KR20010031982A - 화학 화합물 - Google Patents

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KR20010031982A
KR20010031982A KR1020007005092A KR20007005092A KR20010031982A KR 20010031982 A KR20010031982 A KR 20010031982A KR 1020007005092 A KR1020007005092 A KR 1020007005092A KR 20007005092 A KR20007005092 A KR 20007005092A KR 20010031982 A KR20010031982 A KR 20010031982A
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브리튼데이비드로버트
존스톤크레이그
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다비드 에 질레스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 제공한다.
화학식 II
상기 식 중,
R1은 파라 또는 메타 위치에 존재하고이며,
R2와 R3은 각각 수소, 니트로, (C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시클로알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬아미노, (C1∼C6)디알킬아미노, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕실, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 아미노, 시아노, 할로게노, 트리플루오로메틸, -CO2R12및 -CONR12R13[여기서, R12와 R13은 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R12와 R13은 이들이 결합되어 있는 페닐과 함께 9원 또는 10원 비시클릭 고리계를 형성함] 중에서 선택되고,
R4는 (C1∼C4)알킬이며,
R5는 수소 및 (C1∼C4)알킬 중에서 선택되고,
R6은 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알킬(C4∼C6)시클로알킬, (C1∼C6)알킬(C1∼C6)알콕실, (C1∼C6)알킬S(C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알킬설포닐(C1∼C4)알킬, -(CH2)qNH2,,,중에서 선택되며, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고 R14는 할로게노이며,
R7은 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬, (C1∼C8)알콕실카르보닐, (C2∼C6)알케닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 아릴 중에서 선택되고,
R8은 아릴, 헤테로아릴, 고리상 탄소를 통해 질소에 결합되어 있는 비시클릭 고리계 또는 고리상 탄소를 통해 질소에 결합되어 있는 9원 또는 10원 비시클릭 고리계이며, 이들 각 고리는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C4)알킬티오, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕실, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 히드록시, -CO2H, (CH2)pOH(여기서, p는 1 또는 2임), 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 최대 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R9과 R10은 각각 수소 및 (C1∼C4)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 디히드로인돌릴기 또는 디히드로퀴놀리닐기를 형성하며,
R11은 카르복실, 테트라졸릴, 알킬 설포닐카르바모일, 설포 및 설피노 중에서 선택되고,
Y는 산소, 황 또는 설포닐이며,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이며, 단 m과 n은 모두 0 일 수 없으며, m이 1인 경우, n은 0이다.
상기 화합물은 혈관 세포-유착 분자-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA 4(α4β1)과의 상호 작용을 억제한다. 이들 화합물은 다발 경화증, 류마티스양 관절염, 천식, 관상 동맥 질환 및 건선에서와 같은 치료 용도에 적합하다.

Description

화학 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
α4β1은 비공유 결합되어 있는 글리코프로테인 서브유닛(α와 β)으로 이루어진 이질이량체 세포 표면 수용체의 인테그린류의 한 구성원이며, 다른 세포 또는 세포외 기질에 대한 세포 유착과 관련이 있다. 14개 이상의 상이한 인간 인테그린 α서브유닛과 8 개 이상의 상이한 인간 인테그린 β서브유닛이 존재하며, 각각의 β서브유닛은 하나 이상의 α서브유닛과 이질이량체를 형성할 수 있다. 인테그린은 이들 β서브유닛 조성에 근거하여 세분할 수 있다. α4β1은 VLA로 알려지기도 한 수 개의 β1인테그린 중의 하나이다.
인테그린과 이들 단백질 리간드 사이의 상호 작용은, 예를 들어 세포를 특정한 위치에 구속시키고, 세포 이동을 용이하게 하거나 또는 세포 환경으로부터 생존 신호를 세포에 제공하므로써, 세포 기능을 유지하는데 기본이 된다. 인테그린에 의해 인지되는 리간드로는 세포외 기질 단백질(예, 콜라겐 및 피브로넥틴), 혈장 단백질(예, 피브리노겐), 및 세포 표면 분자(예, 면역글로불린 상과(上科) 및 세포 결합된 보체의 횡경막 단백질)를 들 수 있다. 인테그린과 리간드 사이의 상호 작용의 특이성은 α 및 β서브유닛 조성에 의해 좌우 결정된다.
인테그린 α4β1은 조혈 전구체, 말초 및 세포독성 T 림프구, B 림프구, 단핵구, 흉선 림프구 및 호산구를 비롯한 다수의 조혈 세포 및 확립된 세포계 상에서 발현된다{헤믈러, M.E. 등의 문헌[J. Biol. Chem., 262, 11478∼11485(1987)]과 보쉬너 B.S. 등의 문헌[J. Exp. Med., 173, 1553∼1556(1991)] 참조}. 세포-세포외 기질 단백질에만 결합하는 다른 β1인테그린과는 달리 α4β1은 VCAM-1, 세포 표면 상에, 예를 들면 혈관 내피 세포 상에 발현되는 면역글로불린 상과(上科) 구성원, 및 양자 택일로 접합된 유형 III 접속 분절을 함유하는 피브로넥틴(CS-1 피브로넥틴)에 결합한다{엘리세스 M.J. 등의 문헌[Cell, 60, 577∼584(1990)]과 웨이너 E.A. 등의 문헌[J.Cell Biol., 109, 1321∼1330(1989)] 참조}.
혈중 백혈구의 활성 및 혈관외 유출은 염증 질환의 발달 및 진행에 중요한 역학을 한다. 혈관 내피에 대한 세포 유착은 세포가 혈액으로부터 염증난 조직 내로 이동하기 전에 필요하며, 혈관 내피 세포의 표면 상의 세포 유착 분자와 순환 중인 백혈구 사이의 특이적 상호 작용에 의해 매개된다{샤라 S.R. 등의 문헌[Springer Semin. Immunopathol. 16, 359∼378(1995)] 참조}. α4β1은 염증 기간 동안 림프구, 단핵구 및 호산구의 보강에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 또한, α4β1/리간드 결합은 T-세포 증식, 배의 중심에 대한 B-세포 정위, 골수에서 조혈 선조 세포 정위, 태반 발달, 근육 발달 및 종양 세포 전이와 관련이 있다.
리간드에 대한 α4β1의 친화성은 정상적으로 낮지만, 염증난 혈관 내피에 의해 발현되는 화학 운동성은 수용체를 통해 백혈구 표면에 작용하여 α4β1기능을 상승 조절한다{웨버 C. 등의 문헌[J. Cell Biol., 134, 1063∼1073(1996)] 참조}. VCAM-1 발현은 염증성 세포 독성{오스본 L. 등의 문헌[Cell, 59, 1203∼1211(1989)] 참조}에 의한 시험관 내 내피 세포 상에서, 그리고 류마티스양 관절염{모랄레스-듀크레트 J.등의 문헌[J.Immunol., 149, 1424∼1431(1992)] 참조}, 다발 경화증{칸넬라 B. 등의 문헌[Ann. Neurol., 37, 424∼435(1995)] 참조}, 알레르기성 천식{후쿠다 T. 등의 문헌[Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 14, 84∼85(1996)] 참조} 및 동맥 경화증{오브리언 K.D. 등의 문헌[J. Clin. Invest., 92, 945∼951(1993)] 참조}와 같은 인간의 염증성 질환에서 상승 조절된다.
α4인테그린 서브유닛에 대하여 유도되는 단클론성 항체는 다발성 경화증, 류마티스양 관절염, 알레르기성 천식, 접촉 피부염, 이식 거부, 인슐린 의존성 당뇨병, 염증성 장 질환 및 사구체 신염을 비롯한 인간 염증성 질환의 다수의 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다.
인테그린은 리간드 내에서 짧은 펩티드 모티프를 인식한다. CS-1 내의 최소 α4β1결합 에피토프는 트리펩티드 류신-아스파라긴산-발린(Leu-Asp-Val){코로리야 A. 등의 문헌[J. Biol. Chem., 266, 15075∼15079(1991)] 참조}인 반면, VCAM-1은 유사한 서열 이소류신-아스파라긴산-세린{클레멘츠 J.M. 등의 문헌[J. Cell Sci., 107, 2127∼2135(1994)] 참조}을 함유한다. Leu-Asp-Val 모티프를 함유하는 25 개 아미노산의 피브로넥틴 분절, CS-1 펩티드는 VCAM-1에 결합하는 α4β1의 경쟁 억제제이다{마카렘 R. 등의 문헌[J. Biol. Chem., 269, 4005∼4011(1994)] 참조}. CS-1 내의 Leu-Asp-Val 서열을 기본으로 하는 작은 분자 α4β1억제제는, 예를 들어 선형 분자 페닐아세트산-Leu-Asp-Phe-D-Pro-아미드{몰로씨 S. 등의 문헌[J. Clin. Invest., 95, 2601∼2610(1995)] 참조} 및 디설파이드 시클릭 펩티드 Cys-Trp-Leu-Asp-Val-Cys{반데르슬라이스 P. 등의 문헌[J. Immunol., 158, 1710∼1718(1997)] 참조}인 것으로 설명되어 있다.
보다 최근 WO 96/00581호(1996년 1월 11일에 공개)와 WO 96/20216호(1996년 7월 4일 공개)에서는 Leu-Asp-Val 서열을 함유하는 시클릭 펩티드가 VCAM-1 또는 피브로넥틴에 대한 α4β1의 결합을 억제한 것으로 보고되어 있다.
WO 94/02445호(1994년 2월 3일 공개)에서는 α4β1유도된 유착을 억제할 수 있는 몇 개의 작은 비펩티드 Leu-Asp-Val 대체 화합물이 보고되어 있다.
보다 최근 PCT 출원 WO 96/22966호에서는 경구 투여할 수 있고 VCAM/VLA4 결합을 억제하는 하기 화학식(I)의 비펩티드성 화합물이 보고되어 있다.
바람직한 화합물은, R1'는 우레아 유도체이고, R2'는 수소이며, R3'는 알킬 또는 치환된 알킬이고, R4'는 디메톡시 페닐 또는 벤조 디옥솔-5-일이며 Y는 CO인 것인 화학식 I로 표시된 것들이다.
VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-4 사이의 상호 작용을 억제하는 대안적인 화합물, 특히 경구 경로로 투여할 수 있는 화합물에 대한 요구가 여전히 계속되고 있다.
본 발명은 VLA-4(Very Late Antigen-4) 또는 CD49d/CD29로 알려지기도 한 인테그린 α4β1과 이것의 단백질 리간드, 예를 들면 혈관 세포 유착 분자-1(VCAM-1) 및 피브로넥틴 사이와의 상호 작용의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이들을 치료 용도로 사용하는 방법에 관한 것이다.
현재, 본 발명자들은 이러한 상호 작용을 억제할 수 있는 치환된 페녹시기를 함유하는 일군의 화합물을 발견하게 되었다.
한 측면에서 있어서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 제공한다.
상기 식 중,
R1은 파라 또는 메타 위치에 존재하고이며,
R2와 R3은 각각 수소, 니트로, (C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시클로알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬아미노, (C1∼C6)디알킬아미노, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕실, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 아미노, 시아노, 할로게노, 트리플루오로메틸, -CO2R12및 -CONR12R13[여기서, R12와 R13은 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R12와 R13은 이들이 결합되어 있는 페닐과 함께 9원 또는 10원 비시클릭 고리계를 형성함] 중에서 선택되고,
R4는 (C1∼C4)알킬이며,
R5는 수소 및 (C1∼C4)알킬 중에서 선택되고,
R6은 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알킬(C4∼C6)시클로알킬, (C1∼C6)알킬(C1∼C6)알콕실, (C1∼C6)알킬S(C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알킬설포닐(C1∼C4)알킬, -(CH2)qNH2,,,중에서 선택되며, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고 R14는 할로게노이며,
R7은 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬, (C1∼C8)알콕실카르보닐, (C2∼C6)알케닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 아릴 중에서 선택되고,
R8은 아릴, 헤테로아릴, 고리상 탄소를 통해 질소에 결합되어 있는 비시클릭(bicyclic) 헤테로아릴 고리계 또는 고리상 탄소를 통해 질소에 결합되어 있는 9원 또는 10원 비시클릭 고리계이며, 이들 각 고리는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C4)알킬티오, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕실, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 히드록시, -CO2H, (CH2)pOH(여기서, p는 1 또는 2임), 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 최대 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
R9과 R10은 각각 수소 및 (C1∼C4)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 디히드로인돌릴기 또는 디히드로퀴놀리닐기를 형성하며,
R11은 카르복실, 테트라졸릴, 알킬 설포닐카르바모일, 설포 및 설피노 중에서 선택되고,
Y는 산소, 황 또는 설포닐이며,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이며, 단 m과 n은 모두 0일 수 없으며, m이 1인 경우, n은 0이다.
'(C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕시'는 전형적으로 -(C1∼C6)알킬O(C1∼C4)알킬을 의미하며, 이것의 바람직한 예로는 -CH2OCH3이 있다. '(C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬'은 전형적으로 -(C1∼C6)알킬NH(C1∼C6)알킬을 의미하며, 이것의 바람직한 예로는 -CH2NHC2H5가 있다.
