KR20010030839A - 니트로글리세린 압축 정제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정한 니트로글리세린 함유 제약 조성물, 바람직하게는 직접 압축 기술에 의하여 제조되는 정제에 관한 것이다. 제형은 니트로글리세린 몰딩 설하용 정제의 특성(예를 들어, 적절한 분해 및 설하 흡수성)을 거의 모사하는 한편, 압축 정제가 겪게되는 문제점(예를 들어, 취성 및 중량 편차)을 감소시킨다. 안정한 정제는 저장시 니트로글리세린의 감소된 이동, 감소된 효능 손실, 훌륭한 함량 균일성을 특징으로 한다. 성분들의 바람직한 조합은 니트로글리세린/락토오스 희석액, 함수 락토오스, 글리세릴 모노스테아레이트, 훈증 실리카, 예비젤라틴화된 전분 및 스테아르산 칼슘이다. 바람직한 방법은 적절한 분해, 생체이용가능성 및 개선된 안정성을 나타내는 조성물을 수득하기 위하여 직접 압축 기술을 사용한다.

Description

니트로글리세린 압축 정제 및 그의 제조 방법{Compressed Nitroglycerin Tablet and Its Method of Manufacture}
니트로글리세린을 고체 투여 형태로 안정화시키는 것은 20년이 넘게 과학적 관심의 대상이었다. 이러한 관심은 통상의 온도에서 액체인 니트로글리세린이 정제에서 다른 정제로(또는) 저장 용기 및 저장 용기 성분으로 손쉽게 이동한다는 발견에 의한다고 볼 수 있다. 니트로글리세린과 아스피린 등을 동일한 저장기에 함께 저장하는 경우, 니트로글리세린은 캡-라이너 및 아스피린과 같은 다른 정제로 이동할 것이다. 플라스틱은 그들의 극성에 따라 니트로글리세린에 대하여 다양한 친화성을 갖기 때문에, 정제는 단위 투여량 저장 용기로 성공적으로 시판되지 않아 왔다. 사실, USP는 니트로글리세린 정제는 유리 용기에 저장하여야 한다고 언급하고 있다.
보다 우수한 안정성을 보장하도록 몰딩 정제 제형을 개선시키기 위한 다양한 시도가 행하여져 왔다. 그러나, 현재까지, 시판되는 제품중에는 현저한 개선점이 나타나지 않고 있다. 1973년에, 파르케-다비스 ＆ 코.(Parke-Davis ＆ Co.)에서는 폴리에틸렌 글리콜 3350을 몰딩 정제 제형에 첨가하였다. 이 첨가제가 니트로글리세린의 이동 및 손실을 어느 정도 감소켰지만, 저장시 함량 균일성 범위를 증가시켰다. 따라서, 1 또는 2 년의 저장 기간 후, USP 제한을 충족시키지 못하는 위험이 있다.
현재에 이르러, 수많은 안정화제가 선별되었고, 몇몇은 정제중에서 니트로글리세린의 휘발성을 감소시킨다고 밝혀졌다. 이들 중에는 미세결정성 셀룰로오스(MCC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 β-시클로덱스트린(BCD)이 있다. 예를 들어, 워너 칠코트 래보래토리즈(Warner Chilcott Laboratories)에서 MCC와 PVP의 조합을 사용하여 NitroPRN(상표명)으로 압축 정제를 제조하여 시판하였다. 이 정제는 니트로글리세린 이동 및 휘발성의 면에서 현재의 몰딩 정제 보다 훨씬 우수하였다. 그러나, 정제가 혀 밑에서 보다 덜 허용가능한 느낌을 주고 보다 느리게 분해되기 때문에 많은 양의 수불용성 부형제(MCC)는 바람직하지 않았다.
정제중에서 니트로글리세린의 안정화에 대한 몇몇의 특허가 허여되었다. 일라이 릴리사 (Eli Lilly and Co.)에 양도된 미국 특허 제4,091,091호에는 몰딩 니트로글리세린 정제의 안정성을 개선시키기 위하여 수용성 PVP의 사용이 기술되어 있다. 이 특허에서는, PVP가 용액으로부터 가해지고, 통상의 방법으로 몰딩 정제가 제조된다. 또다른 특허인 니폰 가야꾸(Nippon Kayaku)에 양도된 미국 특허 제4,059,686호에는 β 시클로덱스트린이 효과적인 안정화제라는 사실이 지시되어 있다.
니트로글리세린 설하용 정제의 제조 방법은 전형적으로는 통상의 몰딩 정제 제조 방법이다. 이 방법에서는, 니트로글리세린 농축액 및 다른 성분들의 습윤 혼합물이 제조되고, 습윤한 동안, 원통형 공동으로 프레스된다. 습윤 정제는 핀이 사용되어 밖으로 밀려내지고, 이는 공동에 정확하게 정렬되고, 건조된다. 이 방법은 다공성이고, 취성이며, 빠르게 용해되는 정제를 생성시킨다. 그러나, 고도의 중량 편차가 발생하고, 이로 인해 니트로글리세린의 정제내 이동과 함께 저장시 만족할만한 함량 균일성이 적절하게 유지되지 못한다. 정제를 숙성시킨 후 단단하게 밀폐된 유리 용기중에 저장될 때 조차도 정제내 이동으로 인해 보다 큰 함량 편차가 발생한다.
