KR850001548B1

KR850001548B1 - N-(3-메르캅토-2-알킬-1-옥소프로필)-2,3-디하이드로-1h-인돌-2-카복실산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850001548B1
Application number: KR1019800003192A
Authority: KR
Inventors: 에이치. 김 동; 제이. 맥콜리 로날드
Original assignee: 아메리칸 홈 프로덕트 코포레이션; 조오지 드 못트
Priority date: 1979-08-13
Filing date: 1980-08-13
Publication date: 1985-10-17
Also published as: PT71694B; ES8106292A1; KR890001194B1; JPS5636453A; MX160132A; PH18389A; AR227348A1; PH18414A; ES494201A0; KR830003421A; DK158347B; IL60799A; DK348280A; IL60799A0; DK158347C; AR229394A1; FI802530A; PT71694A; ZA804946B

Abstract

내용 없음.

Description

N-(3-메르캅토-2-알킬-1-옥소프로필)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 앤지오텐신 전환효소 억제제 및 혈압강하제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 N-(3-메르캅토-2-알킬-1-옥소프로필)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 유도체, 그의 이황화물, 티오락톤 및 이들의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

n은 1 또는 0이며 ;

R₁은 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 ;

R₂는 수소 또는 저급알킬이며 ;

R₃는 수소, 저급알킬 또는 아로일이고 ;

R₅는 하이드록시, 아미노 또는 저급알콕시이며 ;

X는 수소, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐이고 ;

Y는 수소, 저급알킬 또는 아릴이며 ;

여기에서

L은 O, NR₇(여기에서 R₇은 수소 또는 저급알킬이다) 또는 S 이고,

M은 R₈, OR₈, SR₈또는 NR₉R₁₀(이때, R₈은 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이며,

R₉및 R₁₀은 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴이다)이며,

A는 0, NR₁₃또는 S이고,

R₁₁및 R₁₂는 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴이며,

R₁₃은 수소, 또는 저급알킬이고,

m은 0,1,2 또는 3이며,

R₂₀은 수소 또는 아릴이고,

R₂₁은 하이드록시 또는 저급알콕시이며,

단, R₄가 -SH인 경우 일반식(Ⅰ) 화합물은 이황화물을 생성시킬 수 있으며, R₄가 -S-인 경우에는 R₅위치의 아실탄소에 결합되어 티오락튼을 형성한다.

본 발명은 특히 다음 일반식(Ⅰ-A)의 신규N-(3-메르캅토-2-알킬-1-옥소프로필)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 유도체, 그의 이황화물, 티오락톤 및 이들의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁은 수소 또는 저급알킬이고 ;

R₅는 하이드록시 또는 저급알콕시이며 ;

X는 수소, 저급알콕시, 또는 할로겐이고 ;

여기에서 R₈은 저급알킬 또는 아릴이며,

단, R₄가 SH인 경우 일반식(Ⅰ-A) 화합물은 이황화물을 생성시킬 수 있으며, R₄가-S-인 경우에는 R₅위치의 아실탄소에 결합되어 티오락튼을 형성한다.

본 발명은 또한 다음 일반식(Ⅱ)의 1H,3H-[1,4] 티아제피노[4,3-a]인돌 및 1-H-[1,4] 티아지노[4,3-a]인돌에 관한 것이다.

상기식에서,

n,R₁,R₂,R₃,X 및 Y는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 의미와 같다.

일반식(Ⅰ),(Ⅰ-A) 및 (Ⅱ)의 화합물(및 Ⅰ의 이황화물)은 앤지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme)의 억제제로 작용하며, 고혈압치료제 및 온혈동물의 레닌-앤지오텐신-알도스테론 계의 연구용 약제로 유용하다. 또한 본 발명에는 본 발명화합물을 이용한 고혈압의 치료방법, 이들 화합물의 제조방법 및 중간체의 화합물등도 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "저급알킬" 및 "저급알콕시"는 4개까지의 탄소원자를 함유하는 그룹을 말한다. 용어 "아릴"은 페닐, 또는 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시그룹으로 치환된 페닐을 말한다. 용어 "아로알킬"이란 벤질 또는 상기 페닐에서와 같은 그룹으로 치환된 벤질을 말한다. 용어 "아로일"은 벤조일 또는 상기 페닐에서와 같은 그룹으로 치환된 벤조일을 말한다. 용어 "할로겐"은 염소, 브롬 및 불소를 말한다.

고혈압에 대한 약리학적 조사연구에서 최근의 관심은 레닌-앤지오텐신-알도스테론 계의 연구 및 특허 이론적으로, 앤지오텐신 Ⅰ이 앤지오텐신 Ⅱ로 전환되는데 있어서 전환효소의 작용을 억제시킴으로써 고혈압을 치료할 수 있는, 유효한 혈압강하제의 개발에 집중되었다. 앤지오텐신 Ⅱ는 포유류의 체내에 존재하는 가장 효능있는 승압제(혈관수축제)이며, 또한 부신피질을 자극하여 알도스테론을 방출시킴으로써 과잉의 나트륨 저류 및 체액저류를 일으켜 고혈압상태를 초래하기 때문에 앤지오텐신Ⅰ의 생성을 억제시키는 것이 중요하게 되었다. 따라서 앤지오텐신 Ⅰ이 앤지오텐신Ⅱ로 전환되는 것을 억제시키는 것이 혈압을 증가시키는 제 1 의 생화학기전에 직접 작용하는 것으로 믿어진다. 이러한 기전 및 포유류의 레닌-앤지오텐신-알도스테론계에 대한 설명은 문헌 [참조 : Hypertension, Genest et al., ed., Chapters 6.1, 6.2, 7.1, 7.2 및 7.3 (McGraw Hill,1977)and John H.Laragh, "The renin system in High Blood Pressure, From Disbelief to Reality : Converting-Enzyme Blockade for Analysis and Treatment", Porg. in Cardio. Vasc. Disease, XXI, No.3, 159-166 (November, 1978)]에 기술되어있다.

앤지오텐신 전환효소 억제제에 대한 광범위한 리스트가 문헌 [참조 : Suzanne Oparil's article entitled "Angiotensin I Converting Enzyme and Inhibitors" in Genest et al., 상기 문헌 chapter 6.3,at pp.159-161]에 밝혀져 있다. 이들 억제제들은 상기 문헌의 161페이지 표 Ⅰ에 요약되어 있으며, 킬레이트제, 설포닐화제, 중금속이온, 설프히드릴 결합제 및 각종 펩타이드 등이 포함된다. 앤지오텐신 전환효소 억제제로서 기술되어 있는 폴리펩타이드에는 브래디키닌과 같은 호르몬 ; His-Leu, Phe-Arg 및 Arg-Pro-Pro과 같은 기질 소화산물 및 여러가지 사독(sanke venom) 폴리펩타이드 추출물들이 포함된다. 가장 효능있으며, 가장 연구가 잘 된억제제중 두가지는 보스로프스 야라라카(Bothrops jararaca) 사독 추출물로서 펜타펩타이드(Pyr-Lys-Trp-Ala-Pro ; BPP_5a로도 불리워짐) 및 노나펩타이드(Pyr-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro ; BPP_9a로도 불리워짐)이다(BPP는브래디키닌 효능성 펩타이드를 나타낸다). BPP_9a는 특정형태의 고혈압을 가진 사람에 대한 임상적 연구에서 혈압강하제로 유효한 것으로 나타났다. 그러나 BPP_9a는 혈압강하제로서 경구적 활성이 없다. BPP_9a에 대한 임상적 연구는 문헌 [참조 : Genest et al., 상기 문헌 Chapter 6.3, pp163 내지 164]에 기술되어 있다.

보다 최근에, 일령의 프롤린 유도체가 앤지오텐신 전환효소 억제제 및 혈압강하제로서 BPP_9a보다 더 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 프롤린 유도체중, D-3-메르캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린이 경구투여시 가장 유효한 것으로 보고되었다. 이들 프롤린 및 메르캅토 프롤린 유도체와 그에 대한 여러가지 약물학적 시험결과가 문헌 [참조 : Cushman et al., "Desing of New Anti-hypertensive Drugs : Potent and Specific Inhibitors of Angiotensin Converting Enzyme", Porg. in Cardio, Diseases, Vol. XXI, No.3 (Nov./Dec., 1978)] 및 미합중국 특허 제4,046,889 및 4,105,776호 (참조 : 출원인 : Ondetti 및 Cushman)에 기술되어 있다.

바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물의 그룹(IC)은 R₃가 수소 또는 저급알킬이고 ; R₄가 -SH 또는

이며, 여기에서 L은 O, NR₇(여기에서 R₇은 수소 또는 저급알킬이다) 또는 S이고, M은 R₈, OR₈,SR₈또는 NR₉R₁₀(R₈은 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이며, R₉및 R₁₀은 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴이다)인 화합물이다.

또 다른 바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물의 그룹(ID)은 R₄가

(여기에서

m은 0,1,2 또는 3이고, R₁₃은 수소 또는 저급알킬이며, R₂₀은 수소 또는 아릴이고, R₂₁은 하이드록시 또는 저급알콕시이다)인 화합물이다.

후자그룹(ID) 중의 바람직한 화합물은 m이 2이고, R₁₃이 수소이며, R₂₀이 페닐이고, R₂₁이 에톡시 또는 하이드록시인 화합물들이다.

더욱 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물에는 Y가 수소, 저급알킬 또는 아릴인 화합물 ; R₁이 수소 또는 저급알킬인 화합물 ; R₄가 티올 또는 아릴카 보닐티오인 화합물 ; n이 1이고, R₂및 R₃가 수소인 화합물 ; n이 0이고, R₂가 수소인 화합물 및 R₅가 하이드록시인 화합물이 포함된다.