'아릴'은 전형적으로 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다. '헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 최대 5 개의 고리상 원자를 함유하는 방향족 5원 또는 6원 고리를 의미한다. '헤테로아릴'의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐 및 피리딜 및 피리미디닐을 들 수 있다.
비시클릭 헤테로아릴 고리계는 방향족 5,6-, 6,5- 또는 6,6-융합된 고리계를 의미하며, 여기서 하나의 고리 또는 양 고리는 고리상 헤테로 원자를 함유한다. 이 고리계는 헤테로 원자를 최대 3 개를 함유할 수 있고, 각각 산소, 질소 및 황 중에서 선택된다. 이 고리계가 하나 이상의 헤테로 원자를 함유할 경우, 하나 이상의 그러한 헤테로 원자는 질소이다. 바람직한 비시클릭 헤테로아릴 고리계의 예로는 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조이미다졸릴이 있다.
9원 또는 10원 비시클릭 고리계는 방향족 6원 고리가 5원 또는 6원 고리, 바람직하게는 5원 또는 6원 포화 고리에 융합된 것을 의미하며, 상기 5원 또는 6원 고리는 하나 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 산소에 의해 임의로 치환되어 있고, 그 고리가 방향족 6원 고리상의 탄소 원자를 통해 결합되어 있는 질소에 결합된다. R8의 바람직한 예로는 테트라히드로나프탈릴이 있다. R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 페닐과 함께 9원 또는 10원 비시클릭 고리계를 형성하는 경우, 바람직한 기는 디히드로벤조푸라닐과 디히드로벤조피라닐이다.
R2과 R3은 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 할로게노 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 각각 메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 트리프루오로메틸, 플루오로, 브로모 및 클로로 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
R4의 바람직한 기는 (C1∼C2)알킬이다. R5는 수소, 메틸 및 이소프로필 중에서 선택되는 것이 바람직하다. R6은 (C1∼C4)알킬 및 (C1∼C4)알킬S(C1∼C4)알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하고, -CH2CH(CH3)(CH3) 및 -CH2CH2SCH3중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다. R7은 (C2∼C6)알케닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 1-이소프로필-2-메틸프로필 아세틸 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 알릴 및 1,3-벤조디옥솔-5-일 중에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
R8은 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아디아졸, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈릴, 이소퀴놀릴, 1,3-벤조이미다졸릴 및 1,3-벤조티아졸릴인 것이 바람직하고, 이들 각각의 기는 (C1∼C4)알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 그리고 할로게노, 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모 중에서 각각 바람직하게 선택된 최대 2 개의 치환체, -COOH, -CH2OH, 히드록시, 및 메틸티오에 의해 임의로 치환된다.
R9와 R10은 각각 수소 및 메틸 중에서 선택되거나 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 또는 3,4-디히드로-1-(2H)-퀴놀리닐을 형성하는 것이 바람직하다. R11은 COOH인 것이 바람직하다. 한 바람직한 실시양태에서, n은 1이고 m은 0이다. Y는 산소인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기 화학식(III)으로 표시되는 것들이다.
상기 식 중,
R2내지 R8, Y, m 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
이들 화합물은, 식 중에서 R2는 (C1∼C4)알콕시, 특히 메톡시이고, R3, R5및 R10은 각각 수소이며, R4는 (C1∼C4)알킬이고, R6은 (C1∼C4)알킬 및 (C1∼C4)알킬S(C1∼C4)알킬, 특히 -CH2CH(CH3)(CH3) 또는 -CH2CH2SCH3중에서 선택되며, R7은 1,3-벤조디옥솔-5-일이고, R8은 아릴 또는 헤테로아릴이며 이들 각각은 (C1∼C6)알킬, 특히 메틸, CH20H, 할로게노, 특히 클로로 또는 플루오로, 및 히드록시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되고, R9는 수소 또는 (C1∼C4)알킬이거나 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 디히드로인돌릴 또는 디히드로퀴놀리닐을 형성하며, m과 n은 0 또는 1(단, n과 m은 모두 0 또는 1일 수 없음), 가장 바람직하게는 m은 0이고 n은 1인 것인 화합물이 보다 바람직하다.
특히 바람직한 화합물로는 4-(N'-2-메틸페닐)우레아-3-메톡시페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-페닐우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 7-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-히드록시메틸페닐)우레아-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시프로피온산)아미드, 4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)아미노]-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-플루오로페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-히드록시-6-메틸페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드 및 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-이소프로폭시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드를 들 수 있다.
화학식(II)의 화합물 및 화학식(III)의 화합물은 -CHR6및 -CHR7에서 키랄 중심을 갖고 있다. R6이 -CH2CH(CH3)(CH3) 또는 -CH2CH2SCH3인 경우, 화학식(II) 및 화학식(III)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 서브유닛으로서 류신 또는 메티오닌을 함유하며, 메티오닌은 단백질성(또는 천연성) 형태로 존재한다. 본 발명은 VCAM-1 및 프로넥틴과 인테그린 VLA-4와의 상호 작용을 억제하는 모든 부분입체 이성질체를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식(IV)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 제공한다.
상기 식 중,
R1 a는 파라 또는 메타 위치에 존재하고이며,
R2 a와 R3 a는 각각 수소, 니트로, (C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시클로알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬아미노, (C1∼C4)알콕실(C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노, 트리플루오로메틸, -CO2R7 a및 CONR7 aR8 a중에서 선택되고, 여기서 R7 a와 R8 a는 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬 중에서 선택되며,
R4 a는 (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알콕시 치환된(C1∼C6)알킬 및 (C1∼C6)알킬S(C1∼C6)알킬 중에서 선택되고,
R5 a는 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 각각 치환되는 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 아릴 중에서 선택되며,
R6 a는 아릴 또는 헤테로아릴이고 이들 고리는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C4)알콕시(C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 최대 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
Ya는 산소 또는 황이고,
na는 1 내지 4의 정수이다.
화학식(IV)의 화합물에 있어서, '아릴'은 전형적으로 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다. '헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 최대 4 개의 고리상 헤테로 원자를 함유하고 있는 방향족 5원 또는 6원 고리를 의미한다. '헤테로아릴'의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 및 피리미디닐을 들 수 있다.
R2 a와 R3 a는 각각 수소, (C1∼C6)알킬, 트리플루오로메틸 및 할로게노 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 각각 메틸, 트리플루오로메틸 및 클로로 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다. R4 a는 (C1∼C4)알킬 및 (C1∼C4)알킬S(C1∼C4)알킬 중에서 선택되는 것이 바람직하고, -CH2CH(CH3)(CH3) 또는 -CH2CH2SCH3인 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다. R5 a는 (C2∼C6)알케닐, 보다 바람직하게는 알릴 및 1,3-벤조디옥솔-5-일 중에서 선택되는 것이 바람직하다. R6 a는 (C1∼C4)알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 및 할로게노, 가장 바람직하게는 클로로 및 브로모 중에서 각각 선택되는 것이 바람직한 최대 2 개의 치환체를 함유하는 페닐인 것이 바람직하다. n의 바람직한 값은 1이다.
화학식(IV)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 -CHR4 a및 -CHR5 a에서 키랄 중심을 갖고 있다. R4 a가 -CH2CH(CH3)(CH3) 또는 -CH2CH2SCH3인 경우, 화학식(IV)으로 표시되는 본 발명의 화합물은 서브유닛으로서 류신 또는 메티오닌을 함유하며, 메티오닌은 단백질성(또는 천연성) 형태로 존재한다. 본 발명은 VCAM-1 및 프로넥틴과 인테그린 VLA-4와의 상호 작용을 억제하는 모든 부분입체 이성질체를 포함한다.
화학식(II), 화학식(III) 및 화학식(IV)으로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 무기산, 예를 들면 염화수소 및 브롬화수소와 같은 할로겐화수소, 황산 및 인산에 의해 형성된 산 부가 염 및 유기산, 특히 시트르산, 말레인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등에 의해 형성된 염을 들 수 있다. 또다른 측면에 있어서 적당한 염으로는, 알칼리 금속 염(예, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예, 마그네슘 염 및 칼슘 염), 알루미늄 염과 암모니아 염, 및 유기 염기(예, 에탄올아민, 메틸아민, 디에틸아민, 이소프로필아민, 트리메틸아민 등)에 의해 형성된 염과 같은 염기성 염이 있다. 적당한 염은 해당 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다.
생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르는 인간 신체 내에서 가수 분해되어 모(母)화합물을 생성시킬 수 있는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는 시험 하에 해당 화합물을, 예를 들면 시험 동물에게 정맥 내 투여한 후, 시험 동물의 체액을 검사하므로써 확인할 수 있다. 히드록시에 대한 생체 내에서 가수 분해 가능한 적당한 에스테르로는 아세틸 에스테르를 들 수 있고, 카르복실에 대한 생체 내에서 가수 분해 가능한 적당한 예스테르의 예로는 (C1∼C6)알콕시 메틸 에스테르(예, 메톡시메틸 에스테르), (C1∼C6)알카노일옥시메틸 에스테르(예, 피발로일옥시메틸 에스테르), 프탈리딜 에스테르, (C3∼C8)시클로알콕시카르보닐옥시(C1∼C6)알킬 에스테르(예, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르), 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르(예, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일 메틸 에스테르) 및 (C1∼C6)알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르(예, 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르)를 들 수 있다.
VCAM-1 및 피브로넥틴과 인테그린 VLA-4와의 상호 작용을 억제할 수 있는 본 발명 화합물의 활성은 다수의 생체 내 검사법 및 시험관 내 검사법을 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 종래의 화합물에 비하여 효능이 개선되었다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 후술되는 IC50이 MOLT-4 세포/피브로넥틴 분석 시험에 있어서 바람직하게는 ＜ 10 μnM, 보다 바람직하게는 ＜ 1 μM이다.
바람직한 화합물은 마우스에 있어서 다수 생체 내 검사법, 예를 들면 발바닥에서 난백알부민에 의해 유도되는 지연형 과민증(DTH) 및 콜라겐 유도된 관절염 검사법에서 활성을 나타낸다.
화학식(II), 화학식(III) 또는 화학식(IV)으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 사용하기 위해서, 이들 화합물은 전형적으로 표준 약학적 관례에 따른 약학 조성물로서 제제화해야 한다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 화학식(II), 화학식(III) 또는 화학식(IV)으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들면 정제, 캅셀제, 수성 또는 유성 액제, 현탁제 및 유제, 비측 용도에 적합한 형태, 예를 들면 후제, 비측 스프레이제 또는 비측 적제, 질 또는 직장 용도에 적합한 형태, 예를 들면 좌제, 흡입 용도에 적합한 형태, 예를 들면 미세하게 분할된 분말 또는 액상 에어로졸, 설하 또는 협측 용도에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캅셀제, 또는 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입) 용도에 적합한 형태, 예를 들면 살균한 수성 또는 유성 액제, 살균한 수성 또는 유성 현탁제, 또는 약물이 생분해 가능한 중합체 중에 함입되어 있는 적제로 존재할 수 있다. 조성물은 국부 투여 용도에 적합한 형태, 예를 들면 크림, 연고 및 겔로 존재할 수 있다. 피부 패치(patch)도 고려된다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 한스체 등의 문헌[Comprehensive Medicinal Chemistry, 5권, 페가몬 출판사(1990)]의 25.2 장에서 일반 용어로 설명되어 있는 것과 같이 해당 기술 분야에 공지되어 있는 수단으로 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 전술한 하나 이상의 질환 증상을 치료하는데 적합한 하나 이상의 추가 약리학적 약물을 함유할 수 있다. 또다른 측면에서, 추가 약리학적 약물(들)은 본 발명의 약학 조성물과 함께 투여, 즉 동시 투여 또는 연속 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정상적으로 1일 투여량이 0.01∼75 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1∼15 mg/kg(체중)이 되도록 투여할 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 본 발명에 따른 화합물의 각 단위 투여량을 1∼1000 mg, 바람직하게는 10∼500 mg 함유하는 정제 또는 캅셀제로 경구 투여하기 적합한 조성물이다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료적 처리법에 화학식(II), 화학식(III) 또는 화학식(IV)으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식(II), 화학식(III) 또는 화학식(IV)으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르의 유효량을 온혈 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 VCAM-1 및/또는 피브로넥틴과 인테그린 수용체 VLA-4 사이의 상호 작용에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 상기 포유 동물에게 있어서 그러한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 피브로넥틴 및/또는 VCAM-1(특히, VCAM-1)과 인테그린 수용체 VLA-4와의 상호 작용에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 화학식(I), 화학식(II) 또는 화학식(III)으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 있어서, 상기 치료가 필요한 포유 동물은 다발성 경화성, 류마티스양 관절염, 천식, 관상 동맥 질환 또는 건선으로 앓고 있는 포유 동물이다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은, i) 하기 화학식(V)의 화합물과 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 ii) 하기 화학식(VII)의 화합물과 하기 화학식(VIII)의 화합물을 함께 커플링시키는 단계, 이후 필요하다면, a) 임의의 보호기를 제거하는 단계 및 b) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 형성시키는 단계를 포함하여 R11이 COOH인 화학식(II)으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.
