KR20010024188A

KR20010024188A - 만성 ｃ형 간염의 감염 환자에서 검출가능한ｈｃｖ-ｒｎａ를 전멸시키기 위한 배합 치료요법

Info

Publication number: KR20010024188A
Application number: KR1020007002960A
Authority: KR
Inventors: 알브레츠제니스케이
Original assignee: 둘락 노먼 씨.; 쉐링 코포레이션
Priority date: 1997-09-21
Filing date: 1998-09-16
Publication date: 2001-03-26
Also published as: BR9812484A; ATE230999T1; HUP0100092A3; EP0903148A2; AR013497A1; CN1271292A; DK0903148T3; IL134428A0; CN1250283C; NO20001437L; PE119199A1; SK3922000A3; DE69801970D1; DE69810822T2; WO1999015194A1; NO20001437D0; DE69801970T2; HUP0100092A2; CA2245938C; CO4970691A1

Abstract

본 발명은 인터페론 알파 치료요법의 선행 과정에 대해 반응하지 않는 환자에게 유효량의 인터페론 알파와 함께 유효량의 리바비린을 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시키기 위한 만성 C형 간염 감염 환자 치료용의 약제학적 조성물을 제조하기 위한 리바비린, 인터페론 알파, 및 리바비린 및 인터페론 알파의 배합물의 용도에 관한 것이다. 이 조성물은 20 내지 80주의 기간 동안 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 사용한 배합 치료요법을 포함하는 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시키기 위한 만성 C형 간염 감염 환자를 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다.

Description

만성 Ｃ형 간염의 감염 환자에서 검출가능한 ＨＣＶ-ＲＮＡ를 전멸시키기 위한 배합 치료요법{Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection}

C형 간염 바이러스의 만성 감염은 삶의 질에 현저하게 영향을 미치는 잠행성의 서서히 진행되는 질환이다. 이는 궁극적으로 간경변, 대사기능장해의 간 질환 및/또는 간세포 암을 유발할 수 있다.

일반적으로 만성 C형 간염 간염을 치료하기 위해 인터페론 알파 단독치료요법이 사용된다. 그러나, 이 치료는 항상 효과적이지는 않으며 때때로 용량 및 치료요법의 기간과 관련하여 견딜 수 없는 부작용을 유발한다. 라바비린은 만성 C형 간염 감염의 단독치료요법 치료로 제안되어 왔다(참조: Thomas et al. AASLD Abstracts, Hepatology Vol. 20, NO. 4, Pt 2, Number 440, 1994). 그러나, 이러한 단독치료요법 치료는 일반적으로 비교적 효과가 없고 자체로 인한 바람직하지 않은 부작용을 지님이 밝혀졌다. 인터페론 알파 및 리바비린의 배합 치료요법이 제안되어 있다(참조: Lai, et al. Symposium to the 9th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Study of the Liver. 1994). 예비 결과는 배합 치료요법이 단독 치료요법보다 더욱 효과적일 수 있음을 제안하고 있다(참조: Hayden FG, Schlepushkin AN. Combined interferon-2a, rimantadine hydrochloride, and ribavirin inhibition of influenza virus replication in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1984;25:53-57. Schvarcz R, Ando Y, S'nnerborg A, Weiland O. Combination treatment with interferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in patients who have failed to achieve sustained response to interferon alone: Swedish experience. J Hepatology. 1995;232 (Suppl 2): 17-21. Brouwer JT, Nevens F, Michielsen P, et al. What options are left when hepatitis C does not respond to interferon? Placebo-controlled Benelux multicentre retreatment trial on ribavirin monotherapy versus combination with interferon. J Hepatol. 1994;212 (Suppl 1):S17. Abstract WP2/08. Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E, et al. Response to ribavirin, to interferon and to a combination of both in patients with chronic hepatitis C and its relation to HCV genotypes. J Hepatol. 1994;212(Suppl 1):S12. Abstract GS5/29). 그러나, 어느 것도 장기간, 효과적인 방식으로 HCV-RNA를 전멸시키는 인터페론 알파 및 리바비린을 사용하는 방법을 기술하고 있지 않다.

따라서, 장기간, 효과적인 방식으로 HCV-RNA를 전멸시키는 인터페론 알파 및 리바비린의 배합물로 만성 C형 간염 감염을 치료하는 방법이 명백히 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명의 한 양태에 따라서, 유효량의 인터페론 알파와 연합된 유효량의 리바비린을, 인터페론 알파 치료요법의 선행 과정에 반응하지 않는 환자에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조시 리바비린의 용도를 제공한다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 유효량의 리바비린과 연합된 유효량의 인터페론 알파를, 인터페론 알파 치료요법의 선행 과정에 반응하지 않는 환자에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조시 인터페론 알파의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 유효량의 인터페론 알파와 연합된 유효량의 리바비린을, 인퍼페론 알파 치료요법의 선행 과정에 반응하지 않는 환자에게 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조시 리바비린 및 인터페론 알파 둘 다의 용도를 제공한다.

약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 20 내지 30주의 기간동안 투여하여, 이러한 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 30% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 바람직하게는 상기 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 40% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후에 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 특히 유용하다.

다른 양태에서, 이들은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 40 내지 50주의 기간동안 투여하여 이러한 40 내지 50주 기간의 말기에 환자중 약 40% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 바람직하게는 상기 40 내지 50주 기간의 말기에 환자중 약 50% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후에 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.

다른 양태에서, 이들은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 60 내지 80주의 기간동안 투여하여 이러한 60 내지 80주 기간의 말기에 환자중 약 50% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 바람직하게는 상기 60 내지 80주 기간의 말기에 환자중 약 60% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후에 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.

