CN101820887A - 干扰素控释药品以及使用相同药品治疗hcv感染 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒的控释制剂以及使用所述制剂的方法。

Description

干扰素控释药品以及使用相同药品治疗HCV感染
本申请要求于2007年7月25日提交的美国临时专利申请第60/951,879号；于2007年7月26日提交的美国临时专利申请第60/952,140号；于2007年10月8日提交的美国临时专利申请第60/978,330号和于2007年11月5日提交的美国临时专利申请第60/985,526号的权益；这些申请各自的全部内容特此通过参考结合到本文中。
技术领域
本发明涉及控释的干扰素药品以及通过干扰素疗法对HCV(丙型肝炎病毒)感染的治疗。
背景技术
全球估计有1.7亿人群感染丙型肝炎病毒(HCV)，慢性丙型肝炎感染是一个重大的全球性健康难题。HCV感染是慢性肝病和肝细胞癌的首要诱因并且是美国和西欧关于肝移植的主要病征。在单一疗法或联合疗法中显示能清除HCV的唯一市售产品是干扰素。
丙型肝炎病毒的独特之处在于它是单链RNA病毒，其靶向肝细胞而进行感染并复制新的毒粒。在初次HCV感染后约4-8周，往往注意到血清中肝转氨酶水平急升，这表明肝部发生炎症。约80％受HCV感染的患者发展为更慢性的肝病。在初次感染后10到20年间，所述疾病的进一步发展导致约20-50％受感染患者的肝的感染区发生瘢痕化或纤维化和肝硬化。许多受慢性HCV感染的患者还可发展为原发性肝细胞癌。
许多国家批准用人重组IFNα2b作为单一疗法或与利巴韦林联合治疗乙型肝炎和丙型肝炎感染。此外，许多国家还批准将其用于治疗癌症患者。IFNα2b作为Intron
Figure GPA00001077516600021
A(Schering)市售，由于皮下(SC)注射后半衰期相对短(2-3h)，所述药物需要一周给予三次。通过对所述分子的聚乙二醇修饰，开发出长效形式的IFNα2b。聚乙二醇化IFNα2b(PEGIntron
Figure GPA00001077516600022
)仅被批准用于治疗丙型肝炎。其半衰期为约40h并通过SC注射每周给予一次。但是，与未聚乙二醇化的IFNα2b相比，作为经修饰的IFNα2b分子的PEGIntron对IFNα2b受体的亲和力减小而且体内分布不同，因此其安全性和功效未必比得上IFNα2b。
其它长效INF疗法正处于开发中。与PEG-Intron一样，它们并非基于IFN的控释，而是基于凭借推迟清除来延长半衰期。
在当前治疗HCV感染的方法中，目标是SVR(持续病毒应答)，其定义为在治疗完成后24周发现不到可检测的HCV。公认的是，SVR的预测因子为EVR(早期病毒应答)，其可描述为治疗12周后血清中HCV RNA水平相对于基线(治疗前水平)下降至少2log；并且逐渐增加为RVR(快速病毒应答)，其定义为在治疗4周后检测不到HCV。此外，因为并非所有患者对INF(联合)治疗有应答，所以这些预测因子本身是重要的，因此优选的是在治疗的早期具有应答指征，例如以避免不良事件和无效治疗的费用。
INF疗法(特别是已知在癌症治疗中的高剂量INF疗法)往往伴随不适或甚至抑制性的副作用。
HCV感染治疗中尤其需要得到提高的RVR和/或EVR、更好的副作用概况和/或更好的疗效与副作用比。
发明概述
本发明涉及包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒的控释制剂以及使用所述制剂治疗丙型肝炎的方法。在一个实施方案中，所述一种或多种干扰素化合物以S形从微粒中释放。在另一个实施方案中，所述微粒为微球。在某些实施方案中，所述一种或多种干扰素化合物被生物可降解聚合物包封或分散于生物可降解聚合物中。所述生物可降解聚合物可为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物可包含约50％重量-约85％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，后者包含具有100-10000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。在某些实施方案中，所述乙二醇片段具有400-5000g/摩尔、1000-2000g/摩尔或约1500g/摩尔的重均分子量。在其它的实施方案中，所述嵌段共聚物包含约70％重量-约85％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯。在一个方面，所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，后者包含具有约1500g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。在另外的实施方案中，所述一种或多种干扰素化合物为以约100μg-约1000μg/剂量的量存在的干扰素α2b，或者所述一种或多种干扰素化合物可构成所述微粒的约0.2％重量-约10％重量、约0.2％重量-约5％重量或约2-6％重量。
本发明另外的方面包括预防向丙型肝炎所感染的人给予干扰素而引起或与其相关的不良事件的方法，所述方法包括向所述人给予本发明的控释制剂。在一个方面，本发明涉及治疗急性或慢性丙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者给予本发明的控释制剂。在另一个方面，所述不良事件为流感样症状。在另一个方面，所述流感样症状为关节痛、寒战、发热、头痛或肌痛。
在一些方面，在初次给予所述制剂后，约48小时后达到血浆中一种或多种干扰素化合物的Cmax。在其它方面，所述一种或多种干扰素化合物以S形从所述微粒中释放。在另外的方面，可不超过每两周一次给予所述制剂。
在一些实施方案中，所述干扰素α2b为C端截短的干扰素。在其它的实施方案中，低于5％的受治疗者经历严重的不良事件。在另外的实施方案中，受治疗者中出现的流感样症状超过80％是轻度的。在一个实施方案中，低于25％的患者出现发热。在另一个实施方案中，在初次给药后12周，至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的患者表现出HCV RNA下降超过2log。
在某些实施方案中，所述制剂可与诸如以下的一种或多种另外的治疗药物联合给予：核苷类抗代谢药物或类似物、反转录酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒融合抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、反义化合物、RNA干扰药物、核酶、细胞色素P540单加氧酶抑制剂、血细胞生成素、治疗用疫苗、单克隆抗体和多克隆抗体、非核苷类抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、干扰素增强剂、白细胞介素、糖皮质激素、抗炎剂、亲环蛋白抑制剂、P7蛋白抑制剂、微管蛋白抑制剂、TNF激动剂、TLR激动剂、免疫抑制剂、免疫调节化合物或其任何组合。