르화하여 얻어지는 화합물(3)과 R3-Y(R3는 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y는 할로겐원자 또는 반응성 에스테르화되어 있는 히드록시기를 나타낸다)로 표시되는 화합물(5)를 용매중 염기의 존재하에서 반응시킴으로서 화합물(la)를 얻을 수 있다.
여기에서 이용되는 화합물(2)는 예를 들면 일본국 특개평 7-69894호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.
또한, 히드록시기의 반응성 에스테르기로는 토실옥시기, 메실옥시기, 벤젠술포닐옥시기 등이 바람직하고, 이들 기를 가지는 화합물은 히드록시체에 피리딘, 트리에틸아민, 콜리딘 등의 염기의 존재하, 파라톨루엔 술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 무수메탄술폰산, 벤젠술포닐클로라이드 등을 반응시킴으로서 얻을 수 있다. 반응은 -l5∼50℃에서 l∼50시간, 바람직하게는 -5∼30℃에서 l∼l0시간으로 종료한다. 용매로는 피리딘, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다.
화합물(3)과 화합물(5)와의 반응에서 이용되는 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 무기염기, 피리딘, 트리에틸아민, l,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 등의 유기염기를 들 수 있다. 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있다. 반응은 20∼150℃에서 l∼20시간, 바람직하게는 50∼130℃에서 2∼10시간으로 종료한다.
또한, 화합물(la) 중, R3가 아미노페닐알킬기인 것은 화합물(la) 중, R3가 니트로페닐알킬기인 화합물의 니트로기를 환원함으로서 얻을 수 있고, 또한 이를 N-아실화함으로서 R3가 N-아실아미노페닐알킬기인 화합물을 얻을 수 있다.
(2) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기이고 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(1b)의 제조:
화합물(3)을 용매 중, R6R7NH2(R6및 R7은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 아민과 반응시킴으로서 화합물(4)를 얻고 이를 원료로 하고, 화합물(3)과 화합물(5)와의 반응과 동일하게 하여 화합물(1b)를 얻을 수 있다. 화합물(3)과 아민의 반응에서 아민은 화합물(3)에 대하여 l∼30당량, 특히 2∼15당량 이용하는 것이 바람직하다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수가 있다. 반응은 -10∼200℃에서 0.5∼24시간, 바람직하게는 20∼150℃에서 0.5∼3시간으로 종료한다.
또한, 화합물(4)와 화합물(5)와의 반응은 20∼150℃에서 1∼20시간, 바람직하게는 50∼l30℃에서 2∼10시간에 종료한다.
또한, 화합물(1b) 중, R3가 아릴알킬카르바모일알킬기 또는 히드록시알킬카르바모일알킬기인 것은 화합물(lb) 중, R3가 알콕시카르보닐알킬기인 화합물에 아릴알킬아민 또는 히드록시알킬아민을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
또한, 화합물(la)를 원료로 하고, 화합물(3)에서 화합물(4)에의 반응과 같이 하여 화합물(lb)을 얻을 수도 있다.
(3) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기이고 4위치와 5위치가 단결합인 화합물(li)의 제조:
화합물(lb)를 통상의 방법으로 접촉 환원함으로서 화합물(li)를 얻을 수 있다. 반응은 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 등의 용매 중, 팔라듐-탄소, 라니 니켈 등을 촉매로 하고 실온 내지 가열하에서 수소를 첨가함으로서 행할 수 있다.
(4) 일반식(l) 중, R4가 카르복시기이고 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(lc)의 제조:
화합물(la)를 통상의 방법으로 용매 중 산성 또는 염기성 조건하에서 가수분해함으로서 화합물(lc)를 얻을 수 있다.
산으로는 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화발륨 등을 들 수 있다. 용매로는 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 0∼l50℃에서 10분∼5시간, 바람직하게는 20∼100℃에서 30분∼2시간으로 종료한다.
(5) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알콕시카르보닐아미노기이고, 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(ld)의 제조:
화합물(lc)를 무용매 또는 용매중, 염기의 존재하에 R8OH(R8은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 알코올 및 아지화디페닐포스포릴(DPPA)과 반응시킴으로서 화합물(ld)를 얻을 수 있다.
용매로는 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있고, 염기로는 트리에틸아민 등을 사용할 수가 있다. 반응은 50∼150℃에서 0.5∼24시간, 바람직하게는 80∼l20℃에서 1∼8시간으로 종료한다.
(6) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기 및 저급알콕시카르보닐기로 치환된 아미노기이고 4위치와 5위치가 이중 결합인 화합물(1e)의 제조:
화합물(ld)를 용매 중, 염기의 존재하로 R9-Y(R9및 Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응함으로서 화합물(le)를 얻을 수 있다. 반응은 상기화합물(3)과 화합물(5)와의 반응과 같이 하여 행할 수 있다.
(7) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 저급알킬기로 치환된 아미노기이고 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(lf)의 제조:
화합물(le)을 통상의 방법으로 용매 중 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해함으로서 화합물(lf)을 얻을 수 있다.
산으로는 염산, 황산 등을 들 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등을 들 수 있다. 용매로는 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응은 0∼180℃에서 10분∼24시간, 바람직하게는 20∼120℃에서 0.5∼8시간으로 종료한다.
(8) 일반식(1) 중, R4가 아미노기이고 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(lg)의 제조:
화합물(ld)을 통상의 방법으로 용매중 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해함으로서 화합물(1g)을 얻을 수 있다.
산으로는 염산, 황산 등을 들 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화발륨 등을 들 수 있다. 용매로는 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응은 0∼180℃에서 10분∼24시간, 바람직하게는 2∼l20℃에서 0.5∼8시간으로 종료한다.
(9) 일반식(1) 중, R4가 아실아미노기, 저급알킬술포닐아미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기이고 4위치와 5위치가 이중결합인 화합물(lh)의 제조:
(i) 화합물(lg)를 용매 중, 염기의 존재하에 R11COX 또는(R11CO)2O(R11은 저급알킬기, 아릴기 또는 저급아랄킬기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로서 화합물(lh) 중, R4가 아실아미노기인 화합물을 얻을 수 있다. 용매로는 피리딘, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 등을 들 수 있고, 또한 에틸아세테이트, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠 등과 물과의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, DBU과 같은 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨와 같은 무기염기를 사용할 수 있다. 반응은 -15℃∼100℃에서 l∼50시간, 바람직하게는 -5∼50℃에서 2∼25시간으로 종료한다.
(ii) 화합물(lg)에(i)와 같이 하여 용매 중, 염기의 존재하로 R11SO2X 또는(R11SO2)2O(R11및 X는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 2당량 이상 반응시킴으로서 디저급알킬술포닐아미노체를 얻고 이어서 이를 용매 중, 염기성 조건하에서 가수분해함으로서, 화합물(lh) 중, R4가 저급알킬술포닐아미노기인 화합물을 얻을 수 있다.
가수분해에 이용되는 용매로는 물과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과의 혼합용매를 이용할 수 있고, 염기로는 피리딘과 같은 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨과 같은 무기염기를 사용할 수 있다. 반응은 -15∼100℃에서 10분∼10시간, 바람직하게는 0∼80℃에서 0.5∼5시간으로 종료한다.
(iii) 화합물(lg)에 용매 중, R11NCO(R11은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로서 화합물(lh)의 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기인 화합물을 얻을 수 있다.
용매로는 톨루엔, 벤젠 등을 사용할 수 있고 반응은 20∼l50℃에서 0.5∼30시간, 바람직하게는 50∼120℃에서 l∼8시간으로 종료한다.
(10) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 티오카르보닐기인 화합물(lb) 또는 화합물(1i)는 X가 산소원자인 화합물(lb) 또는 화합물(li)의 X를 유황원자에 변환함으로서 얻을 수 있다. 예를 들면, X가 산소원자인 화합물(1b)를 용매 중, Lawesson's시약(2,4-비스(4 -메톡시페닐)-l,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드)로 반응함으로서 그의 X를 유황원자로 변환할 수 있다. 사용하는 Lawesson's시약은 화합물(lb)에 대하여 0.5∼3당량, 특히 l∼l.5당량이 바람직하고, 30∼l50℃에서 l∼20시간, 바람직하게는 50∼l00℃에서 5∼l5시간으로 종료한다. 용매로는 톨루엔, 크실렌 등을 사용할 수 있다.
(11) 일반식(l) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기 또는 티오카르바모일기이고 4위치와 5위치가 단결합인 화합물(li)의 제조:
화합물(lb) 중, R4가 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기 또는 티오카르바모일기인 화합물에 용매 중, 팔라듐탄소 등을 촉매로 하고, 수소를 첨가함으로서 제조할 수 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 반응은 15℃∼200℃에서 1∼50시간, 바람직하게는 50∼120℃으로 2∼20시간이 바람직하다.
상기의 각 반응에서 얻어진 중간체 및 목적 화합물은 유기합성 화학에서 상용되는 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 대하여 단리, 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음의 반응으로 제조할 수 있다. 또한, 반응용매, 재결정용매 등의 용매의 용매화물, 특히 수화물로 얻을 수 있다.
이렇게 하여 얻어지는 본 발명 피리다진 유도체(l) 또는 그의 염은 우수한 인터로이킨-lβ 생산 억제작용을 가지며, 인터로이킨-lβ 생산 항진에 기인하는 질환, 예를 들면 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환, 골다공증, 패혈증 등의 예방·치료제, 특히, 류머티즘, 면역부전 증후군, 관절염, 염증성 대장염, 허혈성 심질환, 허혈성 뇌장애, 허혈성 신장염, 허혈성 간염, 인슐린의존성 당뇨병, 동맥경화, 파킨슨병, 알츠하이머병, 백혈병 등의 예방·치료 등의 의약 혹은 인터로이킨-1β 생산 억제제로서 유용하다.
본 발명 의약은 상기 피리다진 유도체(l) 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 것이며, 이의 투여 형태로는 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제,시럽제 등에 의한 경구투여 또는 정맥내 주사제, 근육 주사제, 좌약, 흡입약, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있다. 또한 이와 같은 각종 제형의 의약조성물을 조제함에 있어서는 이 유효성분을 단독으로 또는 기타 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 부형제, 결합제, 증량제, 붕괴 제, 계면활성제, 활택제, 분산제, 완충제, 보존제, 교미제, 향료, 피막제, 담체, 희석제 등을 적절하게 조합하여 이용할 수 있다.
본 발명 의약의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여형태 및 투여횟수 등에 따라 상이하지만 통상은 성인에 대해 l일 0.01∼1000mg, 바람직하게는 0.l∼100mg을 l회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온의 제조 :
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 260mg(1.00mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 용액에 탄산칼륨 346㎎(2.50mmol)과 요드화메틸 284㎎(2.00mmol)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 무기물을 여과하고, 용매를 감압하 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 20g, 에틸아세테이트/헥산(2/l))로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산에서 결정화하여 황색 침상 결정으로 표제 화합물 233㎎(85.0%)을 얻었다.
융점: 109.2-109.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 3.92(3H, s), 3.97(3H, s),
6.99(2H. d, J=8.9Hz), 7.75(2H, d, J=8.9Hz),
8.23(lH, s).
IR (KBr) cm1: 1743, 1713, 1660, 1607, 1518, 1278, 1250, 1141,
1120, 1101, 839.
Mass (m/z): 274(M+).
실시예 2
2-에틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 요드화에틸을 원료로 하고, 실시예 l과 동일게 처리하여 표제 화합물을 수율 79.4%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 76.5-77.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 3.87(3H, s), 3.98(3H, s),
4.35(2H, q, J=7.2Hz), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.76(2H, d, J=8.9Hz),
822(lH, s).
IR (KB) cm-1: 1749, 1721, 1712, 1661, 1599, 1519, 1272.
Mass (m/z): 288(M+)
실시예 3
2-시아노메틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 브로모아세토니트릴을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 77.4%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 128.0-129.8℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.88(3H, s), 4.00(3H, s), 5.15(2H,s),
7.01(2H, d, J=9.0Hz), 7.78(2H, d, J=9.0Hz), 8.31(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1721, 1669, 1608, 1520, 1313, 1276, 1251.
Mass (m/z): 299(M+).
실시예 4
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-n-프로필-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 브로모프로판을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 78.3%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 104.8-105.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 1.84-1.99(2H, m),
3.87(3H, s), 3.98(3H, s), 4.26(2H, t, J=7.4Hz), 6.99(2H, d, J=8.9Hz),
7.75(2H, d, J=8.9Hz), 8.21(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1718, 1668, 1609, 1519, 1316, 1277, 1253, 1187, 1021,
838, 797.
Mass (m/z): 302(M+).