다른 양태에서, 이들은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 20 내지 30주의 기간동안 투여하여 이러한 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 60% 이상 및 바람직하게는 약 70% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 및 바람직하게는 상기 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 80% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 제 1형 이외의 HCV 유전형을 갖고 HCV-RNA 적량적 PCR에 의한 측정시 혈청 ml당 2백만 카피 이하의 바이러스 로드를 갖는 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.

다른 양태에서, 이들은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 20 내지 30주의 기간동안 투여하여 이러한 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 50% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 및 바람직하게는 상기 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 60% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 제 1형 이외의 HCV 유전형을 갖고 HCV-RNA/qPCR에 의한 측정시 2백만 카피 이하의 바이러스 로드를 갖는 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.

다른 양태에서, 이들은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 20 내지 30주의 기간동안 투여하여 이러한 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 30% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 및 바람직하게는 상기 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 40% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 제 1형 이외의 HCV 유전형을 갖고 HCV-RNA/qPCR에 의한 측정시 2백만 카피 이하의 바이러스 로드를 갖는 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.

다른 양태에서, 이들은 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파를 20 내지 30주의 기간동안 투여하여 이러한 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 15% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상동안 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록, 및 바람직하게는 상기 20 내지 30주 기간의 말기에 환자중 약 20% 이상이 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않고 또한 상기 투여 종결후 24주 이상 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않도록 함을 포함하는, 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시켜 제 1형 이외의 HCV 유전형을 갖고 HCV-RNA/qPCR에 의한 측정시 2백만 카피 이하의 바이러스 로드를 갖는 만성 C형 간염의 감염 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.

바람직하게는, 투여된 리바비린의 양은 400 내지 1200mg/일이다. 더욱 바람직하게는, 투여된 리바리린의 양은 800 내지 1200mg/일이다.

투여된 인터페론-알파는 바람직하게는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 컨센수스 인터페론(consus interferon), 정제된 인터페론 알파 생성물 또는 페길레이티드(pegylated) 인터페론-알파중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 인터페론-알파는 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 또는 정제된 인터페론 알파 생성물중에서 선택되며 투여된 인터페론-알파의 양은 1주, 1주일에 3회(TIW: Three times a week), 2일에 1회(QOD: Every other day) 또는 일일 기준으로 2 내지 1000만 IU/주이다. 바람직한 양태에서, 투여된 인터페론-알파는 인터페론-알파-2b이고, 인터페론-알파의 양은 3백만 IU TIW이다.

달리는, 투여된 인터페론-알파는 컨센수스 인터페론이며, 투여된 인터페론-알파의 양은 1주, TIW, QOD 또는 1일 기준으로 1 내지 20㎍/주이다. 다른 양태에서, 투여된 인터페론-알파는 페길레이티드 인터페론 알파-2b이고 투여된 인터페론-알파의 양은 1주, TIW, QOD 또는 1일 기준으로 0.5 내지 2.0㎍/kg/주이다. 달리는, 투여된 인터페론-알파는 페길레이티드 인터페론 알파-2a이고 투여된 인터페론-알파의 양은 1주, TIW, QOD 또는 1일 기준으로 20 내지 250㎍/kg/주이다.

본 발명은 놀랍게도, 인터페론-알파 단독 치료 또는 리바비린 단독 치료와 비교하여, 20 내지 30주 이상의 기간 동안 치료학적 유효량의 리바비린 및 치료학적 유효량의 인터페론-알파의 배합물을 사용한 치료요법이 어떠한 단독치료요법보다 치료요법의 종결후 24주 이상 환자의 혈청중에 검출가능한 HCV-RNA를 지니지 않는 환자가 10배 이상이 됨을 발견하였다.

본원에 사용된 것으로써 용어 "인터페론-알파"는 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도로 상동인 종-특이적인 단백질의 군을 의미한다. 통상의 적합한 인터페론 알파는 쉐링 코포레이션(Schering Corporation, Kenilworth, N.J. 소재)에서 시판되는 인트론-A 인터페론과 같은 재조합 인터페론 알파-2b, 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J. 소재)에서 시판되는 로페론 인터페론(Roferon interferon)과 같은 재조합 인터페론 알파-2a, 베링거 인겔하임 파마슈티칼, 인크.(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT 소재)에서 시판되는 베로포 알파 2 인터페론(Berofor alpha 2 interferon)과 같은 재조합 인터페론 알파-2C, 인터페론 알파-n1, 수미토모(Sumitomo, Japan 소재)에서 시판되는 수미페론(Sumiferon)과 같은 천연 알파 인터페론의 정제된 배합물 또는 글락소-웰컴 리미티드(Glaxo-Wellcome Ltd., London, Great Britain 소재)에서 시판되는 웰페론 인터페론 알파-n1(INS), 또는 미국 특허 제4,897,471호 및 제4,695,623호(특히, 이의 실시예 7, 8 또는 9)에 기술된 것들과 같은 컨센수스 인터페론 알파 및 암겐, 인크.(Amgen, Inc. Newbury Park, CA 소재)에서 시판되는 특이적인 생성물, 또는 인터페론 사이언시스(Interferon Sciences)에서 제조하고 알페론(Alferon) 상표명하에 퓨듀 프레더릭 코포레이션(Purdue Frederick Co., Norwalk, CT 소재)에서 시판하는 천연 인터페론 알파의 혼합물인 인터페론 알파-n3를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 인터페론 알파-2a 또는 알파 2b의 사용이 바람직하다. 모든 인터페론들중 인터페론 알파 2b는 만성 C형 간염의 감염 치료용으로 전 세계적으로 광범위하게 입증되었기 때문에 가장 바람직하다. 인터페론 알파 2b의 제조는 미국 특허 제4,530,901호에 기술되어 있다.