NHR5-CHR6-CONH-CHR7-CH2-COOH
NH2-CHR7-CH2-COOH
[상기 식 중, L과 L1은 이탈기이고, 임의의 작용기는 임의로 보호되어 있음]
화학식(V)과 화학식(VI)의 반응 또는 화학식(VII)과 화학식(VIII)의 반응은 펩티드 결합을 형성시키기 위한 표준 커플링 조건 하에서 수행된다. 이들 반응은 유기 화합물의 합성에서 사용되는 표준 기법을 사용하여 고체 지지체(고체 상 펩티드 합성: Solid Phase Peptide Synthesis) 상에서 또는 용액 중에서 수행될 수 있다. 고체 지지체를 제외하고, 모든 기타 보호기, 커플링제, 탈보호 시약 및 정제 기법은 고체 상 펩티드 합성 기법 및 액체 상 펩티드 합성 기법에 있어서 모두 유사하다.
반응 동안, 아미노산 작용기는, 필요한 경우, 임의의 보호기, 예를 들면 Boc에 의해 보호를 받을 수 있다. 이러한 기는 필요한 경우 산 또는 염기 처리와 같은 표준 기법을 사용하여 제거할 수 있다.
카르복실기를 보호하기 위한 적당한 보호기로는 에스테르를 들 수 있다.
펩티드 결합을 형성시키기 위한 커플링 시약으로는 통상적으로 사용되는 아지드, 대칭적인 무수물, 혼합된 무수물 및 다양한 활성 에스테르 및 카르보디이미드를 들 수 있다. 카르보디이미드의 경우에는 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신이미드를 사용할 수도 있다. 다른 커플링 시약으로는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
(HBTU) 및 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 들 수 있다.
커플링 반응은 온도 -20℃ 내지 40℃에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 10 분 내지 24 시간으로 매우 다양하게 할 수 있다. 중간체 및 최종 생성물에 적당한 정제 방법으로는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 크로마토그래피 기법과 더불어 유기 화학에서 사용되는 표준 기법(예, 용매 추출법 및 결정화법)을 들 수 있다.
사용되는 약어를 정리하면 다음과 같다.
Boc tert-부톡시카르보닐
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라에틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
Su 숙신이미도
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
WSCDI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메토요오다이드 또는 메토클로라이드
화학식(V)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물과의 반응 또는 화학식(VII)의 화합물과 화학식(VIII)의 화합물과의 반응을 위한 바람직한 커플링 조건은, 구체적으로 언급하면 다음과 같다.
a) HATU/DIPEA/DMF
b) HOBT/WSCDI/DIPEA/DMF
c) HOBT/WSCDI/DIPEA/N-메틸모르폴린
화학식(VI)의 화합물은 화학식(IX) NHR5CHR6COOL'의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 화학식(IX)의 화합물은 Boc-아미노산 또는 Boc-아미노산-0Su의 형태로 존재하고, 커플링 시약은 d) HATU/DMF/DIPEA, e) HOBT/WSCDI/DIPEA/DMF/CH2Cl2및 f) Et3N/CH2Cl2중에서 선택되는 것이 바람직하고, 보호기는 해당 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 시약을 사용하여 제거할 수 있으며, 그러한 시약의 예로는 트리플루오로아세트산이 특히 바람직하다.
화학식(VII)의 화합물은 화학식(V)의 화합물과 화학식(IX)의 화합물을 표준 방식으로 반응시키므로써 제조할 수 있다.
화학식(VIII)의 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들면 다음과 같다. R7이 아릴 또는 1,3-벤조디옥솔-1-일인 경우에는, 하기 반응식 1에 따른 방법을 사용할 수 있다.
상기 식 중, R15는 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 치환체이거나 또는는 1,3-벤조디옥솔-5-일을 형성하며, 여기서 p는 1 내지 4의 정수이다.
R7이 (C2∼C6)알케닐인 경우에는, 하기 반응식 2에 따른 방법을 사용할 수 있다.
해당 기술 분야로부터 알 수 있는 바와 같이, BF3.Et2O는 기타 공지된 루이스산으로 대체할 수 있고,는, 예를 들면 알릴 브로마이드로 대체할 수 있으며, HCl/MeOH는, 예를 들면 HBr/아세트산으로 대체할 수 있다.
Y는 산소이고, m은 0이며, n은 1이고, R8은 6원 방향족 고리인 것인 화학식(V)의 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들면 하기 반응식 3과 같다.
상기 식 중,
R16과 R17은 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C4)알킬티오, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 히드록시, -CO2H, -(CH2)pOH(여기서, p는 1 또는 2임), 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된다.
상기 반응의 제 1단계에서는, 나트륨 메톡사이드를 제외한 염기를 사용할 수 있고, t-부틸 에스테르를 제외한 에스테르를 사용할 수 있지만, 이것들은 전형적으로 최종 생성물을 형성시키는데 있어 산성 가수 분해보다는 오히려 최종적인 염기성 가수 분해를 필요로 한다. m은 0이고 n은 2인 것인 화학식(V)의 화합물의 경우에는 하기 화학식(XVII)의 페녹사이드 이온를 아크릴 에스테르에 첨가할 수 있다. 화학식(XXI)의 화합물을 제조하기 위한 추가 경로는 화학식(XIX)의 화합물을 트리포스겐과 반응시킨 후, 화학식(XXII)의 아민과 반응시키는 단계를 포함한다. 대안으로, 트리포스겐은 화학식(XXII)의 화합물과 반응한 후, 화학식(XIX)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
또한, 화학식(XXI)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Y가 황인 경우, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들면 다음과 같다. 화학식(V)의 화합물은 페닐 이소시아네이트, 페닐 고리에 임의로 치환된 이소시아네이트를 2-(4-아미노페닐티오)아세트산과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 여기에 커플링 시약 및 화학식(VI)의 화합물과 화학식(VII)의 화합물을 첨가한다.
Y가 설포닐인 경우, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들면 다음과 같다. Y=S인 화학식(II)의 화합물은 옥손(Oxone) 산화제, m-클로로퍼벤조계 산화제 또는 기타 적당한 산화제로 처리하여 산화시킨다. 이 방법에서 중간체 설폭사이드(Y=SO)는 초기 분리할 수 있고, 추가로 보다 강력한 조건을 사용하여 설포닐 유도체를 생성시킬수 있다.
R11이 화학식(II)의 화합물 내에서 아실 설포아미드(-CONHSO2Rx)로 존재하는 경우, 이들 화합물을 제조하는 제조하는 방법은, 예를 들면 다음과 같다. R11이 -CO2H인 화학식(II)의 화합물은 4-디메틸아미노피리딘과 카르보디아미드의 존재 하에서 화학식 RxSO2NH2의 설포아미드로 처리한다.
본 발명의 화합물은 아미드 결합의 형성에 의해 함께 결합되어 있는 2 개 이상의 유닛을 함유할 수 있다. 그러한 유닛이 존재하는 경우, 당업자는 그러한 유닛을 함께 결합시키는 바람직한 순서를 알 수 있다.
본 발명은 이하에서 생물학적 시험 방법, 데이타 및 실시예(한정된 것은 아님)에 의해 추가 설명된다.
표 1 내지 표 11은 실시예 13 내지 실시예 76에 관하여 언급하고 있다. 상기 표는 최종 물질의 구조 및 이들의 분석을 제공한다. 또한, 상기 표는 참고 코드 번호에 의해 제조되는 실시예의 각 제조 방법에 대하여 언급하고 있다.
실시예 1
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메티오닌-3-아미노-3,4-(메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
메탄올(250 ml)과 THF(100 ml)의 혼합물 중에 현탁된 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드(1.3 g, 2 mmol)의 현탁액을 1N LiOH(12.3 ml, 12 mmol)로 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(75 ml)과 DMF(10 ml)를 첨가하고, 이 반응물을 2 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1/4 부피로 농축시키고 용액은 1M 시트르산을 사용하여 pH 2로 산성화시켜서 백색 고체를 얻었다. 고체를 여과하고 물과 에테르 순으로 세척하여 산(615 mg, 48%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.80(d,1H), 8.46(d,1H), 8.00(d,1H), 7.80(d,2H), 7.36(d,2H), 7.08-7.18(m,2H), 6.72-6.96(m,6H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.48(s,2H), 4.40(q,1H), 2.56-2.74(m,2H), 2.18-2.28(m,5H), 1.70-1.90(m,2H).
ESPMS (M+H) 623.
HPLC-다이나믹스(Dynamix) 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 17.35 분으로 용출시킴.
a) 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트의 제조
이 화합물은 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트의 제조를 위해 하기 설명된 방법(실시예 3a)에 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(본 명세서에서 참고 인용하고 있는 WO 96/22966호(바이오겐)의 pp. 52∼55에 설명된 방법에 따라 제조됨)를 메틸 3-아미노-5-헥세노에이트 히드로클로라이드 대신에 사용하고, N-(t-부톡시카르보닐)메티오닌을 N-(t-부톡시카르보닐)류신 대신에 사용하였다.
메틸 N-(t-부톡시카르보닐)메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.3(9H,m), 1.6-1.8(2H,m), 2.0(3H,s), 2.3-2.4(2H,t), 2.7-2.8(2H,m), 3.5(3H,s), 3.9-4.0(1H,m), 5.1(1H,m), 5.9(2H,s), 6.7-6.9(4H,m), 8.2(1H,d).
m/Z 455 (M+H).
b) 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트의 제조
이 화합물은 메틸 류신-3-아미노-5-헥세노에이트의 제조를 위해 하기 설명된 방법(실시예 3b)에 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트를 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트 대신에 사용하였다.
메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.8-1.9(2H,m), 2.0(3H,s), 2.2-2.4(2H,m), 2.7-2.9(2H,m), 3.5(3H,s), 3.7(1H,t), 5.1(1H,b), 6.0(2H,s), 6.7-6.9(3H,m), 7.1-7.4(2H,b), 8.8(1H,d).
m/Z 355 (M+H).
c) t-부틸 4-니트로페녹시아세테이트의 제조
메탄올(200 ml) 중에 용해된 4-니트로페놀(23 g)의 교반 용액을 실온에서 메탄올(5 ml) 중에 용해된 나트륨 메톡사이드(9.3 g)의 용액으로 처리하였다. 이 용액을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 톨루엔(100 ml) 중에 현탁시켰다. 이 톨루엔 현탁액을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 이소헥산으로 세척한 다음 경사 분리하였다. 형성된 고체를 디메틸포름아미드(250 ml) 중에 용해시키고, 형성된 교반 현탁액을 실온에서 희석되지 않은 t-부틸 브로모아세테이트(35 g)로 10 분 이상 처리하였다. 이 혼합물을 60℃로 2 시간 동안 가열한 후, 빙수(400 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 150 ml)로 추출시키고, 수집한 추출물을 0℃에서 2N 수산화칼륨(2 ×100 ml)으로 세척하고, 물(100 ml)과 포화 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산으로 분쇄하고 결정을 여과한 다음, 이소헥산으로 세척하였다. t-부틸 4-니트로페녹시아세테이트(36.3 g, 86%, mp 83∼84℃)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.45(9H,s), 4.88(2H,s), 7.10(2H,d), 8.17(2H,d).
m/Z 254 (M+H).
d) t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세테이트의 제조
주위 온도에서 카본 상의 5% 팔라듐(1 g)을 함유하는 에틸 아세테이트(200 ml) 중에 용해된 t-부틸 4-니트로페녹시아세테이트(10 g)의 신속하게 교반된 용액을 수소 대기 하에 노출시켰다. 수소 흡입을 중단했을 때, 용액을 여과시키고 여과기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집한 여과액을 5℃로 냉각시키고 희석되지 않은 2-메틸페닐이소시아네이트(7.9 g)로 교반하면서 처리하였다. 용액을 60℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 0℃로 급냉시키고, 침전물을 여과시킨 다음, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하여 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세테이트(8.1 g, 57%, mp 177∼78℃)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.43(9H,s), 2.21(2H,s), 4.58(2H,s), 6.83(2H,d), 6.91(2H,t), 7.15(2H,q), 7.37(2H,d), 7.8(1H,s), 8.8(1H,s).
m/Z 357 (M+H).
e) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세트산의 제조
0℃에서 염화메틸렌(50 ml) 중에 용해된 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세테이트(5 g)의 교반 용액을 95%(v/v) 트리플루오로아세트산(50 ml)으로 처리하였다. 교반은 용액이 실온에 도달하는 시간 동안인 2 시간 동안 계속 수행하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 물(200 ml)로 세척하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 미정제 물질을 이소프로판올로 재결정시켜 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세트산(3. 1 g, 73%, mp 216∼218℃)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 2.21(3H,s), 4.54(2H,s), 6.83(2H,d), 6.90(2H,t), 7.15(2H,q), 7.8(1H,s), 8.80(1H,s).
m/Z 301 (M+H).
f) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
DMF(6 ml) 중에 용해된 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산(710 mg, 2 mmol)의 용액을 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트(600 mg, 2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(760 mg, 2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.7 ml, 4 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 1M 시트르산, NaHCO3포화 용액으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜서 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 물과 에테르로 세척하여 커플링된 생성물(1.3 g, 100%)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm) 8.88(s,1H), 8.48(d,1H), 8.02(d,1H), 7.84(s,1H), 7.80(d,2H), 7.38(d,2H), 7.06-7.18(m,2H), 6.84-6.94(m,4H), 6.80(d,1H), 6.74(d,1H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.48(s,2H), 4.38(q,1H), 3.52(s,3H), 2.70-2.78(m,2H), 2.20-2.30(m,5H), 1.92(s,3H), 1.70-1.88(m,2H).
