KR20010034082A - Ｃ-10 위치에서 10-데아세틸바카틴 ⅲ을 선택적으로아실화시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 C-7 히드록시 위치 보다 C-10 위치에서 10-데아세틸바카틴 III을 아실화시키는 방법에 관한 것이며, 리튬염이 반응 물질로서 사용된다.
Description
탁산 화합물은 파클리탁셀(기존 문헌에서는 "탁솔(taxol)"로서 언급되어 있다), 도세탁셀(TAXOTERE: 등록상표명) 및 기타 다른 물질을 포함하는 상기 화합물 중 여러 가지가 항종양 활성을 나타내는 것으로 제시되어 있어 과학계와 의학계에서 그 관심이 높아지고 있다.
파클리탁셀은 유(Yew)(genus taxus, Family Taxaceae)의 여러가지 종에서 발견되는 천연 탁산 디터페노이드이다. 그러나, 이 화합물의 농도는 매우 낮다. 이 화합물의 존재가 유 트리(yew tree)에서 매우 낮은 농도로 발견되었지만, 다른 많은 탁산 화합물, 특히 10-데아세틸바카틴 III이 존재하며, 이것은 또한 유의 회복가능한 부분으로부터 비교적 높은 농도로 추출될 수 있다. 10-데아세틸바카틴 III은 하기 화학식을 갖는다:
항종양 화합물의 이용가능한 공급을 증가시키는 노력으로서, 키랄, 비-라세믹 측쇄 및 보호된 바카틴 III 본쇄를 결합시킴으로써 파클리탁셀, 도세탁셀 및 다른 유사체를 부분적으로 합성시키는 연구가 수행되어 왔다. 일부 경우에는, 출발 본쇄 유닛으로서 10-데아세틸바카틴 III을 사용하는 것이 가능할 지라도, 본쇄 유닛으로서 바카틴 III으로 시작하는 것이 바람직하다. 하기 화학식을 갖는 바카틴 III은 C-10 위치에서 아세테이트기의 존재함으로써 10-데아세틸바카틴 III과 구별된다:
과거에 10-데아세틸바카틴 III을 아실화시켜 바카틴 III을 제공한 성과가 보고되어 있지만, 이 성과는 혼합 결과를 충족시켰다. 10-데아세틸바카틴 III 분자가 4개의 히드록시 위치, C-1, C-7, C-10 및 C-13를 가짐을 관찰할 수 있다. 이러한 분자의 고찰로부터, 먼저 히드록시 위치가 아실화 화합물에 의해 모두 만족스럽게 아실화됨이 제시될 것이다. 그러나, 이것은 C-1 및 C-13 부위의 입체 장애 환경으로 인해 그러하지 못하다. 실제로, C-1에서의 히드록시기는 너무 공간적으로 방해되어 본질적으로 이 위치에서 일반적인 아실화는 전혀 일어나지 않는다. 또한, C-13 에서의 히드록시기는 그 다음으로 가장 방해받는 위치여서, C-13 부위에서 아실화되기 어렵다. 이러한 이유로 페닐이소세린 측쇄를 갖는 보호된 바카틴 III 본쇄의 에스테르화 반응은 예를 들어 C-13 히드록시기가 반구상 탁산 구조의 오목한 영역내에 위치하여 접근하기 어렵게 하기 때문에 어려운 것으로 판명되었다. 따라서, 10-데아세틸바카틴 III을 아실화시키려는 시도에서 C-13 위치에서의 아실화는 거의 일어나지 않았다.
10-데아세틸바카틴 III 분자상의 C-7 및 C-10 히드록시 위치에서의 반응은 이들 부위가 C-1 및 C-13에서 보다 현저하게 더욱 반응성이기 때문에 상당히 상이하다. 상기 2 부위중에서, C-7 부위가 더욱 반응성인 것으로 관찰되었다. 하기 문헌에 보고된 바와 같이 염화 아세틸과 같은 과량의 아세틸화제와 함께 피리딘을 사용하는 10-데아세틸바카틴 III 분자의 시도된 아실화는 C-7에서 가장 유리하였다 [참고문헌: Denis et al, "A Highly Efficient, Practical Approach to Natural Taxol", Journal of the American Chemical Society, 1988, 110, 5917]. 물론, C-7 에서의 아실화는 한번 아실화되기 때문에 매우 바람직하지 않으며, C-7 에서의 아세틸기는 선택적으로 제거될 수 있어 전구체로서 원하지 않은 화합물을 어느 공지된 항-네오플라스틱 탁산으로 형성시키는 것이 증명되지 않았다. 또한, C-10 에서의 선택적인 아실화는 극히 소량으로 이루어져 적은 수득량을 얻는다.