실시예 5
2-(2-시아노에틸)-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 3-클로로프로피오니트릴을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 78.9%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: l40.6-143.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.99(2H, t, J=6.7Hz), 3.87(3H, s),
3.99(3H, s), 4.56(2H, t, J=6.7Hz), 7.00(2H, d, J=9.0Hz),
7.77(2H, d, J=9.0Hz), 8.28(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250.
Mass (m/z): 313(M+).
실시예 6
2-(2-클로로에틸)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 l-브로모-2-클로로에탄을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 88.8%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 97.2-97.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.43(3H, t, J=7.3Hz), 3.87(3H, s),
3.97(2H, t, J=6.4Hz), 4.45(2H, q, J=7.3Hz), 4.61(2H, t, J=6.4Hz),
7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.75(2H, d, J=8.9Hz), 8.21(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1707, 1673, 1605, 1523, 1389, 1321, 1275, 1261,
1184, 1130, 1034, 842.
Mas (m/z): 338(M+), 336(M+).
실시예 7
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-비닐-2H-피리다진-3-온 및 4-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(2-클로로에틸)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 140㎎(0.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(l㎖) 용액에 탄산칼륨 115㎎(0.83mmol)을 가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 무기물을 여과한 후, 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 5g), 이어서 에틸아세테이트/헥산(l/2) 용출 분획에서 황색 유상물로 표제 화합물(4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-비닐-2H-피리다진-3-온) 34㎎(27.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.87(3H, s),
4.44(2H, q, J=7.1Hz), 5.10(1H, d, J=8.5Hz), 5.95(1H, d, J=8.5Hz),
7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.80(2H, d, J=8.8Hz),
7.87(1H, dd, J=8.5, 15.6Hz), 8.18(1H, s).
이어서, 클로로포름/메탄올(20/l) 용출 분획에서 황색 결정으로 표제 화합물(4-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온) 93㎎(70.4%)을 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 104.6-l05.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.41(3H, t, J=7.3Hz), 2.75(lH, br), 3.86(3H, s),
4.11(2H, t, J=5.lHz), 4.44(2H, q, J=7.3Hz), 4.50(2H, t, J=5.lHz),
6.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 8.19(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 3426, 1717, 1706, 1655, 1596, 1520, 1389, 1316, 1266,
1027, 831, 795.
Mass (m/z): 318(M+).
실시예 8
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-신나밀-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 신나밀브로마이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 59.3%로 얻었다.
담황색 유상물
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.43(3H, t, J=7.3Hz), 4.45(2H, q, J=7.3Hz),
5.04(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.44(1H, td, J=6.6, 15.8Hz),
6.77(1H, d, J=15.8Hz), 7.21-7.41(7H, m), 7.90(1H, dd, J=2.3, 6.9Hz),
8.17(lH,s).
IR (film) cm-1: 1749, 1668, 1605, 1504, 1264, 1148, 1021, 968, 924,
753, 693.
실시예 9
4-에톡시카르보닐-2-이소프로필-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 2-브로모프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 86.7%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l40.6-141.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.lHz), 1.44(6H, d, J=6.6Hz),
3.87(3H, s), 4.44(2H, q, J=7.1Hz), 5.39-5.54(1H, m),
6.99(2H, d, J=9.0Hz), 7.77(2H, d, J=9.0Hz), 8.14(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1713, 1664, 1601, 1518, 1390, 1323, 1271, 1177, 1132,
1030, 829.
Mass (m/z): 316(M+).
실시예 10
4-에톡시카르보닐-2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 600㎎(2.19mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 용액에 탄산칼륨 605㎎(4.38mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 360㎎(2.63 mmol)을 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 무기물을 여과한 후, 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 15g, 헥산/에틸아세테이트(1/1))로 분리 정제하여 표제 화합물 705㎎(97.5%)을 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 83.0-83.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.99(6H, d, J=6.8Hz), 1.42(3H, t, J=7.1Hz),
2.29-2.45(1H, m), 3.87(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.3Hz),
4.44(2H, q, J=7.1Hz), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.75(2H, d, J=8.9Hz),
8.17(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1717, 1709, 1665, 1599, 1518, 1388, 1333, 1271, 1177,
1159, 1113, 1019, 829.
Mass (m/z): 330(M+).
실시예 11
6-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 1-브로모-2-메틸프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 86.6%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 104.2-105.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(6H, d, J=6.8Hz), 2.29-2.45(1H, m),
3.94(3H, s), 3.98(3H, s), 4.02(3H, s), 4.13(2H, d, J=7.3Hz),
6.94(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(lH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.38(lH, d, J=2.2Hz),
8.23(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1710, 1665, 1522, 1429, 1423, 1297, 1248, 1228, 1177,
1112, 1026.
실시예 12
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 l-브로모-2-메틸프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 69.9%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 119.3-l21.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.37-2.44(lH, m),
3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.3Hz), 6.99-7.07(1H, m),
7.47-7.53(lH, m), 7.57-7.64(1H, m), 8.23(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1746, 1660, 1522, 1434, 1290, 1195, 1178, 1136, 1099,
1013.
실시예 13
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 1-브로모-2-메틸프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 79.5%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 108.2-l09.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.45(1H, m),
3.97(3H, s), 3.98(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz),
7.67(lH, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.86(lH, d, J=2.2Hz), 8.19(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1713, 1663, 1603, 1510, 1293.
Mass (m/z): 352(M+), 350(M+).
실시예 14
2-이소프로필-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 l-브로모-2-메틸프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 77.3%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 90.4-91.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 2.29-2.42(1H, m),
2.53(3H, s), 3.98(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz),
7.73(2H, d, J=8.8Hz), 8.23(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1714, 1672, 1601, 1502, 1268, 1251.
Mass (m/z): 332(M+).
실시예 15
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 87.6%로 얻었다.
유상물
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 1.75(3H, s), 1.86(3H, s),
3.86(3H, s), 4.44(2H, q, J=7.1Hz), 4.87(2H, d, J=7.1Hz),
5.43-5.52(1H, m), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.75(2H, d, J=8.9Hz),
8.16(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1745, 1713, 1668, 1609, 1519, 1309, 1260, 1181, 1134,
1022, 835.
Mass (m/z): 342(M+).
실시예 16
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과(클로로메틸)시클로프로판을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 89.6%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 80.1-80.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.46-0.59(4H, m), 1.40-1.51(4H, m), 3.87(3H, s),
4.14(2H, d, J=7.3Hz), 4.44(2H, q, J=7.lHz), 6.99(2H, d, J=9.0Hz),
7.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.51(2H, m), 8.18(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1715, 1706, 1664, 1598, 1389, 1273, 1128, 1114, 1020,
828.
Mass (m/z): 328(M+).
실시예 17
2-시클로프로필메틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과(클로로메틸)시클로프로판을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 78.7%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l36.5-l37.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.46-0.62(4H, m), 1.39-1.52(1H, m), 3.94(3H, s),
3.97(3H, s), 3.99(3H, s), 4.16(2H, d, J=7.3Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz),
7.33(1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 7.39(1H, d, J=2.2Hz), 8.23(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1709, 1664, 1525, 1431, 1300, 1248, 1229, 1176, 1120,
1026, 1020.
Mass (m/z): 344(M+).
실시예 18
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과(클로로메틸)시클로프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 54.7%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 113.6-116.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.44-0.62(4H, m), 1.37-1.52(1H, m), 3.95(3H, s),
3.98(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.3Hz), 7.00-7.07(1H, m), 7.48-7.53(1H, m),
7.58-7.64(1H, m), 8.21(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1721, 1660, 1521, 1437, 1295, 1275, 1258, 1106, 1023.
실시예 19
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과(클로로메틸)시클로프로판을 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 72.7%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 101.4-l03.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.45-0.62(4H, m), 1.48-1.51(1H, m), 3.97(3H, s),
3.99(3H, s), 4.15(2H, d, J=4.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.5Hz),
7.66(1H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 8.21(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1718, 1660, 1602, 1509, 1293.
Mass (m/z): 350(M+), 348(M+).
실시예 20
2-시클로프로필메틸-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과(클로로메틸)시클로프로판을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 61.5%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점 : 100.2-101.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.41-0.61(4H, m), 1.38-1.51(1H, m), 2.53(3H, s),
3.98(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.3Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz),
7.73(2H, d, J=8.4Hz), 8.24(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1713, 1668, 1602, 1328, 1267, 1249.
Mass (m/z): 330(M+).
실시예 21
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 메탄술폰산시클로펜틸메틸을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 88.5%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 63.6-64.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.26-1.46(5H, m), 1.49-1.81(6H, m),
2.50-2.66(1H, m), 3.87(3H, s), 4.23(2H, d, J=7.6Hz),
4.44(2H, q, J=7.1Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.75(2H, d, J=8.8Hz),
8.17(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1708, 1667, 1601, 1518, 1388, 1272, 1178, 1130, 1114,
1027, 827, 794.
Mass (m/z): 356(M+).
실시예 22
2-벤질-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 벤질브로마이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 96.9%로 얻었다.
담황색 결정
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.86(3H, s), 3.96(3H, s), 5.43(2H, s),
6.98(2H, d, J=9.lHz), 7.28-7.37(3H, m), 7.47-7.55(2H, m),
7.75(2H, d, J=9.lHz), 8.22(lH,s).
Mass (m/z): 350(M+).
실시예 23
2-벤질-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 벤질브로마이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 75.3%로 얻었다.
담황색 결정
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.41(3H, t, J=7.lHz), 3.86(3H, s),
4.42(2H, q, J=7.lHz), 5.43(2H, s), 6.98(2H, d, J=9.0Hz),
7.26-7.36(3H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.75(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(lH, s).
실시예 24
2-(2,4-디클로로벤질)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 2,4-디클로로벤질클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 88.3%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 135.7-l36.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.lHz), 3.86(3H,s),
4.44(2H, q, J=7.lHz), 5.54(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.9Hz),
7.20(lH, dd, J=2.2, 8.3Hz),
7.29(1H, d, J=8.3Hz), 7.43(1H, d, J=2.2Hz), 7.71(2H, d, J=8.9Hz),
8.22(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1748, 1719, 1664, 1608, 1518, 1311, 1254, 1242, 1163,
1136, 1026, 836.
Mass (m/z): 436(M+), 434(M+), 432(M+).
실시예 25
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(4-니트로벤질)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 4-니트로벤질클로라이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.6%로 얻었다.
황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 215.4-216.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 3.97(3H, s), 5.50(2H, s),
7.00(2H, d, J=9.0Hz), 7.67(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(2H, d, J=9.0Hz),
8.20(2H, d, J=8.8Hz), 8.26(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1720, 1663, 1601, 1522, 1347, 1255.
Mass (m/z): 395(M+).
실시예 26
2-(4-아미노벤질)-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(4-니트로벤질)-2H-피리다진-3-온 100㎎(0.25 mmol)의 메탄올(30㎖) 용액에 10% 팔라듐-탄소 40㎎을 가하고, 상온 상압에서 접촉환원을 행하였다. 30분 후 촉매를 여과하고, 메탄올을 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름-디에틸에테르-헥산에서 결정화하여 황색 미세 침상 결정으로 표제 화합물 91㎎(98.5%)을 얻었다.
융점: 160.0-161.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.65(2H, br), 3.87(3H, s), 3.95(3H, s),
5.31(2H, s), 6.63(2H, d, J=8.4Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz),
7.36(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3417, 3331, 1741, 1646, 1611, 1595, 1517, 1286, 1256,
1181.
Mass (m/z): 365(M+).
실시예 27
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)벤질]-2H-피리다진-3-온의 제조:
니코틴산 38㎎(0.31mmol)의 테트라히드로푸란(2㎖) 현탁액에 실온에서 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드·염산염(WSC·HCℓ) 60㎎(0.31mmol)을 가하고, 5분간 교반하였다. 이어서, 2-(4-아미노벤질)-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 76㎎(0.21mmol)의 테트라히드로푸란(2㎖) 용액을 가하여 동일온도로 13시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 클로로포름 30㎖로 용해한 후, 물(30㎖), 포화 식염수(30㎖)의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올(l0/1))로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산에서 결정화하여 황색 프리즘 결정으로 표제 화합물 78㎎(79.7%)을 얻었다.
융점: 235.7-236.9℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 3.92(3H, s), 5.42(2H, s),
7.00(2H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.56(2H, d, J=8.5Hz),
7.63(2H, d, J=8.5Hz), 7.76(2H, d, J=9.0Hz), 8.07(lH, br),
8.19-8.25(2H, m), 8.75-8.78(1H, m), 8.99-9.12(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3303, 3266, 1740, 1668, 1640, 1606, 1542, 1518, 1412,
1321, 1253.
Mass (m/z): 470(M+).
