JP2001518500A - 圧縮されたニトログリセリン錠剤とその製造方法 - Google Patents

圧縮されたニトログリセリン錠剤とその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、安定なニトログリセリン含有医薬組成物、好ましくは直接圧縮技術によって調製される錠剤に向けられている。その製剤は、ニトログリセリン成形舌下錠の特性（例えば、適切な崩壊性及び舌下吸収性）をよく再現していると同時に、圧縮された錠剤で経験される問題（例えば、脆砕性と重量変動）が軽減する。この安定な錠剤は、貯蔵時のニトログリセリンの減少した移動性、減少した効能の損失、優れた含量均一性によって特徴づけられる。好ましい成分の組み合せは、ニトログリセリン／ラクトース希釈物、含水ラクトース、一ステアリン酸グリセリル、ヒュームドシリカ、前もってゼラチン化された澱粉及びステアリン酸カルシウムである。好ましい方法は、適切な崩壊性、生物学的利用能及び向上した安定性を示す組成物を産するために直接圧縮法を用いる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、ニトログリセリン含有医薬組成物、好ましくは一ステアリン酸グリ
セリルの存在によって安定化された直接圧縮した錠剤に向けられている。その製
剤は、ニトログリセリンの成形された舌下錠の特性（例えば、適切な崩壊性と舌
下吸収性）をよく再現していると同時に、圧縮した錠剤で経験される問題（例え
ば、脆砕性と重量変動）が軽減されている。その安定な錠剤は、貯蔵時のニトロ
グリセリンの減少した移動性、減少した効能損失、優れた含量均一性によって特
徴づけられる。好ましい成分の組み合せは、ニトログリセリン／ラクトース希釈
物、含水ラクトース、一ステアリン酸グリセリル、ヒュームドシリカ、前もって
ゼラチン化された澱粉及びステアリン酸カルシウムである。好ましい方法は、適
切な崩壊性及び生体学的利用能を示す安定化された組成物を産する直接圧縮技術
を用いる方法である。
【０００２】
【発明の背景】
固体剤形内のニトログリセリンの安定化は、２０年を越えて科学的興味の対象
となってきた。この興味は、常温で液体であるニトログリセリンが錠剤から他の
錠剤へ、及び／又は容器及び容器成分へ簡単に移るという発見からきているとい
うことができる。ニトログリセリンはふたの裏及びアスピリンのような他の錠剤
と同じ容器に一緒に貯蔵された場合にはその他の薬品に移る。プラスチックは、
その極性に依存してニトログリセリンに対して様々な親和性を有している。ゆえ
に、それら錠剤は単位用量の容器ではうまく市場に出されていない。実際に、米
国薬局方（ＵＳＰ）はニトログリセリン錠剤はガラス容器に貯蔵されなければな
らないと明言している。
【０００３】 よりよい安定性を保証するため、成形された錠剤製剤を改良する様々な試みが
なされてきた。しかし、現在の時点では市場に出された製品において有意な改良
はなされていない。１９７３年に、Parke-Davis & Co. は、成形された錠剤製剤
にポリエチレングリコール３３５０を添加した。この添加物はニトログリセリン
の移動と損失をある程度減らしたが、貯蔵中に含量均一性の幅は広くなった。ゆ
えに、１年または２年の貯蔵寿命の後は、米国薬局方の制限を満たさない危険が
あった。
【０００４】 これまでに、多くの安定化物質がスクリーニングされ、錠剤におけるニトログ
リセリンの揮発性を減らすことが見出されたものもあった。これらの中には、微
晶質セルロース（ＭＣＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びβ−シクロ
デキストリン（ＢＣＤ）があった。例えば、圧縮された錠剤はＭＣＣとＰＶＰの
組み合せを使用して調製され、Warner Chilcott LaboratoriesによってNitroPRN
（登録商標）として市販された。その錠剤は、ニトログリセリンの移動性と揮発
性に関して、現状の成形された錠剤よりもはるかに優れていた。しかし、その錠
剤は舌下でより許容しがたい感触とより遅い崩壊性しかもたらさなかったので、
多量の非水溶性賦形剤（ＭＣＣ）は望ましくなかった。
【０００５】 錠剤におけるニトログリセリンの安定化に関する幾つかの特許が付与されてい
る。Eli Lilly and Co. に譲渡された米国特許第４，０９１，０９１号には、成
形されたニトログリセリン錠剤の安定性を向上させるため水溶性ＰＶＰを使用し
たことが記載されている。この出願では、ＰＶＰは溶液から添加され、そして伝
統的な方法で成形された錠剤が作られる。他の特許である日本化薬に譲渡された
米国特許第４，０５９，６８６号は、βシクロデキストリンが有効な安定化物質
であることと示している。
【０００６】 ニトログリセリン舌下錠を製造する方法は、典型的には伝統的な成形錠剤法で