특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물에는 X가 수소인 화합물 ; Y가 수소인 화합물 ; R₁의 저급알킬인 화합물 ; R₄가 티올 또는 벤조일티오인 화합물 ; n이 1이고, R₁이 저급알킬이며, R₂및 R₃가 수소인 화합물 및 n이 0이고, R₁이 저급알킬이며, R₂가 수소인 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은

-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산이다.

바람직한 일반식(Ⅱ) 화합물의 그룹은 R₃가 수소 또는 저급알킬인 화합물이다. 또한 바람직한 일반식(Ⅱ) 화합물에는 Y가 수소, 저급알킬 또는 아릴인 화합물 ; R₁이 수소 또는 저급알킬인 화합물 ; n이 1인 화합물 ; n이 1이고, R₂및 R₃가 수소인 화합물 및 n이 0이고, R₂가 수소인 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 일반식(Ⅱ)의 화합물에는 X가 수소인 화합물 ; Y가 수소인 화합물 ; R₁이 저급알킬인 화합물 ; n이 1이고, R₁이 저급알킬이며, R₂및 R₃가 수소인 화합물 ; 및 n이 0이고, R₁이 저급알킬이며, R₂가 수소인 화합물이 포함된다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에 존재하는 Y 또는 R₃가 수소가 아닌 경우, Y 또는 R₃가 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 탄소원자이다. 마찬가지로, R₁및 R₂가 서로 다른 경우, 그들이 부착되어 있는 탄소원자도 비대칭 탄소원자이다. 또한, 일반식(Ⅰ)에서 2로 표시된 탄소원자, 일반식(Ⅱa)에서 11a로 표시된 탄소원자 및 일반식(Ⅱb)에서 10a로 표시된 탄소원자도 비대칭이다.

상기식에서,

R₄는 -NR₁₃-CH(COR₂₁)(CH₂)_m-R₂₀이며,

-COR₂₁그룹이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭이다. 따라서, 중간체 화합물을 포함하여 본 발명의 화합물들은 입체이성체 형태 또는 그의 라세미혼합물로 존재하며, 이들 모두가 본 발명의 범주내에 포함된다.

바람직한 일반식(Ⅱa)의 화합물은 다음과 같다 : X,Y,R₂및 R₃가 수소이고, R₁이 메틸인 화합물, 즉 11,11a-디하이드로-4-메틸-1H,3H-[1,4] 티아제피노[4,3-a]인돌 및 X,Y,R₁,R₂및 R₃가 수소인 화합물, 즉 11,11a-디하이드로-1H,3H[1,4] 티아제피노[4,3-a]인돌.

바람직한 일반식(Ⅱb)의 화합물은 다음과 같다 : X,Y 및 R₂가 수소이고, R₁이 메틸인 화합물, 즉 10,10a-디하이드로-3-메틸-1H-[1,4] 티아지노[4,3-a]인돌 및 X,Y,R 및 R₂가 수소인 화합물, 즉 10,10a-디하이드로-1H-[1,4] 티아지노[4,3-a]인돌.

본 발명에는 또한 다음 일반식(Ⅳ)의 중간체 화합물 또는 그의 염도 포함된다.

상기식에서

R₁은 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이고 ;

R₁₅는 수소, 또는 저급알킬이며 ;

X는 수소, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 또는 할로겐이고 ;

Y는 수소, 저급알킬, 또는 아릴이며 ;

Z는 카복실산 보호그룹이다.

또한 본 발명에는 다음 일반식(Ⅴ)의 중간체 화합물 또는 그의 염도 포함된다.

상기식에서

R₁은 수소, 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬이며 ;

R₁₅는 수소 또는 저급알킬이고 ;

R₅는 하이드록시, 아미노 또는 저급알콕시이며 ;

Y는 수소, 저급알킬 또는 아릴이다.

또한 본 발명에는 다음 일반식(Ⅶ)의 반응물질과 출발물질 (Ⅲ)의 반응으로 생성된 일반식(Ⅷ)의 중간체도 포함된다.

상기식에서,

n,X,Y,R₁,R₂및 Z는 상기 정의한 의미와 같고 ;

R₃는 수소, 저급알킬 또는 아로일이며 ;

R₁₄는 R₅이거나 Z이고, 여기에서 R₅및 Z는 상기 정의한 의미와 같으며 ;

W는 브롬, 염소 또는 요오드이고 ;

COR₁₆은 아실할라이드와 같은 활성화된 카복실그룹, 활성에스테르 또는 혼합무수물이다.

R₃은 수소 또는 저급알킬이 바람직하다.

R₄가 -SH인 일반식(Ⅰ)의 이량체(이황하물)도 또한 본 발명에 포함된다. 이들 화합물은 모(母)메르캅토 화합물의 합성중에 생성될 수 있거나, 메르캅탄으로부터 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에는 다음 일반식(A)의 화합물 또는 일반식(B)의 화합물을 일반식

(여기서 L및 M은 전술한 바와 같다)의 티오산 또는 티올과 반응시키고 ; 임의로 R₄가 아르알킬아실티오, 아릴아실티오 또는 알킬아실티오그룹인 경우에는 생성된 화합물을 가수분해 또는 가암모니아 분해시켜 R₄가 -SH인 화합물을 생성시키고, 계속해서 축합시켜 그의 이황화물을 생성시키거나, R₄가 -SH이고, R₅가 하이드록시인 경우, 폐환시켜 상응하는 티오락톤을 생성시키거나 ; 일반식(E)의 화합물을 폐환시켜 그러한 티오락톤 화합물을 생성시키거나 ; 일반식(A)의 화합물을 일반식 HSPO(OR₁₁) (OR₁₂)의 메르캅토 포스페이트와 반응시키거나, 일반식(A)의 화합물을 일반식 H₂NR₁₃(여기에서 R₁₃은 수소 또는 저급알킬이다)의 아민과 반응시킨다음, 생성된 말단 아미노 화합물(C)을 R₁₁및 R₁₂가 수소가 아닌 일반식 CIPO (OR₁₁)(OR₁₂)의 클로로포스페이트와 반응시키고, 임의로 선택적으로 R₁₁및 R₁₂중 하나 또는 둘다가 수소인 경우 촉매적 가수소분해를 시키는 것이 바람직하거나 ; 상기의 말단 아미노 화합물(C)을 일반식 W-CH(COR₂₁)(CH₂)_m-R₂₀또는 R₂₁OC-CO-(CH₂)_m-R₂₀의 화합물과 축합시키거나 ; 일반식(A)의 화합물을 가수분해시켜 W를 OH로 치환시켜 말단 하이드록시화합물(D)을 생성시킨 후 상기의 말단 하이드록시화합물(D)을 R₁₁및 R₁₂가 수소가 아닌 일반식 CIPO(OR₁₁)(OR₁₂)의 클로로포스페이트와 반응시키고, R₁₁및 R₁₂가 수소인 것이 바람직하다면 생성물을 선택적으로 가수소분해시키거나 ; d,ι-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산을 ι-3-벤젤티오-2-메틸 프로피오닐 클로라이드와 축합시키고, 상기 축합생성물의 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-벤조일티오-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 디사이클로헥실아민염을 침전시키고, ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-벤조일티오-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 재생성시키며, 임의로 벤조일티오결합을 분해시켜 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 생성시키고, 임의로 상기의 3-메르캅토화합물을 축합시켜 그의 이황화물을 생성시키거나, 상기 3-메르캅토화합물을 폐환시켜서(4S,11aS)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H-5H-[1,4] 티아제피노[43-a]-인돌-1,5-디온을 생성시키거나 ; 임의로 상기 공정중의 어느 하나에 의해 수득된 생성물을 적당한 산 또는 염기와 반응시켜 그 생성물의 약제학적으로 무독한 염을 생성시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 R₄가 -SH인 일반식(Ⅰ)화합물의 이황화물 또는 R₄가-S-이고 R₅위치의 아실탄소원자에 결합되어 티오락톤을 형성하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법이 포함된다.

상기식에서

n,R₁,R₂,R₃,R₄,X,Y, 및 R₅는 상기 정의한 의미와 같고,

R₁₄는 R₅또는 카복실산 보호그룹이며 ;

W₁는 브로모, 클로로, 요오드 또는 토실옥시이고 ;

R₁₅는 수소 또는 저급알킬이다.

다음 반응 도식은 n이 1이고 R₂가 수소이며, R₅가 하이드록시인 본 발명 화합물의 일반적인 제조방법을 나타낸다 :

반응도식 Ⅰ

상기 반응도식에서,

X,Y,R₁및 R₈은 상기 정의한 의미와 같으며, Z는 카복실산 보호그룹이다(저급알킬그룹 포함).

출발물질(Ⅲ)의 제조 방법은 문헌 [참조 : Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476-2488(1970)]에 기술되어 있다.

바람직한 X 및 Y치환기가 본 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 출발물질(Ⅲ) 상에서 수득될 수 있다.

R₅가 아미노그룹인 본 발명의 화합물들은 적절히 치환된 2,3-디하이드로인돌, 2-카복실산 또는 에스테르로부터 공지방법으로 수득될 수 있다. 출발물질(Ⅲ)이 아마이드를 나타내는 경우이거나 카복실산 보호그룹(Z)이 바람직한 저급알킬그룹을 나타내는 경우에는 탈보호단계(B)가 필요없다. 그러한 경우에 있어서, R₅는 최종 생성물에서 요구되는 바와 같다.

반응도식Ⅰ의 단계 A에 있어서, 보호된 화합물을 일반식(Ⅵ)의 아크릴로일과 반응시킨다.