더욱이, 이 방법은 특별한 결점을 갖고 있으며, 이들 중 PVP와 같은 안정화제 또는 니트로글리세린 그 자체를 알콜에 혼합하고, 이어서 이 용매를 제거해야할 필요성이 있다. 안정성의 목적을 위하여 비-알콜성 용액중에 있는 니트로글리세린을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 습윤 과립화에는 정제 메트릭스로부터 니트로글리세린의 방출(분해)을 저지 및 지연시킬 수 있는 결합제가 필요할 수 있다. 또한, 습윤 과립화 공정에 대한 추가의 취급 및 안정성에 대한 우려로 인하여 이러한 기술을 사용하는 것은 다소 덜 바람직하다.
개선된 안정화된 니트로글리세린 정제를 제조하기 위한 바람직한 방법은 직접 압축 기술을 사용하는 것이다. 이 방법을 사용함으로써, 습윤 과립화 공정에 대한 복잡성 및 안정성 문제점이 없어진다. 니트로글리세린의 불안정성에 대한 문제점이 많이 알려져 있음에도 불구하고, 원래의 설하용 정제와 매우 필적하는개선된 건조 압축 제형은 생산되지 않고 있다. 이러한 정제는 바람직하게는 니트로글리세린 몰딩 정제에 대한 USP 요구치를 충족시킬 수 있고, 조직, 크기 및 중량에 있어 몰딩 정제와 유사하며, 약물의 효능 손실 및 정제내 이동을 감소시킬 수 있다.
문헌은 다수의 안정화된 조성물에 대하여 보고하고 있으나, 몰딩 정제의 특성에 상응하도록 하기 위해 직접 압축 기술에 의하여 제조된 것은 없었다. 개선된 니트로글리세린 정제를 제조하기 위하여 사용되는 기술 및 제형화 기술, 특히 압축에 의한 것들은 개발되지 않고 있다. 기술적 개선의 결여는 몰딩 정제의 물리적 화학적 속성을 매우 근사하게 모사하고 현저하게 개선된 안정성, 및 유사한 분해성 및 생체이용가능성을 제공하기 위하여 사용될 수 있는 안정화제 및 부형제의 선택과 관련하여 제형화의 복잡성과 관계가 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명의 목적은 니트로글리세린의 정제내 이동을 용인하지 않는 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 개선된 중량 조절(즉, 작은 중량 편차)을 제공하는 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 몰딩 설하용 정제와 동일한 약리 활성을 성취하는 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 몰딩 설하용 정제에 상응하는 구강 감촉을 제공하는 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 니트로글리세린 설하용 정제를 제조하기 위하여 비-폭발성 니트로글리세린 분말을 사용하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 저장 기간을 연장시키기 위하여 니트로글리세린을 과충전하지 않은 제약 조성물을 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 습윤 과립화 공정의 복잡성 및 용매 사용과 관련된 안정성의 문제점을 없앤 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 감소된 니트로글리세린 휘발성 및 보다 우수한 안정성 프로파일을 특징으로 하는 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 분석 및 함량 균일성에 대한 현재의 USP 요구치를 넘는 신규하고 유용한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제공하는 것이다.
본 발명은 몰딩 기술에 의하여 제조된 조성물 보다 안정하고, 보다 낮은 정제 대 정제 중량 및 함량 균일성 편차를 나타내고 분말화되는 경향이 덜한(낮은 취성) 니트로글리세린 압축 정제 투여 형태를 사용함으로써 이러한 목적을 성취하였다. 현재, 니트로글리세린, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산 칼슘, 실리카, 전분 및 락토오스를 포함하는 니트로글리세린 함유 정제와 같은 제약 조성물이 그러한 정제가 서로 접촉할 때 정제에서 정제로의 활성 성분의 이동에 대하여 안정화되었다는 사실이 밝혀졌다. 조성물은 지금까지 이용가능하였던 몰딩 조성물과 동일한 맛 및 동일한 구강 감촉을 갖는다. 또한, 니트로글리세린 함유 정제는 USP 규격을 초과하고, 몰딩 정제와 생물학적으로 동등하다.
이러한 제약 조성물을 직접 압축 방법에 의하여 제조할 수 있다는 사실이 추가로 밝혀졌다. 직접 압축 기술을 사용함으로써 저가로, 쉽고, 효율적이며, 위험없고 환경적으로 안정한 방식으로 손쉽게 제조될 수 있는 조성물이 제공된다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에 있어서, 니트로글리세린, 글리세릴 모노스테아레이트, 함수 락토오스, 스테아르산 칼슘, 예비젤라틴화된 전분 및 소수성 훈증 실리카를 혼합한 후, 압축하여 설하용 정제를 형성시킨다.
하기의 발명의 상세한 설명 및 부가된 청구항으로부터 본 발명의 다른 잇점 및 유익점이 당업계의 숙련자들에게 손쉽게 명백해질 것이다.
본 발명은 글리세릴 모노스테아레이트의 존재에 의하여 안정화된 니트로글리세린 함유 제약 조성물, 바람직하게는 직접 압축 정제에 관한 것이다. 제형은 니트로글리세린 몰딩 설하용 정제의 특성(예를 들어, 적절한 분해 및 설하 흡수성)을 유사하게 모사하는 한편, 압축 정제에서 발생되어 왔던 문제점(예를 들어, 취성 및 중량 편차)을 감소시킨다. 안정한 정제는 저장될 때 감소된 니트로글리세린의 이동, 감소된 효능 손실, 훌륭한 함량 균일성을 특징으로 한다. 성분들의 바람직한 조합은 니트로글리세린/락토오스 희석액, 함수 락토오스, 글리세릴 모노스테아레이트, 훈증 실리카, 예비젤라틴화된 전분 및 스테아르산 칼슘의 조합이다. 바람직한 방법은 적절한 분해성 및 생체이용가능성을 나타내는 안정화된 조성물을 수득하기 위하여 직접 압축 기술을 이용한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 활성 성분은 니트로글리세린이다. 본 발명의 신규한 제약 조성물은 총 조성물 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 2 중량 %의 니트로글리세린을 함유할 수 있다. 이는 제조될 다양한 투여 농도를 허용한다.