在另外的实施方案中，所述制剂可与诸如以下的一种或多种另外的治疗药物联合给予：利巴韦林(ribavirin)、Levovirin、VP-50406、ISIS 14803、VX 497、胸腺素、MaxamineTM、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、替拉瑞韦(Telaprevir)、伐洛他滨(Valopicitabine)、Boceprevir、治疗用疫苗IC41、反义核酸AVI-4065、IRES抑制剂VGX-410C、治疗用疫苗INN-0101、聚合酶抑制剂R1626、ab86-ab65单克隆抗体XTL-6865、非核苷类聚合酶抑制剂HCV-796、蛋白酶抑制剂GS9132/ACH806、治疗用疫苗GI 5005、Hemopurifier、非核苷类聚合酶抑制剂XTL-2125、SIRNA-034、RNA干扰药物TT033、核苷类聚合酶抑制剂R7128、NS5A抑制剂A-831、治疗用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制剂ITMN0191、BCX-4678、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL59728、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL60667、Hepavaxx C、HuMax-HepC、NS5a抑制剂A-689、普雷福韦(Pradefavir)、N-核苷类聚合酶抑制剂、小分子聚合酶抑制剂、IRES抑制剂、解旋酶抑制剂、Fuzeon(恩夫韦肽针剂)、蛋白酶/聚合酶抑制剂、N33/4A蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂ACH-1095、非核苷类聚合酶抑制剂ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制剂MX3235西戈韦、TLR9激动剂Actilon CPG-10101、Civacir、Suvus、IET干扰素增强疗法、Alinia、KPE02003002、TLR7激动剂的前药ANA975、巴土昔单抗、免疫调节剂ECH18、Immu 105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN 025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio 025、蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂BILN2061、Therapore免疫疗法、Heptazyme、ISIS-14803反义核酸、VP50406、翻译抑制剂、基因调节靶向药物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制剂VX497、IDN-6556或其任何组合。
附图简述
图1A-1C显示了32名研究对象中单独的HCV RNA log减少。图1D显示了四个剂量组的HCV RNA水平log10减少≥2的首次卡普兰-迈耶分析(Kaplan-Meier analysis)。图1E显示了关于四个剂量组的HCV RNA清除的首次卡普兰-迈耶分析。
图2A-2C显示了关于四个剂量组的使用不同时间标度(分别为1周、4周和12周)的HCV RNA平均log减少。
图3显示了表现出HCV RNA log减少大于4的人数的百分比。
图4A-4D显示了根据时间和治疗组的平均LOG10(HCV RNA)±标准差的估计值(安全群体；N＝32)。
图5显示了血清IFNα2b的平均值(+SD)概况(PK人数；N＝32)。
图6显示了关于市售干扰素α产品(Intron A 3 MIU)和320μg、480μg和640μgLocteronTM的随时间的IFNα2b平均+SD血浆水平。
图7显示了相对于基线的2’，5’-OAS的平均(+SD)变化(PD群体；N＝32)。
图8显示了相对于基线的新蝶呤的平均(+SD)变化(PD群体；N＝32)。
图9a和9b显示了作为LOCTERON剂量的函数的(a)新蝶呤和(b)2’，5’-OAS AUC的线性回归分析。数据点描述了单个患者的AUC值。虚线表示回归的95％置信区间而点线表示新观察结果的95％预测区间。缩写：AUC，时间-浓度曲线下面积；CI，95％置信区间。
图10显示了治疗组的中性粒细胞绝对计数。
图11显示了在开始给予LOCTERON后的最初数天中四个组的平均体温。
图12显示了研究组的血细胞比容。没有受治疗者降至30％以下。
图13显示了研究组的ALT水平。
图14A和14B显示了I期相比II期的体外累积性释放情况(14A)和每日释放情况(14B)。
图15显示了等级定为严重的LOCTERON II期临床试验不良事件以及与市售的Pegasys和Albuferon相关的严重不良事件(来自文献)。
图16显示了在Locteron临床试验中和Pegasys和Albuferon的公布结果中的发热的发生率。
发明详述
在一个方面，向人给予本发明的干扰素控释制剂以预防给予此类化合物相关的不良事件。在不受理论束缚下，据认为相对于不用控释制剂(例如使用即释干扰素制剂)，使用本文所述的干扰素控释制剂使受治疗者血清干扰素水平达到峰值更慢，使得能以较高剂量的干扰素给药，但同时具有意想不到地更低的不良事件的发生率、严重程度、频率和/或持续时间。因此这样的控释制剂使干扰素血药浓度对比时间的曲线下面积达到更大。
在一个方面，向人给予本发明的干扰素化合物以便预防与给予这样的化合物相关的不良事件。
本发明的另一个方面是预防由给予这样的化合物引起或与其相关的不良事件的方法。不良事件包括但不限于：溶血性贫血、肌骨骼和结缔组织病症、关节痛、肌痛、给药部位相关病症、虚弱、发热、过敏、中枢系统病症、头痛、皮肤和皮下组织病症、皮肤干燥、血液和淋巴系统病症、中性粒细胞减少、白细胞减少、代谢和营养病症、食欲减少、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、红细胞计数减少、血红蛋白减少、胃肠道病症、口干、心理病症、睡眠障碍、呼吸病症、胸和纵隔病症、咳嗽、血管病和充血。因此，本发明的一个方面是预防溶血性贫血的方法，所述方法包括给予其中化合物以S形释放的制剂中的干扰素化合物。
在一个实施方案中，干扰素化合物配制成控释制剂以使所述化合物以S形释放。在一个方面，提供了治疗有需要的患者中丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括向受HCV感染的患者施用含至少100MIU干扰素的干扰素化合物(例如干扰素α)的控释制剂的第一次给药。控释制剂可经过配制从而使其在一段时间(例如至少一周、至少两周、两周、四周等)内释放干扰素(例如干扰素α)。
在用控释制剂治疗受治疗者中的HCV感染的实施方案中，所述受治疗者可为患有慢性或急性HCV感染的受治疗者并且，可为初次接受干扰素治疗的患者或接受过干扰素治疗的受治疗者。本文所用“初次接受干扰素治疗的”受治疗者是从未用过干扰素治疗HCV感染的受治疗者。“接受过干扰素治疗”的受治疗者是至少已开始用干扰素治疗HCV感染的受治疗者。“接受过干扰素治疗”的患者包括但不限于部分应答者、不应答者、无效应答者、复发者和不完全康复者(non-completer)。用本文所述的干扰素控释制剂治疗受HCV感染的受治疗者可为受HCV的一种或多种基因型(例如基因1型、基因2型、基因3型、基因4型、基因5型和/或基因6型)感染的受治疗者，并且所述受治疗者还可被其它病毒(例如丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)等)共感染。
在另一个方面，控释制剂可经过配制，从而使接受针对HCV感染的治疗的受治疗者相对于以下受治疗者经历至少一种不良事件(例如发热)的严重程度降低和/或频率减少：(1)接受不以S形释放的相同剂量/量的干扰素(例如干扰素α)的受治疗者和/或(2)接受达到与本发明控释制剂相同或相似的功效水平所需剂量/量的即释干扰素(例如干扰素α、聚乙二醇化干扰素α或白蛋白-干扰素α)的受治疗者。