아이씨엔 파마슈티칼스, 인크.(ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California 소재)에서 시판되는 리바비린인, 1-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드는 머크 인덱스(Merck Index), 7판에 화합물 제8199번으로 기술되어 있다. 이의 제조 및 제형은 미국 특허 제4,211,771호에 기술되어 있다.

'치료의 선행 과정에 반응하지 않는'은 선행 치료 과정에 전혀 반응하지 않는 환자(일반적으로 당해 분야에서는 '비-반응자'로 칭한다) 또는 선행 치료 과정에 반응하나 연속해서 지연되는 환자(일반적으로 당해 분야에서는 '지속적인 비반응자'로 칭한다)를 의미한다.

'환자를 치료하기 어려운'은 예를 들면, 고 바이러스 로드로 인하여 또는 제 1형, 즉, 제 1b형과 같은 유전형의 HCV 감염은 치료하기에 어렵기 때문에, 치료에 용이하게 반응하지 않는 것으로 분류되는 환자를 의미한다. HCV를 별개의 유전형으로 분류하는 추가의 세부사항에 대해서는 문헌[참조: "Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region", Simmonds, P. et al., J. Gen Virol.(1993), 74, 2391-2399 및 "A Proposed System for the Nomenclature of Hepatitis C Viral Genotypes", Simmonds, P. et al., Hepatology, 19(5)(1994), 1321-1323]을 참조한다.

만성 C형 간염 감염으로 고생하는 사람은 하나 이상의 다음 신호 또는 증후를 나타낼 수 있다:

(a) 상승된 ALT,

(b) 항-HCV 항체에 대한 양성 시험,

(c) HCV-RNA에 대한 양성 시험에 의해 입증되는 것으로써 HCV의 존재,

(d) 만성 간 질환의 임상적 징후,

(e) 간세포 손상.

본 발명을 실행하기 위하여, 인터페론 알파(이후, α-IFN) 및 리바비린을 상기 신호 또는 증상중 하나 이상을 보이는 환자에게 하나 이상의 신호 또는 증상을 제거하거나 완화시키기에 충분한 양으로 투여한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 배합 치료요법을 인터페론-알파 단독치료요법후 HCV-RNA를 없애는데 실패한 환자에게 투여한다.

리바비린은 α-IFN과 연합하여 환자에게 투여하며, 즉, α-IFN의 용량을 환자가 리바비린의 용량을 투여받는 시기와 동일한 기간동안에 투여한다. 대부분의 α-IFN 제형은 경구 투여하는 경우 효과적이지 않으므로, α-IFN을 투여하는 바람직한 방법은 비경구적으로, 바람직하게는 피하, 정맥내 또는 근육내 주사이다. 리바비린은 α-IFN의 비경구 투여와 함께 캅셀제 또는 정제 형태로 경구 투여할 수 있다. 물론, 유용하다면, 비강 스프레이, 경피, 좌제 및 서방성 용량형 등과 같은, 약제 모두의 다른 유형의 투여가 고려된다. 적절한 용량이 활성 성분의 파괴없이 수송되는 한, 어떠한 투여형도 가능하다.

본 발명의 내용에서 검출가능한 HCV-RNA는 적량적인, 다중-사이클 리버스 트랜스크립타제 PCR 방법에 의해 측정한 것으로써 환자의 혈청 ml당 100개 미만의 카피가 존재함을 의미한다. HCV-RNA는 바람직하게는 하기 기술한 방법에 의해서 본 발명중에 측정된다. 이 방법은 본원에서 HCV-RNA/qPCR로 언급된다.

RNA를 구아니니듐 티오시아네이트-페놀-클로로포름 미스터에 이은 에탄올-암모늄 아세테이트 침전을 사용하여 환자 혈청으로 부터 추출한다. 침전된 RNA를 원심분리하고 수득되는 펠렛을 센트리뱁 콘솔(Centrivap console, Labconco, kansas City, Mo. 소재)에서 건조시킨다. 건조 펠렛을 Rnasin(Promega Corp.제조원, Madison, WI 소재), 디티오트리톨 및 디에틸피로카보네이트-처리된 물 혼합물 30㎕에 재현탁시킨다. RNA 역전사(RT) 및 PCR을 수행할 때까지 샘플을 -20℃ 이하에서 유지시킨다.

전체 RNA 서열을 RT 반응에서 cDNA로 전환시키기 위하여, 제 1쇄 cDNA 합성용 프라이머로서 랜덤 헥사데옥시리보뉴클레오타이드(Pharmacia Biotech 제조원, Piscataway NJ 소재)를 제 1쇄 cDNA 합성용 프라이머로 사용한다. 2개 분취량의 3㎕의 재현탁된 샘플을 3㎕의 100ng/l의 랜덤 프라이머에 가하고 70℃에서 변성시킨 후 40℃에서 1시간동안 M-MLV 리버스 트랜스크립타제(USB 제조원, Cleveland. OH 소재)을 사용하여 5mM MgCl₂를 함유하는 표준 완충액중에서 역전사시킨다. 최종 RT 반응물 용량은 26 l이다. PCR을 역전사 직후 개시한다.

PCR 방법의 변형법을 cDNA를 증폭시키기 위한 열-안정성 태크 폴리머라제(Taq polymerase)를 사용하여 수행한다. 75㎕의 PCR 혼합물을 전체 RT 반응물 용량(26 l)에 총 101 l의 용량중 최종 MgCl₂의 농도가 1.5mM이 되도록 가한다. 다음 각각의 101 l 샘플을 50.5 l로 나누고 광유 층을 본 증발의 상부에 둔다.