R₁₅HC=CR₁COR₁₆(Ⅵ)

[상기식에서,

R₁및 R₁₅는 상기 정의한 의미와 같고, COR₁₆은 아실할라이드와 같은 활성화된 카복실그룹, 활성 에스테르, 또는 혼합무수물이다] 아실할라이드 그룹이 바람직하다. 이 반응은 에테르 또는 메틸렌클로라이드와 같은 불활성 유기 용매중에서, 반응도중 산이 형성되는 경우에는 트리에틸 아민과 같은 산 제거제의 존재하에서 수행된다.

또한 단계 A에서, 일반식(Ⅶ)의 치환된 알킬아실 화합물을 출발물질(Ⅲ)과 반응시킬 수 있다. 이 방법에서는 카복실산 그룹을 보호할 필요가 없으므로 단계 B는 생략될 수 있다. 이 경로를 사용하면, 즉 단계 A에서 반응물(Ⅶ)을 이용하면 n,R₁,R₂및 R₃에 관한 본 발명의 모든 화합물이 제조될 수 있다.

카복실산 보호그룹은 예를들면 메틸, 에틸 및 t-부틸에스테르와 각종 아마이드그룹과 같은 어떠한 공지의 카복실산 보호그룹 중에서라도 선택될 수 있다. 여러가지 카복실산 보호그룹 및 그들의 용도가 문헌 [참조 : McOmie, ed., Protective Group in Organic Chemistry, Chapter 5 (Plenum Press, 1973)]에 기술되어 있다. 적당한 보호그룹은 다음 3가지를 근거로 하여 선택되어야 한다 :

(1) 도입되는 시약이 분자의 또 다른 부분과 반응하지 않을 것.

(2) 보호그룹은 차후의 반응을 방해하지 않을 것.

(3) 보호그룹을 제거하는 반응은 분자의 다른 부분에 영향을 미치지 않을 것.

반응도식Ⅰ의 단계 B에서, 카복실그룹은 탈보호된다. 알킬 보호그룹을 제거하기 위해 편리하게는 우선 중간체(Ⅳ)를 디메틸설폭사이드-수산화칼륨 수용액으로 가수분해 처리된 다음, 이어서 염산 또는 황산과 같은 희 무기산으로 처리한다. 카복실산 그룹에 대한 다른 탈보호방법은 문헌 [참조 : McOmie, Id.]에 기술되어 있다.

단계 C에서, 일반식

(여기에서 L은 O,NR₇또는 S이고, 이때 R₇은 수소 또는 저급알킬이며 ; M은 R₈,OR₈,SR₈또는 NR₉R₁₀이고, 이때 R₈은 수소, 저급알킬, 아릴, 또는 아르알킬이며, R₉및 R₁₀은 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 아릴이다)의 티오그룹 R₄는 중간체 화합물(Ⅴ)의 측쇄에 결합되거나, 출발물질(Ⅲ)과 반응물(Ⅶ)과의 반응으로부터 생성된 중간체 화합물(Ⅷ)에 결합된다. 목적하는 R₄티오그룹(R₄가 -SH인 경우 제외)을 형성하기 위한 단계 C에서 사용되는 반응물은 티오산 및 티올이다. 이들을 알킬렌측쇄(중간체Ⅴ)의 제 3 탄소원자에 가하거나, 반응물(Ⅶ)이 사용된 경우 측쇄의 제 2 또는 제 3 탄소원자에 위치한 브롬을 치환함으로써 티오아세틸 또는 티오그룹을 형성시킨다. 이들 반응은 메틸렌 클로라이드, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 유기용매 중에서 수행될 수 있다.

R₄가 -SH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키기 위해서는, 티오벤조일 화합물을 단계 C에서 생성시키는 것이 바람직하며, 단계 D에서 가수분해 또는 가암모니아 분해로 제거된다. 그러한 가암모니아 분해는 먼저 적당한 중간체(Ⅰa)를 메탄올성 암모니아 용액으로 처리한 후 생성물을 염산같은 산으로 처리하여 pH를 약 2로 조정하므로써 이루어질 수 있다.

본 발명에 따르는 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 메르캅토 화합물의 티오에스테르 폐환하에 의해 생성된다. 이들 티오락톤의 생성, 즉 1H,3H-[1,4] 티아제피노 [4,3-a]인돌 및 1-H-[1,4] 티아지노[4,3-a]인돌의 생성은 디사이클로헥실카보디이마이드(DCC) 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드와 같은 펩타이드 합성에서 널리 사용되는 커플링시약 및 관련시약을 사용하여 수행될 수 있다. 그러한 시약의 예는 문헌 [참조 : pp116 내지 121, "Peptide Synthesis" (2nd Ed.) by M. Bodanszky, Y.S. Kalusner, and M.A. Ondetti, Wiley Interscience Publication, New York, 1976] 상에 밝혀져 있다. 4-디메틸 아미노피리딘이 소량 존재하면 반응이 촉진되며 수율이 증가된다. 이 반응에 바람직한 시약은 실온에서, 메틸렌 클로라이드 매질중에서 수시간 동안 사용된 4-디메틸아미노 피리딘 존재하의 DDC이다. 동일한 티오 에스테르 폐환하는 반응물을 트리에틸아민 존재하에, 디메틸포름 아마이드 중에서 디에틸 포스포시아니데이트(DEPC) 또는 디페닐포스포라지데이트(DPPA)로 처리 [참조 : Yamada et al,. J. Org. Chem., 39, 3320(1974)]하거나,카보닐디이미다졸 또는 카보닐-디-1,2,4-트리아졸을 사용 [참조 : Gais, Angew, Chem. int. Edit. Engel., 16, 244(1977)]하므로써 수행될 수 있다.

또한, 일반식(Ⅱ)의 티오락톤은 일반식(E)의 화합물을 폐환시키므로써 제조된다.

상기식에서

n,R₁,R₂,R₃,X 및 Y는 상기 정의한 의미와 같다.

일반식(E)의 중간체를 생성하기 위한 반응순서는 다음과 같다 :

(a) 일반식 GS(CHR₃)_nCR₁R₂CO₂H (여기에서 G는 티올 보호그룹이며, n,R₁,R₂및 R₃는 상기 정의한 의미와 같다)의 (S-보호된)티올 카복실산의 유리 카복실산 보호그룹(Z)으로 보호한다 ;

(b) 티올보호그룹 G를 제거한다 ;

(c) 생성된 티올을 다음 일반식의(N-보호된)-2,3-디하이드로-인둘카복실산과 반응시켜 카복실산과 아민이 돌다 보호된 일반식(E)의 화합물을 생성시킨다 ;

상기식에서

J는 아미노보호그룹이며,

X 및 Y는 상기 정의한 의미와 같다.

(d) 상기 카복실산 및 아미노보호그룹을 제거한다.

보호되지 않은 중간체 E를 폐환시켜 일반식(Ⅱ)의 티오락톤을 생성시킬 때는 펩타이드 합성에 사용되는 여러가지 커플링 시약중 어느 것이라도 사용가능하다. 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)가 이러한 펩타이드 폐환에 대한 대표적이고 바람직한 시약이다. 반응에서 촉매로 작용하는 4-디메틸아미노피리딘 소량을 가하는 것이 추천할만하다. 펩타이드 결합 커플링반응에 유용한 기타의 시약 및 반응조건은 문헌 [참조 : Bodanszky et al., Peptide Synthesis, pp116-121(John Wiley and Sons, 1976)]에 기술되어 있다.

상기 단계의(S-보호된) 티올-카복실산 출발물질은 시판되고 있거나 본 분야의 숙련가 또는 유기화학에 공지된 방법에 의해 쉽게 이용할 수 있는 시약으로 부터 제조될 수 있다. 티올보호그룹인 G는 아세틸, 벤조일, 또는 치환된 벤조일(예 : P-니트로벤조일) 같은 공지의 설프히드릴보호그룹, 티오에스테르그룹 또는 벤질그룹으로 형성된 티오에테르일 수 있다. 그러한(S-보호된) 티올-카복실산을 형성하는 시약 및 방법은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 선택된 티올보호그룹은 카복실보호그룹이 제거된 조건에 의해 제거될 수 있어서는 안된다. 그러한 티오에스테르 보호그룹은 암모니아-메탄올 용액, 암모니아수 용액, 또는 메탄올 용액중의 나트륨메톡사이드로 처리함으로써 제거될 수 있다(단계 B의 탈보호). 티오에테르 및 티오에스테르 보호그룹의 제조 및 제거는 문헌 [참조 : Chapter 7 of McOmie, J.F.W. ed.,Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) 241-270페이지 및 286-295페이지]에 기술되어 있다. 아세틸 보호그룹이 바람직하며, 메탄올성 암모니아 용액은 상기 설프히드릴 그룹의 탈보호를 위한(단계B) 시약으로 바람직하다.

카복실산 보호그룹 Z는 t-부틸그룹 ; p-메톡시벤질 또는 2,4,6-트리메틸벤질그룹과 같은 치환된 벤질그룹 ; 또는 벤즈히드릴그룹일 수 있다. t-부틸그룹이 바람직하다. 이용되는 제거할 수 있는 카복실산 보호그룹은 2급 아미노보호그룹 J가 제거될 수 있는 동일조건하에서 제거되는 것이 바람직하나 티올보호그룹G를 제거하는데 사용되는 조건하에서 제거되어서는 안된다.

(S-보호된) 티올-카복실산을 디사이클로헥실 카보디이마이드와 같은 축합제의 존재하에, 클로로포름 또는 디옥산과 같은 불활성 용매중에서 t-부틸알콜과 반응시키거나, 황산과 같은 산촉매의 존재하에 메틸렌클로라이드 중에서 이소부틸렌과 반응시킴으로써 에스테르화 시킬 수 있다. 후자의 방법이 바람직하다.