在另一个方面，本发明的控释制剂可用于在一段时间内(例如20-60周、24周、48周、40-50周等)通过使用多次给药向患者给予干扰素化合物。在某些实施方案中，本发明的控释制剂可以以不同的间隔(例如每周、每两周或每四周)给予。
在某些实施方案中，本发明的控释制剂可包含至少100MIU的干扰素化合物、至少200MIU的干扰素化合物、100-1000MIU的干扰素化合物以及更大或更少(例如62.5MIU的干扰素化合物)的量。根据干扰素的功效，某些实施方案可包含5-1000MIU、50-900、50-800、50-700、50-650、50-600、50-550、50-500、50-450、50-400、50-350、50-300、50-280、50-260、50-240、50-220、50-220、50-200、50-190、50-180、50-170、50-160、50-150、50-140、50-130、50-120、50-110、约60、约70、约80、约90或约100MIU。其它的实施方案可包含约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50。例如，提供了治疗有需要的患者中的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括(1)向受HCV感染的患者施用包含至少62.5MIU的干扰素α的干扰素α控释制剂的第一次给药；和(2)向该受治疗者施用包含至少62.5MIU的干扰素α的干扰素α控释制剂的第二次给药，第二次给药在第一次给药后至少两周，其中所述受治疗者相对于接受非控释制剂的相同量的干扰素α的受治疗者经历至少一种不良事件的严重程度降低和/或频率减少。
在某些方面，干扰素的控释制剂可以以单一疗法给予或可与治疗有效量的一种或多种治疗药物以联合疗法(例如双药联合，三药联合等)给予。在一个方面，本发明为治疗丙型肝炎的方法，所述方法包括给予包含干扰素化合物和一种或多种治疗药物的组合物。因此，在一个实施方案中，与干扰素化合物一同给予的一种或多种治疗药物为一种或多种另外的抗病毒药物和/或免疫调节药物。适用于本发明的制剂和方法的抗病毒药物和/或免疫调节药物的实例包括但不限于：核苷类抗代谢药物、反转录酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂(例如NS2-NS3蛋白酶抑制剂、NS3蛋白酶抑制剂等)、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒融合抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、反义化合物、RNA干扰药物、核酶、细胞色素P540单加氧酶抑制剂、血细胞生成素、治疗用疫苗、单克隆抗体和多克隆抗体、核苷类似物、非核苷类抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、干扰素增强剂、白细胞介素、糖皮质激素、抗炎剂、亲环蛋白抑制剂、P7蛋白抑制剂、微管蛋白抑制剂、TNF激动剂、TLR激动剂、免疫抑制剂和免疫调节化合物。适用于与本文所述的干扰素控释制剂联合的抗病毒药物和/或免疫调节药物的实例包括但不限于：利巴韦林(购自Schering-Plough Corporation，Madison，N.J.)、LevovirinTM(购自ICNPharmaceuticals，Costa Mesa，Calif.)、VP 50406TM(购自Viropharma，Incorporated，Exton，Pa.)、ISIS 14803TM(购自ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，Calif.)、VX 497TM(购自Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Mass.)、ThymosinTM(购自SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，Calif.)、MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals，San Diego，Calif.)、麦考酚酸酯(购自Hoffman-LaRoche，Nutley，N.J.)、替拉瑞韦(VX-950)(购自Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，Mass.)、伐洛他滨(购自Idenix Pharmaceucticals，Inc.Cambridge，Mass)、Boceprevir(购自Schering-Plough Corporation，Madison，N.J.)、治疗用疫苗IC41(购自Intercell，Vienna Austria)、反义核酸AVI-4065(购自AVIBioPharma，Portland，OR)、IRES抑制剂VGX-410C(购自VGXPharmaceuticals，Inc.，Blue Bell，PA)、治疗用疫苗INN-0101(购自Innogenetics，Gent，Germany)、聚合酶抑制剂R1626(购自HoffmannLa-Roche，Basel，Switzerland)、ab86-ab65单克隆抗体XTL-6865(购自XTL Bio，Valley Cottage，NY)、非核苷类聚合酶抑制剂HCV-796(购自ViroPharma，Inc.，Exton，PA)、蛋白酶抑制剂GS9132/ACH806(购自Gilead Sciences，Foster City，CA)、治疗用疫苗GI 5005(购自GlobeImmune，Inc.Louisville，CO)、Hemopurifier(购自AethlonMedical，Inc.San Diego，CA)、非核苷类聚合酶抑制剂XTL-2125(XTL Bio，Valley Cottage，NY)、SIRNA-034(RNA干扰)(购自SirnaTherapeutics(获自Merck&Co.，Inc.)，Whitehouse Station，NJ)、购自Tripep/Inovio Biomedical Corp的治疗用疫苗(Huddinge，Sweden andSan Diego，CA)、RNA干扰TT033(购自Benitec，Melbourne，Australia/Tacere Therapeutics，Inc.San Jose，CA)、核苷类聚合酶抑制剂R7128(购自Hoffman-LaRoche，Nutley，N.J.and PharmassetInc.，Princeton，NJ)、NS5A抑制剂A-831(购自Arrow Therapeutics，Ltd.，London，England)、治疗用疫苗ED-002(购自Innogenetics，Gent，Germany)、NV-08(购自Idenix Pharmaceucticals，Inc.Cambridge，Mass)、蛋白酶抑制剂ITMN0191(购自InterMune，Inc./Roche，Brisbane，CA)、BCX-4678(蛋白酶抑制剂)(购自BiocrystPharmaceuticals，Birmingham，AL)、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL59728和GL60667(购自Genelabs Technologies Inc.，RedwoodCity，CA)、Hepavaxx C(治疗用疫苗)(购自ViRex Medical Corp，Alberta，Canada)、治疗用疫苗(购自GenPhar，Inc.