ある。この方法では、ニトログリセリン濃厚液と他の成分の湿潤混合物を作り、
湿っているうちに円筒形キャビティの中へ圧縮する。その湿潤錠剤は、キャビテ
ィに沿って正確に並んでいるピンを用いて押し出され、そして乾燥される。その
方法は、多孔性のこわれやすい迅速溶解性の錠剤をもたらす。しかし、高度の重
量変動が生じ、この属性は、ニトログリセリンの錠剤間移動との絡みで、貯蔵の
間満足な含量均一性を十分に保たない。きつく閉められたガラス容器に貯蔵され
た場合でさえ錠剤が古くなると生ずる高い含量変動は、錠剤間移動によるもので
ある。
【０００７】 更に、この方法は一定の欠点を有している。中でも、ＰＶＰのような安定化剤
またはニトログリセリンそれ自体をアルコール中に入れてからこの溶媒を取り除
く必要がある点である。安全性の目的のためには非アルコール性溶媒中でニトロ
グリセリンを使用することが好ましい。湿式造粒では、錠剤母材からニトログリ
セリンの放出（溶解）を遅らせて減らすであろう結合剤も必要とされ得る。加え
て、湿式造粒を進めることに伴う余計な取り扱いと安全性の懸念は、この技術の
使用をより望ましくないものとしている。
【０００８】 高度に安定化されたニトログリセリン錠剤を調製する好ましい方法は、直接圧
縮法の使用であると思われる。この手段によって、湿式造粒法に伴う複雑さと安
全性の懸念が取り除かれる。ニトログリセリンの不安定さの問題については多く
のことが知られているが、本来の舌下錠によく適合する向上した乾燥圧縮製剤は
製造されていない。そのような錠剤は、好ましくはニトログリセリン成形錠剤に
対するＵＳＰ要件を満たし、テクスチャー、大きさ及び重量において成形錠剤に
匹敵し、そして薬品の効能損失と錠剤間移動を効果的に減らすであろう。
【０００９】 文献は多くの安定化された組成物を報告しているが、成形錠剤の特性をまねる
ように直接圧縮技術によって調製されたものはない。向上したニトログリセリン
錠剤、特に圧縮によって作られる錠剤を調製するために使用される技術と製剤法
は開発されていない。こうした技術的改善がなされていないのは、成形錠剤の物
理的及び化学的性質をよくまねるためにかつ有意に向上した安定性、類似した崩
壊性及び生物学的利用能を与えるために使用することができる賦形剤及び安定化
剤の選択に関して、その製剤の複雑さに関係している。
【００１０】
【発明の要旨】 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、ニトログリセリン
の錠剤間移動が起こりにくい舌下錠を提供することが、本発明の目的である。 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、向上した重量コン
トロール（すなわち小さい重量変動）を示す舌下錠を提供することも、本発明の
目的である。 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、成形された舌下錠
と同じ薬理活性を達成する舌下錠を提供することが、本発明のさらにもう一つの
目的である。
【００１１】 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、成形された舌下錠
に匹敵する口当たりをもたらす舌下錠を提供することが、本発明のさらにもう一
つの目的である。 ニトログリセリン舌下錠を製造するために非爆発性のニトログリセリン粉薬を
使用することが、本発明のさらにもう一つの目的である。 貯蔵寿命を長くするためにニトログリセリンの過剰装薬がない医薬組成物を提
供することが、本発明のさらにもう一つの目的である。 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、その製造法が湿式
造粒法の複雑さと使用溶媒に関係する安全性の懸念を取り除いたものである舌下
錠を提供することが、本発明のさらにもう一つの目的である。
【００１２】 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、低いニトログリセ
リンの揮発性と優れた安定性プロフィールによって特徴づけられる舌下錠を提供
することが、本発明のさらにもう一つの目的である。 新規で有用な圧縮されたニトログリセリン舌下錠であって、分析と含量均一性
に対する現ＵＳＰの要件を越える舌下錠を提供することが、本発明のさらにもう
一つの目的である。
【００１３】 本発明は、成形法により調製される組成物よりも、安定であり、より少ない錠
剤対錠剤重量及び含量均一性の変動を示し、かつ粉になる傾向がより少ない（低
い脆砕性）圧縮ニトログリセリン錠剤形態を利用することによって、これらの目
的を達成する。今回、ニトログリセリン、一ステアリン酸グリセリル、ステアリ