실시예 28
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜메틸)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 3-(클로로메틸)피리딘 염산염을 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 38.5%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-디에틸에테르-헥산)
융점: 112.3-115.3℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 3.97(3H, s), 5.44(2H, s),
6.99(2H, d, J=9.0Hz), 7.24-7.30(1H, m), 7.74(2H, d, J=9.0Hz),
7.86-7.92(1H, m), 8.24(1H, s), 8.54-8.57(1H, m), 7.98-8.81(1H, m).
IR (KBr)cm-1: 1720, 1665, 1599, 1518, 1311, 1270.
Mass (m/z): 351(M+).
실시예 29
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 3-페닐프로필브로마이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 94.0%로 얻었다.
황색 유상물
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.17-2.30(2H, m),
2.74(2H, t, J=7.8Hz), 3.86(3H, s), 4.33(2H, t, J=7.lHz),
4.44(2H, q, J=7.lHz), 6.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.13-7.30(5H, m),
7.74(2H, d, J=8.9Hz), 8.14(1H, s).
IR (film) cm-1: 1744, 1713, 1664, 1610, 1519, 1256, 1180, 1131, 1021.
Mass (m/z): 392(M+).
HRMS: Calcd. for C23H24N2O4(Found): 392.17358 (392.17107).
실시예 30
2-신나밀-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 신나밀브로마이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.l%로 얻었다.
담황색 유상물
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.86(3H, s),
4.45(2H, q, J=7.1Hz), 5.03(2H, d, J=6.6Hz),
6.46(1H, td, J=6.6, 15.9Hz), 6.75(1H, d, J=15.9Hz),
6.99(2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.41(5H, m), 7.76(2H, d, J=9.0Hz),
8.19(1H,s).
IR (film) cm-1: 1744, 1713, 1668, 1609, 1518, 1309, 1256, 1025, 835.
실시예 31
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 85.7%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 127.0-127.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 3.87(3H, s),
4.45(2H, q, J=7.1Hz), 5.02(2H, td, J=1.0, 6.6Hz),
6.42(1H, td, J=6.6, 15.9Hz), 6.69(lH, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.26(2H, d, J=8.9Hz), 7.32(2H, d, J=8.9Hz),
7.76(2H, d, J=8.9Hz), 8.20(lH,s).
IR (KBr) cm-1: 1705, 1662, 1601, 1520, 1492, 1388, 1309, 1263, 1181,
1149, 1026, 1015, 831.
Mass (m/z): 426(M+), 424(M+).
실시예 32
2-(4-클로로신나밀)-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 77.7%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 117.5-118.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.94(3H, s), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s),
5.03(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz), 6.43(1H, td, J=6.6, 15.9Hz),
6.70(lH, td, J=1.0, 15.9Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz),
7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz),
7.33(1H, dd, J=2.2, 8.3Hz), 7.38(1H, d, J=2.2Hz), 8.26(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3046, 1704, 1674, 1516, 1419, 1247, 1226, 1151, 1023,
979.
Mass (m/z): 442(M+), 440(M+).
실시예 33
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 75.5%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l31.3-132.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.95(3H, s), 3.99(3H, s),
5.02(2H, dd, J=1.1, 6.7Hz), .42(1H, td, J=6.7, 15.9Hz),
6.70(1H, td, J=1.1, 15.9Hz),
7.00-7.07(1H, m), 7.28(2H, d, J=8.9Hz), 7.31(2H, d, J=8.9Hz),
7.48-7.53(1H, m), 7.59-7.66(1H, m), 8.22(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1725, 1661, 1654, 1523, 1319, 1271, 1129.
Mass (m/z): 430(M+), 428(M+).
실시예 34
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 76.8%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: l79.7-181.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.97(3H, s), 3.99(3H, s),
5.02(2H, dd, J=1.1, 6.7Hz),
6.42(1H, td, J=6.7, 15.9Hz), 6.71(lH, td, J=1.1, 15.9Hz),
7.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.28(2H, d, J=2.2, 8.8Hz), 7.31(2H, d, J=8.8Hz),
7.66(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 7.88(1H, d, J=2.2Hz), 8.22(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1747, 1652, 1605, 1508, 1286, 1260, 1240.
Mass (m/z): 446(M+), 444(M+).
실시예 35
2-(4-클로로신나밀)-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온과 4-클로로신나밀클로라이드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 82.3%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 123.3-l26.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.53(3H, s), 3.98(3H, s),
5.03(2H, dd, J=1.1, 6.7Hz), 6.43(1H,td, J=6.7, 15.9Hz),
6.70(1H, td, J=1.1, 15.9Hz),
7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.7Hz),
7.73(2H, d, J=8.7Hz), 8.26(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1712, 1666, 1600, 1502, 1490, 1270, 1095, 977.
Mass (m/z): 428(M+), 426(M+).
실시예 36
2-(2,4-디플루오로신나밀)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다지-3-온과 2,4-디플루오로신나밀클로라이드를 원료로 하고, 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.0%로 얻었다.
황색 유상물
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.42(3H, t, J=7.lHz), 3.87(3H, s),
4.45(2H, q, J=7.1Hz), 5.04(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz),
6.48(lH, dd, J=6.6, 16.0Hz), 6.73-6.87(3H, m), 6.99(2H, d, J=8.9Hz),
7.37-7.47(lH, m), 7.76(2H, d, J=8.9Hz), 8.20(lH, s).
IR (film) cm-1: 3074, 1745, 1713, 1668, 1610, 1519, 1503, 1258, 1141,
1026, 967.
Mass (m/z): 426(M+).
HRMS: Calcd. for C23H20F2N2O4(Found); 426. 13908 (426. 14058).
실시예 37
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐카르바모일메틸]-2H-피리다진-3-온의 제조:
(l) 2-브로모-4'-(메틸티오)아세트아닐리드의 제조;
4-(메틸티오)아닐린 200㎎(l.44mmol)의 클로로포름 2㎖ 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 2㎖를 가하여 빙수냉각하 브로모아세트산 브로마이드 300㎎(l.49mmol)의 클로로포름 2㎖용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 클로로포름층을 분리하고, 2N염산(10㎖), 포화 식염수(10㎖)의 순서로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류하고, 담갈색 결정으로 표제 화합물 356㎎(95.3%)을 얻었다.
(2) 4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐카르바모일메틸]-2H-피리다진-3-온의 제조;
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 2-브로모-4'-(메틸티오)아세트아닐리드를 원료로 하고, 실시예 1과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 90.0%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 130.2-l32.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.44(3H, s), 3.87(3H, s), 3.98(3H, s), 5.08(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.19(2H, d, J=8.7Hz), 7.46(2H, d, J=8.7Hz),
7.78(2H, d, J=8.9Hz), 8.32(lH, s), 8.64(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3273, 1744, 1702, 1652, 1598, 1518, 1250.
Mass (m/z): 439(M+).
실시예 38
2-벤질-4-카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-벤질-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 73㎎(0.20 mmol)에 암모니아-메탄올 용액(약 10% W/W) 3㎖을 가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하여 무색 미세침상 결정으로 표제 화합물 59㎎(90.7%)을 얻었다.
융점: 196.0-198.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 5.48(2H, s), 5.93(1H, brs),
6.99(2H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.40(3H, m), 7.49(2H, dd, J=2.0, 8.lHz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz), 8.67(lH, s), 9.41(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3157, 1703, 1518, 1391, 1255, 1034, 830, 729.
실시예 39
4-카르바모일-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 38과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 90.5%로 얻었다.
미황색 프리즘 결정(메탄올-디에틸에테르)
융점: 182.2-183.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.47-0.62(4H, m), 1.40-1.51(lH, m), 3.87(3H, s),
4.19(2H, d, J=7.3Hz), 5.95(1H, br), 7.00(2H, d, J=8.8Hz),
7.82(2H, d, J=8.8Hz), 8.68(1H, s), 9.50(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3322, 3161, 1694, 1610, 1519, 1419, 1386, 1269, 1252,
1184, 1024, 839.
Mass (m/z): 299(M+).
실시예 40
4-카르바모일-2-시클로펜틸메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 38과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 91.5%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 182.2-183.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.31-1.46(2H, m), 1.50-1.83(6H, m),
2.48-2.65(1H, m), 3.87(3H, s), 4.28(2H, d, J=7.6Hz), 5.94(lH, br),
7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.67(lH, s), 9.51(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3350, 3158, 1701, 1517, 1457, 1389, 1254, 1189, 1177,
1131, 1033, 828, 799.
Mass (m/z): 327(M+).
실시예 41
4-카르바모일-2-신나밀-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-신나밀-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 38과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 40.0%로 얻었다.
무색 미세침상 결정(클로로포름-에테르)
융점: 184.0-186.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 5.08(2H, dd, J=l.0, 6.6Hz),
5.93(1H, brs), 6.44(lH, td, J=6.6, 15.9Hz),
6.75(lH, td, J=1.0, 15.9Hz), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.24-7.43(5H, m),
7.83(2H, d, J=9.0Hz), 8.69(1H, s), 9.44(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3347, 3148, 1704, 1633, 1610, 1517, 1391, 1254, 1034,
829.
실시예 42
4-카르바모일-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 38과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 96.6%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 195.l-l95.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 5.07(2H, td, J=1.0, 6.6Hz),
5.98(1H, br), 6.42(1H, td, J=6.6, 15.8Hz), 6.69(1H, td, J=1.0, 15.8Hz),
6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz),
7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.69(1H, s), 9.43(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3324, 3142, 1702, 1611, 1570, 1518, 1491, 1388, 1257,
1169, 1034, 831.
Mass (m/z): 397(M+), 395(M+).
실시예 43
2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 40㎎(0.l3 mmol)에 30%메틸아민-에탄올 용액(2㎖)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔사를 클로로포름-헥산에서 결정화하여 무색 침상 결정으로 표제 화합물 35㎎(91.9%)을 얻었다.
융점: 124.9-125.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.37-2.44(1H, m),
3.02(3H, d, J=5.3Hz), 3.87(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.3Hz),
6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.67(1H, s), 9.72(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3244, 1686, 1590, 1253, 1184, 1026, 834.
Mass (m/z): 315(M+).
실시예 44
6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 95.3%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 150.5-l50.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.03(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s), 3.95(3H, s),
6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.68(1H, s), 9.67(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3248, 1679, 1625, 1610, 1517, 1459, 1284, 1249, 1185,
1004, 838.
실시예 45
2-에틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-에틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 82.8%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 122.1-l22.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.50(3H, t, J=7.3Hz), 3.03(3H, d, J=5.0Hz),
3.87(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.3Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz),
7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.67(1H, s), 9.72(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3241, 1674, 1567, 1553, 1517, 1415, 1251, 1183, 1025.
Mass (m/z): 287(M+).
실시예 46
2-시아노메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시아노메틸-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 82.8%로 얻었다.
담갈색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: l53.4-l54.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.04(3H, t, J=5.3Hz), 3.88(3H, s), 5.16(2H, s),
7.01(2H, d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.74(1H, s), 9.28(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3292, 2261, 1690, 1679, 1554, 1517, 1257.
Mass (m/z): 298(M+).
실시예 47
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-메틸카르바모일메틸-2H-피리다진-3-온의 제조:
(1) 4-에톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조;
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 브로모에틸아세테이트를 실시예 l과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 84.5%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-디에틸에테르-헥산)
융점: 77.1-77.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.29(3H, t, J=7.lHz), 1.41(3H, t, J=7.lHz),
3.86(3H, s), 4.26(2H, q, J=7.lHz), 4.43(2H, q, J=7.lHz), 4.99(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.73(2H, d, J=8.9Hz), 8.25(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 1754, 1718, 1675, 1607, 1518, 1313, 1284, 1264, 1217,
1159, 1030, 1018, 842, 794.
Mass (m/z) : 360(M+).
(2) 6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-메틸카르바모일메틸-2H-피리다진-3-온의 제조;
4-에톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 84.5%로 얻었다.
무색 미세침상 결정
융점: 250.1-250.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.87(3H, d, J=4.6Hz), 2.99(3H, d, J=5.0Hz),
3.87(3H, s), 4.95(2H, s), 6.14(2H, br), 6.98(2H, d, J=9.lHz),
7.82(2H, d, J=9.1Hz), 8.70(1H, s), 9.44(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3293, 3114, 1683, 1666, 1516, 1252, 1164, 1026, 834,
798.
Mass (m/z): 330(M+).
실시예 48
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-비닐-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-비닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 36.7%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l30.3-132.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.03(3H, d, J=5.0Hz), 3.88(3H, s),
5.18(lH, d, J=8.6Hz), 6.03(lH, d, J=15.4Hz), 7.01(2H, d, J=9.0Hz),
7.85(1H, dd, J=8.6, 15.4Hz), 7.89(2H, d, J=9.0Hz), 8.70(1H, s),
9.50(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3238, 3121, 1683, 1632, 1607, 1548, 1516, 1411, 1314,
1272, 1245, 1180.