ESPMS(M+H) 637.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 19.04 분으로 용출시킴.
실시예 2
4-(N'-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-(메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.2(3H,m), 2.1(3H,s), 2.5(2H,m), 4.3(1H,m), 4.4(2H,s), 5.0(1H,m), 5.9(2H,s), 6.6(6H,m), 7.0-7.1(2H,dd), 7.3-7.4(2H,d), 7.9(1H,d), 8.0(1H,d), 8.2(1H,s), 8.9(1H,d), 9.1(1H,s).
m/Z 603 (M-H).
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 17.5 분으로 용출시킴.
a) 메틸 (t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트의 제조
이 화합물은 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트의 제조를 위해 하기 설명된 방법(실시예 3a)을 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 1 참조)를 메틸 3-아미노-5-헥세노에이트 히드로클로라이드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.3-1.5(3H,m), 2.7(2H,m), 3.5(3H,s), 4.8-4.9(1H,m), 5.1-5.2(1H,m), 5.9(2H,s), 6.7-6.9(4H,m), 8.2(1H,d).
m/Z 437 (M+H).
b) 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트의 제조
이 화합물은 메틸 류신-3-아미노-5-헥세노에이트의 제조를 위해 하기 설명된 방법(실시예 3b)을 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트를 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.8(6H,m), 1.3-1.5(2H,m), 1.5-1.6(1H,m), 2.7(2H,m), 3.3-3.4(1H,m), 3.5(3H,s), 4.9-5.3(2H,b), 5.1-5.2(1H,m), 6.0(2H,s), 6.7-6.9(3H,m), 8.4-8.5(1H,d).
m/Z 337 (M+H).
c) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.3-1.4(3H,m), 2.2(3H,s), 2.7(2H,m), 3.5(3H,s), 4.3(1H,m), 4.4(2H,s), 5.0(1H,m), 5.9(2H,s), 6.7-6.9(6H,m), 7.0-7.1(2H,q), 7.3-7.4(2H,d), 7.7-7.8(2H,m), 8.0(1H,d), 8.4-8.5(1H,d), 8.9(1H,s).
m/Z 619(M+H).
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 19.0 분으로 용출시킴.
실시예 3
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸)(류신-3-아미노-5-헥센산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-5-헥세노에이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.3-1.5(3H,m), 2.0-2.2(2H,m), 2.2(3H,s), 2.3(2H,d), 4.0(1H,m), 4.3(1H,m), 4.4(2H, s), 4.9-5.0(2H,dd), 5.6-5.7(1H,m), 6.8-6.9(3H,m), 7.1-7.2(2H,m), 7.3-7.4(2H,d), 7.8(2H,d), 7.9-8.0(2H,m), 8.8(1H,s), 12.2(1H,b).
m/Z 523(M-H).
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 16.8 분으로 용출시킴.
a) 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트의 제조
DMF(5 ml) 중에 용해된 N-(t-부톡시카르보닐)류신(297 mg)의 용액에 HOBT(255 mg)를 첨가한 다음, 1-(3-D-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(273 mg)를 첨가하고, 이 용액을 15 분 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노-5-헥세노에이트 히드로클로라이드(185 mg)를 DMF(5 ml)와 트리에틸아민(140 ㎕) 중에 용해시키고, 형성된 용액을 N-(t-부톡시카르보닐)류신 활성화된 에스테르의 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(100 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml)에 첨가하고, 물(2 × 5 ml), 5% 시트르산(5 ml), 물(5 ml), 중탄산나트륨 포화 용액(5 ml), 물(5 ml), 포화 염수(5 ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트(335 mg)를 얻었다.
NMR(CDCl3): 0.9(6H,d), 1.4(10H,m), 1.6-1.8(2H,m), 2.2-2.3(2H,m), 2.5(2H,d), 3.6(3H,s), 4.0-4.1(1H,m), 4.2-4.3(1H,m), 4.8-4.9(1H,b), 5.0-5.1(2H,d), 5.6-5.8(1H,m,), 6.5-6.6(1H,m).
m/Z 357 (M+H).
b) 메틸 류신 3-아미노-5-헥세노에이트의 제조
메틸 N-(t-부톡시카르보닐)류신-3-아미노-5-헥세노에이트(10 g)를 물(100 ml) 중의 90% TFA로 처리하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, TFA와 물을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물/0.1% TFA로 용출시키는 C18 실리카 컬럼 상에서 수행하는 예비 HPLC로 정제하여 적당한 분획물의 증발시에 생성되는 점착성 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액(10 ml)으로 2회 세척한 다음, 포화 염수(10 ml)로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시켜서 메틸 류신-3-아미노-5-헥세노에이트의 단일 부분입체 이성질체(1.6 g)를 담청색 오일로서 얻었다.
HPLC 다이나믹스 60A C18 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70% 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 10.7 분으로 용출시킴.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.4-1.5(2H,m), 1.5-1.7(1H,m), 2.1-2.3(2H,m), 2.3-2.5(2H,m), 3.5(3H,s), 3.6-3.7(1H,m), 4.1-4.2(1H,m), 4.4-4.6(2H,b), 5.0-5.1(2H,dd), 5.6-5.8(1H,m), 8.4(1H,d).
m/Z 257 (M+H).
c) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-5-헥세노에이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸 류신-3-아미노-헥세노에이트를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(메틸 류신-3-아미노-5-헥세노에이트)아미드.
m/z 539(M+H).
HPLC 다이나믹스 60A C18 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1 TFA 10∼70% 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 17.7 분으로 용출시킴(92% 순도)(생성물은 강력한 건조 또는 추가 특성 처리를 수행하지 않았음).
실시예 4
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸-페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-( N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹사아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.35(d,1H), 8.50(d,2H), 8.30(d,1H), 7.75(d,1H), 7.60(d,1H), 7.05-7.30(m,4H), 6.90-7.00(m,1H), 6.85(s,1H), 6.70-6.80(m,2H), 5.95(s,2H), 4.88-5.00(m,1H), 4.65(s,2H), 4.24-4.40(m,1H), 2.35-2.45(m,2H), 2.25(s,3H), 1.40-1.60(m,3H), 0.70-0.90(m,6H).
ESPMS(M+H) 673.
HPLC-바이다크(Vydac) 201HS54 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 15.94 분으로 용출시킴.
a) t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸 페녹시아세테이트의 제조
t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸페녹시아세테이트는 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세테이트(실시예 1c와 실시예 1d 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.28(d,2H), 7.75(d,1H), 7.60(d,1H), 7.04-7.22(m,4H), 6.92(t,1H), 4.72(s,2H), 2.20(s,3H), 1.40(s,9H).
ESPMS (M+H) 425.
b) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸 페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세트산(실시예 1e 참조)과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.30(d,2H), 7.75(d,1H), 7.60(d,1H), 7.04-7.22(m,4H), 6.90(t,1H), 4.75(s,2H), 2.22(s,3H).
ESPMS (M-H) 367.
c) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸 페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-트리플루오로메틸페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸 류신 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2 b)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.52(s,1H), 8.45(s,1H), 8.20(d,1H), 7.75(d,1H), 7.58(d,1H), 7.05-7.22(m,5H), 6.86-6.96(m,2H), 6.80(d,1H), 6.75(d,2H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.62(s,2H), 4.30-4.40(m,1H), 3.52(d,3H), 2.68-2.78(m,2H), 2.20(s,3H), 1.30-1.50(m,3H), 0.72-0.84(m,6H).
ESPMS (M+H) 687.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 20.05 분으로 용출시킴.
실시예 5
4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.30(s,1H), 8.60(d,1H), 8.25(s,1H), 8.15(d,1H), 7.95(d,1H), 7.42(d,1H), 7.35(d,2H), 7.25(t,1H), 7.00(t,1H), 6.75-6.92(m,4H), 6.70(d,1H), 5.95(s,2H), 5.05(q,1H), 4.50(s,2H), 4.30-4.40(m,1H), 2.50-2.65(m,2H), 1.30-1.50(m,3H), 0.70-0.85(m,6H).
ESPMS (M+H) 625.
HPLC-바이다크 201HS54 컬럼 : 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 15.07 분으로 용출시킴.
b) t-부틸 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)페녹시아세테이트의 제조
이 화합물은 t-부틸 4-니트로페녹시아세테이트(실시예 1c 참조)와 유사한 방식으로 제조한 t-부틸 4-니트로-2-클로로페녹시아세테이트를 사용하여 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세테이트(실시예 1d) 유사한 방식으로 제조하였다.
t-부틸 4-니트로-2-클로로페녹시아세테이트.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm): 8.32(d,1H), 8.15(d,1H), 6.85(d,1H), 4.72(s,2H), 1.45(s,9H).
ESPMS (M+H) 288.
t-부틸-4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)페녹시아세테이트.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.24(s,1H), 8.30-8.40(m,2H), 7.60(d, 1H), 7.55(d,2H), 7.45(t,1H), 7.20(t,1H), 7.05(d,2H), 4.75(s,2H), 1.60(s,9H).
ESPMS (M+H) 377.
c) 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세트산(실시예 1e 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.20(s,1H), 8.20(s,1H), 8.15(d,1H), 7.40(d,1H), 7.35(d,2H), 7.25(t,1H), 7.00(t,1H), 6.82(d,2H), 4.60(s,2H).
ESPMS (M-H) 319.
d) 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2b 참조)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.20(s,1H), 8.45(d,1H), 8.20(s,1H), 8.15(d,1H), 7.95(d,1H), 7.42(d,1H), 7.35(d,2H), 7.25(t,1H), 7.00(t,1H), 6.85-6.95(m,3H), 6.80(d,1H), 6.75(d,1H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.45(s,2H), 4.30-4.40(m,1H), 3.50(s,3H), 2.70-2.76(m,2H), 1.30-1.50(m,3H), 0.70-0.85(m,6H).
ESPMS (M+H) 639.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 20∼80%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 16.71 분으로 용출시킴.
실시예 6
4-(N'-(2-브로모페닐)우레아)-페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-브로모페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.38(s,1H), 8.62(d,1H), 8.10(s,1H), 8.05(d,1H), 7.95(d,1H), 7.60(d,1H), 7.25-7.40(m,3H), 6.70-7.00(m,6H), 5.95(s,2H), 5.05(q,1H), 4.45(s,2H), 4.30-4.40(m,1H), 2.50-2.65(m,2H), 1.30-1.50(m,3H), 0.70-0.85(m,6H).
ESPMS (M+H) 671.
HPLC-바이다크 201HS54 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 14.85 분으로 용출시킴.
a) t-부틸 4-(N'-(2-브로모페닐)우레아)-페녹시아세테이트의 제조
이 화합물은 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세테이트(실시예 1c와 실시예 1d 참조)와 유시한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.15(s,1H), 7.88-7.95(m,2H), 7.45(d,1H), 7.15-7.25(m,3H), 6.78-6.88(m,1H), 6.68-6.75(m,2H), 4.45(s,2H), 1.30(s,9H).
ESPMS (M+H) 423.
b) 4-(N'-(2-브로모페닐)우레아)-페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트(실시예 1e)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.25(s,1H), 8.00-8.10(m,2H), 7.58(d,1H), 7.25-7.38(m,3H), 6.90-6.98(m,1H), 6.80-6.88(m,2H), 4.60(s,2H).
ESPMS (M+H) 365.
c) 4-(N'-(2-브로모페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-브로모페닐)우레아)-페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2b 참조)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.28(s,1H), 8.45(d,1H), 8.00-8.10(m,2H), 7.95(d,1H), 7.58(d,1H), 7.25-7.40(m,3H), 6.85-6.95(m,4H), 6.8(d,1H), 6.72(d,1H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.44(s,2H), 4.35(q,1H), 3.50(s,3H), 2.70-2.78(m,2H), 1.30-1.50(m,3H), 0.75-0.85(m,6H).
ESPMS (M+H) 683.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 20∼80%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 16.87 분으로 용출시킴.
실시예 7
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.80(s,1H), 8.98(d,1H), 8.60(s,1H), 7.98(d,1H), 7.75(s,1H), 7.65(d,1H), 7.20(d,1H), 7.04-7.15(m,2H), 6.85-7.00(m,2H), 6.82(s,1H), 6.70-6.80(m,2H), 5.90(s,2H), 5.00(q,1H), 4.58(s,2H), 4.35(q,1H), 2.20(s,3H), 1.38-1.55(m,3H), 0.70-0.90(m,6H).