C-7 히드록시 위치의 반응성의 결과로서, 10-데아세틸바카틴 III의 바카틴 III로의 전환은 10-데아세틸바카틴 III 분자를 C-7 히드록시기 위치에서 예를 들어, 트리에틸실릴(TES)기를 이용하여 선택적으로 보호시키는 제 1 단계에 관한 것이다. 이러한 기술은 앞서 인용된 데니스(Denis) 등의 문헌에 보고되어 있다. 기술된 바와 같이, 10-데아세틸바카틴 III은 C-7 TES 보호된 10-데아세틸바카틴 III으로 전환시킨 후 C-10 위치에서 전환된 화합물을 아실화시킨다. 여기에서, 10-데아세틸바카틴 III는 과량의 TES-Cl 및 피리딘과 반응한다.
대안적으로, C-7 TES 보호된 바카틴 III은 하기 문헌에 기술된 공정에 따라 생성될 수 있다 [참고문헌: Kant et al "A Chemo-Selective Approach To Functionalize The C-10 Position of 10-deacetylbaccatin III Syntheses and Biological Properties of Novel C-10 TaxolRAnalogs", TETRAHEDRON LETTERS, Volume 35, No. 31, TP 5543-5546 (1994)]. 이 문헌에서는, 질소 분위기하에서 10-데아세틸바카틴 III을 디메틸포름아미드(DMF)와 혼합시키고, 이미다졸을 교반시키면서 첨가한다. TES-Cl을 한방울씩 첨가한 후 혼합물을 퀀칭(quenching)시킨다. C-7 TES 보호된 10-데아세틸바카틴 III을 수득한 후에, n-부틸 리튬 또는 리튬 헥사메틸 디실리잔 및 염화 아세틸을 사용하여 아실화시킨다. 생성된 C-7 TES 보호된 바카틴 III을 통상적인 방법으로 C-7 위치에서 탈보호시킨다. 상기 방법의 한 예에서는 염산수를 사용한다. 그러나, 파클리탁셀의 반합성에서, 탈보호는 일반적으로 단지 페닐이소세린 측쇄를 부착시킨 후에 수행되어 10-데아세틸바카틴 III은 직접 바카틴 III로 전환되지 않는다. 이전에, 본 발명자는 10-데아세틸바카틴 III의 선택적인 아실화 방법(우선권 번호 08/678,759 호, 현재 미국 특허 제 호)에서, 저온에서 테트라푸란중의 염화 아세틸 및 n-부틸 리튬을 이용하여 10-데아세틸바카틴 III을 바카틴 III으로 직접 전환시키는 방법을 보고하였었다.
본 발명은 광범위하게 탁산(taxane) 화학에 관한 것이다. 광범위하게, 본 발명은 C-7 위치 보다 C-10 위치에서의 10-데아세틸바카틴 III의 아실화에 관한 것이다. 본 발명은 특히 10-데아세틸바카틴 III을 아실화시켜 바카틴 III을 제공하는 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 10-데아세틸바카틴 III을 바카틴 III 분자로 전환시키는 신규하고 유용한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 10-데아세틸바카틴 III을 바카틴 III 분자로 전환시키는 방식으로서, 10-데아세틸바카틴 III의 C-7 히드록시 위치를 보호시키고, 이것을 탈보호시킨 후 C-10 위치에서 아실화시키는 단계를 필요없게 하는 단순한 화학 방식을 제공하는 데 것이다.
본 발명의 추가 목적은 양호한 수율로 10-데아세틸바카틴 III로부터 바카틴 III을 생성하는 효율적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 추가 목적은 파클리탁셀 및 이것의 유사체의 반합성을 포함하는 상업적인 공정에서 사용될 수 있는, 충분한 양의 10-데아세틸바카틴 III으로부터 바카틴 III을 생성하는 비교적 저렴한 공정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서, 10-데아세틸바카틴 III으로부터 바카틴 III을 생성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 허용되는 에테르 용매중에 선택된 양의 10-데아세틸바카틴 III을 용해시켜 제 1 용액을 형성시키는 단계를 포함한다. 다음, 리튬염, 바람직하게는 테트라히드로푸란중의 염화리튬을 함유하는 용액을 제 1 용액과 혼합하여 제 2 용액을 형성한다. 다음, 트리알킬 아민 염기 및 피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기를 제 2 용액에 첨가하여 제 3 용액을 형성한다. 다음, 아실화제, 바람직하게는 염화 아세틸을 제 3 용액과 배합시켜 제 4 용액을 형성한다.