PCR 주기는 각각 55X, 74℃ 및 94℃에서 90초간의 어닐링, 90초간의 연장 및 90초 간의 변성으로 이루어진다. 열주기 샘플을 10분 동안 최종 74℃ 연장에 둔다. 4개의 상이한 주기 세트를 사용한다. 샘플을 중복 로딩하고 RT후 이들 샘플을 균일하게 나누어 1개의 샘플로 부터 4개의 튜브를 생성시킨다. 4개 튜브 각각에 적량 공정에 있어 상이한 주기 수, 증가된 감도 및 정확도를 제공한다. 열 주기 효율은 60개 튜브의 각각의 세트중에 포함된 RNA 표준물의 공지된 카피 수의 만족스러운 증폭으로 평가할 것이다. HCV 게놈의 5' 비해독된 영역으로 부터의 2개의 프라이머 세트 모두를 증폭에 사용한다. 이들 프라이머 세트 모두는 고도로 보존되어 있고, HCV의 모든 공지된 아형을 검출한다. 프라이머 세트 1: 190bp 산물을 생성하는 상부 5'-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3', 하부 5'-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3'. 프라이머 세트 2: 256bp 산물을 생성하는 상부 5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3', 하부 5'-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3'.

다음 증폭된 cDNA를 3% 아가로즈 겔에서 전기영동하고 나일론 막에 이전시킨다. 표적 DNA를 서던 블롯팅 및 비방사성 디곡시게닌-표지된 DNA 프로브를 사용한 면역염색으로 검출한다. 이들 공정은 PCR 열주기, 아가로즈 겔 전기영동, 진공-이전 서던 블롯, 하이브리드화 및 면역염색에 대한 자동화 장치를 사용하여 수행한다. 각각의 막은 표본 밴드의 적량적 측정을 위한 표준 곡선을 제작하는데 사용된 공지된 카피 수의 일련 희석된 표준물을 함유한다. 원래의 표준 곡선은 전사된 클론으로 부터 조심스럽게 희석된 HCV-RNA로 부터 제조된다. 방사성 도입 연구, 겔 전기영동 및 OD 260을 전사체에서 수행하여 이들이 예상된 길이를 지니는지 측정한다. HCV의 이종 특성을 더욱 잘 나타내는 클론 표준물 "혼주된" 표준물로 적량된 RNA 전사체의 생산이 생성된 후, 이는 자연적으로 감염될 것이다. 이들 혼주물은 감염된 것으로 공지된 개인으로 부터의 다량의 혈청 또는 혈장을 합함으로써 제조한다. 이들 혈청/혈장 혼주물을 PCR를 사용하여 클론 전사체에 대해 조정한 후 공지된 PCR-음성 유액중에서 희석한다. 최종적으로, 이 혼주물의 더욱 높은 카피 수의 샘플을 업자(Chiron Inc. Emeryville, CA 소재)로 부터의 cDNA Quantiplex 핵산 검출 시스템에 대해 체크한다. 이들 "이중 적량된" 혼주물을 나누고 -70℃에 저장한다. 각각의 실험에서 5,000,000, 1,000,000, 500,000, 100,000, 10,000 및 1000 카피/ml의 희석물을 사용한다.

각각의 서던 블롯 막을 자동화된 스캐너/농도계를 사용하여 전개 동안 일정 간격으로 컴퓨터내에 스캐닝하여 표준 곡선이 가장 선형인 때를 측정한다. 다음 수득되는 전자 상을 밴드 영역 및 평균 밴드 밀도에 대해 측정한다. 판독물 모두를 통합된 밴드 밀도로 표준화하여 표준 곡선과 비교함으로써 각각의 밴드에 대한 바이러스 카피 수의 수치를 수득한다.

다음 임상 프로토콜을 수행한다:

연구 1:

연구의 전체적인 설계 및 계획

이는 예상되는, 다중 센터의, 무작위적인, 이중-맹검(double-blind)의 평행 그룹이다. 이 연구는 인터페론 알파(INTRONA, Roferon-A 또는 Wellferon) 치료요법의 1 또는 2회의 선행 과정(최소 20주 내지 최대 18개월 동안 QOD 또는 TIW 기준으로 최소 3MU 내지 최대 6MU)에 반응하고 인터페론 알파 치료요법의 가장 최근 과정 후 재발된 만성 C형 간염을 수반하는 환자에 있어 24주 동안 INTRONA 및 위약을 사용한 치료에 대한 INTRONA 및 리바비린을 사용한 치료를 비교한다. 바람직한 환자는 양성 혈청 HCV-RNA, 간 생검 및 실험실 시험에 의해 확인된 만성 C형 간염 환자이다.

환자를 무작위로 INTRONA 및 리바비린 또는 INTRONA 및 위약으로 처리한다. INTRONA의 용량은 3MU SC TIW이고; 리바리린의 용량은 매일 경구로 체중을 기준하여 1000 또는 1200mg의 2회 분복 용량이다. 치료 그룹 배당은 Central Randomization Center에 의해 동등한 비로 수행하였다. 무작위화 공정은 치료전 간 생검, 혈청 HCV-RNA/qPCR 수준 및 HCV 유전형에 있어서의 경변의 존재 또는 부재와 관련하여, 부위내 및 부위 근처로 치료 그룹이 균형을 이루어 시도되도록 설계하였다.

연구 치료를 24주 동안 투여한다. 치료의 장기간 효과를 측정하기 위한 연구의 총 과정은 48주이다.

치료 동안 및 연이은 치료후 동안, 생화학적(ALT), 바이러스적(HCV-RNA) 및 조직학적(간 생검) 실험을 사용하여 치료 연구에 대한 반응 특성 및 반응 경과를 평가한다. 주요 효능 변수는 노델 조직학 활성 지표(Knodell Histology Activity index: HAI)에 의해 측정한 것으로써 치료후 간 생검에 있어서의 증가와 연관된 치료요법의 종결에 이은 24주째에 측정시 혈청 HCV-RNA/qPCR(＜100카피/ml)의 상실로 정의된 전체 반응이다. ALT의 표준화는 또한 제 2 효능 변수로 실험한다. 치료 연구의 안정성은 선택된 실험실 매개변수를 모니터하고 또한 부작용의 출현을 기록 및 평가함으로써 평가한다.