벤질 및 치환된 벤질에스테르는 산을 황산과 같은 산촉매의 존재하에, 벤젠과 같은 불활성 용매중에서 적당한 벤질알콜과 반응시킴으로써 생성될 수 있다.

t-부틸, 벤질 및 치환된 벤질그룹은 0℃ 내지 실온(25℃)에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거하는 것이 바람직하다. 카복실산 보호그룹 Z를 제거하고 형성하는 기타의 방법은 유기 화학분야에서 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다. 기타 적당한 카복실산 보호그룹, 그러한 방법 및 시약들은 t-부틸 및 벤질 또는 치환된 벤질 에스테를 표 5.1과 관련해서 상기의 문헌 [참조 : McOmie, Chapter 5, 특허 196 내지 197페이지]에 기술되어 있다.

제조단계 C와 관련해서, 적당한 아미노 보호그룹 J는 문헌 [참조 : M. Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 35내지 37페이지(John Wiley and Sons, 1976)]의 표 4에 기술된 바와같은 우레탄-형 아미노 보호그룹 중에서 선택될 수 있다. 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리하여 제거할 수 있는 그러한 우레탄형 보호그룹이 바람직하다. 그러한 보호그룹으로는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 2-(p-비페닐) 이소프로필옥시카보닐(Bpoc) 및 벤질 또는 치환된 벤질옥시카보닐(예 : p-메톡시벤질옥시카보닐)그룹등이 있다. Boc는 디-t-부틸디카보네이트를 적당히 치환된 2,3-디하이드로-인돌카복실산과 반응시킴으로써 도입될 수 있다. Boc 및 기타 아미노보호그룹의 도입 및 제거방법은 펩타이드 및 페니실린 분야에 잘 알려져 있으며, 예를들면 문헌 [참조 : Bodanszky et al., 18 내지 49페이지]에 기술되어 있다.

N-보호된-2,3-디하이드로-인돌 카복실산과 카복실산 말단에서 보호된 메르캅토알킬카복실산으로부터 디사이클로헥실카보디이마이드(DCC) 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이마이드와 같은 펩타이드 합성에서 널리 사용되는 커플링 시약 및 관련 시약에 의해 티오에스테르를 생성시킬 수 있다. 그러한 시약의 예는 문헌 [참조 : pp.116 내지 121 "Peptide Synthesis" (2nd Ed.) by M. Bodanszky, Y.S. Kalusner, and M.A. Ondetti,Wiley Interscience Publication, New York 1976]에 기술되어 있다. 소량의 4-디메틸아미노 피리딘이 반응을 촉진시키고 수율을 증가시키는데 사용된다. 이 반응에 바람직한 시약은 메틸렌 클로라이드 매질중에, 실온에서 수시간 동안 사용된 4-디메틸아미노피리딘 존재하의 DCC이다.

동일한 티오에스테르도 또한 반응물을 트리에틸아민의 존재하에, 디메틸포름아미드 중에서 디에틸 포스포시아니데이트(DEPC) 또는 디페닐포스포라지데이트(DPPA)등으로 처리함으로써 제조될 수 있거나 [참조 : Yamada et al., J. Org. Chem., 39, 3320(1974)], 카보닐디이미다졸 또는 카보닐-디-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조될 수도 있다 [참조 : Gais, Angew, Chem, Int., Edit. Engl. 16, 244(1977)]

전술한 바와같이, 보호된 중간체(V)로부터 아미노 및 카복실산 보호그룹(J 및 Z)들다를 제거하는 반응(즉, 단계D)은 한 단계에서 동일시약을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이것이 동일조건하에 예를 들면 바람직한 트리플루오로아세트산 처리를 이용하여 분해할 수 있는 보호그룹 J 및 Z를 선택하는 이유이다. 이탈보호는 J 및 Z 보호그룹이 특정합성에 선택되는데 따라, 한단계 이상 또는 하나이상의 분해제를 사용하여 성취될 수 있음이 본 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 그러한 탈보호 반응의 방법 및 조건은 페니실린 및 펩타이드 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.

R₄가

(여기에서 L및 M은 상기 정의한 의미와 같다)인 일반식(Ⅰa)의 여러 화합물들은 R₄가 -SH인 일반식(Ⅰb)의 메르캅토 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다.

단계 A의 또 다른 방법은 R₄가 -APO-(OR₁₁) (OR₁₂)인 화합물(X)을 생성시키는데 사용될 수 있다. 따라서, A가 NR₁₃인 화합물은 먼저 일반식 H₂NR₁₃의 아민을 적절한 일반식(Ⅷ)의 중간체와 반응시켜 B가 목적하는 2,3-디하이드로-1H-인돌 카복실산(적절히 보호된) 출발물질인 일반식 N-[HNR₁₃-(CHR₃)_n-CR₁R₂-CO]-B의 중간체(XI)를 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 다음에는 중간체(XI)를 일반식CIPO(OR₁₁)(OR₁₂)(XII) (여기에서, R₁₁및 R₁₂는 수소가 아니다)의 클로로포스페이트와 반응시켜 바람직한 치환된 아미노포스페이트 최종 생성물을 생성시킬 수 있다. R₁₁및 R₁₂중 하나 또는 둘다가 수소인 최종 생성물을 생성시키기 위해서는 나중의 촉매적 가수소분해에 저항 또는 순응할 R₁₁및 R₁₂의 적당한 선택이 필요하다. 일반식(X)에 존재하는 A가 황인 경우, 본 발명 화합물은 일반식 HSPO(OR₁₁)-(OR₁₂) (XIII)의 메르캅토포스페이트를 일반식(Ⅷ)의 적당한 중간체와 직접 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식(X)에 존재하는 A가 산소인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서는 일반식(Ⅷ)의 적당한 중간체로부터 B의 카복실산그룹이 보호된 일반식 N-[HO-(CHR₃)_n-CR₁R₂-CO]-B (XIV)의 중간체를 생성시킨 다음 일반식(XII)의 클로로포스페이트와 반응시킨다(R₁₁또는 R₁₂가 수소인 것이 필요한 경우 연속해서 가수분해시킨다). 일반식 X 중에서 A가 산소이고 R₁₂가 수소인 본 발명화합물을 제조하기 위해서는 적당한 일반식(XIV)의 중간체를 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 일반식(XII)의 클로로포스페이트와 반응시킬 수 있다. 다시 R₁₁또는 R₁₂가 수소인 것이 바람직한 경우, 이 반응은 촉매적 가수분해가 뒤따라야만 할 것이다. R₄가 APO-(OR₁₁)(OR₁₂)(X)인 본 발명화합물의 최종 생성물 및 그의 중간체 생성에 이용되는 반응물 및 반응조건은 본 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 또한 그러한 제조방법에 대한 설명은 1980년 4월 2일자 머크앤드 캄파니 인코포레이티드의 유럽 특허 제9-183호(Derwent No.25743 C/15에 기술되어 있다.

상술된 바와같이 R₁₁및 R₁₂가 독립적으로 아르알킬 또는 아릴일 때, 이들을 선택적으로 촉매적 가수소분해시켜서, 다르거나 둘다 수소인 화합물을 얻을 수 있다. 또는 R₁₁또는 R₁₂또는 둘다는 트리클로로에톡시그룹이며, 이는 Zn/Cu환원에 의해 제거되는 하나 또는 둘다 수소인 것을 얻을 수 있다. 또한, 트리클로로에톡시그룹은 문헌 [참조 : Oglivie et al., Journal of the American Chemical Society, 99, 1277(1977)]에 기술된 방법에 따라 플루오라이드이온(예 : S.F.)의 존재하에 전이 에스테르화 반응에 의해 알킬 또는 아르알킬 그룹으로 치환되어 목적하는 R₁₁및 R₁₂치환기를 수득할 수 있다.

R₄가 -NR₁₃CH(COR₂₁)(CH₂)_mR₂₀인 화합물은 중간체(XI)를 일반식 BrCH(COR₂₁)(CH₂)_m-R₂₀(XV) 또는 R₂₁OC-CO-(CH₂)_m-R₂₀(XVI)의 화합물과 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물(XV)가 반응물일 경우, 친핵적 치환을 촉진시키는 조건이 사용될 수 있다(예를들면, 요오드화 칼륨의 촉매량을 첨가하거나 첨가하지 않고, 염기 존재하에서 디메틸 포름아마이드 같은 극성용매중에서 실시한다). (XⅦ)이 반응물이면 환원적 알킬화 반응을 촉진시키는 조건이 사용될 수 있다. 예를 들면(XI)를 더블류. 이. 에머슨의 유기반응 Ⅳ, 174(1948)에 기술된 일반적 방법에 따라 수소 및 수소화 촉매의 존재하에, 용매중에서(XⅥ)과 축합시킬 수 있다. 또한, (XI)를 알칼리금속 시아노 보로하이드라이브를 함유한 산성 완충용매중에서(XⅥ)과 환원적으로 축합시킬 수 있다. 그러한 축합반응에 대한 일반적 방법은 문헌 [참조 : R.F. Borch, M.D. Bernstein and H.D. Durst. J. Am. Chem. Soc., 93 2897(1971)]에 기술되어 있다. R₃가 아로일이면 친핵성 치환형 축합이 바람직하다.