ン酸カルシウム、シリカ、澱粉及びラクトースを含んでなるニトログリセリンを
含有する、錠剤のような医薬組成物が、そのような錠剤が互いに接しているとき
の錠剤から錠剤への活性物質の移動に対して安定化されることが発見された。そ
の組成物は、これまで入手可能であった成形された組成物と同じ味と類似の口当
たりを有する。加えて、これらニトログリセリン含有錠剤は、ＵＳＰの仕様を越
えているので、成形された錠剤と生体にとって同等である。
【００１４】 さらに、そのような医薬組成物が直接圧縮法によって調製され得ることが発見
された。直接圧縮技術の使用によって、安価で使いやすく効果的で危険がなくか
つ環境的に安全な方法で容易に製造され得る組成物が提供される。本発明の好ま
しい態様においては、ニトログリセリン、一ステアリン酸グリセリル、含水ラク
トース、ステアリン酸カルシウム、前もってゼラチン化された澱粉及び疎水性ヒ
ュームドシリカをブレンドしてから、圧縮して舌下錠を形成する。 本発明の他の利益及び利点は、当業者にとっては、次の発明の具体的な説明及
び特許請求の範囲から容易に明らかになるであろう。
【００１５】
【発明の具体的な説明】
先に延べたように、本発明の活性物質はニトログリセリンである。本発明の新
規な医薬組成物は、全組成物重量の約０．５〜約２重量％のニトログリセリンを
含有することができる。これは製造される用量強度の変動を許容する。 純粋なニトログリセリンは２０℃において約０．０００２６ｍｍの蒸気圧を有
し、非常に爆発性があるので相当な注意を持って取り扱わなければならない。そ
れゆえ、商業的に入手可能であるニトログリセリンは、医薬の調合と加工を行う
のに先立って、１０重量％の濃度に希釈されている。この濃度のニトログリセリ
ンがかつて可燃性とみなされたが、新しい運輸省（Department of Transportati
on）の規制で、２％を越えるニトログリセリン濃度を爆発性として分類し直した
。安全性の理由から、ニトログリセリンは２重量％未満の濃度に希釈されている
。
【００１６】 実際には、現行で処方される種々の強度の錠剤を製造するのに適した範囲のニ
トログリセリン希釈物を有することが望ましい。所与のパーセンテージのニトロ
グリセリンの通常の希釈物は、種々の強度の錠剤を製造するための付加的な賦形
剤と容易に調合される。１０％希釈物を用いて諸強度のものをたやすく調合でき
るとはいえ、現行規制のために、本明細書ではより低い１．９５％希釈物を用い
て調合が行われ、かつ例示がなされる。
【００１７】 好ましい態様においては、希釈剤は、主要な成分であるラクトースを含んでな
る。ラクトースは、大きな度合いで、組成物の流動性挙動、圧縮性及び味に影響
を与える。希釈剤重量を基準として、約９０％を超える、好ましくは約９５〜約
９８重量％のラクトースの存在が驚くほど有益であることが発見された。全錠剤
重量に基づく重量％に換算すると、好ましくは約８５〜約９５重量％、最適には
約８８〜約９３重量％のラクトースが存在する。
【００１８】 本発明の範囲内に含まれる多くのラクトースが当業者に知られている。本発明
の範囲を制限するものではない一例として、無水ラクトース及び水和したラクト
ースの形態−一水和物（ドイツのMeggle社によって販売されているTABLETTOSE）
、含水ラクトース微粒子、含水ラクトース速流液及び含水ラクトースＧ−２００
などの多くの周知の商業的に市場で入手可能なラクトースがある。良好な圧縮性
、脆砕性及び迅速な崩壊性を有し、並びに引火性からの保護をもたらす錠剤の製
剤を可能にする異なるグレードの含水または無水ラクトースを使用することがで
きる。 本発明の別の態様においては、希釈剤にはラクトースとともに追加の賦形剤が
含まれ得る。これら追加の賦形剤の一つは抗粘着剤である。
【００１９】 本発明の組成物中に導入されることができる追加の賦形剤を検討している間に
、全錠剤重量を基準として、約０．１〜約１重量％、最適には約０．１〜約０．
５重量％、好ましくは約０．３〜約０．５重量％のシリカ（好ましくは微細シリ
カのクラスに属するシリカ）の存在が驚くほど有益であることが発見された。ラ
クトースなどの他の特定の成分と共にシリカを使用すると、粉末ブレンドの流動
性が促されるのでパンチへの錠剤の粘着が阻止される。幾つかのシリカの疎水的
性質にも関わらず、製剤に使用される最適レベルは錠剤の性能には影響しない。
【００２０】 当業者に知られた多くのシリカがあり、本発明はこれらシリカの全てを広く包
含することを意図している。これらシリカは、沈殿されたシリカ（W. R. Grace
CompanyのDavison Divisionによって販売されるSYLOID（登録商標））であって もヒュームド、非晶質、コロイド状または結晶性であっても、そして無水または