이러한 방법에서, 약 1 당량의 리튬염의 용액을 제 1 용액에 첨가하여 제 2 용액을 형성한다. 그러나, 리튬염은 약 1 내지 2 당량의 범위일 수 있다. 또한, 2 내지 10 당량의 염기가 첨가될 수 있을지라도, 약 5 당량의 염기가 제 2 용액에 첨가되어 제 3 용액을 형성시키는 것이 바람직하다. 바람직한 염기는 트리에틸 아민이다.
제 3 용액을 2 내지 10 당량의 아실화제를 함유하는 용액에 첨가하여 제 4 용액을 형성한다. 바람직하게는 약 5 당량의 아실화제를 테트라히드로푸란중에 용해시키며, 이 용액에 제 3 용액을 첨가하여 제 4 용액을 형성한다. 그 다음, 더 높은 수율이 더욱 긴 기간에 생성될지라도, 제 4 용액을 30분 내지 24시간 동안 교반시킨다.
본 발명에 따른 방법은 제 4 용액을 과량의 아실화제를 제거함으로써 제 5 용액을 형성시키는데 효과적인 적당한 퀀칭 화합물로 퀀칭시킴으로써 계속된다. 제 5 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 유기상 및 수성상을 형성할 수 있다. 그 후에, 유기상을 1N HCl 및 소금물로 세척한 후 제 1 잔여물로 전환시킬 수 있다. 이러한 제 1 잔여물을 예를 들어 크로마토그래피, 재결정화 등으로 정제시켜 바카틴 III을 수득할 수 있다.
10-데아세틸바카틴 III은 테트라히드로푸란 및 폴리에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 에테르 용매중에 용해시키는 것이 바람직하다. 에테르 용매는 무수물인 것이 바람직하다. 바람직한 아실화제는 염화 아세틸이고, 바람직한 퀀칭 화합물은 염화암모늄 용액이다. 본 발명의 단계들은 바람직한 온도가 약 25℃일지라도, -10 내지 30℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 바람직한 리튬염은 염화리튬이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적들은 하기의 예시적 구체예의 상세한 설명으로부터 보다 용이하게 인지되고 이해될 것이다.
예시적 구체예의 상세한 설명
본 발명은 광범위하게 보고된 바와 같이, 10-데아세틸바카틴 III 분자의 더욱 반응성인 C-7 위치를 보호할 필요없이 10-데아세틸바카틴 III을 바카틴 III으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 10-데아세틸바카틴 III으로부터 고수율의 바카틴 III을 직접 생성하는 것으로 밝혀졌으며, 그 수율은 보편적으로 80%의 바카틴 III을 수득한 것이며, 바카틴 III의 C-7 아세테이트는 5% 형성된다. 이러한 결과는 C-7 히드록시 위치가 더욱 반응성이여서 C-10 히드록시 부위 보다 우선적으로 선택적으로 아실화되는 일반적 지식으로 볼 때 예상밖의 결과였다. 그러나, 본 발명의 방법은 트리알킬 아민 염기 또는 피리딘, 바람직하게는 트리에틸아민, 및 리튬염, 바람직하게는 염화리튬의 존재하에서 반응이 일어나는 C-7 위치에서 상당량의 결정적인 아실화없이, 10-데아세틸바카틴 III 분자의 C-10 히드록시 위치에서의 선택적인 아실화가 일어날 수 있음을 나타내는 것이다.
본 발명에 다른 반응은 하기와 같다:
여기에서, 선택된 양의 10-데아세틸바카틴 III을 허용되는 에테르 용매중에 용해시켜 제 1 온도에서 제 1 용액을 형성한다. 바람직한 에테르 용매는 테트라히드로푸란(THF)이다. 이 단계는 질소 분위하에서 수행되며, 수분 또는 습기의 존재로 반응이 진행되는 능력이 방해되거나 제거될 수 있기 때문에 용매는 무수물인 것이 바람직하다. 10-데아세틸바카틴 III을 용해시키는 단계는 제 1 온도가 약 25℃일때가 바람직할지라도 -10 내지 30℃에서 수행되는 것이 바람직하다.