광학적 활성의 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산, 그의 3-벤조일티오 전구체 또는 후자의 디-사이클로헥실아민염을 제조하는 바람직한 방법은 다음 단계로 구성된다 :

a) ι-3-벤조일티오-2-메틸프로피온산을 실온에서 촉매량의 트리알킬아민 존재하에 티오닐 클로라이드와 혼합하고 진공중에 휘발성분을 증발시켜 ι-3-벤조일티오-2-메틸 프로피오닐 클로라이드를 제조한다.

b) 상기의 프로피오닐 클로라이드를 2당량의 트리알킬아민 존재하, 수불혼화성 용매 용액중에 0내지 10°에서 2내지 15분간 및 실온에서 1 내지 5시간 동안 d,ι-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산과 축합시킨다.

c) 산성화, 추출, 탈수 및 증발에 의해 조축합 생성물을 분리시킨다.

d) 상기 조축합생성물의 아세토니트릴 용액에 디사이클로헥실아민을 첨가함으로써 아세토니트릴 용액으로부터 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-벤조일티오-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산디사이클로헥실아민염을 침전시킨다.

e) 저급알칸올로부터 상기 디사이클로헥실아민 염을 임의로 재결정시킨다.

f) 황산수소 칼륨으로 산성화하고, 수불혼화성 용매로 추출하며, 탈수 및 증발시켜 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-벤조일티오-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 재생성시킨다.

g) 불활성 대기중에서 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-벤조일티오-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌카복실산을 2-메톡시에틸아민과 같은 알콕시저급알킬아민과 접촉시켜 벤조일-티오결합을 분해시킨 다음 산성화시키고, 수불혼화성 용매로 추출하여 탈수 및 증발시켜 목적하는 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 수득하며, 추가로 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 정제할 수 있다.

출발물질 ι-3-벤조일티오-2-메틸프로피온산은 데하이드로아비에틸아민으로 염을 형성시킨 다음 산성화하여 라세미산을 분리함으로써 수득될 수 있다. 출발물질 d,ι-2,3-디하이드로인돌-2-카복실산은 문헌에 기술되어 있다.

본 발명 화합물은 본 발명의 범주내에 속하는 여러 무기 및 유기염기와 염기성 염을 형성한다. 그러한 염에는 암모늄염 ; 나트륨 및 칼륨염과 같은 알카리금속염(이 염이 바람직함) ; 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리토금속염 ; 유기염기와의 염, 예를들면 디사이클로헥실아민염, 벤자틴염, N-메틸-D-글루카민염, 하이드라바민염 ; 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염등이 포함된다. 생리학적으로 무독한, 비-독성염이 바람직하지만, 다른 염도 또한 디사이클로헥실아민염의 경우에 실시예에 기술된 바와 같이 생성물을 분리하고 정제하는데 유용하다.

일반식(XI)의 화합물들은 여러 무기 및 유기산과 예를들면, 염산, 메탄설폰산(메실레이트), 및 톨루엔설폰산(토실레이트)이 산성염을 형성한다. 그러한 염도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.

염은 유리산 형태의 생성물을 염이 불용성인 용매 또는 매질중에서 또는 물중에서 목적하는 양이온을 제공하는 1당량이상의 염기와 반응시키고, 동결건조시켜 물을 제거하는 통상적 방법에 의해 생성된다. 염을 수소형태의 양이온 교환수지(예 : 폴리스티렌 설폰산 수지, Dowex 50)와 같은 불용성산 또는 수성산으로 중화시키고, 유기 용매(예 : 에틸 아세테이트, 디클로로메탄등)로 추출함으로써 유리산 형태를 얻을 수 있으며 경우에 따라 또 다른 염이 형성되기도 한다.

본 발명 화합물의 앤지오텐신 전환효소(ACE) 억제활성을 생체내 및 시험관내에서 측정한다. 생체내 분석에는 토끼 허파 추출물 및 특정 트리펩타이드 기질(하이퓨릴-L-히스티딜-L-로이신이 바람직하다)을 이용하며, 쿠쉬만등의 방법 [참조 : cushman et al., Biochem,Pharmacol., 20,1637-1648(1971)]에 따른다.

본 발명 화합물의 생체내 ACE 억제활성은 문헌 [참조 : Rubin et al., J. Pharmacol.,Exp. Ther., 204, 271-280(1978)]에 기술된 방법에 따라 측정되며, 문헌에서는 시험대상으로서 의식이 있는 정상압의 망아지가 이용된다. 이 방법에서 화합물의 주사 또는 경구 용량 및 전신동맥압의 직접 기록을 위해 에테르로 마취시킨 정상압의 스프래그-돌리종 래트(수컷)에 경정맥 및 경동맥 배관을 장치한다.

앤지오텐신Ⅰ(300ng/kg), 앤지오텐신Ⅱ(100ng/kg)및 브래디키닌(10μg/kg)의 정맥주사에 대한 혈압반응을 기록하고 앤지오텐신 전환 효소 억제제를 경구 투여한 후 다양한 시간 간격에서 투여된 동일한 용량과 비교한다. 앤지오텐신 전환 효소 억제제는 정상압의 래트에서 동맥압을 강하시키는 것이 반드시 기대되지는 않을 것이나 앤지오텐신Ⅱ 반응을 크게 변화시키지 않으면서 앤지오텐신Ⅰ의 승압반응을 차단하는 것이 기대될 것이다. 또한, 앤지오텐신 전환효소는 통상 브래디키닌을 불활성화시키는 것으로 알려져 있기 때문에 브래디키닌에 대한 혈관확장반응이 기대된다.

본 발명에 따라서 경구 및 정맥투여하면, 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ) (및 이황화물)의 화합물은 0.1 내지 10mg/kg의 용량에서 앤지오텐신 전환효소 억제활성을 나타낸다.

본 발명 화합물의 혈압강하 효과는 특발성 고혈압 래트에서 측정된다. 이 방법에서 특발성 고혈압 래트(수컷)의 수축기압은 덱커 코달 혈량계(Decker Caudal Plethysmograph) 또는 기타 적당한 감각기관을 사용하는 간접 방법에 의해 측정된다. 한 그룹당 보통 4마리 이상의 래트로 구성된다. 약물은 보통 경구 투여된다. 혈압은 보통 약물투여전과 투여후 1,5,4 및 24시간후에 읽는다. 이 스케쥴은 약물의 작용에 따라 변경될 수 있다.

이 방법에서는 고혈압성 대상이 단일용량을 사용하여 24시간에 걸쳐 반응을 측정함으로써 본 발명 화합물의 혈압 강하 효과를 측정한다. 이 방법에 따라 경구 투여하면, 본 발명의 화합물은 1 내지 50mg/kg의 용량에서 혈압의 유의적인 감소를 나타냈다. 온혈동물의 고혈압치료에 사용될 때는 1일 체중 kg당 15mg이하의 용량이 사용되며 1일 5mg/kg 이하의 용량이 바람직하다. 이러한 유효적 치료용량이 일반적으로 장기간 혈압강하 요법에 투여되곤한다. 앤지오텐신 전환 효소억제제는 혈압강하제로 이용될 때 그러한 장기간 투여에 대해 상당히 효과적이며 적당하거나 저용량으로 투여할 경우 어떤 유의적 부작용도 나타내지 않는다. 앞에서 지적한 바와같이 본 발명의 화합물들은 고혈압환자에게 투여될 때만 혈압강하 반응을 나타내며 정상압 환자에게는 유의적으로 강하시키는 것을 기대할 수 없다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물(및 일반식(Ⅰ)화합물의 이황화물)은 경구, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하로 투여할 수 있다. 경구투여가 바람직하다.

고혈압환자의 혈압을 강하시키기 위해 본 발명의 화합물을 사용할 경우 고혈압 치료유효량은 사용할 특정 화합물, 치료해야할 증상의 정도 및 성질과 치료해야할 특정 환자에 따라 변화시킬 수 있다. 치료는 상기에서 주어진 유효범위보다 저용량(mg/kg일)으로 시작하여 점차 증가시키고, 경우에 따라 목적하는 혈압강하 효과가 나타날 때까지 증가시킨다.

또한 혈압강하제 또는 앤지오텐신 전환효소 억제제로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 무독한 담체와 혼합하여 투여될 수 있다. 그러한 담체의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 용해도 및 기타 화학적 성질, 투여경로 및 표준 약제학적 실습에 의해 결정된다.

상술된 바와같이, 본 발명은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물(및 R₄가 -SH인 일반식(Ⅰ) 화합물의 이황화물)의 혈압강하 유효량을 이용하여 온혈동물에서 고혈압을 치료하는 방법도 제공한다. 본 발명은 본 발명의 화합물 일부와 관련하여 상술된 동일 화합물 및 일련의 화합물들도 포함된다.

다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명한다.

[실시예 1]

2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산

1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(융점 188내지 190°) 0.6g(1.6밀리몰) 및 메탄올성 암모니아(5.5N 용액,9mι)를 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 회전증발기 상에서 감압하에 증발시켜 수지상물질을 얻는다. 잔류물을 물에 용해시킨 다음 수용액을 에테르로 3회 세척한다. 용액의 pH가 대략 2가 될때까지(pH페이퍼로)희 염산을 적가하여 수층을 산성화한다. 분리된 오일을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척한 다음 염수로 세처하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 회전증발기상에서 감압하에 에틸 아세테이트를 증발시킨 다음 진공중에서 증발시켜 오일을 얻는다. 잔류물을 무수 아세토니트릴중에 용해시키고 용액의 pH가 약 8.5가 될때까지 디사이클로헥실아민을 적가시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 방치한 다음 냉방에서 액 0.5시간 동안 방치시킨다. 분리된 침전물을 여과기상에서 모아 아세토니트릴로 세처하여 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산, 디사이클로헥실아민염을 수득한다(수율 : 0.63g, 융점 : 203내지 205°). 상기 염과 실시예 2의 DCHA염의 혼합물의 융점은 강하된다.