，Mount Pleasant，SC)、HuMax-HepC(抗体)(购自Genmab A/S，Copenhagen，Denmark)、NS5a抑制剂A-689(购自Arrow Therapeutics，Ltd.，London，England)、普雷福韦(购自Rigel Pharmaceuticals，Inc.，SouthSan Francisco，CA)、N-核苷类聚合酶抑制剂(购自Migenix，Inc.，Vacover，Canada)、小分子聚合酶抑制剂(购自Merck/Metabasis，Whitehouse Station，NJ)、IRES抑制剂(购自PTC Therapeutics，Inc.，South Plainfield，NJ)、解旋酶抑制剂(购自Vertex Pharmaceuticals，Inc.Cambridge，MA)、FuzeonTM(购自Trimeris，Inc.Morrisville，NC)、蛋白酶/聚合酶抑制剂(购自Gilead Sciences，Foster City，CA)、N3 3/4A蛋白酶抑制剂(购自Medivir AB/Tibotec，Huddinge，Sweden)、聚合酶抑制剂(购自Medivir/Roche，Huddinge，Sweden)、蛋白酶抑制剂(购自Chiron/Enanta Pharmaceuticals，Inc.，Watertown，MA)、小分子(购自Cetek Corp.，Marlborough，MA)、小分子化合物(购自Immusol，Inc.，San Diego，CA)、治疗用疫苗(购自ArgosTherapeutics Inc.，Durham，NC)、聚合酶和蛋白酶抑制剂(购自Tibotec Pharmaceuticals Ltd.Mechlen，Belgium)、RNAi化合物(购自Alnylam Pharmaceuticals，Cambridge，MA)、ISS化合物(购自Dynavax Technologies Corp.，Berkeley，CA)、RNAi化合物(购自CombiMatrix Corp.，Mukilteo，WA)、进入抑制剂(购自ProgenicsPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY)、ACH-1095蛋白酶抑制剂(购自Gilead Sciences/Achillion Pharmaceuticals，Inc.New Haven，CT)、核苷类似物(购自Boehringer Ingelheim/Biota Holdings Ltd.Victoria，Australia)、非核苷类聚合酶抑制剂ANA598(购自AnadysPharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA)、I型α-葡糖苷酶抑制剂MX3235西戈韦(Celgosivir)(购自Migenix，Inc.，Vancover，Canada)、TLR9激动剂Actilon CPG-10101(购自Coley Pharmaceuticals Group，Wellesley，MA)、Civacir(购自Nabi Biopharmaceuticals，Boca Raton，FL)、SuvusTM(购自Bioenvision，Inc.，New York，NY)、IET干扰素增强疗法(购自Trasition Therapeutics，Inc.，Ontario，Canada)、Alinia(购自Romark Laboratories L.C.，Tampa，FL)、KPE02003002(购自Kemin Pharmaceuticals，Des Moines，IA)、TLR7拮抗剂的前药ANA975(购自Anadys Pharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA)、Bavituximab(购自Peregrine Pharmaceuticals，Inc.，Tustin，CA)、免疫调节剂ECH18(购自Enzo Biochem，New York，NY)、Immu 105(购自Immunomedics，Inc.，Morris Plains，NJ)、Nov-205(购自NovelosTherapeutics，Inc.，Newton，MA)、IMO-2125(购自IderaPharmaceuticals，Cambridge，MA)、KPE00001133(购自KeminPharmaceuticals，Des Moines，IA)、AN 025-1(购自AndysPharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA)、JKB-122(购自JenkinBiosciences，Inc.，Research Triangle Park，NC)、Mito-Q(购自Antipodean Pharmaceuticals，Inc.，San Francisco，CA)、口服Belerofon(购自Nautilus Biotech，Evry，France)、Debio 025(购自DebioparmS.A.，Lausanne，Switzerland)、蛋白酶抑制剂(购自AxysPharmaceuticals/Bristol-Myers Squibb，South San Francisco，CA)、蛋白酶抑制剂BILN2061(购自Boehringer Ingelhiem，Ingelheim，Germany)、Therapore免疫疗法(购自Avant Immunotherapeutics，Needham，MA))、Heptazyme(购自Sirna Pharmaceuticals，(现归属于Merck)，Whiteplain Station，NJ))、ISIS-14803反义核酸(购自IsisPharmaceuticals，Inc.，Carlsbad，CA)、VP50406(购自ViroPharma/AHP，Exton，PA)、治疗用疫苗(购自Epimmune(现IDMPharma，Inc.)，Irvine，CA)、蛋白酶抑制剂(购自Corvas/Schering-Plough，Kenilworth，NJ)、翻译抑制剂(购自Ribogene，Inc.，Hayward，CA)、蛋白酶抑制剂(购自Agouron Pharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA)、基因调节靶向药物(购自SignalPharmaceuticals，LLC/DuPont，San Diego，CA)、R803(购自RigelPharmaceuticals，Inc.，South San Francisco，CA)、UT231B(购自United Therapeutics，Silver Spring，MD)、反义化合物(购自IderaPharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)、R1479(购自Hoffman-LaRoche，Nutley，N.J.)、IMPDH抑制剂VX497(购自VertexPharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)和IDN-6556(购自IdunPharmaceuticals，Inc.，San Diego，CA)。在一个方面，干扰素控释制剂可与治疗有效量的利巴韦林联合给予。在另一个方面，干扰素控释制剂可与治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的一种或多种另外的抗病毒药物和/或免疫调节药物联合给予。在一个方面，治疗丙型肝炎的方法包括给予包含干扰素α2b的控释制剂，其中所述干扰素化合物以S形释放。