含水の形態であってもよい。ヒュームドシリカまたは二酸化ケイ素（ＳｉＯ2） は水及び酸に不溶の無色で、無味の非晶質粉末である。これらのコロイド状シリ
カの諸粒子は、グレードに依存して、５０〜４００Ｍ2／ｇの表面積を有する鎖 状形態で一緒に沈殿する。
【００２１】 疎水性のヒュームドシリカは、周知の商業的に入手可能な物質である。例えば
、一般的なクラスの非晶質沈殿シリカであるが熱分解（ヒュームド）型のDeguss
a, Inc. of Terboro, N. J. によって販売されているAER-O-SIL（登録商標）R−
９７２、Cabot Corp. of Tuscola, III. によって販売されているCAB-O-SIL（登
録商標）N７０−TS、Tulco, Inc. によって販売されているTULLANOX（登録商標 ）５００（これらの全ては本発明中で使用するのに好ましい）は、Kirk-Othmer'
s Encyclopedia of Chemical Technology（３版）２０巻の７６８頁及び７７８ 〜７７９頁によると、１〜１００ｎｍの極限粒度、及び２〜３μｍの凝集粒度を
提供する。疎水性シリカは、Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technol
ogy（３版）７巻の４４０〜４４１頁に論じられている。
【００２２】 本発明の組成物には、澱粉も存在している。多くの異なる澱粉が当業者に知ら
れており、本発明には、Grant&Hackh's Chemical Dictionary５版にあげられた ものが含まれるがこれに限定されない。本発明の好ましい澱粉は、前もってゼラ
チン化された澱粉である。その澱粉は、全錠剤重量を基準として、約５〜約１５
重量％、好ましくは約５〜約１０重量％の量で存在する。
【００２３】 本発明の組成物に含まれる重要な成分は安定化剤である。先に示したように、
ニトログリセリンは安定化剤無しで製剤された場合には乏しい物理的安定性しか
示さない揮発性の化合物である。安定化剤の存在は、錠剤中のニトログリセリン
の効能の損失を減らすので、その添加は重要である。本発明の好ましい安定化剤
は一ステアリン酸グリセリルである。
【００２４】 本発明の組成物に導入されることができる安定化剤を検討している間に、全錠
剤重量を基準として、約０．０５〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
、最適には約１．５〜約４重量％の一ステアリン酸グリセリルの存在が驚くほど
有益であることが発見された。上で特定した量の一ステアリン酸グリセリルを他
の特定した成分と共に使用すると、優れた安定性を有する圧縮された舌下錠がも
たらされる。
【００２５】 一ステアリン酸グリセリルは、ニトログリセリン錠剤の崩壊時間を減らす蝋様
物質である。この悪影響を克服するために、崩壊剤の使用が本発明において好ま
しくは利用される。崩壊剤を構成するもの及び医薬組成物に利用される量は、医
薬開発の分野における当業者に広く知られている。一般的な崩壊剤の制限されな
い例には、微晶質セルロースのような１またはそれ以上の水分散性のセルロース
誘導体、クロスカルメロースナトリウム、澱粉、及びカルボキシメチル澱粉ナト
リウムのような澱粉誘導体が含まれる。
【００２６】 はじめに、希釈されたニトログリセリンは、前もってブレンドされた安定化剤
（すなわち一ステアリン酸グリセリル）と希釈剤（すなわちラクトース）とのブ
レンドとブレンドされる。次いで、抗粘着剤（すなわちシリカ）、更なる希釈剤
及び崩壊剤がそのブレンドに添加される。
【００２７】 圧縮体を作るための慣用的な方法では、圧縮の前にその混合物に潤滑剤を添加
することを要する。圧縮は、その乾燥ブレンドに、そのブレンドが閉じ込められ
るダイに作動する可動性パンチによって圧力をかけることによって達成される。
潤滑剤は、成形された圧縮体を容易に突出せるようにするために及びダイの中に
パンチが粘着するのを防ぐために必要である。潤滑剤は、新しく形成される圧縮
体がダイの壁に粘着するのを防ぐために錠剤とダイの界面においてのみ必要とさ
れる。しかし、現行の実際の錠剤潤滑へのアプローチは、錠剤製剤全体内で潤滑
剤が均一に分布することを必要としている。
【００２８】 商業的に入手可能な様々な錠剤用潤滑剤があるが、疎水性の潤滑剤の使用が好
ましいことが確認された。更により好ましいのは、脂肪酸アルカリ金属塩である
潤滑剤である。本発明のもっとも好ましい態様においては、ステアリン酸カルシ
ウムが本発明において選りすぐりの潤滑剤であることが確認された（ステアリン
酸カルシウムはよく知られた商業的に入手可能な物質である、例えば、セントル
イスMOのMallinckrodt社によって販売されているステアリン酸カルシウムＮＦ粉
末がある）。本発明の組成物に導入することができる他の賦形剤を検討している