원소분석 : C₂₅H₃₈N₂O₃S

계산치 : C67.22 ; H8.58 ; N6.27

실측치 : C66.88 ; H8.33 ; N6.29

염(0.6g)을 5%중황산 칼륨 수용액(10mι)에 가하여 세게 진탕시킨다. 형성된 유리산을 에틸아세테이트(17mι로 2회)로 추출한다. 추출물을 물과 염수로 연속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 회전 증발기상에서 감압하에 증발시키면 유리상 잔류물이 얻어진다. 잔류물을 소량의 에테르중에 용해시키고 에테르 용액을 심하게 교반시키면서 얼음으로 냉각시킨 대량의 헥산에 적가한다. 분리된 솜털같은 백색 침전물을 여과기상에 모으고 진공중에 건조시켜 0.12g의 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산을 얻는다.

원소분석 : C₁₃H₁₅NO₃S

계산치 : C58.84 ; H5.70 ; N5.28

실측치 : C59.24 ; H5.95 ; N5.16

[실시예 2]

1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산의 모액 1.0g(2.6밀리몰)으로부터 에테르 1/4몰과 함께 분리된 1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필)]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(융점 116 내지 117°) 및 메탄올성 암모니아(5.5N 용액, 100mι)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음 회전증발기상에서 감압하에 증발시켜 수지상물질을 얻는다. 잔류물을 물(20mι)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 5적을 가하여 알칼리성으로 만든다. 알칼리성 용액을 에테르로 3회 세척한 다음 염산을 가하여 산성으로 만든다. 분리된 오일성 생성물을 에테르(110mι로 3회)로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 에테르를 회전증발기상에서 감압하에 증발시켜 수지상 물질을 얻은 후 아세토니트릴(15mι) 중에 용해시킨다. 디사이클로헥실아민(약 0.65g)을 용액의 pH가 약 8.5가 될때까지 (pH페이퍼로) 교반하면서 아세토니트릴 용액에 가하고, 계속해서 냉방에서 밤새 냉각시켜 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산, 디사이클로헥실아민염을 침전물로서 분리시킨다. 침전물을 여과기상에 모으고 아세토니트릴로 세척하여 융점이 190 내지 193°인 물질1.0g을 얻는다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 융점이 193 내지 195°로 상승된다. 이 염과 실시예 1의 DCHA염의 혼합물의 융점은 낮아진다.

원소분석 : C₂₅H₃₈N₂O₃S

계산치 : C67.22, H8.58, N6.27

실측치 : C67.09, H8.58, N6.33

염(0.744g)을 5% 중황산칼륨 수용액(10mι)에 가하고 세차게 진탕시킨다. 이렇게 형성된 유리산을 에틸아세테이트(25mι로 2회)로 추출한다. 추출물을 물과 염수로 연속해서 세척하여 무수황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 회전증발기상에서 에틸 아세테이트를 증발시키면 유리상 잔류물이 얻어진다. 잔류물을 25mι의 에테르에 용해시키고 얼음중에서 냉각시킨 대량의 헥산(300mι)에 에테르용액을 세차게 교반하면서 적가한다. 분리된 백색 고형 침전물을 여과기상에 모으고 헥산으로 세척하면 280mg의 표제화합물이 얻어진다. AEI MS 902-크레이토스 DS50S 분광계를 사용하여 질량 스펙트럼한 결과 m/e 265(M⁺), 163 및 118에서 피크가 나타났다.

원소분석 : C₁₃H₁₅NO₃S

계산치 : C58.64, H5.70, N5.28

실측치 : C58.61, H5.62, N4.88

[실시예 3]

2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산

1-[3-(벤조일티오)-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(3.0g) 및 메탄올성 암모니아(5.5N 용액, 45mι)의 혼합물을 실온에서 2.5시간동안 교반한 다음 회전증발기상에서 감압하에 증발시켜 수지상 물질을 얻는다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸아세테이트로 3회 세척한다. 수상에 희염산을 적가하여 pH 약 2로 산성화시키면 오일이 분리된다. 오일을 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 후, 이어서 염수로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 회전증발기 상에서 감압하에 증발시켜 오일상의 잔류물을 얻은 다음 고진공하에 방치하여 고형물질을 얻는다. 조생성물을 증기욕상에서 가온시키면서 온-에틸 아세테이트 소량중에 용해시킨다(이때 약간의 불용성 물질은 여과하여 제거시킨다) 에틸 아세테이트 용액을 침전물이 분리되기 시작할때까지 온화한 질소기류하에 방치한다. 혼합물을 얼음속에서 냉각시킨 뒤 냉장고에 방치한다. 침전물을 여과기상에 모아 아세토니트릴로 세척하여 융점이 213 내지 216°인 1,1'-디티오비스-[3-옥소-1,3-프로판디일] 비스 [2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산]을 얻는다.

원소분석 : C₂₄H₂₄N₂O₆S₂

계산치 : C57.58, H4.83, N5.60

실측치 : C57.56, H4.96, N5.43

모액과 세액을 합하여 감압하에 회전 증발기상에서 증발건고시킨다. 잔류물을 증기욕상에서 가온하면서 아세토니트릴중에 용해시킨다음 용액의 pH가 약 8.0에 도달할 때까지(pH페이퍼로) 디사이클로헥시아민을 가한다. 이렇게 형성된 디사이로헥실아민염을 여과기상에 모으고 에탄올로부터 재결정화한다. 염의 융점은 203내지 205°이다.

원소분석 : C₁₂H₁₃NO₃S

계산치 : C66.63, H8.39, N6.48

실측치 : C66.35, H8.14, N6.06

염을 5% 중황산 칼륨 수용액(70mι)과 함께 진탕시키고, 분리된 유리산을 에틸아세테이트 70mι로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 염수로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 감압하에 회전증발기상에서 에틸 아세테이트를 증발시켜 고형잔류물을 얻고, 이를 에틸아세테이트로부터 재결정화시킨다. 표제화합물 융점은 146내지 148°(분해)이다.

원소분석 : C₁₂H₁₃NO₃S

계산치 : C57.35, H5.21, N5.57

실측치 : C57.39, H5.27, N5.37

[실시예 4]

ι-(S)-1-[(S)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산

ι-(S)-1-[(S)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산디사이클로헥실아민염 분말(2.0g)을 분액깔대기에서 5% 수성 황산수소칼륨(50mι) 및 에틸아세테이트(45mι)의 혼합물과 함께 세차게 진탕시키고 에틸아세테이트층을 분리시킨다. 수층을 추가로 에틸 아세테이트(20mι 및 10m

)로 2회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 물로 세척한 다음, 이어서 염수로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감합하에 회전증발기상에서 용매를 증발시키면 오일상 잔류물이 얻어지며, 이를 정치시키면 고화된다. 에테르 및 헥산으로 부터 재결정화하면 ι-(S)-1-[(S)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(1.25g)이 수득된다. 융점 : 144내지 146°, [α]_D ²⁵＝-183.6(C=1.07% EtOH).

원소분석 : C₂₀H₁₉NO₄S

계산치 : C65.02, H5.18, N3.79

실측치 : C65.03, H5.39, N3.78

[실시예 5]

d-(S)-1-[(R)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산

d-(S)-1-[(R)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산디사이클로헥실아민염(2.5g)을 실시예 4에 기술된 바와같이 5%황산수소칼륨 수용액으로 처리하여 표제화합물을 수지 형태로 수득한다. [α]_D ^22.5＝＋65.29(c=1.145%,EtOH),

원소분석 : C₂₀H₁₉NO₄S

계산치 : C65.02, H5.18, N3.79

실측치 : C64.90, H5.30, N3.51

[실시예 6]

d-(R)-1-[(R)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산-d-(R)-1-[(R)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 디사이클로헥실아민염(0.7g)을 실시예 4에 기술된 바와같이 5%황산 수소칼륨 수용액으로 처리하여 표제화합물(0.38g)을 수득한다. 융점 : 143내지 145° [α]_D ^25.5＝＋179.33(c=1.04%, EtOH).

원소분석 : C₂₀H₁₉NO₄S

계산치 : C65.02, H5.18, N3.79

실측치 : C64.92, H5.32, N3.79

[실시예 7]

ι-(R)-1-[(S)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산

ι-(R)-1-[(S)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 디사이클로헥실아민 염을 실시예 4에 기술된 바와같이 5%황산수소 칼륨 수용액으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 8]

d,ι-1-[-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산

d,ι-1-[-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 디사이클로헥실아민염(1.93g, 융점 : 218 내지 220℃)을 실시예 4에 기술된 바와같이 5%황산 수소칼륨 수용액으로 처리하면 융점이 125 내지 126℃인 표제화합물(0.6g)이 얻어진다. 생성물을 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 정제한다.

원소분석 : C₁₅H₁₇NO₄S

계산치 : C58.61, H5.58, N4.56

실측치 : C58.39, H5.59, N4.51

[실시예 9]

실시예 8의 d,ι-1-[-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 라세믹 부분입체 이성체

융점이 201 내지 203°인 d,ι-1-[-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 디사이클로헥실아민염을 실시예 4에 기술된 바와같이 5%황산수소 칼륨 수용액으로 처리하여 표제화합물을 수득한다. 생성물을 에테르 및 헥산으로부터 재결화하여 정제정시킨다.