这样的组合可以以任何顺序和剂型给药，并且可随着用干扰素控释制剂的治疗在相同或不同的时间长度内给药，包括在用干扰素制剂治疗前、治疗中或治疗后的一段时间给药。例如，各种另外的治疗药物可与所述干扰素制剂同时、序贯或以交错方案给予(例如一种或多种另外的治疗药物可在与给予干扰素控释制剂相同的时间段内、在干扰素控释制剂的给药时间段中的仅一部分内、在重叠时间段内给予，或者在用干扰素控释制剂治疗前、治疗中或治疗后的任何时间段内给予)。因此，以所述组合给予的另外的治疗药物可与本发明的控释干扰素制剂一起配制或分开配制。此外，对于所述组合中所用的每种另外的治疗药物，可使用单独的给药途径。
在某些实施方案中，关于本发明的控释制剂中所述的干扰素化合物可为本领域技术人员已知的任何干扰素化合物。在一个实施方案中，所述干扰素化合物为α干扰素(IFN-α)化合物。α干扰素的实例包括大量具有相似分子量和官能性的天然蛋白和修饰蛋白(参见D.J.A.Crommelin等，Pharmaceutical Biotechnology，HarwoodAcademic Publishers(1997)，219-222)。在另外的实施方案中，所述α干扰素可为本领域技术人员已知的任何天然亚型或修饰形式的IFN-α，其中有些是市售的药品。例如，可使用来源于经合并的受感染人白细胞的数种天然的IFN-α亚型的混合物。IFN-α群体的成员包括IFN-α2a、IFN-α-2b和IFN-αcon-1的重组变体。
在不受任何特定机制的束缚下，据认为干扰素的基本功能是通过刺激免疫细胞和通过直接或间接地破坏肿瘤细胞或病毒来上调免疫系统。在α干扰素的治疗适应症中有：(慢性)乙型肝炎、(慢性)丙型肝炎、多毛细胞白血病、(慢性)髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、类癌瘤、恶性黑色素瘤、生殖器疣、膀胱癌、宫颈癌、肾细胞癌、喉乳头状瘤、蕈样肉芽肿(mycosis fungeoides)、尖锐湿疣、SARS和(AIDS相关的)卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
α干扰素的天然成员的分子量介于19-26kDa之间并由长度为156-166和172个氨基酸的蛋白组成。所有IFN-α亚型在氨基酸第115-151位之间具有一个共有的保守序列区5，而其氨基端是可变的。许多IFN-α亚型仅在其序列的一或两个位置上不同。天然存在的变体还包括从羧基端截短了10个氨基酸的蛋白。
在某些实施方案中，本发明的控释制剂包括选自以下的干扰素化合物：IFN-α、IFN-α-2a、IFN-α-2b、IFN-αcon-1、聚乙二醇化IFN-α2a、聚乙二醇化IFN-α-2b、截短的IFN-α-2a、截短的IFN-α-2b以及IFN-α与白蛋白的融合蛋白，并且以上干扰素化合物的功能性衍生物具有非常良好的性能。在其它的实施方案中，α干扰素还可表示不同α干扰素变体的混合物，例如天然或重组的α干扰素的混合物，所述混合物难以或不需要分离和纯化。干扰素化合物可提取自活的生物体或分离的细胞或细胞培养物。从中获得干扰素的细胞和/或生物体可被修饰(例如通过感染)，以产生所需的干扰素。在某些实施方案中，所述干扰素为产生自遗传改造的细胞或生物体的重组干扰素，其中所述细胞或生物体选自哺乳动物、昆虫、细菌、酵母、霉菌、高等植物细胞和生物体。用于实施本发明的合适干扰素为IFN-α-2b的C端截短形式或超过一种IFN-α-2b的C端截短形式的混合物。例如，包含已缺失C端5-10个氨基酸的IFN-α-2b氨基酸序列的分子可通过当今有效的基因工程方法制备。在另一个实施方案中，截短7、8或9个C端氨基酸的IFN-α-2b变体可用于某些实施方案中。在一个实施方案中，单独使用或与其它的干扰素联用(例如在含具有156个氨基酸的C端截短IFN-α-2b的混合物中)具有157个氨基酸的IFN-α-2b(即较人IFN-α-2b全长蛋白截短了8个C端氨基酸)。
本文所用术语“干扰素分子”和“干扰素”包括：天然存在、非天然存在和重组的干扰素；其生物活性片段和变体(包括相对于天然存在的干扰素具有一个或多个氨基酸添加、缺失或取代的多肽)；与其它蛋白或聚合物(例如白蛋白或聚乙二醇)缀合的干扰素；以及它们的混合物。本文所用术语“α干扰素”、“IFN-α”和“干扰素α”包括天然存在、非天然存在和重组的α干扰素；其生物活性片段和变体(包括相对于天然存在的α干扰素具有一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代的多肽)；与其它蛋白或聚合物(例如白蛋白或聚乙二醇)缀合的α干扰素；以及它们的混合物。因此，例如α干扰素包括但不限于：Intronn-A干扰素(Schering Corporation)、复合α干扰素、Infergen干扰素αcon-1、Belerofon干扰素(Nautilus Biotech)和Maxy-α干扰素(Maxygen)。
本文所用术语“β干扰素”包括：天然存在、非天然存在和重组的β干扰素；其生物活性片段和变体(包括相对于天然存在的β干扰素具有一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代的多肽)；与其它蛋白或聚合物(例如白蛋白或聚乙二醇)缀合的β干扰素；以及它们的混合物。β干扰素(IFN-β)的实例包括IFN-β-1a和IFN-β-1b。这些干扰素用于例如治疗(management)某些形式的多发性硬化症，特别是复发形式的多发性硬化症，以减缓身体残疾的积累作用并减小临床恶化的频率。在其中已证明有药效的患多发性硬化症的患者包括已经历第一次临床复发并具有与多发性硬化症一致的MRI特征的患者。
在某些实施方案中，本发明控释制剂包括γ干扰素(IFN-γ)。这些干扰素具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性。适用于本发明控释制剂的γ干扰素的实例为IFN-γ-1b，其市售用于治疗慢性肉芽肿性疾病相关的严重感染。
在其它的实施方案中，本发明的控释制剂包括IFN-ε、IFN-κ、IFN-λ(参见P.Kontsek等，Acta Virol.2003；47(4)：201-15)或IFN-ω。本领域已知的任何干扰素化合物可适用于本发明的控释制剂。
本文所述术语“预防”意指减少不良事件的发生、严重程度、频率和/或持续时间。所述预防可为完全的，例如完全没有不良事件。所述预防也可为部分的，致使不良事件的严重程度、频率和/或持续时间少于不采用本发明所发生的不良事件。例如使用本发明方法的不良事件的发生、严重程度、频率和/或持续时间可比不采用本发明所发生不良事件的严重程度、频率和/或持续时间少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。
受治疗者实际发生的不良事件的严重程度用本文所用术语“轻度的”、“中度的”、“严重的”和“极严重的”来论述。“轻度的”不良事件意指受治疗者可注意到的不良事件，但所述不良事件容易忍受并且对受治疗者的日常活动没有影响。“中度的”不良事件意指不良事件所引起的不适足以干扰受治疗者的日常活动，但受治疗者的日常活动仍可进行并且不被中断。“严重的”不良事件意指所述不良事件使受治疗者失去自理能力并防碍其进行某些日常活动。“极严重的”不良事件意指导致死亡、危及生命状况或需要住院治疗的不良事件。