치료 섭생

이 치료 연구 섭생은 다음과 같다:

INTRONA 3MU SC TIW 및 리바비린 1000 또는 1200mg/일, 24주 동안 2회 분복 용량으로 경구 투여; 또는

INTRONA 3MU SC TIW 및 리바비린과 매치되는 위약을 24주 동안 2회 분복 용량으로 경구 투여.

치료 연구를 24주 동안 투여한다. C형 간염에 대한 표준 INTRONA(인터페론 알파-2b, 재조합)를 3MU TIW의 고정 용량으로 투여한다. 각각의 환자는 INTRONA의 제제 및 피하 투여에 관한 지시를 받는다. 리바비린은 1일 2회, 아침 및 저녁에 투여한다. 용량은 왕진시 환자의 체중으로 결정한다. 체중 75kg인 환자에게는 아침에 2개의 200mg 캅셀 및 저녁에 3개의 200mg 캅셀로서 매일 1000mg을 투여한다. 체중이 ＞75kg인 환자는 아침 및 저녁에 3개의 200mg 캅셀로서 매일 1200mg을 투여한다.

무작위 공정을 설계하여 다음 기본 특성과 관련하여 그룹이 균형을 이루도록 설계한다:

A. 치료전 간 조직학(경변 또는 경변이 없음);

B. 혈청 HCV-RNA/qPCR 상태(HCV-RNA/qPCR 2,000,000 또는 HCV-RNA/qPCR ＞ 2,000,000 카피/mL); 및

C. HCV 유전형(제 1형 또는 기타). 혼합된 유전형(제 1형 포함)의 환자는 균형을 맞추기 위해 제 1형으로 분류될 것이다.

효능

주요 효능 목표는 노델 HAI 염증 스코아에 의해 정의된 것으로써 치료요법의 종결에 이은 24주째에 간 생검에 있어서의 개선과 연관된 검출불가능한 수준 또는 ＜100 카피/mL 수준으로의 혈청 HCV-RNA/qPCR의 상실로 정의된 전체적인 반응율에 관한 2개 치료 그룹의 비교이다. 다음 제 2 효능 종점을 또한 실험한다:

제 2 효능 종점:

D. 치료후 24주째에 ALT가 표준화된 환자의 비;

E. 생검에 있어 개선된 환자의 비(카타고리 I + II + III의 합한 점수);

F. 생검 점수에 있어서 기본 수치로 부터의 변화(카타고리 I + II + III의 합한 점수);

G. HCV-RNA/qPCR을 기준으로 한 치료의 종점에서의 반응율;

H. 치료의 종점에서 ALT가 표준화된 환자의 비; 및

I. HCV-RNA/qPCR을 기준으로 치료후 24주째의 반응율.

바이러스학; 도입 상태 및 도입 상태로 부터의 변화

혈청 HCV-RNA/qPCR 시험을 중앙 연구소에 의해 수행한다. 양성 HCV-RNA 검정 결과는 기본 수치에서 요구되며; HCV-RNA에 대해 양성인 환자만을 참여시키는 것이 바람직하다. 반복된 검정을 4주, 12주, 24주 및 후속하여 12주 및 24주에 스케쥴화한다.

반응은 하기 정의한 바와 같이 평가한다:

반응자: 제공된 시간 싯점에서 HCV-RNA/qPCR이 음성(＜100카피/mL)인 경우 이 환자를 반응자로 분류한다.

지속된 반응자: 환자가 치료후 24주째에 반응자인 경우 이 환자를 지속된 반응자로 분류한다.

필요한 HCV-RNA/qPCR 평가가 수득되기 전 불연속인 환자를 포함하여, 이들 범주를 충족하지 않는 환자는 비 반응자로 분류한다는 것에 주목한다.

전체 반응자: 노델 HAI 염증 점수에 의해 평가된 것으로써 HCV-RNA/qPCR 및 간 조직학에 있어서의 변화 모두를 기준으로 한다. 환자(남성/여성)가 지속적인 반응자이고 이들의 치료후 노델 HAI 염증 점수(카타고리 I + II + III의 합)가 치료전 점수에 대해 2 단위 이상 증가한 경우, 이 환자를 치료에 대한 전체 반응자로 분류한다.

간 조직학

간 생검은 6개월의 선행된 환자 기록 및 후속된 24주내에 요구된다. 생검의 평가는 노델 조직 활성 점수(Knodell Histology Activity Score)를 사용한 단일 병리학으로 수행한다. 중앙 병리학자들은 환자 분류, 처리 그룹, 및 치료와 관련하여(치료 전 또는 치료 후) 생검이 수득된 시기에 대해 잘 모른다. 치료 연구의 효능은 초기에 관측된 염증 활성도를 후속된 24주 후 존재하는 염증 활성도와 비교하여 평가한다.

결과

195명의 환자를 31개의 국제 센터에 등록시키고 무작위로 INTRONA 및 리바비린(98명) 또는 INTRONA 및 위약(97명)을 사용하여 치료한다. 3명의 환자, 즉, INTRONA 및 리바비린을 무작위로 투여받은 2명의 환자 및 INTRONA 및 위약을 무작위로 투여받은 1명의 환자는 치료되지 않았으므로, 모든 치료된 그룹은 192명의 환자(INTRONA 및 리바리린, 및 INTRONA 및 위약의 경우 각각 96명의 환자)로 이루어진다. 3명의 환자중 2명은 계속 치료하는 것을 원하지 않았으므로 치료하지 않았고, 3번째 환자는 프로토콜 범주가 만족되지 않았다. 이 보고서에 있어 효능 및 안정성의 모든 논의는 모든 치료된 그룹의 데이타를 기준으로 한다.