융점 : 94.5 내지 96°

원소분석 : C₁₅H₁₇NO₄S

계산치 : C58.61, H5.58, N4.56

실측치 : C58.93, H5.66, N4.37

[실시예 10]

2,3-디하이드로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르

기계적 교반기, 수냉각기 및 개스주입관이 장치된 3ι들이 3구 환저 플라스크에 무수알콜 50mι를 채우고 드라이아이스-아세톤 욕중에서 냉각시킨다. 무수염화수소개스를 0.5시간동안 빠른 속도로 가한 다음 교반하면서 용액에 50g의 5-메톡시인돌-2-카복실산에틸 에스테르(B. Heath-Brown and P.G.Philpott, J. Chem. Soc.1965, 7185)를 가한 다음 계속해서 100g의 주석금속(30메쉬)을 가한다. 드라인-아이스속에 넣어둔 채로 더 이상 냉각시키지는 않으면서 반응혼합물을 6시간동안 온화하게 교반시킨다. 분리된 결정성 고체를 여과하여 제거한다. 모액을 감압하에 증발시켜 오일을 얻는다. 500mι의 무수에탄올중에 용해된 오일을 교반기 및 온도계가 장치된 3ι들이 환저 플라스크에 넣고 10°까지 냉각시킨다. 개스상 암모니아를 pH 9가 될때까지(젖은 pH페이퍼로) 혼합물에 통해주고 혼합물을 10°에서 1시간 정치한다. 백색 침전물을 여과하고 여액을 회전증발기 상에서 증발건고시킨다. 초기의 백색침전물 및 증발시 얻어진 잔류물을 합하여 온-에테르로 반복해서 연마한다. 에테르 연마액을 합하여 염화나트륨 용액(물 : 포화염 용액 1 : 1)으로 세차게 진탕시키면서 세척한다 ; 염기성 주석염의 대부분이 수상에 현탁되고 분리된다. 상을 모두 셀라이트를 통해 여과시켜 분리한다. 에테르 용액을 황산마그네슘상에서 감압하에 회전증발기상에서 증발시킨다. 오일상 잔류물을 진공중에 건조시켜 22g의 d,ι-2,3-디하이드로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸에스테르를 얻는다.

원소분석 : C₁₂H₁₅NO₃

계산치 : C65.14, H6.83, N6.33

실측치 : C64.70, H6.75, N6.32

[실시예 11]

1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산

1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산디사이클로헥실아민염(융점 204 내지 206°)을 실시예 4에 기술된 바와같이 5%황산수소칼륨 수용액으로 처리하여 표제화합물을 제조한다.

[실시예 12]

2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산

실시예 11의 1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산을 실시예 2에 기술된 바와같이 메탄올성 암모니아로 처리하여 표제화합물을 제조한다.

[실시예 13]

2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산

1-[3-(벤조일티오)-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산을 실시예 4에서 기술된 바와같이 메탄올성 암모니아로 처리함으로써 표제화합물을 제조한다.

[실시예 14]

5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸에스테르

5-메톡시인돌-2-카복실산 에틸에스테르 대신 5-클로로-인돌-2-카복실산 에틸에스테르(B.Heath-Brwon and P.G. Philpott, J. Chem. Soc. 1965, 7185)를 사용하여 실시예 10의 방법에 따라 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산에틸 에스테르를 제조한다(융점 : 51 내지 53°)

원소분석 : C₁₁H₁₂CINO₂

계산치 : 58.54, H5.36, N6.21

실측치 : C58.57, H5.23, N6.31

[실시예 15]

5-클로로-2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산

1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산을 실시예 1에 기술된 바와같이 메탄올성 암모니아로 처리하여 표제 화합물을 얻는다.

[실시예 16]

2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산

방법 A

2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(19.1g)를 실온에서 메탄올(200mι) 중에 일부씩 용해시킨다. 70mι의 물중에 6.56g의 KOH 펠렛(순도 86%)을 용해시켜 얻은 수산화 칼륨 수용액을 메탄올성 용액에 가한다. 생성된 용액을 질소대기하에 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다.반응혼합물을 감압하에 회전증발기상에서 농축시켜 약 100mι로 만든다음 삼각플라스크로 옮긴다. 냉각시킨 용액을 우선 냉각시킨 농염산으로, 이어서 희염산을 사용하여 pH 약 5로 조정한다. 생성된 혼합물을 냉각시키면서 긁어 침전물을 얻는다. 분리시키고 이를 여과기상에서 모아 냉수로 반복 세척하여 융점이 165내지 170℃(분해)인 생성물을 얻는다. (12.7g, 수율 76%).

원소분석 : C₉H₉NO₂·1/4H₂O(167.67)

계산치 : C64.47, H5.71, N8.35

실측치 : C64.64, H5.78, N8.25

방법 B

2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(9.56g), 80% 수성 DMOS(250mι) 및 수산화 칼륨(86% 펠렛, 3.26g)의 혼합물을 질소대기하에, 실온에서 밤새 교반한 다음 진공하에 회전증발기상에서 증발시켜 농도가 짙은 오일상 잔류물을 얻는다. 잔류물을 물(100mι) 중에 용해시킨다. 2N NaOH 수용액 수적을 가하여 용액을 약알칼리성으로 만든다. 수용액을 에테드로 수회 세척하여 비반응된 출발물질을 제거한 후, 얼음중에서 냉각시키면서 먼저 농염산으로 이어서 희 염산으로 pH 약 5로 하면 침전물이 분리된다. 혼합물을 얼음중에서 냉각시키고, 침전물을 여과기상에 모아서 냉수로 세척한다. 이렇게 수득된 생성물의 융점은 176 내지 179°(분해)이며, 수율은 8.73g (100%)이다.

원소분석 : C₉H₉NO₂·1/6H₂O(166.17)

계산치 : C65.05, H5.66, N8.43

실측치 : C65.23, H5.67, N8.28

[실시예 17]

R-3-벤조일티오-2-메틸프로파노일 클로라이드

염화칼슘 건조관으로 마개를 한 100mι 환저플라스크안에서 티오닐 클로라이드(30mι, Aldrich Chemical Co) 및 ι-S-3-벤조일티오-2-메틸프로파논산(13.44g)을 교반시킨 혼합물에 2적의 트리에틸아민을 가한다. 실온에서 7시간동안 계속해서 교반하고 반응혼합물을 감압하에 회전증발기상에서 증발시킨다. 이렇게 수득된 액체 잔류물을 수시간동안 방치시킨다.

[실시예 18]

(방법 B)

메틸렌 클로라이드(250mι)중의 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(9.79g)의 교반 현탁액에 트리에틸아민(12.3g)을 가한다. 이렇게 얻어진 투명한 용액을 얼음 속에서 냉각시킨다. 50mι의 메틸렌 클로라이드중의 R-3-벤조일티오-2-메틸 프로파노일 클로라이드(실시예 17의 상응하는 산 13.44g으로부터 수득된 전량)의 용액을 세차게 교반하면서 서서히 가한다. 빙욕을 15분내에 치우고, 교반을 2.5시간동안 계속한다. 반응혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액으로 3회(250mι, 200mι 및 150mι) 세척한 다음 염수로 2회세척하여, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드를 감압하에 회전 증발시켜 수지산 잔류물을 얻은 후, 고진공하에서 약 1시간동안 방치시킨다. 잔류물을 아세토니트릴(150mι)중에 용해시키고, 용액을 냉각시킨다. 디사이클로헥실아민(DCHA 11g, 7.5내지 8.0으로)을 냉-용액에 잘교반하면서 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간동안 냉장고에 저장한다. 침전물을 여과기상에 모아 여과 잔류물을 아세토니트릴로 반복해서 세척한다. DCHA염의 융점은 212.5 내지 215°이며, 수율은 16.1g(이론치의 98%)이다. 에탄올로부터 재결정화 한다. 융점 : 219 내지 221°, 수율 : 12.49g, [α]_D ^24.5＝-68.93(c=1.15%, EtOH)

원소분석 : C₂₀H₁₆NO₄S·C₁₂H₂₃N

계산치 : C69.78, H7.69, N5.09

실측치 : C69.38, H7.58, N5.26

염(38.0g)을 유발과 유봉을 사용하여 미세입자로 분쇄하여 분액 깔대기중에서 5% KHSO₄수용액(450mι) 및 에틸아세테이트(200mι)와 함께 세차게 진탕시킨다. 에틸아세테이트층을 모으고 수층을 에틸아세테이트 각각 150mι와 100mι로 2회 더 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하여 물로 세척한 다음 염수로 세척하여 무수황산나트륨(또는 황산 마그네슘) 상에서 건조시킨다. 에틸아세테이트를 감압하에 회전증발기 상에서 증발시킨다. 증발 마지막 단계에서 농축용액을 실시예 4의 생성물로 씨딩(seeding)하고 계속하여 증발건조시키면 결정성 생성물이 커다란 덩어리로 형성된다. 덩어리를 작은 조각으로 분쇄하여 약 100mι의 열에틸아세테이트에 용해시킨다. 여과된 용액을 혼탁하게 될때까지 헥산으로 희석하고,먼저 얼음중에서 냉각시킨 다음 냉동기중에서 냉각시킨다. 침전물을 여과기상에 모으고 무수에테르로 세척하면 융점이 140.5 내지 142°인 ι-(S)-1-[(S)-3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 21.6g이 수득된다. [α]_D ²⁵＝-184.9(c=1.156%, EtOH). 예비 피복된 실리카겔 60F-254 (Brinkmann에서 시판) 상에서 CH₂C1₂(8)/EtOH (2)/톨루엔 (1)/NEt₃(3)의 용액으로 전개시켜 수득한 TLC는 자외선하에서 검출할 때 0.635의 Rf치를 나타내었다. 부분입체이성체는 0.54의 Rf치를 나타내었다.

원소분석 : C₂₀H₁₉NO₄S(369.42)

계산치 : C65.02, H5.18, N3.79

실측치 : C65.05, H5.04, N3.81

[실시예 19]

ι-(s)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 500mι 환저 플라스크내에 함유된 ι-1-[3-(벤조일티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(5.0g) 및 2-메톡시-에틸아민(40mι)의 혼합물을 질소대기하에서, 0°에서15분간, 실온에서 10분간 교반시킨다. 과량의 아민을 감압하에, 회전증발기상에서 증발시켜 오일을 수득한 후 고진공하에서 15분간 방치시킨다. 잔류물을 약 200mι의 산소가 없는 냉수에 용해하고 수용액을 새로 개봉한 무수에테르로 3회 세척한다. 즉시(알칼리 조건에서 생성을 피하기 위해) 수층을 희염산으로 pH 약1로 산성화한다. 분리된 오일상 생성물을 에테르로 3회 추출한다(150mι,100mι,50mι).