本文所述术语“由干扰素化合物引起或与其相关的不良事件”是指在用干扰素化合物治疗过程中或治疗结束时患者发生的任何不良事件。该术语还意欲包括在用干扰素化合物联合另外的治疗药物(例如抗病毒药物(例如利巴韦林))治疗过程中或治疗结束时患者发生的任何不良事件。因此，该术语意欲包括在单独给予或与另外的治疗药物(例如抗病毒药物和/或免疫调节药物(例如利巴韦林))联合给予干扰素过程中或恰好在给药结束后患者经历的所有不良事件，而无论结果证明是干扰素化合物与不良事件之间的直接抑或间接因果关系。在一个实施方案中，“由干扰素化合物引起或与其相关的不良事件”包括在给予干扰素化合物结束后五周内发生的不良事件。
本文所述术语“S形”和“乙形”是指近似S形状曲线的体外释放方式(即如字母S一样以两个方向大体弯曲的释放方式)。这就是说，“S形”释放方式包括：没有或极少药物释放的起始延滞期；后接其中药物释放的速率增大的时期；后接其中药物释放的速率向零减少的时期。
本文所述术语“微粒”意指含活性药物的聚合物颗粒(例如以溶液或固体形式)。所述术语“微粒”包括“微球”和“微胶囊”。“微球”是指其中有效药物分子(或药物分子袋)分散于聚合物基质中的制剂类型。“微胶囊”是指其中药物核心被聚合物层或聚合物壳包裹的制剂。
本文所用术语“微囊化”和“包封”是指将含一种或多种药物化合物的小(例如用显微镜可见的)液滴掺入颗粒(例如微粒或微球)中的方法。因此，所述术语意欲包括其中药物化合物的溶液或药物化合物自身被生物可降解聚合物包裹的情况。该术语还包括其中一种或多种药物化合物均匀分布在生物可降解聚合物中的情况，所述生物可降解聚合物是基本惰性的并用于分离、保护或延缓药物化合物的释放。药物化合物可通过以下方式从聚合物基质中释放：药物化合物经由聚合物基质扩散或渗透；或者基质的侵蚀或破裂。尺寸的不同、生物可降解聚合物的选择以及制备所述微粒的方法决定药物组合物的速率和释放方式。
可将本发明的控释制剂配制成适用于多种给药模式：例如局部给药、口服给药、直肠给药、阴道给药或胃肠外给药。应理解的是胃肠外给药意欲包括任何侵入性给药途径，例如表皮下给药、皮内给药、皮下给药、肌内给药、局部给药、瘤内给药、腹膜内给药、间隙给药、病灶内给药、静脉内给药和动脉内给药。在一个实施方案中，控释制剂的给药途径是皮下、肌内注射或移植。
适用于胃肠给药的本发明控释制剂可含有安全并且允许用于胃肠给药的赋形剂。在一个方面，控释制剂配制成同渗质量摩尔浓度范围在约150-500mθsmol/kg或约250-400mθsmol/kg。在某些实施方案中，本发明的控释制剂的pH可接近在生理范围内。在某些实施方案中，本发明的控释制剂的pH为约4-8.5、约5.0-8.0或约5.5-约7.5。
应理解的是，微粒可为直径范围在约0.1-约500μm的固体或半固体颗粒(无论它们的形状或内部结构如何)，包括微球和微胶囊。在一个实施方案中，微粒可具有约1-约300μm、约10-约250μm、约50-约200μm或约75-约150μm的直径。所述微粒可具有通过光子相关谱测量的约10-约400μm、约10-约250μm、约50-约200μm或约75-约150μm的体积-平均粒径。在一些实施方案中，所述平均直径在约50-约150μm的范围内。
包含干扰素化合物和一种或多种治疗药物的本发明控释制剂可通过将一种或多种药物包封在含生物可降解聚合物的微粒中来制备。适用于本发明的生物可降解聚合物可为包括天然和合成的聚合物两者在内的可再吸收或生物可侵蚀(bioerodable)的生物相容性聚合物。天然的聚合物通常通过体内酶解而被吸收，而合成的可再吸收或生物可降解聚合物通常通过水解机制和酶解来降解。在某些实施方案中，所述生物可降解聚合物为包含一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯片段及一种或多种聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。所述微粒的粒径可为20-500μm。在某些实施方案中，所述粒径为20-140μm。在其它的实施方案中，所述粒径为约30-约120μm，或约50-约100μm。
在一个实施方案中，所述生物可降解聚合物可为同聚物或共聚物(包括嵌段共聚物)，其包括：聚苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylenevinylacetate)、羟乙酸乳酸聚酯(polyglactin)、聚乳酸、聚醛糖酸、聚链烷酸酯、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(D，L-丙交酯)(PDLLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(己内酯)和/或聚(碳酸1，3-亚丙基酯)。其它的生物相容的、生物可降解的聚合物可包括：例如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)聚碳酸酯、聚酯酰胺(polyesteramides)、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚乙缩醇、聚氰基丙烯酸酯、聚酰胺、聚乙缩醇、聚醚酯、聚乙二醇与聚原酸酯的共聚物、聚二氧杂环己烷酮、聚乙二醇与聚原酸酯的共聚物、聚烷酸亚烷基酯、生物可降解的聚氨基甲酸酯、聚D，L-乳酸、聚L-乳酸、聚脂肪酸、草酸酯共聚物、聚己内酯、聚二氧杂环己烷酮、聚(原碳酸酯)、乳酸-己内酯共聚物、聚原酸酯、乙醇酸-己内酯共聚物、聚酸酐以及它们的共混物或共聚物。
特定的聚合物或共聚物的选择并不重要，只要能保持S形的释放概况并且产品的降解物无一对受治疗者有毒性或干扰任一有效成分的释放即可。
在某些实施方案中，一种或多种治疗药物可分开配制。在一个实施方案中，一种或多种治疗药物配制在包含另外的组分或成分的药物组合物中，所述另外的组分或成分本身是可药用的，例如当预知是口服给药时，其可用于口服使用；当预知是局部给药时，其可用于局部给药；而当预知是静脉给药时，其可用于静脉给药。例如当所述一种或多种治疗药物为抗病毒药物(例如利巴韦林)时，上述药物可配制成口服的药物组合物。当所述一种或多种治疗药物适用于静脉给药时，上述药物可配制成适用于静脉给药的药物组合物。
在一个实施方案中，一种或多种干扰素化合物和一种或多种治疗药物中的每一种分开微囊化。在该实施方案中，制备了包含干扰素化合物的控释制剂，所述干扰素化合物包封在含一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和一种或多种聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物中。分别地，制备了包含一种或多种治疗药物的控释制剂，所述治疗药物包封在含一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和一种或多种聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物中。两种单独预制备的微胶囊化药物(一种含干扰素化合物，一种含一种或多种治疗药物)按合适比例混合或分别给予受治疗者。
或者，所述一种或多种干扰素化合物和一种或多种治疗药物两者可一同包封。在该实施方案中，所述一种或多种干扰素化合物的水溶液和一种或多种治疗药物的水溶液可首先一同预混合，然后制备成水包油包水的乳状液(详见实验部分)。在某些实施方案中，可将两种水溶液(一种溶液含一种或多种干扰素化合物，一种溶液含一种或多种治疗药物)同时或序贯地加入到含微囊化聚合物(含一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和一种或多种聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物)的搅拌的溶液中。在以上两个实施方案的任一个中，所述一种或多种干扰素化合物与一种或多种治疗药物的比例可通过选择含已知量的各自有效药物的水溶液的合适量来控制。