다음에, 테트라히드로푸란중의 염화리튬 용액을 제 1 온도에서 제 1 용액에 첨가하여 제 1 온도에서 제 2 용액을 형성한다. 허용되는 범위가 THF중의 약 1 내지 2 당량의 염화리튬인 제 1 용액에 THF중의 약 1 당량 이상의 염화리튬이 첨가될지라도, THF중의 약 1.1 당량의 염화리튬이 사용되는 것이 바람직하다. 리튬염의 양을 감소시키는 것은 원하는 반응을 효과적으로 일으킬지라도, 낮은 선택도와 함께 수율을 감소시킬 것이다. 상기 범위를 초과하는 THF중의 과량의 염화리튬은 영향을 거의 미치지 않는다.
다음, 트리알킬 아민 염기 또는 피리딘, 바람직하게는 트리에틸 아민을 제 1 온도에서 제 2 용액에 첨가하여 제 1 온도에서 제 3 용액을 형성한다. 트리에틸아민의 허용되는 범위가 2 내지 10 당량이며, 2 당량 이상의 트리에틸아민 염기가 제 1 온도에서 제 2 용액에 첨가될지라도, 약 5 당량의 트리에틸아민이 사용되는 것이 바람직하다. 상기 범위를 초과하는 과량의 트리에틸아민은 거의 영향을 미치지 않으며 제시된 2 당량 이하의 트리에틸아민은 불량한 수율을 초래할 것이다.
다음, 아실화제, 바람직하게는 염화아세틸을 허용되는 에테르 용액, 바람직하게는 테트라히드로푸란중에 용해시키며, 제 3 용액은 제 1 온도에서 염화아세틸 용액에 첨가하여 제 1 온도에서 제 4 용액을 형성한다. 염화아세틸의 허용되는 범위가 2 내지 10 당량이며, 2 당량 이상의 염화아세틸이 제 1 온도에서 제 3 용액에 첨가될지라도, 약 5 당량의 염화아세틸이 사용되는 것이 바람직하다. 상기 범위를 초과하는 과량의 염화아세틸은 더욱 복잡한 생성 혼합물을 초래할 것이다. 제 3 용액은 한방울씩 아실화제내로 첨가하여야 하며, 그렇지 않으면 수율이 감소될 수 있다.
다음, 바카틴 III을 함유하는 제 4 용액을 적당한 시간동안 교반시켜 반응이 바람직하게 완결되게 한다. 상기 시간은 30분 이상이지만, 수율을 최대화시키기 위해서는 24시간 이하가 바람직하다. 제 4 용액을 제 1 온도에서 교반시킨 후에, 과량의 아실화제를 제거하는데 효과적인 적당한 퀀칭 화합물로 퀀칭시켜 바카틴 III을 함유하는 제 5 용액을 생성한다. 바람직한 퀀칭 화합물은 염화암모늄 용액이다. 그 다음, 제 5 용액은 에틸 아세테이트로 희석되어 바카틴 III을 함유하는 유기상 및 수성상을 형성한다. 수성상을 가만히 따라낸 후, 유기상을 1N HCl 및 소금물로 세척하고, 진공하에서 제 1 잔여물로 전환시킨다. 그 다음, 제 1 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 실질적으로 순수한 바카틴 III을 수득한다. 또한, 바카틴 III을 정제시키는데 재결정화가 이용될 수 있다.
이러한 공정으로부터의 수율은 10-데아세틸바카틴 III의 약 40 내지 약 85%가 바카틴 III으로 전환되며 바카틴 III의 C-7 아세테이트가 약 5% 형성됨을 나타낸다.
10-데아세틸바카틴 III이 처음에 용해되는 용매로서 테트라히드로푸란이 바람직할지라도, 폴리에테르를 포함하는 다른 에테르 용매가 사용될 수 있다. 리튬염으로는 염화리튬이 바람직할지라도, 요오드화리튬도 또한 양호한 결과를 수득함을 주지해야 하지만, 요오드화 리튬을 사용하여 수득되는 생성 혼합물은 더욱 복잡하다. 또한, 바람직한 아실화제는 염화아세틸이지만, 반응이 상이한 속도로 진행될 수 있을지라도 아세트산 무수물, 브롬화 아세틸 또는 다른 적합한 아실화제가 사용될 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 본 발명의 예시적 구체예와 관련하여 기술되었다. 본 발명이 종래 기술의 관점에서 해석되는 하기 청구범위에 의해 한정될지라도, 본 발명의 내용을 벗어나지 않으면서 본 발명의 예시적 구체예의 변형 또는 변화가 이루어질 수 있음을 인지하여야 한다.