효능

본 연구의 목적은 전체 반응율 및 바이러스적 반응율[HCV-RNA(qPCR) 기준]과 관련하여 INTRONA 및 리바비린과 INTRONA 및 위약을 비교하기 위한 것이다. 본 연구에 대해 가변적인 주요 효능은 전체 반응율이다.

효능에 관한 연구로 부터의 결론은 다음과 같다:

J. INTRONA와 리바비린의 배합은 HCV-RNA가 전멸되고 간염이 현저히 감소된 환자의 비율을 현저히 증가시킬 수 있다.

후속된 전체 반응율의 종결은 치료후 기간(치료 종결에 이은 24주) 종결시 혈청 HCV-RNA(qPCR)의 상실 및 간 조직학에서의 변화의 복합이다. HCV-RNA(qPCR)이 치료후 24주째에 평가시 음성이고 치료후 노델 HAI 염증 점수(카타고리 I + II + III의 합)가 치료전 점수에 대해 2 단위 이상으로 개선된 경우, 이 환자를 종합적으로 반응자로 분류한다. 치료후 기간의 종결시 바이러스적 반응, 조직학적 반응 및 종합적인 반응율을 표 1, 표 2 및 표 3에 요약한다.

치료후 기간의 종결시 HCV-RNA 반응: 치료 종결에 이은 24주 동안 HCV-RNA의 지속된 상실

치료 종결 후 24주 동안 혈청중에서 HCV-RNA가 전멸된 환자의 비율은 INTRONA 단독치료요법을 투여받은 환자의 그룹과 비교하여 INTRONA 및 리바비린의 배합물로 치료한 환자의 그룹에서 10배 더 높다(p＜0.001). 표 1은 혈청 HCV-RNA로 나타낸 것으로써 치료후 기간의 종결시 환자 반응을 요약한 것이다.

치료 후 기간의 종결시 혈청 HCV-RNA: 치료의 종결 후 24주째에 HCV-RNA가전멸된 환자의 비
환자 반응 상태	환자의 수(%)
환자 반응 상태	INTRONA 및 리바비린	INTRONA 및 위약	p 값
모두 치료됨	50/96(52)	5/96(5)	＜0.001
각각의 치료에 대해95% 신뢰 구간	4%-58%	1%-10%
치료간 차이에 대해	42%-62%
치료 종결시 반응자^C	49/80(61)	5/41(12)

치료 전 및 치료후 생검은 INTRONA 및 리바비린을 치료한 환자의 81%(78/96) 및 INTRONA 및 위약을 투여받은 환자의 77%(74/96)에 대해 유용하다. 표 2는 치료전 및 치료후 간 생검 결과를 이용하여 환자에 대한 간염의 치료 효과를 요약한 것이다. HCV-RNA 복제의 지속된 상실로 인하여, 배합 치료요법을 받은 환자에게서 간염이 개선된 환자의 비율이 INTRONA 단독치료요법을 받은 환자와 비교하여 현저히 높다(p＜0.001).

치료 후 기간의 종결시 간 조직학: 노델 HAI(I + II + III) 점수를기준으로 치료 종결 후 24주째의 간 조직학에 있어서의 개선
환자 상태	환자 수^b(%)
환자 상태	INTRON A 및 리바비린(n=78)	INTRON A 및 위약(n=74)	p 값^c
개선된 생검^b	49(51)	30(31)	＜0.001
b 치료전 및 치료후 생검 모두를 수행한 환자
c 피셔스 정확도 시험(Fisher's Exact test)
d 치료후 2 이상의 감소를 분류된 노델 조직학적 지표(HAI) 점수(I + II + III의 합)에 있어서 치료전으로 부터 치료후까지의 변화

전체 반응

연구를 설계하는 경우, 간 생검은 침습적인 수술이므로 치료후 간 생검이 모든 환자에게서 수득될 수 없을 것이라는 것은 인지되었다. 따라서, 프로토콜 및 통계학적 분석 계획은 종합적인 반응에 대한 분석이 모든 치료된 환자에 대한 데이타를 기초로 하며 종합적인 반응 상태가 측정되지 않는 환자, 즉, HCV-RNA가 음성이고 치료후 생검 평가가 없는 환자에 대해 최대 가능성 방법(maximum likelihood method: MLE)에 의해 평가하는 것으로 정의된다. 이 프로토콜은 또한 추가의 분석이 치료전 및 치료후 생검 결과(즉, 완전한 데이타를 갖는 환자)를 갖는 환자에서 수행될 수 있음을 정의한다. 전체 반응은 하기 분석을 기준으로 표 3에 요약한다:

K. 최대 가능성 평가(MLE);

L. 완전한 데이타(치료전 및 치료후 생검에 대한 결과)를 갖는 환자;

M. 실패로 처리된 데이타(HCV/생검 각각 또는 모두에 대한)가 없는 환자.

전체 반응율
분석된 데이타	INTRONA 및 리바비린	INTRONA 및 위약	p 값^b
최대 가능성 평가	43%	5%	＜0.001
완전한 데이타를갖는 환자^c	39/78(50%)	4/74(5%)	＜0.001
실패로서 처리된 손실^d	39/96(41%)	4/96(4%)	＜0.001
1. 논리학적 회귀 분석을 기준으로 한 MLE
1. 피셔스 정확도 시험
1. 완전한 데이타 = 치료전 및 치료후 생검 결과
1. 실패로써 계수된 바이러스학 데이타가 없거나 생검 데이타가 없는 환자

치료 후 기간의 종결시 HCV-RNA의 전멸 및 간염의 회복에 있어서의 치료 효과에 대한 개개인의 결과로 부터 예상되는 바와 같이, INTRONA 및 리바비린 치료 그룹에 있어서의 전체 반응율은 모든 평가 방법에 대해 INTRONA 및 위약 치료 그룹에서 관측된 것 보다 10 내지 14배로 현저히 높게(＜0.001) 개선되었다.