순수한 니트로글리세린은 20 ℃에서 약 0.00026 mm의 증기압을 갖고, 격렬하게 폭발성이어서, 매우 조심스럽게 취급되어야 한다. 따라서, 상업적으로 시판되는 니트로글리세린은 10 중량 %의 농도까지 희석시킨 후, 제약학적으로 배합하고 처리하여야 한다. 이러한 니트로글리세린의 농도는 전에는 가연성으로 고려되었으나, 최근에 와서 새로운 미국의 수송 관청 법규는 2 %를 초과하는 니트로글리세린 농도를 폭발물로 재분류하였다. 안정성의 이유로서, 니트로글리세린은 2 중량 % 이하의 농도까지 희석된다.
실제로, 니트로글리세린 희석액은 현제 조제되고 있는 다양한 농도의 정제를 제조하는데 적절한 범위를 갖는 것이 바람직하다. 주어진 %의 통상의 니트로글리세린 희석액 중 하나는 추가의 부형제와 손쉽게 배합되어 다양한 농도의 정제를 생성시킬 수 있다. 10 % 농도의 희석액을 사용하여 손쉽게 배합할 수 있으나, 현행 법규로 인하여 본 명세서에 보다 낮은 1.95 %의 희석액을 사용하여 배합을 수행하고, 예시하였다.
바람직한 실시 태양에 있어서, 희석제는 주성분으로 락토오스를 포함한다. 락토오스는 조성물의 유동 거동, 압축성 및 맛에 커다란 정도로 영향을 미친다. 희석제 중량을 기준으로 하여 약 90 중량 % 초과, 바람직하게는 약 95 내지 약 98 중량 %의 락토오스의 존재가 놀랍도록 유익하다는 사실이 밝혀졌다.
다양한 락토오스가 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 이들은 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 범위를 제한하지 않는 예로서는 업계에서 상업적으로 시판되는 다수의 공지된 무수 락토오스 및 수화된 락토오스 형태 - 모노히드레이트(독일 소재 Meggle Co.에서 시판되는 TABLETTOSE), 고급 함수 락토오스, 고속 유동 함수 락토오스 및 함수 락토오스 G-200과 같은 락토오스가 있다. 상이한 등급의 함수 또는 무수 락토오스를 사용하여 우수한 압축성, 낮은 취성 및 빠른 분해성을 가질 뿐만 아니라 가연성으로부터 보호될 수 있는 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 태양에 있어서, 추가의 부형제가 락토오스와 함께 희석제에 포함된다. 이들 추가의 부형제 중 하나는 점착 방지제이다.
본 발명의 조성물에 도입될 수 있는 추가의 부형제에 대한 연구 동안, 총 정제 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1 중량 %, 최적으로는 약 0.1 내지 약 0.5 중량 %, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.5 중량 %의 실리카(실리카는 바람직하게는 미분된 실리카 부류에 포함됨)의 존재가 놀랍도록 유익하다는 사실이 밝혀졌다. 락토오스와 같은 다른 특정된 성분과 함께 실리카의 사용은 분말 혼합물의 유동을 보조하고, 펀치로 분말이 점착되는 것을 방지한다. 몇몇 실리카의 소수성에도 불구하고, 제형중에 사용되는 최적 수준은 정제의 성능에 영향을 미치지 않는다.
당업계의 숙련자들에게 공지된 다수의 실리카가 존재하고, 본 발명에서는 모든 이들 실리카가 넓게 포괄된다고 해석된다. 실리카는 침전[W.R. Grace Company, Davison Division에서 시판되는 SYLOID(상표명)] 또는 훈증된 형태, 무정형, 콜로이드성 또는 결정성 및 무수 또는 함수 형태일 수 있다. 훈증 실리카 또는 이산화 규소(SiO2)는 물 및 산에 불용성인 무색, 무미의 무정형 분말이다. 이들 콜로이드성 실리카 입자는 등급에 따라 50 내지 400 M2/g의 표면적을 갖는 사슬형 형태로 함께 소결된다.
소수성 훈증 실리카는 공지된 상업적으로 시판되는 물질이고, 예를 들어, 문헌[Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology(Third Edition) Vol. 20, pages 764 및 778-779]에 따라 1 내지 100 nm의 기본 입도 및 2-3 ㎛의 집합 입도를 제공하는 일반적인 부류의 무정형 침전 실리카이나 열에 의해 생성되는(훈증된) 유형의 미국 뉴저지주 테테보로 소재 데구사(Degussa, Inc.)에서 시판되는 AER-O-SIL(상표명) R-972, 미국 일리노이주 투스콜라 소재 캐보트사(Cabot Corp.)에서 시판되는 CAB-O-SIL(상표명) N70-TS, 툴코사(Tulco, Inc.)에서 시판되는 TULLANOX(상표명) 500이 있다. 소수성 실리카는 문헌[Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology(Third Edition) Vol. 7, pages 440-441]에 논의되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 전분을 포함한다. 많은 다양한 전분이 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 본 발명에서는 문헌(Grant ＆ Hackh's Chemical Dictionary, Fifth Edition)에 열거되어 있는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 전분은 예비젤라틴화된 전분이다. 전분은 총 정제 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 %, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량 %의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 중요한 성분은 안정화제이다. 상술한 바와 같이, 니트로글리세린은 안정화제 없이 배합될 때 열악한 물리적 안정성을 나타내는 휘발성 화합물이다. 안정화제의 존재는 정제 중 니트로글리세린의 효능 손실을 감소시키므로, 그의 첨가가 중요하다. 본 발명의 바람직한 안정화제는 글리세릴 모노스테아레이트이다.