間に、全錠剤重量を基準として、約０．１〜約１重量％、最適には約０．１〜約
０．５重量％、好ましくは約０．３〜約０．５重量％のステアリン酸カルシウム
が驚くほど有益であることが発見された。上で特定した量のステアリン酸カルシ
ウムを他の特定した成分と共に使用すると、錠剤の重量変動が減する。
【００２９】 本発明の他の局面は、これまでに記載した組成物を有する新規な安定化された
ニトログリセリン錠剤を調製する方法に関する。安定化されたニトログリセリン
錠剤を調製する方法は：（ａ）ニトログリセリンをラクトースと混合してニトロ
グリセリン希釈物を製造する工程（現在の規制はこの活性物質の含量が約２％で
あることを要求する）；（ｂ）そのニトログリセリン希釈物に、これまでに記載
した群から選択される賦形剤またはそれらの組み合せを添加して混ぜ、ブレンド
を製造する工程；（ｃ）そのブレンドを約２００〜８００ｋｇの力で圧縮する工
程；及び（ｄ）その後、そのブレンドを約１〜４ｋｐの硬度を有する圧縮製品と
して回収する工程、を含んでなる。
【００３０】 本発明の一つの態様は、一ステアリン酸グリセリルを少量の含水ラクトースと
微粉砕することによって製剤することを提供する。同様に、疎水性のヒュームド
シリカを少量の含水ラクトースと一緒に微粉砕する。希釈されたニトログリセリ
ンは、この微粉砕された一ステアリン酸グリセリル／含水ラクトース混合物とブ
レンダーで５分間混ぜ合わされる。最も好ましくは、混合している間、強化棒を
回転させる。微粉砕された疎水性ヒュームドシリカ／含水ラクトース混合物に、
前もってゼラチン化された澱粉のような崩壊剤が添加され、約５分間混ぜ合わせ
られる。次いで、ステアリン酸カルシウムのような潤滑剤が添加される。
【００３１】 本発明を発見する目的のためのブレンドは、Ｖ−ブレンダーの使用を経て達成
された。しかし、同様の結果を伴うものとして使用することができる当業者に知
られた異なるブレンド法があることは理解されるべきである。本発明中で議論さ
れる全てのブレンド時間の±５０％の変動が、ブレンドの均一性を得るために許
容される。
【００３２】 諸成分が完全にブレンドされたら、本発明の組成物は錠剤であることが好まし
いので、それを好ましくは圧縮にかける。従って、慣用的な錠剤化装置と標準的
な錠剤化方法をブレンドされた混合物に適用して、向上した安定性を有する圧縮
された舌下ニトログリセリン錠剤を調製する。圧縮は、ブレンドしたミックスに
、その錠剤ミックスが閉じ込められるダイに作動する可動性パンチによって高圧
をかけることによって達成される。
【００３３】 錠剤の調製において、完全にブレンドされた混合物は、錠剤製造機で直接錠剤
に圧縮される。当業者に知られたいかなる錠剤成形機もブレンドされた混合物を
錠剤に圧縮するために使用することができるが、好ましい態様においては、錠剤
は、約２００〜８００ｋｇの力で平均速度約７５ＲＰＭ（６５〜８５ＲＰＭ）で
重量調節器を有するあらゆる回転式プレス機で圧縮される。最も好ましくは、計
器が備えられた錠剤プレス機が錠剤重量のよりよい調節のために使用される。 ある態様においては、錠剤は、包装されるか及び／または一定期間貯蔵される
。錠剤は、ガラス製黄褐色バイアルに詰められてもよい（バイアル当たり２５〜
１００錠）。
【００３４】 圧縮した舌下錠組成物の物理的特性 成形されたニトログリセリン錠剤と生体にとって同等であることが、本発明の
圧縮医薬錠剤の望ましい特徴である。本発明においては、活性成分の生物学的利
用能は、安定な圧縮ニトログリセリン舌下錠剤を作るために加えられた加工また
は賦形剤によって妨げられない。本発明は、現存する圧縮設備での製造には欠く
ことのできない物理的特性を持たせるために必要であるがニトログリセリンの利
用性に逆作用を有することのない賦形剤を含めることによって、驚くほど有益で
ある。
【００３５】 本発明の組成物の初期の崩壊時間は約２５秒である。好ましくは、本発明の組
成物の崩壊時間は約１０〜４０秒のオーダーである。最も好ましくは、本発明の
組成物の崩壊時間は約２０〜３０秒のオーダーである。
【００３６】 自由流動性になるように造粒することは、高速プレス機での圧縮の際にダイキ
ャビティに迅速かつ一様に充填するのにきわめて重要である。一様でないかまた
は乏しい流動性の造粒は、ダイキャビティへの乱れた充填となるので、結果とし
て重量変動をもたらす。小さい重量差が、３５ｍｇほどの低い平均重量の錠剤に
とっては大きな相対標準偏差として倍増される。希釈されたニトログリセリンは
非流動性の濡れたように見える混合物であるため、粉末ブレンドにおける流動の
問題の主一因である。賦形剤の助けなしでは、造粒の流動性に対する障害は、最
も多量のニトログリセリンがブレンドに取り入れられた（０．６ｍｇ）場合に最
も高い強度で見られると予期される。
【００３７】 本発明の圧縮ニトログリセリン組成物は、これまでに知られている成形ニトロ