논리학적 회귀 분석은 기본 인구학적 변수 및 질환 특성에 따라서 수행되었다. 치료 후 기간의 종결시 지속된 반응의 전조가 되는 단지 기본적인 통계적으로 현저한 특성은 제 1형 이외의 유전형 및 2백만의 바이러스 로드이다.

바이러스 카피 수(2백만, ＞ 2백만)에 대해, 이 차이는 2백만 카피의 환자에 있어서, 더욱 높은 반응율과 함께 통계적으로 현저하다(참조; 표 4).

유전형 및 기본 바이러스 로드를 합하는 경우, 반응 체계가 관측된다. 제 1형 이외의 유전형 및 기본 바이러스 로드가 2백만 카피인 환자는 치료 후 기간의 종결시 가장 우수한 반응을 지니며, 제 1형 유전형 및 바이러스 로드가 ＞2백만 카피인 환자는 치료 후 기간의 종결시 반응이 가장 불량하다.

질환 특성 대 지속된 반응: 모든 치료된 환자
질환 특성^b	환자 수(%)
질환 특성^b	INTRON A 및 리바비린(n = 96)	INTRON A 및 위약(n = 96)
HCV-RNA/qPCR
2백만	24/36(67)	5/29(17)
2백만	26/60(43)	0/67(0)
HCV 유전형^c
1	16/53(30)	2/53(4)
기타	34/43(79)	3/19(7)
유전형/기본 HCV-RNA/qPCR
기타/2백만 카피	15/16(93)	3/14(21)
기타/＞ 2백만 카피	18/27(67)	0/29(0)
1/2백만 카피	8/20(40)	0/15(0)
1/＞ 2백만 카피	7/33(21)	0/38(0)
b 도입시, 환자를 바이러스 카피 수(2백만, ＞ 2백만), 유전형(1 또는 기타) 및 경변(존재 또는 부재)에 의해 분류한다

연구 2

연구 1에 기술된 바와 기본적으로 동일한 방법에 의해, 두번째 연구 2를 또한 수행한다. 이 결과를 하기에 요약한다.

효능

치료 후 기간의 종결시 전체 반응율은 치료 후 기간의 종결시 (치료의 종결후 24주째) 혈청 HCV-RNA(qPCR)의 상실 및 간 조직학에 있어서의 변화의 합성이다. HCV-RNA(PCR)이 치료후 24주째에 평가시 음성이고 치료후 노델 HAI 염증 점수(카타고리 I + II + III의 합)이 치료전 점수에 대해 2 단위 이상으로 개선된 경우, 이 환자를 종합적으로 반응자로 분류한다. 치료 후 기간의 종결시 바이러스적 반응, 조직학적 반응 및 전체 반응율을 표 5, 표 6 및 표 7에 요약한다.

치료후 기간의 종결시 HCV-RNA 반응: 치료 종결후 24주째에 HCV-RNA의 지속된 상실

치료 종결후 24주째에 혈청중에서 HCV-RNA가 전멸하는 환자의 비율은 INTRONA 단독치료요법을 투여한 환자의 그룹과 비교하여 INTRONA 및 리바비린의 배합물로 치료한 환자의 그룹에서 10배 더 높다(p＜0.001). 표 5는 혈청 HCV-RNA로 나타낸 것으로써 치료후 기간의 종결시 환자 반응을 나타낸다.

치료후 기간의 종결시 간 조직학: 노델 조직학적 활성 지표(HAI) 점수(I + II + III)를 기준으로 치료 종결후 24주째 간 조직학에 있어서의 개선

치료전 및 치료후 생검은 INTRONA 및 리바비린을 치료한 환자의 79%(61/77) 및 INTRONA 및 위약을 투여받은 환자의 84%(64/76)에 대해 유용하다. 표 6은 치료전 및 치료후 간 생검 결과를 이용한 환자에 대한 간염의 치료 효과를 요약한 것이다. HCV-RNA 복제의 지속된 상실로 인하여, 배합 치료요법을 받은 환자에게서 간염이 개선된 환자의 비율이 INTRONA 단독치료요법을 받은 환자와 비교하여 현저히 높다(p＜0.001).

치료후 기간의 종결시 간 조직학: 노델 HAI(I + II + III) 점수를 기준으로치료 종결 후 24주째에 간 조직학에 있어서의 개선
환자 상태	환자 수^a(%)
환자 상태	INTRON A 및리바비린(n=61)	INTRON A 및위약(n=64)	p 값^b
개선된 생검^c	38(49)	27(36)	＜0.001
2. 치료전 및 치료후 생검 모두를 지닌 환자
2. 피셔스 정확도 시험(Fisher's Exact test)
2. 치료전으로부터 2단위 이상 감소된 것으로 카타고리화된 노델 조직학적지표(HAI) 점수(I + II + III의 합)에 있어서 치료전으로 부터 치료후까지의 변화

전체 반응율

전체 반응은 하기 분석을 기준으로 표 7에 요약한다:

N. 최대 가능성 평가(MLE);

O. 완전한 데이타(치료전 및 치료후 생검에 대한 결과)를 지닌 환자;

P. 실패로 처리된, 데이타(HCV-RNA/생검 각각 또는 모두에 대한)가 없는 환자.

전체 반응율
분석된 데이타	INTRON A 및 리바비린	INTRON A 및 위약	p 값^b
최대 가능성 평가	36.5%	2.7%	＜0.001
완전한 데이타를 갖는 환자^c	25/61(41.0%)	2/64(3.1%)	＜0.001
실패로서 처리된 손실^d	25/77(32.5%)	2/76(2.6%)	＜0.001
1. 논리학적 회귀 분석을 기준으로 한 MLE
1. 피셔스 정확도 시험
1. 완전한 데이타 = 치료전 및 치료후 생검 결과
1. 실패로써 계수된 바이러스학 데이타가 없거나 생검 데이타가 없는 환자

치료후 기간의 종결시 HCV-RNA의 전멸 및 간염의 회복에 있어서의 치료 효과에 대한 개개인의 결과로 부터 예상되는 바와 같이, INTRONA 및 리바비린 그룹에 있어서의 전체 반응율은 염증에 있어 10 내지 14배로 현저히 높게(p＜0.001) 개선되었고, 모든 평가 방법에 대해 INTRONA 및 위약 그룹에서 관측된 것 보다 10 내지 14배로 현저히 높게(p＜0.001) 개선되었다.