실시예 49
2-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시에틸)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 97.2%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 160.3-160.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.87(1H, brt, J=5.7Hz), 3.00(3H, d, J=5.lHz),
3.87(3H, s), 4.17-4.19(2H, m), 4.51-4.56(2H, m), 7.00(2H, d, J=8.9Hz),
7.80(2H, d, J=8.9Hz), 8.69(lH, s), 9.57(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3462, 3228, 1671, 1619, 1592, 1536, 1519, 1265, 1187,
1070, 833.
Mass (m/z): 303(M+).
실시예 50
2-(2-시아노에틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(2-시아노에틸)-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 90.3%로 얻었다.
미황색 미세 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l64.5-l67.2℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.99(2H, t, J=6.7Hz), 3.03(3H, d, J=5.0Hz),
3.87(3H, s), 4.59(2H, t, J=6.9Hz), 7.00(2H, d, J=8.6Hz),
7.83(2H, d, J=8.6Hz), 8.71(lH, s), 9.44(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 2246, 1717, 1664, 1520, 1275, 1250.
Mass (m/z): 312(M+).
실시예 51
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-n-프로필-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-n-프로필-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 85.3%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 106.5-l07.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.85-2.00(2H, m),
3.02(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s), 4.29(2H, t, J=7.3Hz),
6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.66(1H, s), 9.72(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3266, 1690, 1549, 1517, 1248, 1185, 1027.
Mass (m/z): 301(M+).
실시예 52
2-이소프로필-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-2-이소프로필-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 91.9%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 154.0-154.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.47(6H, d, J=6.6Hz), 3.03(3H, d, J=5.0Hz),
3.87(3H, s), 5.36-5.52(1H, m), 7.00(2H, d, J=8.9Hz),
7.85(2H, d, J=8.9Hz), 8.66(1H, s), 9.77(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3262, 1677, 1547, 1518, 1417, 1310, 1269, 1250, 1175,
1021, 831, 801.
Mass (m/z): 301(M+).
실시예 53
6-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소부틸-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.8%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 111.4-112.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.01(6H, d, J=6.6Hz), 2.28-2.43(lH, m),
3.03(3H, d, J=5.0Hz), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 4.16(2H, d, J=7.3Hz),
6.96(lH, d, J=8.6Hz), 7.41-7.46(2H, m), 8.68(1H, s), 9.72(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3276, 1683, 1585, 1551, 1512, 1257, 1227, 1171, 1118,
1021, 871.
Mass (m/z): 345(M+).
실시예 54
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 88.3%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 153.3-154.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.43(1H, m),
3.02(3H, d, J=5.0Hz), 3.95(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.3Hz),
7.00-7.08(lH, m), 7.55-7.61(1H, m), 7.65-7.72(1H, m), 9.68(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3248, 1684, 1522, 1509, 1435, 1297, 1276.
Mass (m/z): 333(M+).
실시예 55
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 94.3%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 181.8-l83.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.43(1H, m),
3.02(3H, d, J=5.0Hz), 3.97(3H, s), 4.15(2H, d, J=7.3Hz),
7.01(lH, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.85(1H, d, J=2.3Hz),
8.64(lH, s), 9.68(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3248, 1685, 1546, 1509, 1410, 1294, 1264.
Mass (m/z): 351(M+), 349(M+).
실시예 56
2-이소부틸-4-메틸카르바모일-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-이소부틸-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43와 같이 처리하고, 표제 화합물을 수율 92.3%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l29.6-l30.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.27-2.43(lH, m),
2.53(3H, s), 3.02(3H, d, J=4.9Hz), 4.16(2H, d, J=7.3Hz),
7.33(2H, d, J=8.7Hz), 7.80(2H,d, J=8.7Hz), 8.68(lH, s), 9.69(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3275, 1687, 1624, 1575, 1506, 1400, 1394.
Mass (m/z): 331(M+).
실시예 57
6-(4-메톡시페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 79.0%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l03.6-l04.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.77(3H, s), 1.88(3H, s), 3.02(3H, d, J=5.0Hz),
3.87(3H, s), 4.90(2H, d, J=7.3Hz), 5.41-5.50(lH, m),
6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.66(lH, s), 9.71(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3244, 1675, 1546, 1517, 1248, 1175, 1025, 831, 798.
Mass (m/z): 327(M+).
실시예 58
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸-2H-피리다진-3-온의 제조:
(1) 6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조;
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 97.9%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 246.5-246.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.06(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s),
7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.74(1H, s), 9.46(lH, br),
11.89(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3219, 3142, 1675, 1568, 1518, 1257, 1226, 1184, 1032,
832.
Mass (m/z): 259(M+).
(2) 2-에톡시카르보닐메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조;
6-(4-메톡시피닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 47-(1)과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 98.5%로 얻었다.
융점: 141.0-142.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 3.01(3H, d, J=5.0Hz),
3.87(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.99(2H, d, J=8.9Hz),
7.81(2H, d, J=8.9Hz), 8.72(lH, s), 9.47(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3283, 1735, 1691, 1508, 1259, 1226, 1169, 1028.
Mass (m/z): 345(M+).
(3) 6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-(2-피리딜메틸)카르바모일메틸-2H-피리다진-3-온의 제조;
2-에톡시카르보닐메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온과 2-(아미노메틸)피리딘을 크실렌 중 150℃에서 7시간 환류하고, 실시예 47-(2)와 같이 후처리하여 표제 화합물을 수율 44.5%로 얻었다.
미황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 194.7-195.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.00(3H, t, J=5.0Hz), 3.87(3H, s),
4.62(2H, d, J=5.0Hz), 5.06(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.9Hz),
7.15-7.21(1H, m), 7.33-7.38(1H, m), 7.35(1H, brt, J=5.0Hz),
7.61-7.69(1H, m), 7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.43-8.47(1H, m), 8.72(1H, s),
9.49(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3283, 1681, 1664, 1518, 1251, 1167, 1024.
Mass (m/z): 407(M+).
실시예 59
2-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-에톡시카르보닐메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온과 2-아미노에탄올을 메탄올 용액에서 4시간 가열 환류하고, 실시예 43과 같이 후처리하여 표제 화합물을 수율 91.0%로 얻었다.
무색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 240.2-241.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.34(1H, t, J=5.7Hz), 2.98(3H, d, J=5.lHz),
3.46-3.53(2H, m), 3.72-3.80(2H, m), 3.87(3H, s), 4.98(2H, s),
6.52(1H,br), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.70(lH, s),
9.42(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3405, 3288, 1675, 1657, 1574, 1554, 1519, 1508, 1416,
1402, 1253, 1074, 835.
Mass (m/z): 360(M+).
실시예 60
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-[4-(메틸티오)페닐카르바모일메틸]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-[4-(메틸티오)페닐카르바모일메틸]-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.2%로 얻었다.
미황색 프리즘상(클로로포름-헥산)
융점: 230.6-232.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.46(3H, s), 3.03(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s),
3.98(3H, s), 5.10(2H, s), 6.99(2H, d, J=9.1Hz), 7.23(2H, d, J=8.7Hz),
7.46(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(2H, d, J=9.lHz),
8.16(1H, br), 8.74(1H, s), 9.42(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3290, 3236, 1680, 1539, 1518, 1254.
Mass (m/z): 438(M+).
실시예 61
2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 89.l%로 얻었다.
미황색 침상 결정(메탄올-디에틸에테르)
융점: 136.6-l37.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.47-0.62(4H, m), 1.39-1.49(1H, m),
3.03(3H, d, J=5.lHz), 3.87(3H, s), 4.18(2H, d, J=7.3Hz),
7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.67(1H, s),
9.72(1H, brd, J=5.lHz).
IR (KBr) cm-1: 3339, 1684, 1627, 1609, 1518 ,1252, 1183, 1027, 845,
836, 811.
Mass (m/z): 313(M+).
실시예 62
2-시클로프로필메틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 95.3%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 156.1-154.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.47-0.65(4H, m), 1.38-1.51(1H, m),
3.03(3H, d, J=5.0Hz), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 4.19(2H, d, J=7.3Hz),
6.96(lH, d, J=8.9Hz), 7.43(1H, d, J=2.3Hz), 7.44(1H, dd, J=2.3, 8.9Hz),
8.69(1H, s), 9.72(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3267, 1686, 1552, 1520, 1508, 1422, 1255, 1232, 1034.
Mass (m/z): 343(M+).
실시예 63
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 90.3%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 139.6-140.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.45-0.64(4H, m), 1.36-1.51(lH, m),
3.03(3H, d, J=5.0Hz), 3.96(3H, s), 4.18(2H, d, J=7.3Hz),
7.01-7.08(1H, m), 7.56-7.61(1H, m), 7.65-7.72(1H, m), 8.66(lH, s),
9.69(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3281, 1688, 1523, 1510, 1436, 1299, 1275.
Mass (m/z): 331(M+).
실시예 64
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-시클로프로필메틸-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 90.3%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 172.4-l73.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.46-0.64(4H, m), 1.38-1.50(1H, m),
3.03(3H, d, J=5.3Hz), 3.97(3H, s), 4.18(2H, d, J=7.3Hz),
7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.73(lH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.95(lH, d, J=2.3Hz),
8.65(lH, s), 9.68(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3244, 1684, 1552, 1509, 1410, 1294, 1264.
Mass (m/z): 349(M+), 347(M+).
실시예 65
2-시클로프로필메틸-4-메틸카르바모일-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 94.3%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 116.5-118.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.45-0.64(4H, m), 1.36-1.51(lH, m), 2.53(3H, s),
3.03(3H, d, J=4.9Hz), 4.18(2H, d, J=7.3Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz),
7.80(2H, d, J=8.7Hz), 8.69(lH, s), 9.69(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3275, 1686, 1625, 1595, 1545, 1505, 1400.
Mass (m/z): 329(M+).
실시예 66
2-시클로프로필메틸-4-에틸카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 70%에틸아민 수용액을 메탄올에서 70℃로 4시간 반응하고, 실시예 43과 같이 후처리하여 표제 화합물을 수율 80.2%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 136.3-136.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.47-0.64(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.3Hz),
1.37-1.53(lH, m), 3.51(2H, d, J=8.9Hz), 3.87(3H, s),
4.18(2H, d, J=7.3Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9Hz),
8.68(lH, s), 9.76(lH, brt, J=5.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3211, 1679, 1622, 1610, 1517, 1417, 1249, 1182, 1033,
834.
Mass (m/z): 327(M+).
실시예 67
2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-n-프로필카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 n-프로필아민-메탄올 용액을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 65.4%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l01.3-101.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.46-0.63(4H, m), 1.01(3H, t, J=7.3Hz),
1.39-1.52(1H, m), 1.60-1.76(2H, m), 3.44(2H, d, J=6.9Hz), 3.87(3H, s),
4.18(2H, d, J=7.3Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9Hz),
8.68(lH, s), 9.81(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3216, 1679, 1622, 1608, 1517, 1416, 1252, 1182, 1033,
833.
Mass (m/z): 341(M+).
실시예 68
4-벤질카르바모일-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 65㎎(0.20mmol)의 크실렌(l㎖) 용액에 벤질아민 318㎎(2.97mmol)을 가하고, 140℃에서 24시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 20㎖을 가하여 2N 염산수(20㎖), 포화 식염수(20㎖)의 순서로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사 98㎎을 클로로포름-헥산에서 결정화하여 담황색 미세 침상 결정으로 표제 화합물 72㎎(93.4%)을 얻었다.
융점: 119.7-l20.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.44-0.62(4H, m), 1.37-1.50(lH, m), 3.89(3H, s),
4.16(2H, d, J=7.3Hz), 4.67(2H, d, J=5.9Hz), 7.00(2H, d, J=8.8Hz),
7.24-7.41(5H, m), 7.83(2H, d, J=8.8Hz), 8.71(lH, s),
10.18(lH, brt, J=5.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3210, 1675, 1622, 1610, 1516, 1274, 1250, 1185, 1028,
838.
Mass (m/z): 389(M+).
실시예 69
2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜메틸)카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 2-(아미노메틸)피리딘을 크실렌중에서 140℃에서 1시간 반응시키고, 실시예 58-(3)과 같이 후처리하여 표제 화합물을 수율 84.2%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 98.6-99.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.46-0.63(4H, m), 1.39-1.55(1H, m), 3.87(3H, s),
4.20(2H, d, J=7.3Hz), 4.83(2H, d, J=5.4Hz), 7.00(2H, d, J=9.3Hz),
7.17-7.23(1H, m), 7.32-7.37(lH, m), 7.63-7.71(1H, m),
7.83(2H, d, J=9.3Hz), 8.61-8.65(1H, m), 8.71(1H, s),
10.55(1H, brt, J=5.4Hz).