グリセリン組成物より低い重量変動を示す。本発明の組成物の重量変動は、約３
％ＲＳＤ未満である。好ましくは、本発明の組成物の重量変動は１〜２％ＲＳＤ
のオーダーである。最も好ましくは、本発明の組成物の重量変動は約１％ＲＳＤ
である。
【００３８】 本発明の圧縮されたニトログリセリン組成物は、これまでに知られている成形
ニトログリセリン組成物よりも良好な含量均一性をも示す。本発明の組成物の含
量均一性の変動は、約４％ＲＳＤ未満である。好ましくは、本発明の組成物の含
量変動は約１〜３％ＲＳＤのオーダーである。最も好ましくは、本発明の組成物
の含量変動は約２％ＲＳＤのオーダーである。
【００３９】 加えて、本発明の圧縮ニトログリセリン組成物は、これまでに知られている成
形ニトログリセリン組成物より有意に低い脆砕性を示すので、例えば、包装、荷
積み、取り扱いの際の外部からの機械的な力に対して向上した構造上の一体性を
示す。本発明の組成物の脆砕性は、約１％未満である。好ましくは、本発明の組
成物の脆砕性は約０．５％未満である。
【００４０】 更に、本発明の圧縮ニトログリセリン組成物は、錠剤に圧縮したときに不変の
厚さと硬度を示す。本発明の組成物から圧縮された錠剤の厚さは、約０．０７〜
約０．１０インチ（約０．１７８〜約０．２５４ｃｍ）である。本発明の組成物
から圧縮された錠剤の硬度は、約１ｋｐより大きい。好ましくは、本発明の組成
物から圧縮された錠剤の硬度は、約１〜４ｋｐのオーダーである。この錠剤硬度
は、錠剤破損の危険性がない取り扱いを可能にするのに十分である。
【００４１】 本発明の圧縮された舌下錠剤が、多層錠剤であってもよいこと、及び種々の形
状、色彩及び大きさを有してもよいことは当業者にとって明らかであろう。更に
、一旦作られたこれらの錠剤は、当業者に周知の様々な方法によってコード化さ
れても及び／またはコートされてもよいことは明らかであろう。なおさらに、そ
のコートされた錠剤は、本発明に先行する圧縮された錠剤に実施されてきた研磨
方法または他の慣例的な方法に付されてもよい。
【００４２】 本明細書中で使われる“錠剤”という用語には、あらゆる形状の錠剤が含まれ
、かつカプセル形状を有する錠剤であるカプレット（caplets）も含まれる。望 まれるなら、医薬的に許容される着色料がその錠剤に付されてもよい。この圧縮
された錠剤は、医薬的に許容されるポリマー、ゼラチン、または糖コーティング
でコートされてもよい。着色料、ポリマー、ゼラチン、または糖コーティングの
追加はどのような当業者によっても成され得る。
【００４３】 本明細書及び請求項にあげられた種々の成分は、“ＵＳＰ”（米国薬局方）ま
たは“ＮＦ”（国民医薬品集）の添え字を有するが、これは、その成分または純
度をより良好に特定するためにだけ意図され、同一の物質は例えば外国において
など他の名称で入手可能なので、そのように刻印された成分の使用に本発明を限
定するものではない。
【００４４】 本発明は、上述のニトログリセリン含有圧縮組成物の製造方法によって調製さ
れた製品も含む。その製品は、好ましくは：（ａ）ニトログリセリン、含水ラク
トース、一ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、澱粉及び疎水性
のヒュームドシリカからなる群から選択される成分をブレンドする工程；（ｂ）
前記ブレンドを２００〜約８００ｋｇの圧力で圧縮する工程；及び（ｃ）前記ブ
レンドを圧縮製品として回収する工程、を含んでなる諸工程を有する方法によっ
て調製される圧縮ニトログリセリン舌下錠剤である。一態様においては、その方
法には更に、それら成分をブレンドする前にニトログリセリンを希釈する工程が
含まれる。
【００４５】 その方法における好ましい成分は、ニトログリセリン、ラクトース一水和物、
ステアリン酸カルシウム、シリカ、澱粉及び一ステアリン酸グリセリルであり、
０．５〜約５重量％のニトログリセリン；８８〜約９３重量％のラクトース；０
．３〜約０．５重量％のシリカ；０．３〜約０．５重量％のステアリン酸カルシ
ウム；５〜約１５重量％の澱粉及び約０．５〜約１０重量％の一ステアリン酸グ
リセリルの量である。好ましくは錠剤に圧縮されかつ本方法によって作られる製
品は、次の物理的特性：２０〜３０秒のオーダーの崩壊性；約１〜約２％ＲＳＤ
のオーダーの重量変動；約４％ＲＳＤ未満のオーダーの含量変動；約１％未満の
オーダーの脆砕性；約０．０７〜０．１０インチ（約０．１７８〜約０．２５４
ｃｍ）のオーダーの厚さ、及び約１〜４ｋｐオーダーの硬度を有する。
【００４６】 次の非限定的実施例は、本発明を実施する発明者により意図された最良の形態
を示すものである。
【００４７】
【実施例】
Ｉ．要旨 二つのアクティブロット（０．３及び０．６ｍｇ）が製造され、製造方法（微