논리학적 회귀 분석은 기본 인구학적 변수 및 질환 특성에 따라서 수행되었다. 치료후 기간의 종결시 지속된 반응의 전조가 되는 단지 기본적인 통계적으로 현저한 특성은 제 1형 이외의 유전형이다.

바이러스 카피 수(2백만, ＞ 2백만)에 대해, 2백만 카피의 환자에 있어서, 더욱 높은 반응율과 함께 수적 차이가 존재한다(참조: 표 8). 유전형 및 기본 바이러스 로드를 합하는 경우, 반응 체계가 관측된다. 제 1형 이외의 유전형 및 기본 바이러스 로드가 2백만 카피인 환자는 치료후 기간의 종결시 가장 우수한 반응을 지니며, 제1 유전형 및 바이러스 로드가 ＞2백만 카피인 환자는 치료후 기간의 종결시 반응이 가장 불량하다.

질환 특성 대 지속된 반응: 모든 치료된 환자
질환 특성	환자 수(%)
질환 특성	INTRON A 및 리바비린(n = 77)	INTRON A 및 위약(n = 76)
HCV-RNA/qPCR
2백만	6/9(67)	1/12(8)
＞2백만	28/68(41)	2/64(3)
HCV 유전형
1	12/46(28)	1/42(2)
기타	21/31(68)	2/34(6)
유전형/기본 HCV-RNA/qPCR
기타/2백만 카피	4/4(100)	0/3(0)
기타/＞ 2백만 카피	17/27(62)	2/31(6)
1/2백만 카피	2/5(40)	1/9(11)
1/＞ 2백만 카피	11/39(28)	0/32(0)

본 발명이 실시예에 의해서만, 및 청구의 범위가 내포하는 것에 상응하는 완전한 영역과 함께 첨부된 청구의 범위의 측면에 의해서만 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims

인터페론 알파 치료요법의 선행 과정에 대해 반응하지 않는 환자에게 유효량의 인터페론 알파와 함께 유효량의 리바비린을 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시키기 위한 만성 C형 간염의 감염 환자 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 리바비린의 용도.
인터페론 알파 치료요법의 선행 과정에 대해 반응하지 않는 환자에게 유효량의 리바비린과 함께 유효량의 인터페론 알파를 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시키기 위한 만성 C형 간염의 감염 환자 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 인터페론 알파의 용도.
인터페론 알파 치료요법의 선행 과정에 대해 반응하지 않는 환자에게 유효량의 인터페론 알파와 함께 유효량의 리바비린을 투여함을 포함하는 방법에 의해 검출가능한 HCV-RNA를 전멸시키기 위한 만성 C형 간염의 감염 환자 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 리바비린 및 인터페론 알파 모두의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 환자가 치료하기 어려운 환자인, 용도.
제4항에 있어서, 환자가 HCV-RNA 적량적 PRC에 의해 측정한 것으로서 혈청 ml당 2백만 카피 이상의 바이러스 로드를 갖는 환자인 용도.
제4항 또는 제5항에 있어서, 환자가 HCV 유전형 감염을 치료하기에 어려운 환자인 용도.
제6항에 있어서, 감염이 HCV 유전형 제 1형 감염인 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론-알파가 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 컨센수스 인터페론(consensus interferon), 정제된 인터페론 알파 산물 또는 페길레이티드 인터페론-알파(pegylated interferon-alpha)중에서 선택된 용도.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 인터페론 알파가 알파-2b인터페론인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 리바비린의 양이 400 내지 1200mg/일, 바람직하게는 800 내지 1200mg/일이고, 투여된 인터페론 알파의 양이 1주, 1주에 3회(TIW), 2일에 1회(QOD) 및 1일 기준으로 2 내지 1000만 IU/주, 더욱 바람직하게는 3백만 IU TIW인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 20 내지 30주의 기간 동안 수행되는 용도.
제11항에 있어서, 투여가 총 40 내지 50주의 기간 동안 추가로 수행되는 용도.
제11항에 있어서, 투여가 총 60 내지 80주의 기간 동안 추가로 수행되는 용도.
별개로, 그러나 인접한 형태로 리바비린 및 인터페론을 함유하는 약제학적 제품.
제14항에 있어서, 인터페론 알파가 비경구 주입, 바람직하게는 피하 주사에 적합한 형태이고, 리바비린이 고체 용량형, 바람직하게는 경구 투여용으로 적합한 용량형인 약제학적 제품.
제14항 또는 제15항에 있어서, 1일 치료에 적합한 양의 리바비린 및 1회 이상의 용량 주입에 적합한 양의 인터페론 알파를 함유하는 약제학적 제품.
제16항에 있어서, 리바비린의 양이 400 내지 1200mg, 바람직하게는 800 내지 1200mg이고, 인터페론 알파의 양이 3백만 IU 또는 3백만 IU 이상인, 약제학적 제품.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 C형 간염의 감염 치료시 배합 사용하도록 지시된 키트 형태의 약제학적 제품.