ESPMS (M+H) 639.
HPLC-바이다크 201HS54 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 14.97 분으로 용출시킴.
a) t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세테이트의 제조
이 화합물은 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세테이트(실시예 1c와 실시예 1d 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.95(s,1H), 7.85(s,1H), 7.76(d,1H), 7.65(d,1H), 7.05-7.20(m,3H), 6.88-6.95(m,2H), 4.65(s,2H), 2.20(s,3H), 1.40(s,9H).
ESPMS (M+H) 391.
b) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산(실시예 1e 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.95(s,1H), 7.85(s,1H), 7.78(d,1H), 7.68(d,1H), 7.08-7.20(m,3H), 6.88-7.00(m,2H), 4.70(s,2H), 2.20(s,3H).
ESPMS (M+H) 335.
c) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2b 참조)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.05(s,1H) 8.55(d,1H), 7.98(s,1H), 7.85(d,1H), 7.75(d,1H), 7.70(d,1H), 7.05-7.20(m,3H), 6.90-7.00(m,2H), 6.85(s,1H), 6.80(d,1H), 6.75(d,1H), 5.95(s,2H), 5.10(q,1H), 4.60(s,2H), 4.35(q,1H), 3.50(s,3H), 2.68-2.76(m,2H), 2.20(s,3H), 1.35-1.45(m,3H), 0.75-0.85(m,6H).
ESPMS (M+H) 653.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 20.45 분으로 용출시킴.
실시예 8
4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 10.15(s,1H), 9.50-9.60(m,1H), 9.10(s,1H), 8.25(d,1H), 7.90(d,2H), 7.60(d,1H), 7.30-7.40(m,2H), 6.95-7.05(m,3H), 6.90(s,2H), 6.10(d,2H), 5.08-5.18(m,1H), 4.65(s,2H), 4.42-4.52(m,1H), 2.55(d,2H), 2.40(s,3H), 1.60-1.70(m,3H), 0.90-1.10(m,6H).
ESPMS (M+H) 639.
HPLC-바이다크 201HS54 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 15.14 분으로 용출시킴.
a) t-부틸 4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세테이트의 제조
이 화합물은 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세테이트(실시예 1c와 실시예 1d 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.82(s,1H), 7.82-7.90(m,2H), 7.32(d,2H), 7.22(s,1H), 7.15(d,1H), 6.80(d,2H), 4.56(s,2H), 2.20(s,3H).
ESPMS (M+H) 391.
b) 4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산(실시예 1e 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.84(s,1H), 7.82-7.90(m,2H), 7.32(d,2H), 7.22(s,1H), 7.15(d,1H), 6.82(d,2H), 4.60(s,2H), 2.20(s,3H).
ESPMS (M-H) 335.
c) 4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸렌 류신 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2b 참조)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다. 이로써, 4-(N'-(2-메틸-4-클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.15(s,1H), 8.50(d,1H), 8.15(s,1H), 7.95(d,1H), 7.82(d,1H), 7.38(d,2H), 7.20(s,1H), 7.15(d,1H), 6.70-6.90(m,5H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.45(s,2H), 4.35(q,1H), 3.50(s,3H), 2.68-2.78(m,2H), 2.20(s,3H), 1.30-1.50(m,3H), 0.70-0.90(m,6H).
ESPMS (M+H) 653.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 20.53 분으로 용출시킴.
실시예 9
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-메틸페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-메틸페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.90-9.00(m,1H), 8.20(s,1H), 8.08(s,1H), 7.85(d,1H), 7.60(d,1H), 7.30(d,1H), 6.90-7.04(m,2H), 6.50-6.80(m,6H), 5.78(s,2H), 4.72-4.88(m,1H), 4.35(s,2H), 4.20-4.42(m,1H), 2.00-2.15(m,6H), 1.25-1.42(m,3H), 0.60-0.80(m,6H).
ESPMS (M+H) 619.
HPLC-바이다크 201HS54 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 14.70 분으로 용출시킴.
a) t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-메틸 페녹시아세테이트의 제조
이 화합물은 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세테이트(실시예 1c와 실시예 1d 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.10(s,2H), 8.00(s,1H), 7.78(d,1H), 7.50(d,1H), 7.04-7.18(m,2H), 6.90(t,1H), 6.75(s,1H), 6.65(d,1H), 4.58(s,2H), 2.20(d,6H), 1.40(s,9H).
ESPMS (M+H) 371.
b) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-메틸페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산(실시예 1e 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.10(s,2H), 8.00(s,1H), 7.75-7.82(m,1H), 7.44-7.52(m,1H), 7.04-7.20(m,2H), 6.84-6.95(m,1H), 6.75(s,1H), 6.62-6.70(m,1H), 4.60(s,2H), 2.20(d,6H).
ESPMS (M-H) 313.
c) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-메틸페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-메틸페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2b 참조)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.50(d,1H), 8.18(s,1H), 8.05(s,1H), 7.95(d,1H), 7.78(d,1H), 7.50(d,1H), 7.05-7.18(m,2H), 6.82-6.95(m,2H), 6.70-6.92(m,4H), 5.98(s,2H), 5.10(q,1H), 4.50(s,2H), 4.30-4.40(m,1H), 3.50(s,3H), 2.70-2.78(m,2H), 2.20(d,6H), 1.30-1.50(m,3H), 0.72-0.88(m,6H).
ESPMS (M+H) 633.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18 : 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 18.99 분으로 용출시킴.
실시예 10
4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.70(s,1H), 9.15(d,1H), 8.68(s,1H), 7.95-8.10(m,2H), 7.50(d,1H), 7.25-7.35(m,3H), 6.75-6.85(m,3H), 6.65-6.85(m,3H), 6.65-6.72(m,2H), 5.88(s,2H), 4.85-4.95(m,1H), 4.45(s,2H), 4.20-4.35(m,1H), 2.33-2.40(m,2H), 1.35-1.50(m,3H), 0.70-0.85(m,6H).
ESPMS (M+H) 661.
HPLC-바이다크 201HS54 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼90%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 15.96 분으로 용출시킴.
a) t-부틸 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세테이트의 제조
이 화합물은 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세테이트(실시예 1c와 실시예 1d 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.20(s,1H), 8.25(s,1H), 8.15(d,1H), 7.50-7.60(m,1H), 7.22-7.38(m,3H), 6.80(d,2H), 4.56(s,2H), 1.38(s,9H).
ESPMS (M+H) 411.
b) 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세트산의 제조
이 화합물은 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산(실시예 1e 참조)와 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.22(s,1H), 8.30(s,1H), 8.18(d,1H), 7.58(s, 1H), 7.24-7.40(m,3H), 6.80-6.90(m,2H), 4.58(s,2H).
ESPMS (M-H) 353.
c) 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세트산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하고, 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2a와 실시예 2b 참조)를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다. 이로써, 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.30(s,1H), 8.50(s,1H), 8.18(d,1H), 7.94(d,1H), 7.58(s,1H), 7.30(d,3H), 6.68-6.95(m,5H), 5.94(s,2H), 5.10(q,1H), 4.50(s,2H), 4.30-4.40(m,1H), 3.52(s,3H), 2.62-2.82(m,2H), 1.30-1.50(m,3H), 0.70-0.90(m,6H).
ESPMS (M+H) 675.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 21.90 분으로 용출시킴.
실시예 11
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세틸(메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.95(s,1H), 8.50(d,1H), 7.98(d,1H), 7.85(s,1H), 7.75(d,1H), 7.68(s,1H), 7.05-7.20(m,3H), 6.98(d,1H), 6.90(t,1H), 6.82(s,1H), 6.80(d,1H), 6.75(d,1H), 5.95(s,2H), 5.05(q,1H), 4.60(s,2H), 4.40(q,1H), 2.60-2.75(m,2H), 2.15-2.30(m,5H), 1.95(s,3H), 1.70-1.90(m,2H).
ESPMS (M+H) 657.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 17.43 분으로 용출시킴.
a) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1f를 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2,4-디클로로페닐)우레아)-3-클로로페녹시아세트산(실시예 7a와 실시예 7b)을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.98(s,1H), 8.52(d,1H), 8.00(d,1H), 7.85(s,1H), 7.75(d,1H), 7.68(d,1H), 7.05-7.20(m,3H), 6.98(d,1H), 6.92(t,1H), 6.85(s,1H), 6.80(d,1H), 6.75(d,1H), 5.96(s,2H), 5.10(q,1H), 4.60(s,2H), 4.40(q,1H), 3.52(s,3H), 2.70-2.78(m,2H), 2.25(t,2H), 2.20(s,3H), 1.94(s,3H), 1.70-1.90(m,2H).
ESPMS (M+H) 671.
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 10∼70%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 19.47 분으로 용출시킴.
실시예 12
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)펜티오아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드(150 mg), MeOH(5 ml), THF(2 ml) 및 2N NaOH(2 ml)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, HOAc로 산성화시켰다. 이 혼합물을 진공 하에 약 3 ml로 농축시킨 후, 물로 세척하고, 불용성 고체를 수집한 다음 물과 EtOAc로 세척하여 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)펜티오아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드(110 mg, 74%, mp 207∼210℃)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 9.05(s,1H), 8.4(d,1H), 8.05(d,1H), 7.9(s,1H), 7.8(s,1H), 7.4(d,2H), 7.3(d,2H), 7.1(m,2H), 6.95(m,1H), 6.7-6.9(m,3H), 5.95(s,2H), 5.05(m,1H), 4.25(m,1H), 3.6(dd,2H), 2.6(m,2H), 2.2(s,3H), 1.2-1.4(m,3H), 0.75(m,6H).
MS: (ES-) m/e 619.5(MH)-.
a) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐티오아세트산의 제조
아세토니트릴(120 ml) 중에 현탁된 2-(4-아미노페닐티오)아세트산(3.07 g)의 현탁액을 환류로 교반하면서, 여기에 2-메틸페닐 이소시아네이트(2.1 ml)를 첨가한 후, 이 혼합물을 환류로 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 냉각시키고 결정화된 담회색 고체를 수집하여 4-N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐티오아세트산(4.93 g, 93%, mp 182∼183℃)을 얻었다.
b) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페닐티오아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드의 제조
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페닐티오아세트산(364 mg), DMF(7 ml), 메틸-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(류시닐아미노)프로피오네이트(336 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(156 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(220 mg) 및 N-메틸모르폴린(116 mg)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 물로 희석시키고, 침전물을 수집한 다음, 물과 EtOAc로 세척하여 4-(N'-메틸페닐)우레아)페닐티오아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드(500 mg, 79%)를 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 13 내지 실시예 76은 하기 내용 및 표 1 내지 표 11에서 설명한 바와 같이 제조하였다.
실시예 14
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페닐설포닐아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 메틸-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-{[4-(2-메틸페닐우레이도)페닐설포닐]아세틸 류시닐아미노}프로피오네이트를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
a) 메틸-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-{[4-(2-메틸페닐우레이도)페닐설포닐]아세틸 류시닐아미노}프로피오네이트의 제조
메틸-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-{[4-(2-메틸설포닐우레이도)페닐티오]아세틸 류시닐아미노}프로피오네이트(실시예 12b, 0.35 g), DMF(2 ml), 메탄올(8 ml), 옥손(Oxone:등록 상표)(1g) 및 물(4 ml)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨 다음, 유기 상을 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 불용성 고체를 수집하여 메틸-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-{[4-(2-메틸페닐우레이도)페닐설포닐]아세틸 류시닐아미노}프로피오네이트(0.32 g)을 얻었다.
[m/e 667[(M+H)+].
실시예 16
2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시)부티릴(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 2를 따라 제조하였는데, 단 예외로 2c와 1f에서 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시)부티르산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 사용하였다.
a) 에틸 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시)부티레이트의 제조
DMF(20 ml) 중에 용해된 4-니트로페놀(5.56 g, 0.04 mol)의 교반 용액에 탄산칼륨(5.5 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 이어서, 에틸 2-브로모부티레이트(7.8 g, 0.04 mol)를 첨가한 후, 이 혼합물을 48 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(60 ml) 내로 부어 넣고, 디에틸 에테르(2 × 70 ml)로 추출시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 증발 건조시켜서 오일(9 g)을 얻었다. 에탄올(20 ml) 중의 상기 오일(2 g, 0.008 mol)에 10% Pd/C(0.2 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 수소 하에 2 시간 동안 교반한 다음, 여과하고 증발 건조시켰다. 디클로메탄(20 ml) 중의 잔류물을 2-메틸페닐이소시아네이트(1.05 g, 0.008 mol)로 처리하고, 이 혼합물을 18 시간 동안 방치하였다. 용액을 여과하고 증발 건조시킨 다음, 에탄올로부터 잔류물을 재결정시켜서 생성물(1.3 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.0(t,3H), 1.2(t,3H), 2.2(s, 3H), 4.1(q, 2H), 4.65(t,1H), 6.8(d,2H), 6.9(t,1H), 7.1(m,2H), 7.35(d,2H), 7.8(m,2H), 8.8(s,1H).