IR (KBr) cm-1: 3252, 1683, 1624, 1609, 1516, 1417, 1273, 1253, 1181,
1022, 834.
Mass (m/z): 390(M+).
실시예 70
2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리딜)카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노피리딘 34㎎(0.361mmol)의 디메틸술폭시드(0.5㎖) 용액에 수소화나트륨(톨루엔으로 세척하고, 오일을 제거하여 사용) 9㎎(0.38mmol)을 가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서, 2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 80㎎(0.24mmol)을 가하여 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 30㎖을가하여 물(20㎖), 포화 식염수(20㎖)의 순서로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하고 얻어진 잔사 61㎎을 실리카겔 분취크로마토그래피(전개용매:클로로포름/메탄올(10/1))으로 분리 정제하여 표제 화합물 61㎎(61.1%)을 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 181.3-181.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.49-0.68(4H, m), 1.40-1.56(1H, m), 3.89(3H, s),
4.24(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(2H, d, J=8.9Hz), 7.69(2H, d, J=6.3Hz),
7.85(2H, d, J=8.9Hz), 8.57(2H, d, J=6.3Hz), 8.75(lH, s), 12.25(1H,br).
IR (KBr) cm-1: 1697, 1629, 1607, 1517, 1273, 1254, 1184, 1017, 835,
813, 805, 791.
Mass (m/z): 376(M+).
실시예 71
2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-페닐카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 아닐린을 실시예 70과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 12.2%로 얻었다.
담황색 미세 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 162.8-163.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.49-0.67(4H, m), 1.41-1.68(1H, m), 3.88(3H, s),
4.23(2H, d, J=7.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.9Hz), 7.13-7.20(1H, m),
7.34-7.42(2H, m), 7.75-7.81(2H, m), 7.85(2H, d, J=8.9Hz), 8.77(1H, s),
12.00(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3189, 1687, 1602, 1518, 1274, 1254, 1184, 1025, 834,
804, 791.
Mass (m/z): 375(M+).
실시예 72
2-시클로펜틸메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 같이 처리하여 표제 화합물을 수율 75.2%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l07.4-107.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.30-1.45(2H, m), 1.50-1.82(6H, m),
2.47-2.64(1H, m), 3.02(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s),
4.27(2H, d, J=7.6Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.83(2H, d, J=8.9Hz),
8.66(1H, s), 9.74(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3218, 1679, 1624, 1611, 1560, 1550, 1517, 1414, 1249,
1188, 1138, 1030, 844, 802.
Mass (m/z): 341(M+).
실시예 73
2-시클로펜틸메틸-4-에틸카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 70%에틸아민 수용액을 메탄올에서 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 82.2%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 129.1-129.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.34-1.45(2H, m),
1.50-1.82(6H, m), 2.48-2.65(lH, m), 3.44-3.56(2H, m), 3.87(3H, s),
4.27(2H, d, J=7.6Hz), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=8.9Hz),
8.67(1H, s), 9.76(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3242, 1683, 1623, 1609, 1518, 1417, 1311, 1249, 1181,
1033, 834, 800.
Mass (m/z): 355(M+).
실시예 74
2-시클로펜틸메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-n-프로필카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 67과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 79.l%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 109.9-110.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.01(3H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.46(2H, m),
1.50-1.83(8H, m), 2.48-2.65(1H, m), 3.44(2H, q, J=6.4Hz), 3.87(3H,s),
4.27(2H, d, J=7.6Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz),
7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.67(lH, s), 9.81(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3246, 1683, 1544, 1519, 1417, 1311, 1273, 1252, 1030,
835, 797.
Mass (m/z): 369(M+).
실시예 75
4-벤질카르바모일-2-시클로펜틸메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 벤질아민을 크실렌중 140℃에서 2시간 반응시켜 실시예 68과 같이 후처리하여 표제 화합물을 수율 78.5%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 107.6-108.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.28-1.44(2H, m), 1.48-1.81(6H, m),
2.46-2.63(lH, m), 3.87(3H, s), 4.25(2H, d, J=7.6Hz),
4.66(2H, d, J=5.9Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.40(5H, m),
7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.70(lH, s), 10.18(lH, brt, J=5.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3251, 1677, 1624, 1611, 1517, 1386, 1259, 1179, 1136,
1033, 831.
Mass (m/z): 417(M+).
실시예 76
2-시클로펜틸메틸-6-(4-메톡시페닐)-4-(2-피리딜메틸)카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로펜틸메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 58-(3)과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 88.6%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 126.6-127.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.30-1.46(2H, m), 1.49-1.82(6H, m),
2.50-2.67(lH, m), 3.87(3H, s), 4.29(2H, d, J=7.6Hz),
4.82(2H, d, J=5.3Hz), 7.00(2H, d, J=8.9Hz),
7.16-7.23(1H, m), 7.31-7.36(1H, m), 7.62-7.70(1H, m),
7.83(2H, d, J=8.9Hz), 8.60-8.64(1H, m), 8.69(lH, s),
10.53(1H, brt, J=5.3Hz).
IR (KBr) cm-1: 3255, 1673, 1624, 1610, 1511, 1457, 1433, 1259, 1251,
1028, 832.
Mass (m/z): 418(M+).
실시예 77
4-벤질카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온과 벤질아민을 크실렌에서 140℃로 l시간 반응시키고, 실시예 68과 같이 후처리하여 표제 화합물을 수율 94.2%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 144.8-145.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 3.94(3H, s), 4.67(2H, d, J=5.9Hz),
7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.40(5H, m), 7.82(2H, d, J=8.9Hz),
8.71(1H, s), 10.13(1H, brt, J=5.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3244, 1679, 1624, 1583, 1516, 1455, 1251, 1182, 1030,
836.
Mass (m/z): 349(M+).
실시예 78
6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4-(2-피리딜메틸)카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-에톡시카르보닐-2-메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 58-(3)과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 86.1%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 122.4-122.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.87(3H, s), 3.97(3H, s), 4.82(2H, d, J=5.6Hz),
7.00(2H, d, J=8.9Hz), 7.17-7.23(1H, m), 7.31-7.36(lH, m),
7.63-7.71(1H, m), 7.82(2H, d, J=8.9Hz), 8.61-8.65(1H, m), 8.71(lH, s),
10.53(1H, brt, J=5.6Hz).
IR (KBr) cm-1: 3238, 1683, 1625, 1613, 1516, 1435, 1248, 1180, 1035,
836.
Mass (m/z): 350(M+).
실시예 79
2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온 및 2-벤질-4-디메틸카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-벤질-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 71㎎(0.19 mmol)을 40%디메틸아민 수용액 3㎖에 가해 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사 74㎎을 실리카겔 분취크로마토그래피(전개용매:클로로포름/메탄올(20/l))로 분리 정제하고, 큰 Rf치의 분획으로부터 표제 화합물(2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온) 29.4㎎(44.7%)을 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-디에틸에테르)
융점: 181.7-182.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.00(3H, d, J=4.9Hz), 3.87(3H, s), 5.47(2H, s),
7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.36(2H, m), 7.47(2H, d, J=6.4Hz),
7.84(2H, d, J=9.3Hz), 8.67(1H, s), 9.65(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3270, 1680, 1607, 1518, 1408, 1251, 1026, 850, 743.
또한, 작은 Rf치의 분획으로부터 표제 화합물(2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-4-(디메틸카르바모일)-2H-피리다진-3-온) 10.5㎎(14.8%)을 얻었다.
무색 미세 침상 결정(클로로포름-디에틸에테르-헥산)
융점: 183.0-184.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.96(3H,s), 3.11(3H,s), 3.86(3H,s), 5.41(2H,s),
6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.26-7.33(3H, m), 7.50(2H, dd, J=2.0, 8.0Hz),
7.72(2H, d, J=9.0Hz), 7.74(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 1654, 1641, 1610, 1521, 1250, 1025, 832.
실시예 80
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-(4-니트로벤질)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(4-니트로벤질)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.2%로 얻었다.
황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 198.8-199.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.01(3H, d, J=5.0Hz), 3.88(3H, s), 5.54(2H, s),
7.01(2H, d, J=9.2Hz), 7.62(2H, d, J=8.9Hz), 7.82(2H, d, J=9.2Hz),
8.22(2H, d, J=8.9Hz), 8.71(lH, s), 9.48(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 3282, 1680, 1515, 1344, 1254.
Mass (m/z): 394(M+).
실시예 81
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)벤질]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-[4-(3-피리딜카르보닐아미노)벤질]-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 92.7%로 얻었다.
미황색 미세 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 226.7-227.6℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.00(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s), 5.46(2H, s),
7.00(2H, d, J=9.0Hz), 7.44(1H, ddd, J=1.1, 4.6, 6.8Hz),
7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.63(2H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz),
7.87(1H, br), 8.19(2H, ddd, J=1.6, 1.7, 8.1Hz), 8.66(1H, s),
8.78(lH, dd, J=1.7, 4.6Hz), 9.08(1H, dd, J=1.1, 1.6Hz),
9.62(1H, brq, J=5.0Hz).
IR (KBr) cm-1: 3339, 1679, 1601, 1535, 1515, 1412, 1317, 1253.
Mass (m/z): 469(M+).
실시예 82
2-(2,4-디클로로벤질)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(2,4-디클로로벤질)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 처리하고, 표제 화합물을 수율 97.4%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 154.2-156.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.01(3H, d, J=5.0Hz), 3.86(3H, s), 5.57(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.16(lH, d, J=8.3Hz), 7.22(lH, dd, J=2.0, 8.3Hz),
7.45(lH, d, J=2.0Hz), 7.79(2H, d, J=8.9Hz), 8.72(lH, s), 9.54(lH, br).
IR (KBr) cm-l: 3288, 1683, 1629, 1610, 1592, 1474, 1516, 1411, 1255,
1165, 834.
Mass (m/z): 421(M+), 419(M+), 417(M+).
실시예 83
6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2-(3-피리딜메틸)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜메틸)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 87.7%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: l53.8-154.3℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.01(3H, d, J=5.0Hz), 3.87(3H, s), 5.47(2H, s),
7.00(2H, d, J=9.lHz), 7.25-7.32(lH, m), 7.78-7.85(3H, m),
8.56-8.59(lH, m), 8.67(lH, s), 8.77-8.80(1H, m), 9.55(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3253, 1679, 1547, 1518, 1417, 1316, 1251, 1028, 833,
796.
Mass (m/z): 350(M+).
실시예 84
2-신나밀-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-신나밀-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 100%로 얻었다.
담황색 프리즘 결정(클로로포름-디에틸에테르-헥산)
융점: 160.0-161.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.02(3H, d, J=5.1Hz), 3.86(3H, s),
5.07(2H, dd, J=1.2, 6.6Hz), 6.43(lH, td, J=6.6, 15.8Hz),
6.73(lH, d, J=15.9Hz), 6.99(2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.6Hz),
7.23-7.34(3H, m), 7.40(2H, dd, J=1.2, 8.1Hz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz),
8.68(1H, s), 9.66(lH, brs).
IR (KBr) cm-1: 3245, 1686, 1611, 1516, 1024, 835.
실시예 85
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 43과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 93.3%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 184.2-l85.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.03(3H, d, J=4.6Hz), 3.87(3H, s),
5.06(2H, d, J=6.6Hz), 6.40(1H, td, J=6.6, 15.8Hz),
6.67(lH, d, J=15.8Hz), 7.00(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.6Hz),
7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.84(2H, d, J=8.6Hz), 8.69(lH, s),
9.63(lH, brd, J=4.6Hz).
IR (KBr) cm-1: 3246, 1677, 1550, 1519, 1491, 1402, 1260, 1186, 1158,
1029, 841.
Mass (m/z): 411(M+), 409(M+).
실시예 86
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 l.35g(3.29 mmol)의 메탄올(50㎖) 현탁액에 실온에서 4N수산화나트륨 수용액 20㎖을 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 메탄올을 감압하 증류하고, 잔사에 물 100㎖를 가하여 빙수냉각하 염산에서 산성으로 한 후 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 황색 결정의 표제 화합물 l.30g(99.7%)을 얻었다.
융점: 222.6-224.0℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.88(3H, s), 5.10(2H, d, J=6.8Hz),
6.40(lH, td, J=6.8, 15.6Hz), 6.74(1H, d, J=15.6Hz),
7.01(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.81(2H, d, J=8.8Hz),
8.65(lH, s), 14.10(lH, brd).
IR (KBr) cm-1: 1743, 1630, 1609, 1561, 1518, 1475, 1420, 1252, 1029,
900, 837, 814.
Mass (m/z): 398(M+), 396(M+).