본 발명의 조성물에 도입할 수 있는 안정화제를 연구하는 동안, 총 정제 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 10 중량 %, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량 %, 최적으로는 약 1.5 내지 약 4 중량 %의 글리세릴 모노스테아레이트의 존재가 놀랍도록 유익하다는 사실이 밝혀졌다. 다른 특정된 성분들과 함께 상기에서 특정된 양의 글리세릴 모노스테아레이트의 사용은 설하용 압축 정제가 우수한 안정성을 갖도록 한다.
글리세릴 모노스테아레이트는 니트로글리세린 정제의 분해 시간을 감소시키는 왁스상 물질이다. 이러한 부작용을 극복하기 위하여, 분해제의 사용이 본 발명에 바람직하게 이용되고 있다. 분해제가 무엇으로 구성되어 있고 제약 조성물중에 이용되는 양에 대해서는 제약 개발 분야의 숙련자들에게 널리 공지되어 있다. 통상의 분해제에 대한 비제한적인 예는 1 종 이상의 미세결정성 셀룰로오스와 같은 수분산성 셀룰로오로스 유도체, 소듐 크로스카멜로스, 전분, 소듐 카르복시메틸전분과 같은 전분 유도체를 포함한다.
초기에, 희석된 니트로글리세린은 예비혼합된 안정화제(예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트) 및 희석제(예를 들어, 락토오스)와 혼합된다. 이어서, 점착 방지제(예를 들어, 실리카), 추가의 희석제 및 분해제를 혼합물에 가한다.
종래의 압축분 제조 공정은 압축하기 전에 혼합물에 윤활제의 첨가를 필요로 한다. 압축은 혼합물이 담겨진 다이중에서 조작되는 이동가능 펀치에 의하여 건조 혼합물에 압력을 가하여 성취된다. 윤활제는 형성된 압축분을 손쉽게 사출해내고, 다이에 펀치가 들러붙지 않도록 하는데 필요하다. 윤활화는 단지 정제-다이 경계면에서 신규하게 형성된 압축분이 다이 벽에 점착되지 않도록 하는데 필요하다. 그러나, 현존하는 정제의 윤활화에 대한 실제적인 시도는 전체 정제 제형내에 윤활제의 균질한 분포를 필요로 한다.
다양한 정제 제조용 윤활제가 상업적으로 시판되고 있음에도 불구하고, 소수성 윤활제를 사용하는 것이 바람직하다고 결정되었다. 지방산의 알칼리 금속염인 윤활제가 보다 바람직하다. 본 발명의 가장 바람직한 실시 태양에 있어서, 스테아르산 칼슘이 본 발명에서 선택된 윤활제라고 결정되었다[스테아르산 칼슘으로는 공지된 상업적으로 시판되는 물질이고, 미국 미조리주 세인트 루이스 소재 말린크로트(Mallinckrodt)에서 시판되고 있는 스테아르산 칼슘 NF 분말을 예로 들 수 있음]. 본 발명의 조성물에 도입할 수 있는 다른 부형제의 연구 동안, 총 정제 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 1 중량 %, 촤적으로는 약 0.1 내지 약 0.5 중량 %, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.5 중량 %의 스테아르산 칼슘의 존재가 놀랍도록 유익하다는 사실이 밝혀졌다. 다른 특정된 성분들과 함께 상기에서 특정한 양의 스테아르산 칼슘의 사용이 정제 중량 편차의 감소를 가져온다.
본 발명의 또다른 측면은 하기에 기술한 조성을 갖는 신규한 안정화된 니트로글리세린 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 안정화된 니트로글리세린 정제의 제조 방법은 (a) 니트로글리세린을 락토오스와 혼합하여 니트로글리세린 용액을 생성시키고(현행 법규는 활성제의 함량이 약 2 %가 되도록 요구하고 있음), (b) 니트로글리세린 희석액을 가하고 상술한 군으로부터 선택되는 부형제 또는 부형제의 조합과 혼합하여 혼합물을 생성시키고, (c) 혼합물을 약 200 내지 약 800 kg의 압력하에서 압축하고, (d) 이어서, 혼합물을 약 1-4 kp의 경도를 갖는 압축 생성물로서 회수하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시 태양이 글리세릴 모노스테아레이트를 소량의 함수 락토오스와 함께 분쇄하여 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 유사하게, 소수성 훈증 실리카를 소량의 함수 락토오스와 함께 분쇄한다. 혼합기중에서 희석된 니트로글리세린을 분쇄된 글리세릴 모노스테아레이트/함수 락토오스 혼합물과 5 분 동안 혼합한다. 가장 바람직하게는, 증강-바를 혼합 동안 회전시킨다. 분쇄된 소수성 훈증 실리카/함수 락토오스 혼합물에 예비젤라틴화된 전분과 같은 분해제를 가하고, 약 5 분 동안 혼합한다. 이어서, 스테아르산 칼슘과 같은 윤활제를 가한다.
본 발명을 발견하기 위한 혼합은 V-혼합기를 사용함으로써 성취되었다. 그러나, 동일한 결과를 얻을 수 있는 당업계의 숙련자들에게 공지된 다른 혼합 기술이 존재한다는 사실을 이해하여야 한다. 본 명세서에서 ±50 %로 논의한 혼합 시간의 편차는 혼합물의 균일성을 얻도록 허용한다.