ESPMS (M+H) 357.
b) 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시)부티르산의 제조
디메틸 설폭사이드(7 ml) 중에 용해된 에틸 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시)부티레이트(1.2 g, 0.0034 mol)의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(3 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(10 ml)을 첨가하고, 2N 염산으로 처리하여 약 pH 2로 조정한 다음, 셍성물을 여과하고 물로 세척시킨 후, 건조시켜서 생성물(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.0(t,3H) 2.2(s,3H) 4.5(t,1H), 6.8(d,2H), 6.9(t,1H), 7.1(m,2H), 7.35(d,2H), 7.8(m, 2H), 8.8(s, 1H).
ESPMS (M-H) 327.
실시예 23
4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-(2-[메틸설포닐에틸]글리시딜)아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)에스테르의 제조
4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-S-(2-[메틸설포닐에틸]글리시딜)아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(65 mg), DMF(5 ml) 및 카본 상의 10% Pd 촉매(20 mg)의 혼합물을 수소 하에 실온에서 그리고 대기압에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발 건조시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시켜서 2-(2-페닐아미노-벤조옥사졸-6-일)-아세틸아미노-(2-[메틸설포닐에틸]글리시딜)아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)에스테르(52 mg, 91%)를 회백색 고체로서 얻었다.
a) BOC-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르의 제조
BOC-아스파라긴산-β-벤질 에스테르(3.23 g), 디클로로에탄(20 ml), 2,4-디메틸펜탄올(1.51 g) 및 디시클로헥실카르보디이미드(2.06 g)의 혼합물을 교반하고 디메틸아미노피리딘(20 mg)으로 처리하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 여과한 다음, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물은 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 점차 증가하는 극성 혼합물을 사용하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 적당한 분획물을 수집한 다음, 증발 건조시켜서 생성물을 검(3.55 g)으로서 얻었다.
[m/e 422 (M+H)+].
b) 아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르의 제조
디클로로메탄(10 ml) 중에 용해된 BOC-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(3.4 g)의 용액을 트리플루오로아세트산(10 ml)으로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물은 물(10 ml)과 에틸 아세테이트(30 ml)의 혼합물을 사용하여 교반시키고, 탄산수소칼륨으로 염기성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한 다음, 건조하고 증발 건조시켜서 아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르를 검(2.7 g)으로서 얻었다.
[m/e 322(MH)+].
c) BOC-메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르의 제조
아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(0.64 g), BOC-메티오닌(0.75 g), 히드록시벤조트리아졸(0.41 g), N-메틸모르폴린(1 ml), 디클로로메탄(10 ml) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.57 g)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물은 디클로로메탄을 사용하여 30 ml로 희석시키고, 이 용액을 탄산수소나트륨 수용액(2회)과 염수로 연속 세척한 후, 건조시키고 증발 건조시켜서 BOC-메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르를 검(1.15 g)으로서 얻고, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
d) 메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르의 제조
BOC-메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(1 g), 디클로로메탄(5 ml), 트리에틸실란(0.5 ml) 및 트리플루오로아세트산(5 ml)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 탄산칼륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트 중에 용해된 트리에틸아민의 1% 용액을 사용하여 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르를 검(0.32 g)으로서 얻었다.
[m/e 453(MH)+].
e) 4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르의 제조
메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(0.3 g), 4-(2-메틸-페닐우레이도)페닐아세트산(0.28 g), 히드록시벤조트리아졸(0.13 g), N-메틸모르폴린(0.1 ml), 디클로로메탄(5 ml) 및 1-(3-디메틸암모니아프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.19 g)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산, 1N 수산화나트륨 및 염수로 연속 세척시킨 다음, 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시켜서 4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르를 백색 고체(0.4 g)로서 얻었다.
[m/e 719(MH)+].
f) 4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-(2-[메틸설포닐에틸]글리시딜)아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르의 제조
4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-메티오니닐-아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(0.12 g), DMF(1 ml), 옥손(등록상표: 알드리치 제품)(0.25 g) 및 물(0.5 ml)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 불용성 고체를 수집하여 4-(2-메틸페닐우레이도)-페닐아세틸아미노-(2-[메틸설포닐에틸]글리시닐)아스파라긴산-α-(2,5-디메틸펜틸)-β-벤질 디에스테르(0.11 g)를 백색 고체로서 얻었다.
[m/e 719(MH)+]
실시예 28
6-(N'-(2-메틸페닐)우레아)크로만-2-카르복실(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
이것은 실시예 2를 따라 제조하였는데, 단 예외로 2c와 1f에서 6-(N'-(2-메틸페닐)우레아)크로만-2-카르복실산을 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산 대신에 첨가하였다.
a) 에틸 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)크로만-2-카르복실레이트의 제조
THF(5 ml) 중에 용해된 에틸 6-아미노크로므-4-온-2-카르복실레이트(0.5 g, 0.0022 mol){이것은 본 명세서에서 참고 인용하고 있는 베어커 G. 및 엘리스 G.P.의 문헌[J. Chem Soc C., 2230(1970)]에 설명된 바대로 제조한 것임}의 교반 용액에 2-메틸페닐이소시아네이트(0.32 g, 0.0024 mol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 회수한 다음, 에테르로 세척하여 생성물(0.64 g)을 얻고, 이것을 N-메틸피롤리디논(20 ml)와 아세트산(20 ml)의 혼합물 중에서 60℃로 Pd/C 촉매(0.4 g)의 존재 하에 수소 첨가시킨 다음, 여과하고 증발 건조시킨 후, 잔류물을 물로 분쇄시켰다. 고체 잔류물을 건조시켜서 생성물 에틸 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)크로만-2-카르복실레이트(0.45 g)를 얻었다.
NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.2(t,3H), 2.1(m,2H), 2.2(s,3H), 2.7(m,2H), 4.1(q,2H), 4.8(m,1H), 6.7(d,1H), 6.9(t,1H), 7.1(m,4H), 7.8(m,2H), 8.7(s,1H).
ESPMS (M+H) 355.
b) 6-(N'-(2-메틸페닐)우레아)크로만-2-카르복실산의 제조
디메틸 설폭사이드(5 ml) 중의 에틸 2-(4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)크로만-2-카르복실레이트(0.43 g, 0.0012 mol)를 수산화나트륨 수용액(1.2 ml)으로 처리하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 물(10 ml)을 첨가하고, 2N 염산을 사용하여 pH 약 2로 조정하였다. 생성물을 여과시키고, 물로 세척한 다음, 공기 건조시켜서 상기 부제 화합물(0.35 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 2.1(m,2H), 2.2(s,3H), 2.7(m,2H), 4.7(m,1H), 6.7(d,1H), 6.9(t,1H), 7.1(m,4H), 7.8(m,2H), 8.7(s,1H).
ESPMS (M+H) 327.
실시예 29
4-(N'-(2-티에닐)우레아)페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
이것은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-티에닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
a) 4-(N'-(2-티에닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드의 제조
THF((3 ml) 중에 용해된 티오펜-2-카르복실산(61 mg)의 교반 용액에 프로톤-스폰지(등록상표: Proton-Sponge)(알드리치 제품)를 아르곤 하에 주위 온도에서 첨가하였다. 20 분 후, 디페닐 포스포릴 아지드(131 mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각하고, THF(5 ml) 중에 용해된 실시예 30b에서와 같이 제조한 4-아미노페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드(243 mg)의 용액을 교반하면서 주위 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(50 ml) 상에 분배시키고, 에틸 아세테이트 상을 1M 시트르산, 중탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 증발시켜서 갈객 고체를 얻고, 이것을 에테르로 분쇄시켰다. 생성물을 여과에 의해 분리하였다(생성량 43 mg).
m/Z(+ve)611.3(M+H) m/Z(-ve)611.3.
실시예 30
4-(N'-페닐우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데. 단 예외로 4-(N'-페닐우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
a) 4-니트로페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
DMF(10 ml) 중에 용해된 4-니트로페녹시아세트산(1.97 g)의 용액에 HOBT(1.5 g)을 첨가하고, 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.14 g)을 첨가하고, 이 용액을 15 분 동안 교반하였다. 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 2b)(2.69 g)을 DMF(10 ml) 중에 용해시키고, 형성된 용액을 상기 활성화된 에스테르의 용액에 첨가였다. 이 혼합물을 밤새 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 첨가하고, 물(2 ×10 ml), 5% 아세트산(10 ml), 물(10 ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(10 ml), 물(10 ml), 포화 염수(10 ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 4-니트로페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드(3.02 g)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.3-1.4(3H,m), 2.7(2H,m), 3.5(3H,s), 4.3-4.4(1H,s), 4.7(2H,m), 5.1(1H,m), 5.9(2H,s), 6.7-6.9(3H,m), 7.1(2H,d), 8.2(3H,m), 8.4-8.5(1H,d).
m/Z 516 (M+H).
b) 4-아미노페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
주위온도에서 카본 상의 5% 팔라듐(0.3 g)을 함유하는 에틸 아세테이트(60 ml) 중에 용해된 4-니트로페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드(3.02 g)의 신속하게 교반된 용액을 수소 대기 하에 노출시켰다. 수소 흡입을 중단했을 때, 용액을 여과시키고, 여과기 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수집한 여과액을 증발 건조시켜서 4-아미노페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드(2.7 g)를 얻었다. 이것을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.9(6H,m), 1.3-1.4(3H,m), 2.7(2H,m), 3.5(3H,s), 4.3-4.4(1H,s), 4.7(2H,m), 5.1(1H,m), 5.9(2H,s), 6.5(2H,d), 6.7-6.9(5H,m), 7.8(1H,d), 8.4-8.5(1H,d).
HPLC-다이나믹스 60A 컬럼 C18: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 20∼80%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 9.7 분으로 용출시킴.
m/Z 486 (M+H).
c) 4-(N'-페닐우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
디클로로메탄(2 ml)에 4-아미노페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드(727 mg)와 디이소프로필에틸아민(0.282 ml)을 용해시키고, 이것을 디클로로메탄(2 ml) 중에 용해된 트리포스겐(165 mg)의 용액에 아르곤 하에 30 분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 용액을 5 분 동안 교반한 후, 주사기 내로 취하여 전체 부피의 1/3를 디클로로메탄(2 ml) 중에 용해된 아닐린(0.042 ml)과 디이소프로필에틸아민(0.093 ml)의 용액에 아르곤 하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 동안 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트(30 ml) 중에 흡수시키고 물(5 ml), 5% 시트르산(5 ml), 물(5 ml), 중탄산나트륨 포화 수용액(5 ml), 물(5 ml), 포화 염수(5 ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에테르로 분쇄시켜서 4-(N'-페닐우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드
(212 mg)를 백색 고체로서 얻은 다음, 추가 정제 없이 가수 분해하였다.
m/Z 605(M+H).
HPLC 다이나믹스 60A C18 컬럼: 아세토니트릴/물/0.1% TFA 20∼80%의 구배를 사용하여 20 분 이상에 걸쳐 실행 시간 15.8 분으로 용출시킴(95% 순도).
실시예 54
4-(N'-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(N-(2-메틸프로필)글리신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1에서와 같이 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(메틸 N-(2-메틸프로필)글리신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
a) t-부틸 N-(2-메틸프로필)글리신의 제조
디에틸 에테르(100 ml) 중에 용해된 이소부틸아민(50 ml, 36.8 g)의 용액에 t-부틸 브로모아세테이트(8.4 ml, 10.1 g)를 -40℃에서 아르곤 대기 하에 교반하면서 5 분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 이 용액을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 주위 압력 하에서 증류시켜서 에테르와 이어서 과량의 이소부틸아민(b.p. 64∼65℃)을 제거한 후, 감압하여 상기 부제 생성물(생성율 82%, b.p. 68℃/3분)을 얻었다.
NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm): 3.28(2H,s), 2.4(2H,d), 1.72(1H,m), 1.48(9H,s), 0.92(6H,d).
m/Z 188.3 (M+H).
b) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-{t-부틸 N-(2-메틸프로필)글리신}아미드의 제조
DMF(6 ml) 중에 용해된 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세트산(1.5 g, 5 mmol)의 용액을 t-부틸 N-(2-메틸프로필)글리신(936 mg, 5 mmol), (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.28 g, 6 mmol) 및 디이소프로필렌아민(1.9 ml, 11 mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 1M 시트르산, NaHCO3포화 용액으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜서 백색 고체를 얻었다. 고체는 에틸 아세테이트 용액을 사용하는 KP-Sil O(바이오태그 UK 리미티드 제품) 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 커플링된 생성물(1.8 g, 76%)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR(100 ℃, DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 8.52(1H,s), 7.73(1H,d), 7.66(1H,s), 7.33(2H,d), 7.1(2H,q), 6.92(1H,t), 6.84(2H,d), 4.7(2H, br s), 4.0(2H, br s), 3.18(2H,d), 2.24(3H,s), 1.88(1H,m), 1.48(9H,s), 0.85-0.96(6H,s br).
c) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-N-(2-메틸프로필)글리신의 제조
이 화합물은 실시예 1e을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-{t-부틸 N-(2-메틸프로필)글리신}아미드를 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세테이트 대신에 사용하였다.