실시예 87
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 657㎎(1.66mmol)의 벤젠(15㎖) 현탁액에 실온에서 트리에틸아민 168㎎(l.66mmol) 및 아지화디페닐포스포릴 456㎎(l.66mmol)을 가하여, 동일온도에서 30분간 교반한 후, 100℃에서 30분간 가열 환류하였다. 이어서, 반응액에 에탄올 20㎖을 가하여, 100℃에서 15시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 50g, 헥산/에틸아세테이트(3/l))로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산에서 결정화하여 미황색 미세 침상 결정의 표제 화합물 327㎎(44.9%)을 얻었다.
융점: 171.2-172.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 3.86(3H, s),
4.28(2H, q, J=7.lHz), 4.99(2H, dd, J=1.0, 6.3Hz),
6.40(1H, td, J=6.3, 15.9Hz), 6.65(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.26(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz),
7.78(2H, d, J=8.8Hz), 8.08(1H, brs), 8.26(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 3224, 1727, 1642, 1606, 1540, 1518, 1491, 1256, 1225,
1177, 830.
Mass (m/z): 441(M+), 439(M+).
실시예 88
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-이소프로폭시카르보닐아미노-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 이소프로필알코올에서 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 41.4%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 123.9-127.4℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.33(6H, d, J=6.4Hz), 3.86(3H, s),
4.97-5.10(3H, m), 6.40(lH, td, J=6.4, 15.9Hz),
6.64(1H, td, J=1.2, 15.9Hz), 6.96(2H, d, J=8.9Hz),
7.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.30(2H, d, J=8.9Hz),
7.30(2H, d, J=8.9Hz), 7.79(2H, d, J=8.9Hz), 8.03(1H, brs), 8.26(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3370, 3056, 1732, 1645, 1613, 1535, 1518, 1497, 1256,
1178, 1111, 832.
Mass (m/z): 455(M+), 453(M+).
실시예 89
4-n-부톡시카르보닐아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, n-부탄올에서 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 37.3%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 150.2-l50.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.96(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.50(2H, m),
1.63-1.75(2H, m), 3.86(3H, s), 4.23(2H, t, J=6.6Hz),
4.99(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz), 6.40(1H, td, J=6.4, 15.8Hz),
6.64(1H, td, J=1.2, 15.8Hz), 6.96(2H, d, J=8.9Hz),
7.27(2H, d, J=8.9Hz), 7.30(2H, d, J=8.9Hz),
7.78(2H, d, J=8.9Hz), 8.08(1H, brs), 8.26(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3223, 3031, 1728, 1641, 1606, 1541, 1516, 1491, 1247,
1220, 1181.
Mass (m/z): 469(M+), 467(M+).
실시예 90
4-벤질옥시카르보닐아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 벤질알코올에서 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 12.1%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 190.5-191.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.85(3H, s), 4.98(2H, dd, J=1.0, 6.4Hz),
5.25(2H, s), 6.39(1H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.63(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz),
7.32-7.44(5H, m), 7.77(2H, d, J=9.0Hz), 8.17(1H, brs), 8.26(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3231, 3034, 1729, 1640, 1607, 1540, 1516, 1252, 1223,
1210.
Mass (m/z): 503(M+), 501(M+).
실시예 91
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-[4-(메틸티오)벤질옥시카르보닐아미노]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 4-(메틸티오)벤질알코올에서 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 46.0%로 얻었다.
미황색 미세 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 187.6-188.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.49(3H, s), 3.85(3H, s),
4.98(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz), 5.20(2H, s), 6.39(1H, td, J=6.4, 15.9Hz),
6.42(1H, td, J=1.2, 15.9Hz),
6.96(2H, d, J=8.9Hz), 7.23-7.36(8H, m), 7.77(2H, d, J=8.9Hz),
8.15(1H, brs), 8.24(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 3224, 3028, 1729, 1640, 1605, 1541, 1518, 1501, 1491,
1252, 1176.
Mass (m/z): 549(M+), 547(M+).
실시예 92
4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐-2-(3-메틸-2-부테닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 93.1%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 153.5-156.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.78(3H, s), 1.88(3H, s), 3.87(3H, s),
4.94(2H, d, J=6.8Hz), 5.38-5.54(lH, m), 7.01(2H, d, J=8.8Hz),
7.80(2H, d, J=8.8Hz), 8.62(1H, s), 14.27(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 1740, 1653, 1629, 1609, 1517, 1477, 1420, 1252, 900.
Mass (m/z): 314(M+).
실시예 93
4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-메틸-2-부테닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 25.9%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 130.2-131.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.33(3H, t, J=7.lHz), 1.75(3H, s), 1.87(3H, s),
3.86(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.lHz), 4.84(2H, d, J=7.lHz),
5.41-5.50(1H, m), 6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.78(2H, d, J=8.8Hz),
8.09(1H, br), 8.23(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3216, 1722, 1644, 1605, 1539, 1518, 1255, 1225, 1176,
1027, 832.
Mass (m/z): 357(M+).
실시예 94
4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 99.7%로 얻었다.
황색결정
융점: 153.9-154.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.50-0.66(4H, m), 1.41-1.51(1H, m), 3.88(3H, s),
4.23(2H, d, J=7.3Hz), 7.02(2H, d, J=8.9Hz), 7.81(2H, d, J=8.9Hz),
8.64(lH, s), 14.31(lH, br).
IR (KBr) cm-1: 1743, 1630, 1608, 1558, 1515, 1482, 1461, 1418.
실시예 95
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 44.2%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 119.1-119.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.45-0.60(4H, m), 1.32-1.45(4H, m), 3.86(3H, s),
4.11(2H, d, J=7.3Hz), 4.28(2H, q, J=7.lHz), 6.96(2H, d, J=8.9Hz),
7.79(2H, d, J=8.9Hz), 8.10(1H, br), 8.25(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3320, 1722, 1636, 1606, 1541, 1515, 1250, 1178, 1031,
1021, 887, 836.
Mass (m/z): 343(M+).
실시예 96
2-벤질-4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-벤질-4-에톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 94.8%로 얻었다.
황색결정
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.88(3H, s), 5.50(2H, s), 7.01(2H, d, J=8.8Hz),
7.30-7.55(5H, m), 7.81(2H, d, J=8.8Hz), 8.62(lH, s), 14.14(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1750, 1633, 1607, 1516, 1472, 1457, 1419, 1250, 1026,
898, 838.
Mass (m/z): 336(M+).
실시예 97
2-벤질-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-벤질-4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 11.2%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-디에틸에테르)
융점: 152.1-162.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.33(3H, t, J=7.lHz), 3.86(3H, s),
4.25(2H, q, J=7.lHz), 5.40(2H, s), 6.96(2H, d, J=8.9Hz),
7.27-7.38(3H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.78(2H, d, J=8.9Hz),
8.07(1H, brs), 8.24(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3225, 1728, 1641, 1606, 1540, 1516, 1256, 1226, 1180,
1171, 829.
Mass (m/z): 379(M+).
실시예 98
4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 85.8%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 121.0-122.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.23-2.36(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.3Hz),
3.88(3H, s), 4.41(2H, t, J=7.3Hz), 7.01(2H, d, J=8.8Hz),
7.14-7.30(5H, m), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 8.57(1H, s), 14.21(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1740, 1632, 1609, 1515, 1474, 1451, 1417, 1249, 1187,
837.
실시예 99
4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 41.1%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-디에틸에테르-헥산)
융점: 100.9-101.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.35(3H, t, J=7.76Hz), 2.16-2.28(2H, m),
2.73(2H, t, J=7.7Hz), 3.86(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.1Hz),
4.30(2H, t, J=7.6Hz), 6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.14-7.31(5H, m),
7.77(2H, d, J=9.0Hz), 8.08(1H, brs), 8.22(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3223, 1725, 1641, 1608, 1547, 1517, 1225, 1200, 1175.
실시예 100
4-벤질옥시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-6-(4-메톡시페닐)-2-(3-페닐프로필)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 90과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 52.8%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 117.6-118.1℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.15-2.27(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.lHz),
3.86(3H, s), 4.29(2H, t, J=7.lHz), 5.23(2H, s), 6.36(2H, d, J=8.9Hz),
7.13-7.30(5H, m), 7.32-7.44(5H, m), 7.76(2H, d, J=8.9Hz),
8.16(1H, brs), 8.22(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3221, 1733, 1640, 1604, 1539, 1516, 1500, 1252, 1220,
1175.
실시예 101
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 99.1%로 얻었다.
황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 229.5-230.9℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.95(6H, s), 5.11(2H, dd, J=1.0, 6.8Hz),
6.40(1H, td, J=6.8, 16.1Hz), 6.75(lH, td, J=1.0, 16.1Hz),
6.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 7.39-7.45(2H, m),
8.67(1H,s), 14.09(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 1753, 1635, 1570, 1520, 1471, 1460, 1238.
Mass (m/z): 428(M+), 426(M+).
실시예 102
2-(4-클로로신나밀)-6-(3,4-디메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐아미노-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 43.6%로 얻었다.
미황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 183.8-184.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.35(3H, t, J=7.3Hz), 3.93(3H, s), 3.94(3H, s),
4.29(2H, q, J=7.3Hz), 5.01(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz),
6.41(lH, td, J=6.3, 15.8Hz), 6.65(lH, dt, J=15.8, 1.0Hz),
6.92(lH, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz),
7.37(lH, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.42(lH, d, J=2.0Hz), 8.09(lH, br),
8.27(lH, s).
IR (KBr) cm-1: 3232, 3023, 1725, 1636, 1607, 1544, 1519, 1491, 1423,
1262, 1223, 1151, 1022.
Mass (m/z): 471(M+), 469(M+).
실시예 103
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 96.5%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 215.8-219.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.97(3H, s), 5.10(2H, dd, J=l.5, 6.8Hz),
6.39(1H, td, J=6.8, 16.1Hz), 6.75(1H, td, J=1.5, 16.1Hz),
7.03-7.10(1H, m), 7.30(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(2H, d, J=9.0Hz),
7.54-7.59(1H, m), 7.66-7.72(lH, m), 8.61(1H, s), 13.99(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1745, 1628, 1523, 1481, 1437, 1271.
Mass (m/z): 416(M+), 414(M+).
실시예 104
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 29.4%로 얻었다.
미황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 186.7-187.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.94(3H, s),
4.29(2H, q, J=7.lHz), 4.99(2H, dd, J=1.2, 6.6Hz),
6.39(1H, td, J=6.6, 16.lHz), 6.65(1H, td, J=1.2, 16.lHz),
6.97-7.04(lH, m), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz),
7.51-7.56(1H, m), 7.62-7.68(1H, m), 8.08(1H, brs), 8.24(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3217, 1728, 1644, 1610, 1544, 1520.
Mass (m/z): 459(M+), 457(M+).
실시예 105
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 95.1%로 얻었다.
담황색 결정성 분말(클로로포름-헥산)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.98(3H, s), 5.11(2H, dd, J=1.0, 6.8Hz),
6.39(1H, td, J=6.8, 15.6Hz), 6.76(1H, td, J=1.0, 15.6Hz),
7.03(lH, d, J=8.6Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz),
7.71(1H, dd,J =2.1, 8.6Hz), 7.96(1H, d, J=2.lHz), 8.63(lH,s),
13.99(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1748, 1628, 1508, 1481, 1407, 1292, 1260.
Mass (m/z): 432(M+), 430(M+).
실시예 106
2-(4-클로로신나밀)-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-에톡시카르보닐아미노-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 44.9%로 얻었다.
무색 미세 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 183.0-183.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.95(3H, s),
4.29(2H, q, J=7.lHz), 4.99(2H, dd, J=1.0, 6.6Hz),
6.40(1H, td, J=6.6, 15.8Hz), 6.66(1H, dt, J=15.8, 1.0Hz),
6.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.7Hz), 7.31(2H, d, J=8.7Hz),
7.69(1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.91(1H, d, J=2.3Hz), 8.09(1H, brs),
8.24(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3235, 1724, 1641, 1606, 1540, 1508, 1264, 1229.
Mass (m/z): 475(M+), 473(M+).
실시예 107
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-메톡시카르보닐-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 77.1%로 얻었다.
황색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 176.0-177.6℃(분해)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.54(3H, s), 5.11(2H, d, J=6.8Hz),
6.39(1H, td, J=6.8, 15.9Hz), 6.74(1H, d, J=15.9Hz), 7.25-7.37(6H, m),
7.78(2H, d, J=8.8Hz), 8.66(1H, s), 14.01(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 1749, 1655, 1630, 1594, 1567, 1492, 1474, 1403.
Mass (m/z): , 414(M+), 412(M+).
실시예 108
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(4-클로로신나밀)-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 13.6%로 얻었다.