일단 성분들을 완전하게 혼합되면, 본 발명의 조성물은 정제로 하는 것이 바람직하기 때문에 조성물을 압축시키는 것이 바람직하다. 따라서, 종래의 정제 제조 장치 및 표준 정제 제조 공정을 혼합된 혼합물에 적용하여 안정성이 개선된 설하용 니트로글리세린 압축 정제를 제조한다. 압축은 정제 혼합물이 담겨있는 다이중에서 조작되는 이동가능 펀치에 의하여 혼합된 혼합물에 고압을 가함으로써 성취된다.
정제를 제조함에 있어서, 완전하게 혼합된 혼합물을 정제 기계상에서 직접적으로 압축시킨다. 당업계의 숙련자들에게 공지된 임의의 정제 기계를 사용하여 혼합된 혼합물을 정제로 압축할 수 있지만, 바람직한 실시 태양에 있어서, 정제는 약 75 RPM(65-85 RPM)의 평균 속도로 약 200 내지 약 800 kg으로 중량이 조절되는 임의의 회전 프레스상에서 압축된다. 가장 바람직하게는, 설치된 정제 프레스는 정제의 중량을 보다 우수하게 조절하는데 사용된다.
하나의 실시 태양에 있어서, 정제는 일정 기간 동안 포장되고(되거나) 저장된다. 정제는 유리로된 호박색 바이알중에 포장될 수 있다(바이알 당 25-100 개의 정제).
설하용 압축 조성물의 물리적 특징
몰딩 니트로글리세린 정제와 생물학적으로 동등한 것이 본 발명의 압축 제약 정제의 바람직한 특징이다. 본 발명에 있어서, 활성 성분의 생체이용가능성은 안정한 압축 니트로글리세린 설하용 정제를 제조하기 위한 가공 공정 또는 가해진 부형제에 의하여 저해되지 않는다. 본 발명은 현존하는 압축 장치를 사용하여 제조하는데 필수적인 물리적 특징을 부여하는데 필요하나, 니트로글리세린의 이용가능성에는 역효과를 미치지 않는 부형제를 포함시킴으로써 놀랍도록 유익해진다.
본 발명 조성물의 초기 분해 시간은 약 25 초이다. 바람직하게는, 본 발명 조성물의 초기 분해 시간은 약 10 내지 약 40 초이다. 가장 바람직하게는, 본 발명 조성물의 초기 분해 시간은 약 20 내지 약 30 초이다.
자유 유동 과립화는 고속 프레스중에서의 압축 동안 다이 공동을 빠르고 고르게 채우는데 있어서 중요하다. 균일하지 않거나 좋지않은 과립화의 유동은 다이 공동을 불규칙하게 채우게 되고, 결과적으로 중량 편차를 가져온다. 작은 중량 차이가 35 mg 정도로 낮은 평균 중량을 갖는 정제에 큰 상대 표준 편차로서 확대된다. 희석된 니트로글리세린은 비유동성, 습윤 유사 혼합물이기 때문에, 분말 혼합물중에서 유동성 문제점에 대한 주요한 요인이 된다. 부형제의 보조 없이, 과립화의 유동성에 대한 저항은 최고량의 니트로글리세린이 혼합물로 혼합되는 최고 농도(60 mg)에서 나타나리라 예상된다.
본 발명의 니트로글리세린 압축 조성물은 예전부터 공지되어온 몰딩 니트로글리세린 조성물 보다 작은 중량 편차를 나타낸다. 본 발명 조성물의 중량 편차는 약 3 % RSD 미만이다. 바람직하게는, 본 발명 조성물의 중량 편차는 약 1 내지 약 2 % RSD이다. 가장 바람직하게는, 본 발명 조성물의 중량 편차는 약 1 % RSD이다.
본 발명의 니트로글리세린 압축 조성물은 또한 예전부터 공지되어온 몰딩 니트로글리세린 조성물 보다 우수한 함량 균일성을 나타낸다. 본 발명 조성물의 함량 균일성 편차는 약 4 % RSD 미만이다. 바람직하게는, 본 발명 조성물의 함량 균일성 편차는 약 1 내지 약 3 % RSD이다. 가장 바람직하게는, 본 발명 조성물의 함량 균일성 편차는 약 2 % RSD이다.
또한, 본 발명의 니트로글리세린 압축 조성물은 예전부터 공지되어온 몰딩 니트로글리세린 조성물 보다 현저하게 덜 취성이고, 따라서 예를 들어, 포장, 운반, 취급 동안 외부의 기계적 힘에 대하여 개선된 구조적 통합성을 나타낸다. 본 발명 조성물의 취성 정도는 약 1 % 미만이다. 바람직하게는, 본 발명 조성물의 취성 정도는 약 0.5 % 미만이다.
더욱이, 본 발명의 니트로글리세린 압축 조성물는 정제로 압축될 때 일정한 두께 및 경도를 나타낸다. 본 발명의 조성물로부터 압축 정제의 두께는 약 0.178 내지 약 0.254 cm(0.07" 내지 약 0.10")이다. 본 발명의 조성물로부터 압축 정제의 경도는 약 1 kp를 초과한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물로부터 압축 정제의 경도는 약 1 내지 약 4 kp이다. 정제의 경도는 정제의 붕괴 위험 없이 취급하는데 충분하다.
본 발명의 설하용 압축 정제는 다층 정제일 수 있고, 다양한 모양, 색상, 크기를 가질 수 있다는 사실은 당업계의 숙련자들에게 명백할 것이다. 또한, 이들 정제는 일단 형성되면 당업계의 숙련자들에게 공지된 다양한 공정에 의하여 코딩되고(되거나) 코팅될 수 있다. 더욱이, 코팅된 정제는 연마 공정 또는 다른 통상의 방법으로 처리되며, 이는 본 발명의 방법을 실시하기 전에 압축 정제에 대해 수행된다.