粉砕、ブレンド及び圧縮）はうまくデザインされ、かつ錠剤は物理的及び化学的
安定性要件を１２ヶ月間十分に満たした。 ＩＩ．方法の説明 Ａ．材料／配合 以下に述べる実施例は、本発明の特定の態様を説明するものであり、本明細書
または本請求項の範囲を何ら制限するものではない。
【００４８】 ──────────────────────────────────── 材料 実施例１ 実施例２ ──────────────────────────────────── ニトログリセリン１．９５％混合物 １５．３８５ ３０．７６９ 一ステアリン酸グリセリル ０．６１５ １．２３１ ラクトース一水和物 １６．７３０ ３．８８０ 二酸化ケイ素 ０．０６５ Ｎ／Ａ 前もってゼラチン化されたもの ２．１００ ４．０００ ステアリン酸カルシウム ０．１０５ ０．１２０ ──────────────────────────────────── 注：過剰量のニトログリセリンは使用されていない。
【００４９】 Ｂ．装置と製造方法（アクティブバッチ） 測ったニトログリセリンＵＳＰの量は、分析結果に基づいて計算したものであ
った。必要とされるラクトース一水和物の全量は、使用したニトログリセリンの
量に基づいて調整した。 一ステアリン酸グリセリル，ＮＦ（Myvaplex ６００P）とラクトース一水和 物，ＮＦを一緒に微粉砕してドラムの中に集められた。二酸化ケイ素とラクトー
ス一水和物を一緒に微粉砕して別のドラムに集めた。希釈したニトログリセリン
ＵＳＰと微粉砕した一ステアリン酸グリセリル／ラクトース一水和物ミックスを
強化棒を備えたブレンダーに充填した。それら成分を強化棒を作動させ１０分間
ブレンドした。次いで、微粉砕した二酸化ケイ素／ラクトース一水和物ミックス
と前もってゼラチン化された澱粉をそのＰＫブレンダーに加えて、強化棒を作動
させ５分間ブレンドした。ステアリン酸カルシウムをそのブレンダーに加え、そ
れら材料を５分間ブレンドした。その粉末ブレンドを適する錠剤プレス装置を使
用して錠剤に圧縮した。
【００５０】 これらの配合においては、ラクトースは希釈剤として、前もってゼラチン化さ
れた澱粉は崩壊剤として、一ステアリン酸グリセリルは安定化剤として、二酸化
ケイ素は流動補助剤として及びステアリン酸カルシウムは潤滑剤として使用され
た。
【００５１】 Ｃ．安定性の結果 物理的安定性 次の表は、２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨ条件下で、２５錠と１０
０錠の瓶に貯蔵された実施例１及び２の１２ヶ月間物理的安定性の結果（硬度及
び崩壊時間）を示す。全ての結果は、製造中の試験に使用した仮の硬度ガイドラ
インを満たし、かつ２分以下の崩壊許容基準を満たした。しかし、貯蔵している
間に錠剤の硬度と崩壊時間に僅かな増加が観察された。
【００５２】
【表１】
【００５３】 含量均一性 錠剤のサンプルを、開始時及び２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月貯蔵後のニトロ
グリセリン含量の均一性（ＣＵ）について試験した。結果は、小さい変動（ＲＳ
Ｄ＜２％）を示し、かつ７５．０〜１３５．０％のラベル要求のＵＳＰ仕様を満
たした。
【００５４】
【表２】
【００５５】 分析値及び劣化物 次の表は、２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨ条件下で、２５錠と１０
０錠の瓶に貯蔵された二つの実施例についての１２ヶ月間化学安定性の結果を示
す（分析値及び劣化物）。全ての結果は、９０．０〜１１５．０％ＬＣのＵＳＰ
分析仕様を満たすものであり、劣化物の有意な変動は、観察されなかった。
【００５６】
【表３】
【００５７】 本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態で
具体化することができる。記載された態様は、すべての点においてただ説明のた
めのものであって制限するためのものではないと考えられるべきである。それゆ
え、本発明の範囲は上述の記載によってよりも請求項によって示される。本請求
項の意味及び均等論の範囲内に入る全ての変更は、それらの範囲内に包含される
ものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ Ｆターム(参考） 4C076 AA37 BB02 CC13 DD29 DD46Q DD67 EE38 FF63 GG14 4C206 AA02 EA07 MA03 MA05 MA11 MA26 MA28 MA55 MA77 NA03 ZA40

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量のニトログリセリン、ラクトース、シリカ、澱粉、一