담황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 158.3-162.1℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 2.52(3H, s),
4.29(2H, q, J=7.1Hz), 5.00(2H, dd, J=1.1, 6.5Hz),
6.40(1H, td, J=6.5, 15.9Hz), 6.65(1H, td, J=1.1, 15.9Hz),
7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz),
7.76(2H, d, J=8.7Hz), 8.13(1H, br), 8.27(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3220, 1728, 1641, 1606, 1538, 1501, 1491.
Mass (m/z): 457(M+), 455(M+).
실시예 109
4-카르복시-2-(2,4-디플루오로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(2,4-디플루오로신나밀)-4-메톡시카르보닐-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 86과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 93.1%로 얻었다.
미황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 200.3-201.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.88(3H, s), 5.11(2H, dd, J=1.2, 6.8Hz),
6.45(1H, td, J=6.8, 16.1Hz), 6.73-6.92(3H, m), 7.01(2H, d, J=8.8Hz),
7.37-7.48(1H, m), 7.82(2H, d, J=8.8Hz), 8.66(1H, s), 14.09(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3065, 1741, 1632, 1608, 1504, 1474, 1419, 1252, 967.
Mass (m/z): 398(M+).
실시예 110
2-(2,4-디플루오로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-카르복시-2-(2,4-디플루오로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 87과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 30.0%로 얻었다.
담황색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 128.3-128.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.15(3H, t, J=7.lHz), 3.86(3H, s),
4.28(2H, q, J=7.1Hz), 5.01(2H, dd, J=1.2, 6.6Hz),
6.44(lH, td, J=6.6, 16.lHz), 6.73-6.86(3H, m),
6.96(2H, d, J=8.8Hz), 7.36-7.46(lH, m),
7.79(2H, d, J=8.8Hz), 8.08(1H, brs), 8.26(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3221, 3073, 1728, 1641, 1605, 1541, 1519, 1502, 1256,
1224, 1176.
Mass (m/z): 398(M+).
실시예 111
4-아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 335㎎(0.76mmol)의 메탄올(40㎖) 현탁액에 4N수산화나트륨 수용액 20㎖를 가하여 70℃에서 30분간 교반하였다. 메탄올을 증류하고, 잔사에 물 106㎖를 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수에서 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 10g, 클로로포름)로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산에서 결정화하여 무색 미세 침상 결정의 표제 화합물 266㎎(95.0%)을 얻었다.
융점: 142.7-143.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.84(3H, s), 4.93-5.01(4H, m),
6.43(1H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.64(1H, td, J=1.0, 15.9Hz), 6.69(1H, s),
6.95(2H, d, J=8.9Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(2H, d, J=8.6Hz),
7.69(2H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3435, 3325, 3038, 1646, 1612, 1597, 1521, 1491, 1252,
1238, 833.
Mass (m/z): 369(M+), 367(M+).
실시예 112
2-(4-클로로신나밀)-4-포르밀아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 40㎎(0.11mmol)의 벤젠(2㎖) 용액에 트리에틸아민 151㎎(1.49mmol)과 포름산-아세트산(1:1) 혼합액 0.5㎖를 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 클로로포름-헥산에서 결정화하여 무색 침상 결정의 표제 화합물 41㎎(95.2%)을 얻었다.
융점: 213.0-213.8℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.86(3H, s), 5.00(2H, dd, J=1.0, 6.5Hz),
6.40(lH, td, J=6.5, 15.9Hz), 6.66(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d ,J=8.8Hz),
7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.59(1H, s), 8.64(1H, s), 8.79(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3277, 1702, 1634, 1601, 1549, 1518, 1491, 1418, 1245,
1138, 1033, 812.
Mass (m/z): 397(M+), 395(M+).
실시예 113
4-아세틸아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 40㎎(0.11mmol)에 무수아세트산 0.5㎖를 가하여 70℃에서 12시간 가열 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 실온에서 l시간 교반한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수에서 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취크로마토그래피(전개용매:헥산/에틸아세테이트(1/1))로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산에서 결정화하여 미갈색 침상 결정의 표제 화합물 31㎎(70.0%)을 얻었다.
융점: 158.7-161.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.27(3H, s), 3.86(3H, s),
5.00(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz),
6.39(lH, td, J=6.5, 15.9Hz), 6.65(lH, td, J=1.2, 15.9Hz),
6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.27(2H, d, J=8.9Hz), 7.30(2H, d, J=8.9Hz),
7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.58(lH, s), 8.61(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3274, 3002, 1701, 1634, 1603, 1537, 1516, 1491, 1405,
1252, 1180, 1070.
Mass (m/z): 411(M+), 409(M+).
실시예 114
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-프로피오닐아미노-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 무수프로피온산을 실시예 113과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 84.6%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 147.7-148.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.26(3H, t, J=7.6Hz), 2.51(2H, q, J=7.6Hz),
3.86(3H, s), 5.00(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz), 6.40(1H, td, J=6.4, 15.9Hz),
6.65(1H, td, J=1.2, 15.9Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz),
7.30(2H, d, J=8.8Hz), 7.79(2H, d, J=9.0Hz), 8.61(1H, brs), 8.62(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3270, 3046, 1633, 1599, 1534, 1516, 1492, 1255, 1173,
833, 772.
Mass (m/z): 425(M+), 423(M+).
실시예 115
4-n-부티릴아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노-2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온과 무수 부티르산을 실시예 113과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 88.2%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 152.1-152.7℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.04(3H, t, J=7.5Hz), 1.70-1.85(2H, m),
2.45(2H, t, J=7.3Hz), 3.86(3H, s), 5.00(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz),
6.41(1H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.64(1H, td, J=1.2, 15.9Hz),
6.96(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.8Hz),
7.79(2H, d, J=8.9Hz), 8.60(1H, brs), 8.62(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3271, 3051, 3034, 1632, 1598, 1532, 1517, 1500, 1258,
1172.
Mass (m/z): 439(M+), 437(M+).
실시예 116
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-(N-메틸에톡시카르보닐아미노)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 100㎎을 요드화메틸과 탄산칼륨 존재하, N,N-디메틸포름아미드에서 80℃로 l시간 교반하고, 실시예 l과 같이 처리하여 표제 화합물 92㎎(89.2%)을 얻었다.
미황색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 130.8-131.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 3.30(3H, s), 3.86(3H, s),
4.22(2H, q, J=7.lHz), 5.00(2H, dd, J=1.0, 6.3Hz),
6.42(1H, td, J=6.6, 15.9Hz), 6.67(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.27(2H, d, J=8.7Hz), 7.31(2H, d, J=8.7Hz),
7.63(1H, s), 7.71(2H, d, J=9.0Hz).
IR (KBr) cm-1: 1706, 1655, 1611, 1520, 1316, 1307, 1252, 1176.
Mass (m/z): 455(M+), 453(M+).
실시예 117
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸아미노-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-(N-메틸에톡시카르보닐아미노)-2H-피리다진-3-온 68㎎을 원료로 하고, 실시예 111과 같이(70℃에서 1시간 교반) 처리하여 표제 화합물 49㎎(93.9%)을 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 148.4-149.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 2.96(3H, d, J=5.1Hz), 3.85(3H, s),
4.96(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz), 5.77(2H, brq, J=5.1Hz), 6.33(1H, s),
6.42(1H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.62(1H, td, J=1.2, 15.9Hz),
6.96(2H, d, J=9.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.9Hz), 7.30(2H, d, J=8.9Hz),
7.74(2H, d, J=9.0Hz).
IR (KBr) cm-1: 3318, 1630, 1606, 1519, 1432, 1240.
Mass (m/z): 383(M+), 381(M+).
실시예 118
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-[N-(3-페닐프로필)에톡시카르보닐아미노]-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 70㎎과 3-페닐프로필브로마이드를 원료로 하고, 실시예 116과 동일하게 처리하여 표제 화합물 61㎎(68.7%)을 얻었다.
무색 미세침상 결정(클로로포름-디에틸에테르-헥산)
융점: 113.5-114.2℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.22(3H, t, J=7.lHz), 1.85-1.98(2H, m),
2.65(2H, t, J=7.7Hz), 3.79(2H, t, J=7.4Hz), 3.86(3H, s),
4.19(2H, q, J=7.1Hz), 4.99(2H, dd, J=1.0, 6.3Hz),
6.42(1H, td, J=6.6, 15.9Hz), 6.65(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.27(2H, d, J=8.9Hz), 7.10-7.33(9H, m),
7.48(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr) cm-1: 1678, 1657, 1616, 1522, 1305, 1252, 1183, 1166.
Mass (m/z): 559(M+), 557(M+).
실시예 119
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-(3-페닐프로필)아미노-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-[N-(3-페닐프로필)에톡시카르보닐아미노]-2H-피리다진-3-온 31㎎을 원료로 하고, 실시예 111과 동일하게 처리하여 표제 화합물 26㎎(96.3%)을 얻었다.
무색 미세침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 161.2-162.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.96-2.09(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.4Hz),
3.17-3.26(2H, m), 3.85(3H, s), 4.96(2H, dd, J=1.2, 6.4Hz),
5.79(1H, brt, J=5.5Hz), 6.25(1H, s), 6.43(1H, td, J=6.4, 15.9Hz),
6.63(1H, td, J=1.2, 15.9Hz), 6.95(2H, d, J=8.9Hz), 7.17-7.34(9H, m),
7.68(2H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3315, 1630, 1602, 1519, 1258, 1177, 821.
Mass (m/z): 487(M+), 485(M+).
실시예 120
2-(4-클로로신나밀)-6-(4-메톡시페닐)-4-[N-(2-피리딜메틸)에톡시카르보닐아미노]-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 70㎎과 2-피리딜메틸브로마이드를 실시예 116과 같이(70℃에서 4시간 교반) 처리하여 표제 화합물 82㎎(97.0%)을 얻었다.
담갈색 유상물
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 3.85(3H, s),
4.20(2H, q, J=7.lHz), 4.98(2H, dd, J=1.0, 6.3Hz), 5.05(2H, s),
6.40(1H, td, J=6.6, 15.9Hz), 6.63(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.11-7.17(1H, m), 7.27(2H, d, J=9.0Hz),
7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.45(1H, m), 7.59-7.64(1H, m),
7.67(2H, d, J=8.8Hz), 7.78(1H, s), 8.49-8.53(1H, m).
IR (film) cm-1: 1716, 1660, 1652, 1610, 1519, 1305, 1252, 1209, 1169.
Mass (m/z): 532(M+), 530(M+).
통상의 방법에 의해 표제 화합물의 1염산염을 수율 74.2%로 얻었다.
담갈색 무정형
융점: 90℃(연화)
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 3.85(3H, s),
4.17(2H, q, J=7.1Hz), 5.05(2H, dd, J=1.0, 6.4Hz), 5.09(2H, s),
6.48(1H, td, J=6.4, 15.9Hz), 6.69(1H, td, J=1.0, 15.9Hz),
7.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(2H, d, J=8.5Hz), 7.40(2H, d, J=8.5Hz),
7.72-7.79(1H, m), 7.83(2H, d, J=8.8Hz), 7.97-8.03(1H, m), 8.16(1H, s),
8.27-8.36(1H, m), 8.69-8.74(1H, m).
IR (KBr) cm-1: 1717, 1652, 1570, 1519, 1305, 1251, 1225, 1169.
실시예 121
4-아미노-2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-벤질-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 111과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 57.4%로 얻었다.
미갈색 프리즘 결정(클로로포름-헥산)
융점: 115.1-115.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.85(3H, s), 4.94(2H, br), 5.39(2H, s),
6.95(2H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.37(3H, m), 7.47-7.52(2H, m),
7.69(2H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3419, 3322, 3286, 3259, 1644, 1600, 1519, 1251, 1184,
1021, 839.
Mass (m/z): 307(M+).
실시예 122
2-벤질-4-메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
(1) 2-벤질-4-디메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조;
4-아미노-2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 60㎎(0.20mmol) 및 트리에틸아민 80㎎(0.79mmol)의 톨루엔(l㎖) 용액에 메탄술포닐클로라이드 70㎎(0.61mmol)을 가하여 40℃에서 l시간 가열 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 가해 유기층을 물, 포화 식염수에서 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취크로마토그래피(전개용매:헥산/에틸아세테이트(1/l))로 분리 정제하여 표제 화합물을 76㎎(90.4%) 얻었다.
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.55(6H, s), 3.86(3H, s), 5.43(2H, s),
6.70(2H, d, J=9.2Hz), 7.27-7.37(3H, m), 7.42-7.46(2H, m),
7.65-7.70(3H, m).