본 명세서에서 사용된 "정제"라는 용어는 임의 형태의 정제를 포함하고, 캡슐 모양을 갖는 정제인 캐플릿을 포함한다. 바람직한 경우, 제약학적으로 허용가능한 착색제를 정제에 가할 수 있다. 또한, 압축 정제를 제약학적으로 허용가능한 중합체, 젤라틴, 또는 당 코팅으로 코팅할 수 있다. 착색제, 중합체, 젤라틴, 또는 당 코팅의 첨가는 당업계의 숙련자 누구나 성취할 수 있다
발명의 상세한 상세한 설명 및 청구의 범위에 열거된 다양한 성분들은 접미사 "USP"[미국 약전(United States Pharmacopia)] 또는 "NF"[국가 처방집(National Formulary)]를 갖지만, 이는 단지 성분, 그의 순도를 보다 잘 확인하기 위한 것이지, 동일한 물질을 다른 지정국, 예를 들어 외국에서 입수가능하기 때문에 이렇게 언급한 성분들의 사용에 대하여 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기에 기술한 압축 니트로글리세린-함유 조성물의 제조 방법으로 제조된 생성물을 포함한다. 이 생성물은 바람직하게는 (a) 니트로글리세린, 함수 락토오스, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산 칼슘, 전분 및 소수성 훈증 실리카로 구성되는 군으로부터 선택되는 성분들을 혼합하고, (b) 상기 혼합물을 200 내지 약 800 kg의 압력하에서 압축하고, (c) 상기 혼합물을 압축 생성물로서 회수하는 것을 포함하는 단계들을 갖는 방법에 따라 제조된 압축 니트로글리세린 설하용 정제이며, 이 방법은 성분들을 혼합하기 전에 니트로글리세린을 희석하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 방법에 있어 바람직한 성분은 니트로글리세린, 락토오스 모노히드레이트, 스테아르산 칼슘, 실리카, 전분 및 글리세릴 모노스테아레이트이며, 이들은 니트로글리세린 0.5 내지 약 5 중량 %, 락토오스 88 내지 약 93 중량 %, 실리카 0.3 내지 약 0.5 중량 %, 스테아르산 칼슘 0.3 내지 약 0.5 중량 %, 전분 5 내지 약 15 중량 % 및 글리세릴 모노스테아레이트 약 0.5 내지 약 10 중량 %의 양을 갖는다. 생성물은 바람직하게는, 정제로 압축되고, 약 20 내지 약 30 초의 분해도, 약 1 내지 약 2 % RSD의 중량 편차, 약 4 % RSD 미만의 함량 편차, 약 1 % 미만의 취성, 약 0.178 내지 약 0.254 cm(약 0.07"-0.10")의 두께, 및 약 1-4 kp의 경도와 같은 물리적 특성을 갖는 방법으로 제조된다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 실시하는데 있어 발명자들에 의해 이해되는 최상의 방식을 예시한다.
I. 요약
두 개의 활성 로트(0.3 및 0.6 mg)를 제조하였고, 제조 방법(분쇄, 혼합 및 압축)을 성공적으로 디자인하였으며, 정제는 12 개월의 기간 동안 물리적 및 화학적 안정성 요구치를 만족스럽게 충족시켰다.
II. 방법 설명
A. 재료/제형
하기에 나타낸 실시예는 본 발명의 특정 실시 태양을 예시하는 것으로, 발명의 상세한 설명 또는 청구항의 범위를 어떠한 경우라도 제안하려고 하는 것은 아니다.
재료 실시예 1 실시예 2
니트로글리세린 1.95 % 혼합물 15.385 30.769
글리세릴 모노스테아레이트 0.615 1.231
락토오스 모노히드레이트 16.730 3.880
이산화 규소 0.065 N/A
예비젤라틴화된 전분 2.100 4.000
스테아르산 칼슘 0.105 0.120
주의 : 니트로글리세린은 과량으로 사용하지 않음
B. 장치 및 제조 공정(활성 배치)
니트로글리세린 USP 계량된 양을 분석 결과를 기준으로 계산하였다. 락토오스 모노히드로레이트의 총량을 사용된 니트로글리세린의 양을 기준으로 조정하였다.
글리세릴 모노스테아레이트, NF(Myvaplex 600P) 및 락토오스 모노히드레이트, NF를 함께 분쇄하고, 한 드럼에 수집하였다. 이산화 규소 및 락토오스 모노히드레이트를 함께 분쇄하고 또다른 드럼에서 수집하였다. 희석된 니트로글리세린 USP 및 분쇄된 글리세릴 모노스테아레이트/락토오스 모노히드레이트 혼합물을 증강 바를 장착한 혼합기에 적재하였다. 증강 바를 가동시킨 상태에서 10 분 동안 성분들을 혼합하였다. 이어서, 분쇄된 이산화 규소/락토오스 모노히드레이트 혼합물 및 예비젤라틴화된 전분을 PK 혼합기에 가하고, 증가 바를 가동시킨 상태에서 5 분 동안 혼합하였다. 스테아르산 칼슘을 혼합기에 가하고, 재료들을 5 분 동안 혼합하였다. 분말 혼합물을 적절한 정제 프레스 기계를 이용하여 정제로 압축하였다.
이들 제형에 있어서, 락토오스를 희석제로서 사용하고, 예비젤라틴화된 전분을 분해제로서 사용하고, 글리세릴 모노스테아레이트를 안정화제로서 사용하고, 이산화 규소를 유동-보조제로서 사용하고, 스테아르산 칼슘을 윤활제로서 사용하였다.