Claims (29)
- C-7 히드록시 위치 보다 C-10 위치에서 10-데아세틸바카틴 III을 아실화시키는 방법으로서,(a) 선택된 양의 10-데아세틸바카틴 III을 허용되는 에테르 용매중에서 용해시켜 제 1 용액을 형성시키는 단계;(b) 제 1 용액내로 리튬염 함유 용액을 혼합시켜 제 2 용액을 형성시키는 단계;(c) 제 2 용액에 트리알킬 아민 염기 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기를 첨가하여 제 3 용액을 형성시키는 단계; 및(d) 제 3 용액을 아실화제와 배합시켜 제 4 용액을 형성하여, 이 제 4 용액중에 바카틴 III을 형성시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 약 1 당량의 리튬염의 용액이 제 1 용액에 첨가되어 제 2 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 리튬염이 테트라히드로푸란중에 용해됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 약 2 당량의 염기가 제 2 용액에 첨가되어 제 3 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 3 용액을 아실화제 함유 용액에 첨가하여 제 4 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 4 용액을 30분 이상 동안 교반시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 4 용액을 과량의 아실화제를 제거하는데 효과적인 적당한 퀀칭 화합물로 퀀칭시켜 제 5 용액을 생성하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 제 5 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 유기상 및 수성상을 형성시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 유기상을 1N HCl 및 소금물로 세척한 후 유기상을 제 1 잔여물로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 제 1 잔여물을 정제하여 바카틴 III을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 에테르 용매가 테트라히드로푸란 및 폴리에테르로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 에테르 용매가 무수물임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 아실화제가 염화아세틸임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 퀀칭 화합물이 염화암모늄 용액임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 단계들이 -10 내지 30℃에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 테트라히드로푸란중에 용해된 1 내지 2 당량의 리튬염을 제 1 용액내에 혼합시켜 제 1 온도에서 제 2 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 테트라히드로푸란중에 용해된 1.1 당량의 리튬염을 제 1 용액내에 혼합시켜 제 2 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 리튬염이 염화리튬 및 요오드화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 리튬염이 염화리튬임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 2 당량의 염기를 제 2 용액내에 혼합시켜 제 3 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 약 5 당량의 염기를 제 2 용액내에 혼합시켜 제 3 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 염기가 트리에틸 아민임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 3 용액을 2 내지 10 당량의 아실화제의 용액에 첨가하여 제 4 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 23항에 있어서, 약 5 당량의 아실화제를 THF중에 용해시키고, 이 용액에 제 3 용액을 첨가하여 제 4 용액을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 4 용액을 약 24시간 동안 교반시킴을 특징으로 하는 방법.
- C-7 히드록시 위치 보다 C-10 위치에서 10-데아세틸바카틴 III을 아실화시키는 방법으로서,(a) 제 1 온도에서 선택된 양의 10-데아세틸바카틴 III을 허용되는 에테르 용매중에서 용해시켜 제 1 용액을 형성시키는 단계;(b) 제 1 용액내로 테트라히드로푸란중의 1 당량 이상의 리튬염의 용액을 혼합시켜 제 2 용액을 형성시키는 단계;(c) 제 2 용액에 트리알킬 아민 염기 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 당량 이상의 염기를 첨가하여 제 3 용액을 형성시키는 단계; 및(d) 제 1 온도에서 제 3 용액을 허용되는 에테르 용매중의 아실화제의 용액에 첨가하여 제 4 용액을 형성시키는 단계;(e) 제 4 용액을 선택된 시간 동안 교반시키는 단계;(f) 제 4 용액을 과량의 아실화제를 제거하는데 효과적인 적당한 퀀칭 화합물로 퀀칭시켜 제 5 용액을 생성시키는 단계;(g) 제 5 용액을 에틸 아세테이트로 희석시켜 유기상 및 수성상을 형성시키는 단계;(h) 유기상을 HCl 및 소금물로 세척하는 단계;(i) 진공하에서 유기상을 제 1 잔여물로 전환시키는 단계; 및(j) 제 1 잔여물을 정제시켜 바카틴 III을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 26항에 있어서, 제 1 온도가 -10 내지 30℃임을 특징으로 하는 방법.
- 제 26항에 있어서, 리튬염이 염화리튬 및 요오드화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 26항에 있어서, 제 4 용액을 30분 내지 24시간 동안 교반시킴을 특징으로 하는 방법.
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