若有超过一种干扰素化合物待包封于本发明的控释微粒剂型中，则可在微囊化前将所述干扰素化合物预混合在水溶液中，或可将各含干扰素化合物的两种或更多种溶液同时或序贯地加入微囊化聚合物的搅拌的溶液中。类似地，若有超过一种其它的治疗药物待包封于本发明的控释微粒剂型中，则可在微囊化前将所述一种或多种治疗药物预混合在水溶液中，或可将各含治疗药物的两种或更多种溶液同时或序贯地加入到微囊化聚合物的搅拌的溶液中。可了解到的是，本领域的技术人员可设计干扰素化合物与一种或多种治疗药物的任何所需组合，并制备本发明的控释微粒剂型。
本文所述的干扰素控释制剂与以下两种情况的干扰素相比耐受性提高(即患者经历的一种或多种不良事件严重程度降低和/或频率减少)且可能毒性减少：(1)并非在控释制剂中的相同剂量/量的干扰素(例如干扰素α)；和/或(2)并非在控释制剂中的达到与控释制剂相同或相似的功效水平所需的剂量/量的干扰素(例如干扰素α、聚乙二醇化干扰素α或白蛋白-干扰素α)。干扰素控释制剂可提高耐受性/降低治疗毒性，所述治疗包括干扰素制剂的单一疗法和干扰素制剂的联合疗法(即与利巴韦林和/或一种或多种治疗药物(例如抗病毒药物和/或免疫调节药物)联合)。此外，当使用以下情况的干扰素进行联合治疗时：(1)并非在控释制剂中的相同剂量/量的干扰素(例如干扰素α)和/或(2)并非在控释制剂中的达到与控释制剂相同或相似的功效水平所需的剂量/量的干扰素(例如干扰素α、聚乙二醇化干扰素α或白蛋白-干扰素α)，与该联合治疗发生的药物间相互作用相比，本文所述的干扰素控释制剂可减少干扰素(例如干扰素α)与一种或多种其它治疗药物(例如一种或多种抗病毒药物和/或免疫调节药物(例如利巴韦林))的药物间相互作用。因此，本文所述的干扰素控释制剂可减少接受包含一种或多种抗病毒药物和/或免疫调节药物以及控释干扰素的联合疗法的患者中的整体副作用和/或毒性。本文所述的此类干扰素控释制剂还可按单一疗法或联合疗法给予，以减少此类疗法中干扰素最低值(nadir)的出现，这可提高接受所述疗法的患者中SVR的可能性。
所述控释制剂还可为“持续释放(Sustained Release)”制剂。本文所用“持续释放”的概念是指不提供即释干扰素，而是能在一段时间(“给药间隔”)内释放受控量的干扰素的给药系统。所述给药间隔优选为超过一周，例如2-4周，最优选2周、4周或1个月。所述给药间隔通常对应于在治疗方法中两次序贯的单次给药之间的时间段，或最后一次给药到指定为本方法治疗结束的时间点之间的时间段。
在一个方面，提供了干扰素(优选α-干扰素)药品用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染，其中所述药品是干扰素的持续释放制剂，其在单次给药时在至少一周、优选两周的给药间隔期间释放干扰素，其中所述释放遵循包含早期释放(Early Release)(优选在给药后1-3天期间)的形式，所述早期释放低于平顶每日释放(Plateau DailyRelease)、优选低于理论每日释放(Theoretical Daily Release)、并最优选低于平均每日释放(Average Daily Release)。
“理论每日释放”表示掺入到单次给药中的药物的量除以给药间隔的天数。
“平顶每日释放”表示与接近恒定的最高释放速率期相关的每日释放，所述最高释放速率在早期释放期与(若合适的话)给药间隔结束部分期间的释放下降期前之间的给药间隔的一部分期间表现出来。
“平均每日释放”表示给药间隔释放药物的总量除以给药间隔的天数。若所给药物在给药间隔内全部释放，则平均每日释放应等于理论每日释放。若所给药物在给药间隔内未全部释放，则平均每日释放应低于理论每日释放量。在后一种情况中，给药间隔内未释放的药物的量称为“剩余负荷(Remaining Load)”。
持续释放制剂可具有S形的释放方式。干扰素的持续释放制剂在第一次和第二次给药之间的给药间隔内可具有S形的形式，其中所述系统在给药间隔结束时提供了干扰素的剩余负荷。
所述制剂并不限于用于INF持续释放的任何特定系统，只要其满足以下标准即可：所述标准被认为是得到与RVR、EVR和不良作用/副作用(AE)相关的结果的原因。理论上，所需的持续释放可通过递送系统实现，而所述递送系统可能不以持续释放为合适的特征(例如提供INF总剂量即释但通过延长INF的清除来提供长效的系统)，只要所述系统导致产生循环的INF即可。
优选地，所用系统是基于如WO 2006/085747中所述的微粒技术；其公开内容在此只引用但不再重复，其全部内容在本文引作参考。
最优选的是，所采用的系统在下述的早期释放后的给药间隔期内提供了接近恒定的释放。所述系统可在整个给药间隔内(即两次序贯给药之间)提供接近恒定的释放；也可使用以下系统：所述系统在早期释放后提供接近恒定的水平的稳定释放(StationaryRelease)期，之后在给药间隔结束时(例如在2周间隔的最后4天)出现稍许下降。
“早期释放”的概念是指给药后最初1-4天，并优选最初3天。现已发现，除了进行优先避免突然释放之外，相对低的早期释放似乎对不良事件(例如发热)的发生起积极作用。
可以用本领域已知的各种方法来确定释放，并且对于常用的干扰素而言存在合适的体外释放测定法。体外释放测定法的实例将在下面的实施例中阐述。
还优选的是所述系统可提供“剩余负荷”。这是指系统在给药间隔结束时仍能释放干扰素。可通过以下方式提供剩余负荷：选择给药间隔的持续时间，使其比释放全部干扰素的时间更短。还可通过以下方式提供剩余负荷：按一定方式配制持续释放制剂，以避免在给药间隔时间内可从所述制剂中释放的药物实际全部释放。
剩余负荷使得能够按以下方式治疗HCV感染：向有需要的患者给予第一剂量干扰素制品，并随后及时给予第二剂量干扰素制品，其中在第一剂量所产生的干扰素血清水平到达其最低值前及时给予第二剂量，其中所述干扰素制品是干扰素的持续释放制剂，并且第二剂量在第一剂量仍释放干扰素当天给予。据认为，减少干扰素最低值的出现可提高SVR的可能性，在现有的干扰素治疗方案下，相当大百分比的患者不能实现SVR。这样的治疗还可在一次或多次给予干扰素的控释制剂之前进行，所述一次或多次给药不形成剩余负荷(即在给药间隔结束时以及可能在给药间隔结束前的某些时间点释放制剂中的所有干扰素的制剂)。
在第二次(或进一步)给药的时间点上，第一次(或之前的)给药的剩余负荷将用于补充所述第二次给药或进一步给药的早期释放，致使达到结合释放的所需水平。所述第二次(或进一步)给药的早期释放联合第一次(或之前的)给药的剩余负荷，用以在多次的重复给药中提供更恒定的释放。除了在多次给药时提供更恒定的释放方式以外，这样的制剂还可提供以下益处：得到更恒定的所给予的干扰素水平(如果合适的话，在血清或组织中测定)。特别地，组织或血液区室(blood compartment)干扰素浓度的药峰水平与药谷水平之间的差异可由于使用含剩余负荷的系统多次给药而大大减小(并且可能被消除)。如上所述，多次给药可包括一次或多次的干扰素控释制剂初次给药，所述初次给药不形成剩余负荷(即在给药间隔结束时以及可能在给药间隔结束前的某些时间点释放制剂中的全部干扰素的制剂)。
优选如下提供剩余负荷(RL)：在给药间隔结束时(即在下一次给药时)仍存在占至多30％的干扰素负荷的百分比、并更优选10-20％的百分比。在这样的优选系统中，平均每日释放量可如下定义：在Xμg的剂量强度和14天的给药间隔的情况下：(X-％RL)/14。例如，若剂量为200μg，则剩余负荷为15％，平均每日释放为14天内释放200μg的85％，其总计每天约12μg(12.1μg)的干扰素。类似的计算可用于不同的剂型、不同的剩余负荷百分比和不同的给药间隔。