C. 안정성 결과
물리적 안정성
하기의 표는 25 ℃/60 % RH 및 40 ℃/75 % RH 조건에서 25's 및 100's의 병에 저장한 실시예 1 및 2에 대한 12-개월 간의 물리적 안정성 결과(경도 및 분해 시간)를 나타낸다. 모든 결과는 제조 과정 시험 동안에 사용된 시험적인 경도 가이드라인을 충족시켰고, ≤2 분의 분해 허용 범위를 충족시켰다. 그러나, 약간의정제 경도 및 분해 시간의 증가가 저장 동안 관찰되었다.
실시예 1 실시예 2
안정화 조건 시간(개월) 25's 100's 25's 100's
경도(kp)
초기 0 2.3 1.6
40 ℃/75 % RH 1 2.1 1.9 1.5 1.5
2 2.0 2.3 1.4 1.4
3 2.0 2.3 1.5 1.4
6 1.9 1.7 1.4 1.3
25 ℃/60 % RH 3 2.0 2.3 1.4 1.5
6 1.9 1.8 1.4 1.6
9 2.7 2.7 1.5 1.8
12 2.5 2.5 1.6 1.7
분해 시간(초)
초기 0 21 27
40 ℃/75 % RH 1 33 29 27 25
2 35 29 24 23
3 31 31 20 19
6 27 21 17 14
25 ℃/60 % RH 3 33 33 30 28
6 33 32 26 27
9 30 35 29 24
12 35 29 24 24
함량 균일성
정제 샘플을 초기 및 25 ℃/ 60 % RH에서 니트로글리세린 함량 균일성(CU)에 대하여 12 개월 후 시험하였다. 결과는 낮은 가변성(RSD〈2 %)을 나타내고, USP 규격에서 요구하는 75.0 내지 135.0 %의 수준을 충족하였다.
정제 번호 실시예 1 실시예 2
초기(벌크) 12 개월 초기(벌크) 12 개월
25's 100's 25's 100's
1 100.3 99.0 98.7 104.3 100.5 98.6
2 100.3 98.4 97.1 101.6 99.6 99.7
3 97.8 99.9 97.8 101.5 102.6 100.5
4 101.6 98.9 99.3 104.2 100.5 98.9
5 99.8 100.7 99.6 100.9 100.7 100.6
6 100.3 99.7 100.7 103.2 99.3 105.1
7 101.0 100.6 98.5 102.4 100.3 100.5
8 96.3 100.1 97.4 100.6 100.2 99.8
9 97.4 97.9 96.1 103.3 102.0 98.9
10 991 97.8 97.5 101.5 100.7 98.9
평균: 99.4 99.3 98.3 102.4 100.6 100.2
%RSD: 1.7 1.1 1.4 1.3 1.0 1.9
분석 및 분해 생성물
하기의 표는 25 ℃/60 % RH 및 40 ℃/75 % RH 조건에서 25's 및 100's의 병중에 저장한 두 가지 실시예에 대한 12 개월간의 화학적 안정성 결과(분석 및 분해 생성물)를 나타낸다. 모든 결과는 90.0-115.0 % LC의 USP 분석 규격을 충족시켰고, 분해 생성물에 현저한 변화는 발견되지 않았다.
안정성 시간(개월) 분석% LC 분해 생성물
중량 % 면적 %
1.3 DNG 1.2 DNG 2-MNG 1-MNG 클로나트레이트
실시예 1(25's)
초기 0 100.9 0.4 0.2 ND ND ND
40 ℃/75 % 1236 97.199.098.697.2 0.40.40.40.4 0.20.20.20.2 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
25 ℃/60 % 36912 100.099.6101.1100.4 0.40.40.40.4 0.20.20.20.2 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
실시예 1(100's)
40 ℃/75 % 1236 98.496.595.895.6 0.30.30.30.3 0.20.20.10.1 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
25 ℃/60 % 36912 99.399.699.499.5 0.30.30.30.3 0.10.10.10.1 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
실시예 2(25's)
초기 0 102.4 0.4 0.2 ND ND ND
40 ℃/75 % 1236 100.699.9100.798.4 0.40.40.40.4 0.20.20.20.2 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
25 ℃/60 % 36912 101.2101.8103.3102.4 0.40.40.40.4 0.20.20.20.2 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
실시예 2(100's)
40 ℃/75 % 1236 100.799.698.798.2 0.40.30.30.3 0.10.20.10.1 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
25 ℃/60 % 36912 100.8101.1103.1102.5 0.30.30.40.3 0.10.10.20.2 NDNDNDND NDNDNDND NDNDNDND
본 발명은 그의 정신 또는 본질적 특징을 벗어남 없이 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 상기에서 기술한 실시 태양은 모든 면에서 단지 예시적인 것이지, 제한적인 것은 아닌 것으로 여겨져야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 설명에 의하기 보다는 부가된 청구의 범위에 의하여 나타내진다. 청구의 범위와 동등한 의미 및 범위내에서의 모든 변화가 그들의 범위내에 속한다.