에테르 추출물을 합하여 염수로 3회 세척하여 무수 황산나트륨 상에서 1시간동안 건조한다. 에테르를 감압하에 회전 증발기상에서 증발시키고, 잔류물을 고진공하에서 20분간 방치시킨다. 수득된 고형 생성물을 약 30mι의 열 에틸아세테이트 중에 용해시킨다. 에틸아세테이트 용액을, 피펫을 사용하여 정략적으로 여지에 옮겨 리브 엔젤여지(Reeve Angel filter paper)를 사용하여 조심스럽게 여과한다. 여액을 헥산을 사용하여 혼탁해질 때까지 희석하고(희석에 사용된 헥산의 총량은 약 119mι이다), 실온에서 1시간동안 방치시킨 후, 수시간동안 얼음중에서 냉각시킨다. 침전물을 여과기상에서 모아 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물(용적비로 3 : 10)로 세척하여, 융점이 140.5 내지142°인 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 2.95g(82%)을 수득한다[α]_D ²⁴＝-178. 1(c=1.135%, EtOH) 전술한 바와같이 실시한 TLC는 Rf 0.45에서 반점을 나타내었다. Rf 0.25에서 매우 희미한 반점이 나타났으며, 이는 미량의 디설파이드 불순물에 의해 기인한 것으로 생각된다.

원소분석 : C₁₃H₁₅NO₃S(265.3)

계산치 : C58.84, H5.70, N5.28

실측치 : C58.65, H5.73, N5.46

[실시예 20]

d,ι-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노 [4,3-a]-인돌-1,5-디온

실시예 1의 d,ι-2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산(1.247g)을 무수메틸렌 클로라이드(700mι) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 얼음 중에서 냉각시킨 후 질소대기하에서 교반한다. 다음에는 4-디메틸아미노 피리딘(60mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 5분간 교반한다. 약 10mι의 메틸렌 클로라이드중의 디사이클로 헥실-카보디이마이드(1.02g)의 용액을 가하고, 교반한 반응혼합물을 얼음중에서 15분간 냉각시키고, 실온으로 가온한 후, 4시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에 회전증발기상에서 약 100mι로 농축시키고, 드라이아이스-아세톤중에서 냉각시킨다. 분리된 침전물을 여과기상에 모으고 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 회전 증발기상에서 증발시켜 오일상 잔류물을 수득하며, 이를 정치시키면, 고화된다. 고형물질을 에테르로부터 재결정화하여 융점이 108 내지 110°인 3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4]-티아제피노[4,3-a]인돌-1,5-디온(0.7g)을 수득한다.

원소분석 : C₁₃H₁₃NO₂S

계산치 : C63.13, H5.30, N5.66

실측치 : C63.29, H5.11, N5.73

[실시예 21]

d,ι-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온

실시예 20에 사용된 출발물질의 부분입체 이성체인, 실시예 2의 d,ι-2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산을 실시예 20의 방법에 따라 디사이클로 헥실 카보디이마이드로 처리하여 실시예 20에 기술된 화합물의 부분입체 이성체인 d,ι-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4]-티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온을 생성시킨다.

[실시예 22]

(4S,11aS)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4]-티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온

실시예 20의 방법에서 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산 대신 ι-(S)-2,3-디하이드로-1-[(S)-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여, (4S,11aS)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4]티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온을 수득한다.

[실시예 23]

(4R,11aS)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노-[4,3-a]인돌-1,5-디온

실시예 20의 방법에서 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산 대신 d-(S)-2,3-디하이드로-1-[(R)-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여, (4R,11aS)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온을 수득한다.

[실시예 24]

(4S,11aR)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4]티아제피노-[4,3-a] 인돌-1,5-디온

실시예 20의 방법에서 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산 대신 ι-(R)-2,3-디하이드로-1-[(S)-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여, (4S,11aR)-3,4,11,11a-테트라 하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노[4,3-a]인돌-1,5-디온을 수득한다.

[실시예 25]

(4R,11aR)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노-[4,3-a]인돌-1,5-디온

실시예 20의 방법에서 2,3-디하이드로-1-(메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산 대신 ι-(R)-2,3-디하이드로-1-[(R)-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산을사용하여, (4R,11aR)-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온을 수득한다.

[실시예 26]

3,4,11,11a-테트라하이드로-1H,5H-[1,4] 티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온

실시예 20의 방법에서 2,3-디하이드로-(3-메르캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산 대신 2,3-디하이드로-1-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-1H-인돌-2-카복실산을 사용하여 3,4,11,11a-테트라하이드로-1H,5H-[1,4] 티아제피노[4,3-a] 인돌-1,5-디온을 제조한다.

[실시예 27]

다음 화합물을 유사하게 제조한다 :

9-메톡시-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4] 티아제피노-[4,3-a] 인돌-1,5-디온 ; 9-클로로-3,4,11,11a-테트라하이드로-4-메틸-1H,5H-[1,4]-티아제피노-[4,3-a] 인돌-1,5-디온

[실시예 28]

ι-3-벤조일티오-2-메틸 프로파노산

d-데하이드로아비에틸아민 용액 [d-데하이드로 아비에틸아민 아세테이트(127g, 0.368몰), 트리에틸아민(39.2g, 54mι, 0.387몰), 물(75mι) 및 에틸아세테이트(1500mι)로부터 50 내지 55°에서 제조]을 45℃로 냉각하고, 30℃에서 가능한한 신속히,에틸아세테이트(1500mι)중의 d,ι-3-벤조일티오-2-메틸 프로피온산(150g,0.66몰)의 용액에 가한다. 온도가 40℃까지 상승되며, 용액이 씨딩되며, 30분에 걸쳐 30℃로 냉각시킨 다음, 30분에 걸쳐 20℃로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 에틸아세테이트(500mι)로 슬러리화하고 재여과하여 에틸아세테이트(75mι)로 세척된다. 습윤 케이크를 70내지 75℃에서 무수에탄올 3A(3000mι) 중에 5분동안 용해하여, 불용물질을 여과하고, 20℃로 냉각하고 1시간동안 정치시킨다. 고체 침전물을 여과하여 35℃, 진공오븐중에 항량 건조시켜 순수한 ι-3-벤조일티오-2-메틸 프로파노산, d-데하이드로아비에틸아민염(93.0g)을 수득한다. 융점 : 153 내지 153.5°[α]_D ²⁵＝＋16.2°(c=2, THF), 수율 : 54.5%

ι-3-벤조일티오-2-메틸 프로파노산, d-데하이드로아비에틸아민염(1000g, 0.196몰)을 메틸렌클로라이드(400mι)와 1N-수성수산화 나트륨(200mι, 0.2몰) 사이에 액체를 여과하여 생성된 에멀션을 파괴한다. 메틸렌 클로라이드층을 분리하여 물(100mι)로 세척한다. 수층을 합하여 메틸렌클로라이드(100mι)로 세척한다. 수층을 1N 수성염산으로 pH3이 되게하고 침전된 오일을 메틸렌 클로라이드(150mι 및 50mι)로 추출한다. 건조메틸렌 클로라이드 추출물을 헥산(400mι)으로 희석한 후, 용액을 교반하면서 35내지 40℃를 넘지않는 온도에서 400mι까지 농축시킨다.

혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하면서 1시간 동안 냉각한다.

여과하고, 헥산(2×25mι)으로 세척한 후 진공오븐(35℃이하) 중에서 건조시켜 ι-3-벤조일티오-2-메틸 프로파노산(36.6g) (83.2% 수율)을 수득한다. 융점 : 68.5 내지 69.5℃, [α]_D ²⁵＝-42.4°(c=2, EtoH중에서).

Claims

일반식(Ⅲ-1)의 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산 또는 그의 에스테르를 일반식(Ⅳ-1)의 아릴아실티오-또는 알킬아실티오-아실산 또는 할라이드와 축합시키고 목적하는 2,3-디하이드로-1-[3-아릴아실티오 또는 알킬아실티오-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 또는 2,3-디하이드로-1-[3-아릴아실티오 또는 알킬아실티오-2-알킬-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 또는 에스테르를 분리시키거나 ; 상기 산 또는 에스테르 생성물의 아실티오 결합을 분해시켜 상응하는 2,3-디하이드로-1-[3-메르캅토-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 또는 에스테르 또는 2,3-디하이드로-1-[3-메르캅토-2-알킬-1-옥소프로필]-1H-인돌-2-카복실산 또는 에스테를 생성시키거나 ; 메르캅토 생성물을 축합시켜 그의 이황화물을 수득하거나 ; R⁵가 OH인 메르캅토 생성물을 폐환시켜 상응하는 티오락톤을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ-A)의 화합물, 그의 이황화물, 티오락톤 및 이들의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소 또는 저급 알킬이며 ; R₅는 하이드록시 또는 저급 알콕시이고 ; X는 수소, 저급알콕시 또는 할로겐이며 ; R₄는 -SH,
또는 -S-이고, 여기에서 R₈은 저급알킬 또는 아릴이며, 단, R₄가 SH인 경우 일반식(Ⅰ-A)의 화합물은 이황화물을 생성시킬 수 있으며, R₄가 -S-인 경우에는 R₅위치의 아실탄소에 결합되어 티오락톤을 형성하고 ; R₁₆은 하이드록시, 염소 또는 브롬이다.