(2) 2-벤질-4-메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조;
2-벤질-4-디메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 36㎎(0.08mmol)의 메탄올(1㎖) 용액에 4N수산화나트륨 수용액 1㎖를 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 빙수냉각하 염산으로 산성화하고 물 30㎖를 가한 후, 클로로포름(20㎖×2)으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수에서 세척 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사31㎎을 클로로포름-헥산에서 결정화하고, 미갈색 침상 결정으로 표제 화합물 26㎎(86.9%)을 얻었다.
융점: 195.0-195.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 3.13(3H, s), 3.86(3H, s), 5.40(2H, s),
6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.39(3H, m), 7.47-7.51(2H, m),
7.75(2H, d, J=8.8Hz), 8.02(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3151, 1634, 1599, 1440, 1250, 1154, 1021, 835, 770, 753,
700.
Mass (m/z): 385(M+).
실시예 123
2-벤질-4-(3-이소프로필우레이도)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노-2-벤질-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 50㎎(0.16mmol)의 벤젠(2㎖) 용액에 이소프로필이소시아네이트 0.1㎖(l.02mmol)을 가하여 60℃에서 17시간 교반하였다. 용매를 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취크로마토그래피(전개용매:클로로포름/메탄올(15/1))로 분리 정제하고, 얻어진 조결정 63㎎을 클로로포름-헥산에서 재결정하여 무색 침상 결정으로 표제 화합물 56㎎(87.7%)을 얻었다.
융점: 200.2-201.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.15(3H, s), 1.18(3H, s), 3.85(3H, s),
3.92-4.07(1H, m), 5.38-5.52(3H, m), 6.93(2H, d, J=8.9Hz),
7.25-7.45(5H, m), 7.79(2H, d, J=8.9Hz), 8.31(1H, brs), 8.47(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3370, 3283, 1698, 1624, 1592, 1517, 1255, 1175, 1032,
830, 701.
Mass (m/z): 392(M+).
실시예 124
4-아미노-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-4-에톡시카르보닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 111과 같이(60℃에서 40분간 교반) 처리하여 표제 화합물 82㎎(97.0%)을 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 110.8-111.3℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.44-0.59(4H, m), 1.35-1.52(1H, m),
3.85(3H, s), 4.09(2H, d, J=7.3Hz), 4.95(2H, br), 6.68(1H, s),
6.95(2H, d, J=8.9Hz), 7.70(2H, d, J=8.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3455, 3300, 3261, 3206, 1641, 1601, 1575, 1520, 1420,
1246, 1239, 1025, 835.
Mass (m/z): 271(M+).
실시예 125
2-시클로프로필메틸-4-(3-이소프로필우레이도)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
4-아미노-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 123과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 77.0%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 195.8-197.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.45-0.62(4H, m), 1.24(3H, s), 1.27(3H, s),
1.34-1.51(1H, m), 3.85(3H, s), 4.00-4.15(3H, m),
5.85(1H, brd, J=7.9Hz), 6.95(2H, d, J=8.9Hz), 7.81(2H, d, J=8.9Hz),
8.53(1H, s), 8.55(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3324, 1694, 1622, 1611, 1591, 1538, 1516, 1253, 1175,
1033, 836.
Mass (m/z): 356(M+).
실시예 126
2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조:
(1) 2-시클로프로필메틸-4-디메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조;
4-아미노-2-시클로프로필메틸-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 122-(1)과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 90.l%로 얻었다.
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.43-0.63(4H, m), 1.33-1.49(1H, m), 3.57(6H, s),
3.87(3H, s), 4.13(2H, d, J=7.3Hz), 6.99(2H, d, J=8.6Hz),
7.71(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(1H, s).
(2) 2-시클로프로필메틸-4-메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온의 제조;
2-시클로프로필메틸-4-디메탄술포닐아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 122-(2)와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 81.0%로 얻었다.
무색 침상 결정(클로로포름-헥산)
융점: 203.3-203.9℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.45-0.63(4H, m), 1.35-1.50(1H, m), 3.16(3H, s),
3.87(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 6.98(2H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, s),
7.75(2H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3124, 1641, 1604, 1583, 1517, 1448, 1347, 1253, 1148,
1025, 864, 833.
Mass (m/z): 349(M+).
실시예 127
4-카르바모일-6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-신나밀-2H-피리다진-3-온의 제조:
6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-신나밀-4-에톡시카르보닐-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 38과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 64.8%로 얻었다.
담황색 침상 결정(메탄올)
융점: 211.0-212.0℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.05(2H, d, J=5.9Hz), 6.52(1H, td, J=5.9, 15.8Hz),
6.68(1H, d, J=15.8Hz), 7.22-7.38(3H, m), 7.47(2H, d, J=6.9Hz),
7.55(1H, t, J=8.9Hz), 7.95-8.02(1H, m), 7.08-8.20(2H, m), 8.59(1H, s),
8.82(1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3306, 3135, 1705, 1632, 1578, 1506, 1407, 1266, 959,
816, 801, 735.
Mass (m/z): 385(M+), 383(M+).
실시예 128
4,5-디히드로-2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온 50㎎(0.16mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(l0㎖) 용액에 10%팔라듐탄소 45㎎을 가하여 80℃에서 접촉 환원을 하였다. 14시간 후 촉매를 여과하고, 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 분취크로마토그래피 (전개용매:헥산/에틸아세테이트 (1/1))로 분리 정제 후, 클로로포름-헥산에서 결정화하고, 무색 침상 결정으로 표제 화합물 22㎎(43.7%)을 얻었다.
융점: 124.2-l25.0℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.926(3H, d, J=6.8Hz), 0.932(3H, d, J=6.8Hz),
2.07-2.24(1H, m), 2.82(3H, d, J=4.6Hz), 3.05-3.17(1H, m),
3.33-3.44(2H, m), 3.65-3.70(2H, m), 3.85(3H, s),
6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.36(1H, br), 8.24(2H, d, J=9.0Hz).
IR (KBr) cm-1: 3392, 3015, 1675, 1646, 1515, 1405, 1364, 1256, 1177,
1026.
Mass (m/z): 317(M+).
실시예 129
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸티오카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-시클로프로필메틸-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온 133㎎(0.40mmol)의 톨루엔(10㎖) 용액에 Lawesson's시약 162㎎(0.40mmol)을 가하여 아르곤하 85℃에서 12시간 교반하였다. 톨루엔을 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 6g, 헥산/에틸아세테이트(4/l∼2/1))로 분리 정제 후, 클로로포름-에틸아세테이트에서 결정화를 하여 등색 침상 결정으로 표제 화합물 109㎎(78.4%)을 얻었다.
융점: 178.0-l78.5℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 0.47-0.63(4H, m), 1.40-1.47(1H, m),
3.39(3H, d, J=4.9Hz), 3.96(3H, s), 4.20(2H, d, J=7.3Hz),
7.03-7.08(1H, m), 7.61-7.64(1H, m), 7.68-7.72(1H, m), 9.26(1H, s),
12.34(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 3111, 1641, 1548, 1521, 1506, 1425, 1289, 1267, 1117,
1015.
Mass (m/z): 347(M+).
실시예 130
2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸티오카르바모일-2H-피리다진-3-온의 제조:
2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온을 원료로 하고, 실시예 129와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 수율 27.7%로 얻었다.
등색 침상 결정(에틸아세테이트-디에틸에테르)
융점: 116.0­116.6℃
1H-NMR (CDCℓ3) δ: 1.00(6H, d, J=6.6Hz), 2.36(1H, sept., J=6.8Hz),
3.38(3H, d, J=4.9Hz), 3.87(3H, s), 4.17(2H, d, J=7.3Hz),
7.00(2H, d, J=8.8Hz), 7.85(2H, d, J=9.0Hz), 9.28(1H, s), 12.40(1H, br).
IR (KBr) cm-1: 2960, 1640, 1544, 1515, 1503, 1266, 1249.
Mass (m/z): 331(M+).
시험예 l
(인터로이킨-1β 생산 억제작용)
10% 우태아혈청(FBS) 첨가 RPMI 1640배지에서 4일간 배양하고, 콘플루언트로 된 HL-60세포를 이용하였다. HL-60세포를 원심 분리하고, 상청을 제거하여 세포를 3%FBS 첨가 RPMI 1640배지에 1×106cells/㎖가 되도록 부유시키고, 리포폴리사카라이드를 최종농도 10㎍/㎖가 되도록 첨가하고 24웰 플레이트에 l㎖/웰씩 파종하였다. 여기에 피험화합물을 1㎕/웰 첨가하고, 3일간 배양하여 3일 후에 배양액 중의 인터로이킨-lβ양을 ELISA로 측정하였다. IC50치는 약물 무첨가의 경우의 생산량과 비교하여 구했다. 대표적 화합물에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
인터로이킨-1β(1L-1β) 생산 억제작용
피험화합물(실시예번호) 1L-1βIC50(μM)
4361636687111112128비교화합물1비교화합물2비교화합물3비교화합물4 0.3570.0380.310.110.050.530.3870.402946＞10031.6
비교 화합물 1 비교 화합물 2
비교 화합물 3 비교 화합물 4
표 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 EOR. J. MED, CHEM., 1979, 14, 53-60기재의 화합물인 비교 화합물에 비하여 매우 우수한 1L-1β 생산 억제작용을 가진다는 사실을 알 수 있다.
본 발명 피리다진 유도체(1) 또는 그의 염은 우수한 인터로이킨-1β 생산 억제작용을 가지며, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환 등의 예방·치료제 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 일반식(l)
    (식중, R1은 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내고; R2는 수소원자, 저급알콕시기, 저급알킬티오기 또는 할로겐원자를 나타내고; R3는 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 저급시클로알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 방향족기 및 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄 또는 분지쇄의 저급알킬기 또는 저급알케닐기를 나타내며; R4는 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 카르바모일기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 티오카르바모일기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기를 나타내고; 파선은 4위치와 5위치의 탄소간 결합이 단결합 또는 이중결합인 것을 나타낸다)
    으로 표시되는 피리다진 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(l) 중의 파선부의 4위치와 5위치의 탄소간 결합이 이중결합인 피리다진 유도체 또는 그의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 불소원자, 저급알콕시기 또는 저급알킬티오기이고; R2가 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기인 피리다진 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 있어서, R3가 탄소수 l∼6의 직쇄 혹은 분지쇄의 저급알킬기 또는 탄소수 2∼9의 직쇄 또는 분지쇄의 저급알케닐기이고, 이것에 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 저급시클로알킬기 또는 1∼3개의 할로겐원자, 니트로기, 아미노기 또는 방향족기 치환카르보닐아미노기가 치환되어 있어도 좋은 페닐기 혹은 피리딜기, 또는 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 방향족기 치환저급알킬기 혹은 저급알킬티오페닐기가 치환되어 있어도 좋은 카르바모일기가 치환되어있어도 좋은 기이고;
    R4가 카르복시기, 저급알콕시카르보닐기 또는 저급알킬기, 방향족기 혹은 방향족기 치환저급알킬기가 치환되어도 좋은 카르바모일 혹은 티오카르바모일기, 또는 저급알콕시카르보닐기, 방향족기 치환저급알콕시카르보닐기, 아실기, 저급알킬기, 방향족기 치환저급알킬기 혹은 저급알킬술포닐기를 가지고 있어도 좋은 아미노기, 또는 저급알킬기를 가지고 있어도 좋은 우레이도기인 피리다진 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 1항에 있어서, 2-이소부틸-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온, 2-(시클로프로필메틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온, 2-(시클로프로필메틸)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메틸카르바모일-2H-피리다진-3-온, 2-(시클로프로필메틸)-4-에틸카르바모일-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온, 2-(4-클로로신나밀)-4-에톡시카르보닐 아미노-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 또는 2-(4-클로로신나밀)-4-포르밀아미노- 6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온인 피리다진 유도체 또는 그의 염.
  6. 청구항 l∼5의 어느 l항 기재의 피리다진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
  7. 제 6항에 있어서, 인터로이킨-1β 생산 억제제인 의약.
  8. 제 6항에 있어서,인터로이킨-1β 생산항진에 기인하는 질환의 예방·치료제인 의약.
  9. 제 6항에 있어서, 면역계 질환, 염증성 질환, 허혈성 질환, 골다공증 또는 패혈증의 예방·치료제인 의약.
  10. 제 6항에 있어서, 류머티즘, 관절염 또는 염증성 대장염의 예방·치료제인 의약.
  11. 청구항 1∼5의 어느 1항 기재의 피리다진 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 인터로이킨-lβ 생산 억제제.
  12. 청구항 l∼5의 어느 1항 기재의 피리다진 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
  13. 청구항 1∼5의 어느 l항 기재의 피리다진 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
  14. 청구항 1∼5의 어느 1항 기재의 피리다진 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 인터로이킨-1β 생산항진에 기인하는 질환의 치료방법.
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