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-N-(2-메틸프로필)글리신.
m/Z 414.3(M+H).
d) 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(메틸 N-(2-메틸프로필)글리신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
염화메틸렌과 DMF 9:1(v/v)의 혼합물(70 ml) 중에 용해된 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-N-(2-메틸프로필)글리신(1.5 g, 3.6 mmol)의 용액을 메틸 3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트[이것은 본 명세서에서 참고 인용하고 있는 WO 96/22966호(바이오겐)의 pp. 52∼55에 설명된 방법에 따라 제조한 것임](1.6 g, 7.2 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.22 g, 7.2 mmol), HOBT(972 mg, 7.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.3 ml, 7.2 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 분리하고, 1M 시트르산, NaHCO3포화 용액으로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켜 투명한 검을 얻었다. 이 검은 톨루엔/에틸 아세테이트 용출액을 사용하는 KP-Sil O(바이오태그 UK 리미티드 제품) 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 커플링된 생성물(1.3 g, 58%)을 백색 고체로서 얻었다.
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(메틸 N-(2-메틸프로필)글리신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드.
NMR(DMSO d6, 300 MHz, ppm): 0.73-0.93(6H,m), 1.75-1.83(1H,m), 2.21(3H,s), 2.75(2H,t), 3.0-3.2(2H,m), 3.52(3H,s), 3.82(2H,d), 4.70(2H,d), 5.18(1H,m), 5.95(2H,s), 6.7-6.9(6H,m), 7.0-7.1(2H,q), 7.3(2H,d), 7.8(2H,d), 8.24-8.67(1h,dd), 8.79(1H,d).
m/Z 619.4 (M+H).
실시예 66
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸-(2-(2-메톡시에틸)글리신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 54를 따라 제조하였는데, 단 예외로 54b에서 메틸 2-(2-메톡시에틸)글리신을 t-부틸 N-(2-메틸프로필)글리신 대신에 사용하였다. 메틸 2-(2-메톡시에틸)글리신은 유럽 특허 출원 제618,221호에 설명된 방법에 의해 제조하였다. 54c에서 치환된 글리신 에스테르의 가수 분해는 실시예 1에서와 같이 LiOH를 사용하여 달성하였다.
실시예 67
4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1을 따라 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-메톡시페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피오네이트)아미드 대신에 사용하고, 1c에서 4-니트로-3-메톡시페놀을 4-니트로페놀 대신에 사용하였다.
a) 4-니트로-3-메톡시페놀의 제조
DMSO(60 ml) 중에 용해된 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠(11.1 g)의 교반 용액에 수산화나트륨 용액을 주위 온도에서 첨가하고, 이 혼합물을 85℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물(100 ml)로 희석시키고, 에테르(3 ×100 ml)로 추출시켰다. 수집한 에테르성 용액을 2N NaOH(3 ×75 ml)로 추출시키고, 수집한 수상은 2N HCl를 첨가하여 pH 2로 만들었다. 침전된 생성물을 수집하고 물로 세척하였다. 생성물을 오산화인산으로 건조시켰다[생성량 7.4 g, m/Z 170.1(M+H)]. 이것을 추가 정제하지 않고 다음 단계(실시예 1c 참조)에 사용하였다.
실시예 69
4-(N'-(피리드-3-일)우레아)-페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1에서와 같이 제조하였는데, 단 예외로 4-(N'-(피리드-3-일)페녹시아세틸-(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드를 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세틸(메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드 대신에 사용하였다.
a) 4-(N'-(피리드-3-일)우레아)페녹시아세틸-(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트)아미드의 제조
무수 에틸 아세테이트 중에 용해된 4-아미노페녹시아세틸(메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트(실시예 30b 참조)(280 mg, 0.58 mmol)의 용액에 3-피리딜 이소시아네이트(75 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열하고, 생성물을 여과로 수집하였다. 생성량은 200 mg이었다(생성율 56%).
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 0.78(6H,t), 1.39(3H,m), 2.73(2H,q), 3.52(3H,s), 4.37(1H,m), 4.47(2H,s), 5.11(1H,q), 5.96(2H,s), 6.72(1H,d), 6.81(1H,d), 6.87(3H,d), 7.26-7.38(3H,m), 7.92(2H,m), 8.15(1H,d), 8.45(1H,d), 8.60(2H,d), 8.76(1H, s).
ESPMS 606.4(M+H)+.
실시예 71
7-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드의 제조
이 화합물은 실시예 1에서와 같이 제조하였는데, 단 예외로 1e에서 t-부틸 7-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2,3-디히드로벤조피라닐-4-옥시아세테이트를 t-부틸 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-페녹시아세테이트 대신에 사용하고, 1f에서 메틸 류신-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트를 메틸 메티오닌-3-아미노-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오네이트 대신에 사용하였다.
a) 4-히드록시-디히드로벤조푸란의 제조
주위 온도에서 카본 상의 30% Pd(0.2 g)을 함유하는 빙초산(30 ml) 중에 용해된 4-히드록시벤조푸란(2.0 g){이것은 G.킨 및 P. 매덕스의 문헌[Syn. Comm. 16(13), 1635∼1640(1986)]에 설명된 방법으로 제조한 것임}의 신속하게 교반된 용액을 수소 대기 하에 노출시켰다. 수소의 흡입을 중단했을 때, 용액을 여과하고 여과기 케이크를 빙초산으로 세척하였다. 수집한 여과액을 증발 건조시켜서 4-히드록시-디히드로벤조푸란(2.05 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 3.0(2H,t), 4.5(2H,t), 6.2(1H,d), 6.3(1H,d), 6.8(1H,t), 9.5(1H,b).
m/Z 135 (M-H).
b) 4-히드록시, 7-(히드라진 1,2-디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸 에스테르)-2,3-디히드로벤조푸란의 제조
디클로로메탄(80 ml) 중에 용해된 4-히드록시-디히드로벤조푸란(1.77 g)의 용액에 트리플루오로술폰산(0.114 ml)을 아르곤 대기 하에 -70℃에서 첨가한 다음, 비스(2,2,2-트리클로로에틸)아조디카르복실레이트(BTEAD)(6 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -60℃에서 30 분 동안 교반한 후, 25% 암모늄 아세테이트 용액(30 ml)으로 급냉시키고, 주위 온도로 가온한 다음, 에틸 아세테이트(2 ×1000 ml)로 추출시키고, 수집한 유기 추출물을 포화 염수(20 ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 증발시킨 후, 5% 에틸 아세테이트/톨루엔으로 용출시키는 바이오태그 40M 시스템으로 사용하여 정제하여 4-히드록시, 7-(히드라진 1,2-디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸 에스테르)-2,3-디히드로벤조푸란(4.73 g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 3.0(2H,t), 4.5(2H,t), 4.8(4H,s), 6.2(1H,d), 7.0(1H,d), 9.6(1H,s), 10.75(1H,s).
m/Z 515 (M-H).
c) t-부틸-7-(히드라진 1,2-디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸 에스테르)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트의 제조
분말화된 탄산칼륨(1.63 g)을 함유하는 부탄-2-온(50 ml)중에 용해된 4-히드록시, 7-(히드라진1,2-디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸 에스테르)-2,3-디히드로벤조푸란의 용액에 t-부틸 브로모아세테이트(1.62 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 흡수시키고, 물(20 ml)로 세척한 다음, 수상을 에틸 아세테이트(20 ml)로 다시 추출시키고, 수집한 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액(20 ml)과 포화 염수(20 ml)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 이것을 증발시켜서 t-부틸-7-(히드라진 1,2-디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸 에스테르)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트(5.4 g)을 얻었다. 이것을 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
m/Z 266(M+H).
d) t-부틸-7-아미노-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트의 제조
빙초산(20 ml) 중에 용해된 t-부틸-7-(히드라진1,2-디카르복실산 비스(2,2,2-트리클로로에틸 에스테르)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트(2 g)의 교반 용액에 아연 분말(2 g)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 1 시간 동안 수산화나트륨 용액(70 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(3 ×100 ml)로 추출시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 이것은 증발시키고 10% 에틸 아세테이트/톨루엔을 사용하여 용출시키는 40S 바이오태그 시스템 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸-7-아미노-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트를 담황색 고체(341 mg)으로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm): 1.5(9H,s), 3.2(2H,t), 4.4(2H,s), 4.6(2H,t), 6.1(1H,d), 6.5(1H,d).
m/Z 266 (M+H).
e) t-부틸-7-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트의 제조
염화메틸렌(5 ml) 중에 용해된 t-부틸-7-아미노-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세테이트(341 mg)의 교반 용액에 희석시키지 않은 2-메틸페닐이소시아네이트(171 mg, 160 ㎕)를 아르곤 하에 주위 온도에서 2 분 이상에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 고체를 여과시켰다. 이 생성물은 추가 정제하지 않았다.
생성율 74%.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 1.49(9H,s), 2.2(3H,s), 3.2(2H,t), 4.6(2H,s), 4.7(2H,t), 6.3(1H,d), 6.9(1H,t), 7.1(1H,t), 7.7(1H, d), 7.8(1H, d), 8.2(1H, s), 8.4(1H, s).
실시예 77
약학 조성물
본 발명의 화합물은, 인간에게 있어서 치료 및 예방 용도로 사용하기 위하여 예를 들면 락토오스(Ph, Eur), 크로스카멜로오스 나트륨, 메이즈(maise) 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 및 스테아르산 마그네슘과 함께 정제로 제제화할 수 있다.
시험관 내 및 생체 내 분석 평가법
사용된 약어를 설명하면 다음과 같다. 이하에서는 적당한 원료의 공급원도 기재하였다.
MOLT-4 세포 - 인간 T-림프아구의 백혈병 세포(동물 세포 배양의 유럽 응집소, 프로톤 다운 소재).
피브로넥틴 - E. 네그발, E. 루오슬라티의 문헌[Int. J. Cancer, 20, pp.1∼5(1997)]과 J. 포시틸 등의 문헌[Methods in Enzymology, 215, pp.311∼316(1992)]에 설명된 방법에 따른 겔라틴-세파로오스 친화성 크로마토그래피에 의해 인간 혈장으로부터 정제된 피브로넥틴.
RPMI 1640 - 세포 배양 배지(라이프 태크놀로지스, 영국 페이슬레이 소재).
PDS - 둘베코의 포스페이트 완충된 식염수(라이프 테크놀로지스).
BSA - 소 혈청 알부민, 분획 V(ICN, 영국 템 소재).
CFA - 완전 프로인트 보조제(라이프 테크놀로지스).
하기 분석 시험 및 모델에서 화합물(들)에 대한 범위는 본 발명에 따른 화학식(II)의 화합물, 화학식(III)의 화합물 및 화학식(IV)의 화합물을 언급한 것이다.
1.1 시험관 내에서 분석 시험
1.1.1 MOLT-4 세포/피브로넥틴 유착 분석 시험
MOLT-4 세포/피브로넥틴 유착 분석 시험을 사용하여, MOLT-4 세포 막 상에 발현된 인테그린 α4-β1과 피브로넥틴과의 상호 작용을 조사하였다. 폴리스티렌 96 웰 평판을 4℃에서 피브로넥틴 100 ㎕ PBS, 10 ㎍/ml로 밤새 동안 코팅하였다. 비특이성 유착 부위는 100 ㎕ BSA, 20 ㎎/ml를 첨가하므로써 보호하였다. 실온에서 1 시간 동안 항온 처리한 후, 용액을 흡인시켰다. 혈청 무함유 RPMI-1640 배지 2E6 세포/ml(50 ㎕) 중에 현탁된 MOLT-4 세포와 동일한 배지(50 ㎕) 중에 희석된 화합물의 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 5%(v/v) CO2의 습한 대기 하에 37℃에서 2 시간 동안 항온 처리한 후, 비유착성 세포를 가볍게 흔들어 주므로써 제거한 다음, 진공 흡인시켰다. 유착 세포는 열량계 산 포스파타제 분석 시험으로 정량하였다. 각각의 웰에 1% 트리톤(Triton X-100)을 함유하는 50 mM 아세트산 나트륨 완충제(pH 5.0) 중의 100 ㎕ p-니트로페닐 포스페이트(6 mg/ml)를 첨가하였다. 37℃에서 1 시간 동안 항온 처리한 후, 50 ㎕ 수산화나트륨(1M)을 각각의 웰에 첨가하고, 405 nm에서의 흡광도를 마이크로 평판 분광계 상에서 측정하였다. 유착을 억제시키는 화합물은 보다 낮은 흡광도 판독치를 나타내었다. 표준, 대조 및 시험 조건은 3회로 분석 시험하였다. 억제율(%)은 각각이 평판 상에서 전체 표준 물질(억제제 무함유) 및 비특이성 표준 물질(피브로넥틴 무함유)에 대하여 계산하였다.
1.2 생체 내에서 염증 모델
하기 설명한 모델에서는 화합물의 활성을 시험할 수 있다.