    ステアリン酸グリセリル及び潤滑剤を含んでなる安定な組成物であって、ニトロ
    グリセリンが唯一の薬学的活性物質である組成物。
  2. 【請求項２】 組成物が舌下錠として利用可能である、請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 澱粉が前もってゼラチン状にされた澱粉でありそして崩壊剤
    として使用される、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 シリカがヒュームドシリカである、請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 潤滑剤がアルカリ金属塩である、請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ラクトースが含水ラクトースである、請求項１記載の組成物
    。
  7. 【請求項７】 一ステアリン酸グリセリルが安定剤であって、約０．５〜１
    ０重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 ０．５〜約５重量％のニトログリセリン、約９０希釈重量％
    を超えるラクトース、０．１〜約１重量％のシリカ、０．１〜約１重量％のステ
    アリン酸カルシウム、５〜約１５重量％の澱粉及び約０．５〜約１０重量％の一
    ステアリン酸グリセリルを含んでなる、請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 約２０〜約３０秒のオーダーで崩壊する、請求項１記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】 組成物の重量における変動が約１〜約２％ＲＳＤである、
    請求項１記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 組成物が、約２０〜約３０秒のオーダーの崩壊性；約１〜
    約２％ＲＳＤのオーダーの重量変動；約４％ＲＳＤ未満のオーダーの含量変動；
    約１％未満のオーダーの脆砕性；約０．０７〜０．１０インチ（約０．１７８〜
    ０．２５４ｃｍ）のオーダーの厚さ；及び約１〜４ｋｐオーダーの硬度を有する
    、請求項１記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 組成物が圧縮された錠剤である、請求項１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 有効量のニトログリセリン、ラクトース、シリカ、前もっ
    てゼラチン化された澱粉、一ステアリン酸グリセリル、及び潤滑剤から本質的に
    成る安定な圧縮された錠剤であって、ニトログリセリンが唯一の薬学的活性物質
    である錠剤。
  14. 【請求項１４】 シリカがヒュームドシリカである、請求項１３記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】 潤滑剤がステアリン酸カルシウムである、請求項１４記載
    の組成物。
  16. 【請求項１６】 ラクトースが含水ラクトースである、請求項１５記載の組
    成物。
  17. 【請求項１７】 ニトログリセリンを含有する乾燥した圧縮製品であって：
    （ａ）ニトログリセリンをラクトースと混合して活性物質の含量が約２％または
    それ未満であるニトログリセリン希釈物を製造する工程；（ｂ）該ニトログリセ
    リン希釈物にシリカ、潤滑剤、一ステアリン酸グリセリル、澱粉、及び任意に添
    加できるラクトースを添加して混ぜ、ブレンドを製造する工程；（ｃ）該ブレン
    ドを圧縮する工程；及び（ｄ）その後、該ブレンドを圧縮製品として回収する工
    程、を含んでなる諸工程によって製造される製品。
  18. 【請求項１８】 澱粉が前もってゼラチン化された澱粉である、請求項１７
    記載の製品。
  19. 【請求項１９】 ニトログリセリンを含有する乾燥した圧縮製品を調製する
    方法であって：（ａ）ニトログリセリンをラクトースと混合して活性物質の含量
    が約２％またはそれ未満であるニトログリセリン希釈物を製造する工程；（ｂ）
    該ニトログリセリン希釈物にシリカ、潤滑剤、一ステアリン酸グリセリル、澱粉
    、及び任意に添加できるラクトースを添加して混ぜ、ブレンドを製造する工程；
    （ｃ）該ブレンドを圧縮する工程；及び（ｄ）その後、該ブレンドを圧縮製品と
    して回収する工程、を含んでなる諸工程によって調製する方法。
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