Claims (19)

  1. 유효량의 니트로글리세린, 락토오스, 실리카, 전분, 글리세릴 모노스테아레이트 및 윤활제를 포함하고, 니트로글레세린이 유일한 약리 활성제인 것을 특징으로 하는 안정한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 설하용 정제로서 이용가능한 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 전분이 분해제로 사용되는 예비젤라틴화된 전분인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 실리카가 훈증 실리카인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 윤활제가 알칼리 금속염인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 락토오스가 함수 락토오스인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 안정화제가 약 0.5 내지 약 10 중량 % 양의 글리세릴 모노스테아레이트인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 0.5 내지 약 5 중량 %의 니트로글리세린, 약 90 중량 % 초과의 락토오스제, 0.1 내지 약 1 중량 %의 실리카, 0.1 내지 약 1 중량 %의 스테아르산 칼슘, 5 내지 약 15 중량 %의 전분 및 약 0.5 내지 약 10 중량 %의 글리세릴 모노스테아레이트를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약 20 내지 약 30 초에서 분해되는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 중량 편차가 약 1 내지 약 2 % RSD인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 조성물이 약 20 내지 약 30 초의 분해도, 약 1 내지 약 2 % RSD의 중량 편차, 약 4 % RSD 미만의 함량 편차, 약 1 % 미만의 취성, 약 0.178 내지 0.254 cm(약 0.07 내지 0.10")의 두께, 및 약 1 내지 4 kp의 경도 특성을 갖는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 압축 정제인 것인 조성물.
  13. 유효량의 니트로글리세린, 락토오스, 실리카, 예비젤라틴화된 전분, 글리세릴 모노스테아레이트 및 윤활제를 주성분으로 하고, 니트로글리세린이 유일한 약리 활성제인 안정한 압축 정제.
  14. 제13항에 있어서, 실리카가 훈증 실리카인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 윤활제가 스테아르산 칼슘인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 락토오스가 함수 락토오스인 조성물.
  17. (a) 니트로글리세린을 락토오스와 혼합하여 활성제의 함량이 약 2 % 이하인 니트로글리세린 희석액을 생성시키고,
    (b) 니트로글리세린 희석액에 실리카, 윤활제, 글리세릴 모노스테아레이트, 전분 및 임의로는 추가의 락토오스를 가하여 혼합함으로써 혼합물을 생성시키고,
    (c) 혼합물을 압축하고,
    (d) 이어서, 혼합물을 압축 생성물로서 회수하는 것
    을 포함함을 특징으로 하는 단계에 의하여 제조된 니트로글리세린 함유 건조 압축 생성물.
  18. 제17항에 있어서, 전분이 예비젤라틴화된 전분인 생성물.
  19. (a) 니트로글리세린을 락토오스와 혼합하여 활성제의 함량이 약 2 % 이하인 니트로글리세린 희석액을 생성시키고,
    (b) 니트로글리세린 희석액에 실리카, 윤활제, 글리세릴 모노스테아레이트, 전분 및 임의로는 추가의 락토오스를 가하여 혼합함으로써 혼합물을 생성시키고,
    (c) 혼합물을 압축하고,
    (d) 이어서, 혼합물을 압축 생성물로서 회수하는 것
    을 포함함을 특징으로 하는 단계에 의한 니트로글리세린 함유 건조 압축 생성물의 제조 방법.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000024380A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Fuisz Technologies Ltd. Microparticles containing peg and/or peg glyceryl esters
US7815937B2 (en) * 1998-10-27 2010-10-19 Biovail Laboratories International Srl Quick dissolve compositions and tablets based thereon
US7815936B2 (en) 2001-10-30 2010-10-19 Evonik Degussa Gmbh Use of granular materials based on pyrogenically produced silicon dioxide in pharmaceutical compositions
US20040109889A1 (en) 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
KR101170844B1 (ko) * 2003-02-24 2012-08-02 파마슈티칼 프로덕션스, 인크. 경점막 약물 전달 시스템
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
WO2005004989A2 (en) * 2003-07-01 2005-01-20 Todd Maibach Film comprising therapeutic agents
US7999003B2 (en) * 2003-08-26 2011-08-16 Mannatech, Incorporated Antioxidant compositions and methods thereto
US20060134202A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Hack Jacob C Homeopathic sublingual dosage forms and methods thereof
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US20100215774A1 (en) * 2007-02-09 2010-08-26 Todd Maibach Film comprising nitroglycerin
US20090004254A1 (en) * 2007-06-19 2009-01-01 Todd Maibach Film comprising active drugs
CA2704929C (en) * 2007-08-07 2018-05-15 Pamela Palmer Compositions and methods for procedural sedation and analgesia using oral transmucosal dosage forms
US8945592B2 (en) * 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
US20110091544A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting
PL2467128T3 (pl) 2010-08-03 2016-10-31 Zastosowanie triazotanu glicerolu do leczenia obrzęku urazowego
ES2672261T3 (es) 2011-02-25 2018-06-13 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Gránulos estabilizados que contienen trinitrato de glicerilo
PL2668947T3 (pl) 2012-05-31 2017-06-30 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Indukcja arteriogenezy donorem NO, takim jak nitrogliceryna
EP2668948A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-04 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
US9248099B2 (en) 2012-05-31 2016-02-02 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
EP2891493A4 (en) * 2012-08-31 2016-05-18 Astellas Pharma Inc MEDICAL COMPOSITION ADMINISTERED ORALLY
US10835495B2 (en) 2012-11-14 2020-11-17 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same
US20140303227A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
EP2878310B1 (en) 2013-11-29 2017-01-11 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate
CA2888219C (en) * 2014-02-07 2018-07-10 Scilabs Pharmaceuticals, Inc. All natural, non-toxic sublingual drug delivery systems
CN113679682A (zh) * 2020-05-19 2021-11-23 珠海润都制药股份有限公司 一种硝酸甘油舌下片及其制备方法
CN114469881A (zh) * 2022-03-14 2022-05-13 河北坤安药业有限公司 一种硝酸甘油片及其制备方法
CN115154431B (zh) * 2022-07-21 2024-03-12 南京卓康医药科技有限公司 一种硝酸甘油片剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2357503A1 (de) * 1973-11-17 1975-05-28 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur herstellung von festen carbocromen-hydrochlorid enthaltenden praeparaten
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
WO1996036330A2 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use

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