1.2.1 마우스에서의 난백알부민 지연형 과민증
Balb/c 암컷 마우스(20∼25 g)을 측면 상에서 CFA에 의한 난백알부민(2 mg/ml)의 1:1(v/v) 에멀션으로 면역시켰다. 7일이 경과한 후, 마우스에게는 식염수(50 ml) 중의 1% 열 응집된 난백알부민의 족저용 주사액에 의해 오른쪽 발다닥 후부 내로 항원 투여하였다. 24 시간에 걸쳐 발바닥을 팽윤시킨 후, 발다닥 두께를 측정하고, 반대측의 비주입된 발바닥의 두께와 비교하였다. 발바닥 두께의 증가율(%)을 계산하였다. 화합물을 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg의 투여량으로 마우스 군에 섭생 경구 투여하였다. 염증 반응의 억제는 부형제 처리된 동물과 화합물 처리된 군을 비교하여 계산하였다.
1.2.2 마우스에서의 콜라겐 유도된 관절염
DBA/1 수컷 마우스를 0.05M 아세트산(2 mg/ml) 중의 소 콜라겐 타입 II과 CFA의 동일한 부피로 제조한 에멀션 0.1 ml로 면역시켰다. 이 혼합물을 꼬리의 기부에 주사하였다. 20일 지난 후, 화합물을 0.001 mg/kg/1일 내지 100 mg/kg/1일의 투여량으로 섭생 경구 투여하였다. 제1 투여한 다음날, 각각의 동물에게는 아세트산 중의 콜라겐 타입 II 0.1 ml의 복막내 추가 항원자극 주사액을 접종하였다. 마우스는 최고 28 일 동안 사지 상에 나타난 관절염의 발병 빈도수 및 심각도를 분석 시험하였다. 관절염의 억제는 부형제 처리된 마우스 및 화합물 처리된 마우스를 비교하여 계산하였다.
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
13 A1 K 559
14 A1 K 651`
15 A1 K 617
16 A1 K 631
17 A1 K 635.5 CT1 ES1 14.4
18 A1 K 623.4 CT1 ES1 14.8
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
19 A1 K 659.3 CT1 ES1 13.5
20 A1 K 633.4 CT1 ES1 15.3
21 A2 K 643.2 CT1 ES1 15.9
22 A1 K 609.3 CT1 ES1 14.8
23 A1 L 675
24 A1 K 641.3 CT1 ES1 14.3
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
25 B K 616 CT1 ES1 15.4
26 B K 629 CT1 ES1 15.6
27 A1 K 617
28 A1 K 629
29 A2 K 597.2 CT1 ES1 13.8
30 C1 K 589 CT1 ES1 14.2
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
31 C1 K 643 CT1 ES1 16.8
22 C1 K 621 CT1 ES1 14.8
33 C1 K 604 CT1 ES1 11.3
34 C1 K 647 CT1 ES1 12.6
35 A1 K 645.5 CT1 ES1 16.5
36 A1 K 786.3 CT1 ES1 16.7
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
37 A1 K 629
38 A1 K 620.3 CT1 ES1 10.5
39 A1 K 676.4 CT1 ES1 12.8
40 A1 K 660.4 CT1 ES1 11.6
41 A1 K 617
42 A1 K 649
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
43 B K 619 CT1 ES1 12.5
44 B K 619 CT1 ES1 13.4
45 B K 617 CT1 ES1 11.7
46 B K 619 CT1 ES1 16.5
47 B K 637 CT1 ES1 14.5
48 A1 K 619.4 CT1 ES1 15.1
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
49 C1 K 635 CT1 ES1 15.5
50 C1 K 621 CT1 ES1 15.3
51 C1 K 646 CT1 ES1 15.4
52 C1 K 594 CT1 ES1 13.1
53 A1 L 643
54 A1 K 605.3 CT1 ES1 14.0
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
55 C1 K 596 CT1 ES1 12.5
56 C1 K 642 CT1 ES1 12.9
57 C1 K 603 CT1 ES1 15.7
58 C1 K 643 CT1 ES1 12.8
59 C1 K 611 613 CT1 ES1 12.3
60 C1 K 605 CT1 ES1 14.7
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
61 B K 617 CT1 ES1 16.3
62 A1 K 619.5 CT1 ES1 15.9
63 A1 K 633.5 CT1 ES1 16.8
64 A1 K 561
65 A1 K 589
66 A1 K 607.4 CT1 ES1 12.9
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
67 A1 K 633 635 CT1 ES1 16.8
68 A1 K 619.4 621.4 CT1 ES1 16.6
69 C2 K 590.4 CT2 ES2 4.14ELS, 4.43 u.v.
70 A1 K Q 653.3 655.3 CT1 ES1 18.1
71 A1 K P 645 CT1 ES1 16.8
72 A1 K Q 649 CT1 ES1 14.2
실험번호 구조 합성 방법 코드 ESPMS NMR1H, ppm, d6-DMSO 역상 HPLC(실행시간=20분)
우레아 형성 최종에스테르 가수분해 중간체 방법 M-H M+H 컬럼 유형 용매+0.1% TFA 실행 시간(분)
73 B K Q 645 CT1 ES1 18.2
74 B K Q 639.7 CT1 ES1 17.0
75 B K Q 651.7 CT1 ES1 15.7
76 B K Q 661.7 CT1 ES1 15.4
방법A1은 p-아미노페녹시아세트산과 이소시아네이트의 에스테르에 의한 방법(실시예 1d)방법A2는 카르복실산과 디페닐 포스포릴 아지드의 용액으로부터 생성되는 p-아미노페녹시 아세트산과 이소시아네이트의 에스테르에 의한 방법(실시예 1d)방법B는 p-아미노페녹시아세트산과 트리포스겐, 이어서 2차 아민과의 에스테르에 의한 방법(실시예 30c에서 설명된 방법과 유사함)방법C1은 트리포스겐, 이어서 2차 아민과의 반응에 의해 최종 N-말단화된 아민화에 의한 방법(실시예 30c)방법C2는 이소시아네이트와의 반응에 의해 최종 N-말단화 아민화에 의한 방법(실시예 69a)방법K는 C-말단화된 벤질 에스테르의 가수분해에 의한 방법(실시예 1)방법L은 C-말단화된 벤질 에스테르의 수소 첨가에 의한 방법(실시예 23)방법P는 BTEAD를 통하여 아미노기를 전자 풍부한 페놀 내로 도입시키는 것에 의한 방법(실시예 71b)방법 Q는 친핵성 화학종에 의한 활성화된 아릴 할라이드의 치환에 의한 방법(실시예 67a)CT1은 컬럼 유형이 다이나믹스 60A C18 컬럼임을 나타냄CT2는 컬럼 유형이 워터스 스페리소브 S5ODS2 컬럼임을 나타냄ES1은 MeCN/H20=20∼80 구배의 용매 용액을 나타냄ES2은 MeOH/H20=80/20 구배의 용매 용액을 나타냄

Claims (10)

  1. 하기 화학식(II)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르:
    화학식 II
    상기 식 중,
    R1은 파라 또는 메타 위치에 존재하고이며,
    R2와 R3은 각각 수소, 니트로, (C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시클로알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬아미노, (C1∼C6)디알킬아미노, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕실, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 아미노, 시아노, 할로게노, 트리플루오로메틸, -CO2R12및 -CONR12R13[여기서, R12와 R13은 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R12와 R13은 이들이 결합되어 있는 페닐과 함께 9원 또는 10원 비시클릭 고리계를 형성함] 중에서 선택되고,
    R4는 (C1∼C4)알킬이며,
    R5는 수소 및 (C1∼C4)알킬 중에서 선택되고,
    R6은 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알킬(C4∼C6)시클로알킬, (C1∼C6)알킬(C1∼C6)알콕실, (C1∼C6)알킬S(C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알킬설포닐(C1∼C4)알킬, -(CH2)qNH2,,,중에서 선택되며, 여기서 q는 1 내지 6의 정수이고 R14는 할로게노이며,
    R7은 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬, (C1∼C8)알콕실카르보닐, (C2∼C6)알케닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 아릴 중에서 선택되고,
    R8은 아릴, 헤테로아릴, 고리상 탄소를 통해 질소에 결합되어 있는 비시클릭 헤테로아릴 고리계 또는 고리상 탄소를 통해 질소에 결합되어 있는 9원 또는 10원 비시클릭 고리계이며, 이들 각 고리는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C4)알킬티오, (C1∼C6)알킬(C1∼C4)알콕실, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 히드록시, -CO2H, (CH2)pOH(여기서, p는 1 또는 2임), 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 최대 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    R9과 R10은 각각 수소 및 (C1∼C4)알킬 중에서 선택되거나, 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 디히드로인돌릴기 또는 디히드로퀴놀리닐기를 형성하며,
    R11은 카르복실, 테트라졸릴, 알킬 설포닐카르바모일, 설포 및 설피노 중에서 선택되고,
    Y는 산, 황 또는 설포닐이며,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고, 단 m과 n은 모두 0 일 수 없으며, m이 1인 경우, n은 0이다.
  2. 하기 화학식 (III)으로 표시되는 제1항에 기재된 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르:
    화학식 III
    상기 식 중,
    R2은 (C1∼C4)알콕시이고,
    R3, R5및 R10은 각각 수소이며,
    R4는 (C1∼C4)알킬이고,
    R6은 (C1∼C4)알킬 및 (C1∼C4)알킬S(C1∼C4)알킬 중에서 선택되며,
    R7은 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 (C2∼C6)알케닐 중에서 선택되고,
    R8은 아릴 또는 헤테로아릴이며 이들 각각은 (C1∼C6)알킬, CH20H, 할로게노 및 히드록시 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    R9는 수소 또는 (C1∼C4)알킬이거나, 또는 R8과 R9은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 디히드로인돌릴기 또는 디히드로퀴놀리닐기를 형성하고,
    m과 n은 0 또는 1이며, 단 n과 m은 모두 0 또는 1일 수 없다.
  3. 제2항에 있어서, R2는 메톡시인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4-(N'-2-메틸페닐)우레아-3-메톡시 페녹시아세틸
    (류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-페닐우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 7-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2,3-디히드로벤조푸라닐-4-옥시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-히드록시메틸페닐)우레아-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페녹시프로피온산)아미드, 4-[(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일카르보닐)아미노]-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-플루오로페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드, 4-(N'-(2-히드록시-6-메틸페닐)우레아)-3-메톡시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드 및 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-3-이소프로폭시 페녹시아세틸(류신-3-아미노-(3,4-메틸렌디옥시)페닐프로피온산)아미드 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 하기 화학식(IV)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르:
    화학식 IV
    상기 식 중,
    R1 a는 파라 또는 메타 위치에 존재하고이며,
    R2 a와 R3 a는 각각 수소, 니트로, (C1∼C6)알킬, (C3∼C6)시클로알킬, (C2∼C6)알케닐, (C2∼C6)알키닐, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬아미노, (C1∼C4)알콕실(C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노, 트리플루오로메틸, -CO2R7 a및 CONR7 aR8 a중에서 선택되고, 여기서 R7 a와 R8 a는 각각 수소 또는 (C1∼C6)알킬 중에서 선택되며,
    R4 a는 (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알콕시 치환된(C1∼C6)알킬 및 (C1∼C6)알킬S(C1∼C6)알킬 중에서 선택되고,
    R5 a는 (C1∼C4)알콕시, (C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일 및 아릴 중에서 선택되며,
    R6 a는 아릴 또는 헤테로아릴이고 이들 고리는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것으로 (C1∼C6)알킬, (C1∼C4)알콕시, (C1∼C4)알콕시(C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알킬아미노(C1∼C6)알킬, 시아노, 할로게노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 최대 2 개의 치환체에 의해 임의로 치환되며,
    Ya는 산소 또는 황이고,
    na는 1 내지 4의 정수이다.
  6. 제1항 내지 제5항 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  7. i) 하기 화학식(V)의 화합물과 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 ii) 하기 화학식(VII)의 화합물과 하기 화학식(VIII)의 화합물을 함께 커플링시키는 단계,
    이후 필요하다면,
    a) 임의의 보호기를 제거하는 단계, 및
    b) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 형성시키는 단계
    를 포함하여 화학식(II)의 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 생체 내에서 가수 분해 가능한 에스테르를 제조하는 방법:
    화학식 V
    화학식 VI
    NHR5-CHR6-CONH-CHR7-CH2-COOH
    화학식 VII
    화학식 VIII
    NH2-CHR7-CH2-COOH
    [상기 식 중, L과 L1은 이탈기이고, 임의의 작용기는 임의로 보호되어 있음]
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제6항에 기재된 약학 조성물을 유효량으로 치료를 필요로 하는 온혈 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 포유 동물에 있어서 VCAM-1 및/또는 피브로넥틴과 인테그린 수용체 VLA-4 사이의 상호 작용을 억제시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 다발 경화증, 류마티스양 관절염, 천식, 관상 동맥 질환 또는 건선을 치료하는 방법.
  10. VCAM-1 및/또는 피브로넥틴과 인테그린 수용체 VLA-4 사이의 상호 작용에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법.
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