干扰素的剂量优选为每2周给药约100μg-800μg，通常约200μg-600μg(优选约300μg-500μg)，还例如约500μg-700μg。以MIU表示，其表示为约30MIU-约240MIU，通常约60MIU-约200MIU。以每周剂量表示，该剂量是指约50μg-400μg，通常约100μg-300μg。
对于14天的优选给药间隔，优选范围内少数示例性的剂量的各种每日释放值如下。
  剂量(μg)   理论每日释放(μg)   若剩余负荷为20％，平均每日释放(μg)   若剩余负荷为10％，平均每日释放(μg)
  100   7.1   5.7   6.4
  200   14.3   11.4   12.9
  320   22.9   18.3   20.6
  400   28.6   22.9   25.7
  480   34.3   27.4   30.9
  600   42.9   34.3   38.6
  640   45.7   36.6   41.1
本文所述的控释制剂和持续释放系统可导致对RVR、EVR以及AE的有利作用。
对于后者，就高端(high end)HCV应答联合低端(low end)AE频率和严重程度而言，可得到提高的益处/风险比。值得注意的是，所述提高的益处/风险比导致涉及重复给药的给药方案。
本文所述的组合物可利用与当前干扰素疗法相当的给药持续时间，即24或48周。
本发明将通过以下的非限制性实施例来进行阐述。
实施例1
LOCTERONTM的体外释放(IVR)概况
为了监测在体外释放自LOCTERON的IFNα-2b(BLX 883)的量，用2mL含0.01％Tween-80和0.01％叠氮化钠的PBS(磷酸盐缓冲液)复溶冷冻干燥的LOCTERON药品，以确定其体外释放概况。将含IFNα2b的LOCTERONTM微球浸入含2mL PBS的复溶溶液的eppendorf管中并在37℃下和恒定搅拌(75rpm)下温育。通过在6小时、1天、4天、7天、9天、11天、14天和17天后提取1.7mL等份试样来周期性地监测IFNα2b的释放。向eppendorf管补充1.7mL的复溶溶液。如下所述利用HP-SEC分析来监测IFNα2b的浓度。所有的体外释放研究进行多个重复(独立制备)，并计算平均值和标准差。
通过HP-SEC检测蛋白浓度
不同的体外释放(IVR)样品的蛋白水平通过高效分子排阻色谱(HP-SEC)确定。用参考标准制作校正曲线，可用该校正曲线计算出释放样品中的浓度。
将20μl样品施用于Tosoh Bioscience TSK-GEL G2000 SWXL(7.8mmIDx300mm，125 Angstrom，5μm)柱中。在室温下以0.8mL/分钟的流速用含0.01％叠氮化钠、0.01％Tween-80的PBS(pH7.4)等度洗脱IFN。用激发波长280nm和发射波长333nm的荧光检测器检测蛋白。
体外释放(IVR)概况的计算
将不同时间点的样品IFN浓度填入有效的EXCEL表格中。在表格中基于不同的释放样品中存在的蛋白浓度计算累计释放。根据各时间点更新的缓冲液的量校正蛋白浓度。当释放达到每个LOCTERON小管释放总量时，可计算出释放速度和释放持续时间。
实施例2
持续释放剂型的制备
Biolex的IFNα-2b(BLX-883)
Biolex的IFNα-2b(BLX-883)由Biolex Inc.，Pittsboro，NC，USA使用转基因的浮萍(Lemna minor)植物品系生产，该植物品系用转染了含密码子优化的干扰素α2b基因的质粒的农杆菌来转化。
BLX-883是具有2种主要组分的糖基化(aglycosylated)产物的混合物。优势类型(species)由具有158个氨基酸的C端截短形式的IFNα2b组成。次要类型由具有157个氨基酸的C端截短形式的IFNα2b组成。天然的人IFNα2b为O-糖基化的165个氨基酸的蛋白。
PolyActiveTM 1500PEGT77PBT23
PolyActiveTM是聚苯二甲酸乙二醇酯(PEGT)和聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)的共聚物。PolyActiveTM可具有广泛范围的两种嵌段(PEGT和PBT)的重量比，以及范围在300-4000g/摩尔的分子量的聚乙二醇(PEG)。该实施中的特定PolyActiveTM组合物包含1500g/mol的PEG片段、77％重量的PEGT和23％重量的PBT(1500PEGT77PBT23)。所述聚合物形成微球。
当形成微球时，原位使IFNα-2b(BLX-833)包封在微球中。简而言之，使IFNα-2b的水溶液在PolyActiveTM1500PEGT77PBT23的二氯甲烷(DCM)溶液中乳化。随后将乳状液分散于含聚乙烯醇的PBS水溶液中，以形成水包油包水(W/O/W)乳状液。随后蒸除二氯甲烷，从而包封药物。最后过滤微球，用甘露醇溶液洗涤(以洗去PBS和PVA)，通过过滤收集微球，并以甘露醇作为填充剂冻干。
药物(IFNα-2b(BLX 883))一旦被包封至PolyActiveTM微球中，则可影响LOCTERONTM药品性能的关健的物理化学特征是pH和温度。
由此制得两种产物。释放特征不同的产物(A)和(B)(表示为掺入微球中的剂量百分比)显示如下：
时间点  产物(A)   产物(B)
T＝0(通过外推)  2-6％   0-3％
1天  11％   1-6％
2天(内推)  16％   7-11％
3天(内推)  20％   9-15％
4天(内推)  27％   16-25％
  7天   42％  35-45％
产物(B)
本文实施例中的产物(B)如下制得：
当形成微球时，原位使IFNα-2b(BLX-833)包封在微球中。
用高剪切力混合器(Ultraturrax)，使相当于120mg的量的含20mg/ml IFNα2b的磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液在含6g PolyActive1500PEGT77PBT23的55g二氯甲烷溶液中乳化。
然后将形成的乳状液分散至500g的含4％重量的聚乙烯醇(PVA)溶液的磷酸盐缓冲盐水溶液中，以形成水包油包水(W/O/W)乳状液。为了形成微球，将乳状液倒入1250RPM搅拌中的PVA溶液中，由此包封蛋白。
S形释放方式可通过延缓干扰素的释放速率(例如通过使用更大的颗粒或更致密的聚合物网络)来实现。例如，S形释放方式可通过改变溶剂移除速率来实现。溶剂移除速率越慢，转换为S形释放方式的释放方式就越多。
二氯甲随后通过二次乳化的外相移除并使微球发生硬化。为了进一步诱导微球的硬化，在将乳状液转移至该容器中后向容器中泵入另外的500g PBS，并将搅拌速度降至500rpm。此外，在水-空气界面处吹入氮气约5小时(30L/分钟)。随后，将氮气流速降低至7L/分钟持续17小时。
硬化后，用泵使微球溶液通过180μm Mesh滤网来移除大的颗粒和凝聚物。用死端过滤器(20μm)收集微球并用35g/L的甘露醇溶液洗涤。反复该步骤共5次。各步骤间从滤器释放微球。最后将微球收集在500mL灌装容器中。
最后将微球混悬液装入小管中并转移至冷冻干燥器中。微球制品冻干后将小管封口并加盖。
实施例3
I期，剂量递增研究；所用产物：(A)
该I期临床试验是随机、双盲、活性药物和安慰剂对照的剂量递增研究，以评估LOCTERON的单次皮下剂量。符合研究条件的受治疗者为年龄在21-50岁、体重指数为20-28kg·m-2的健康男性志愿者。
研究受治疗者在治疗前的当天下午批准进入研究中心，在此时进行以下的基线评价：生命体征和体温；体格检查；心电图(ECG)；生物化学和血液学；尿检；药物和酒精筛查和血清学检查；血清游离IFN-α-2b或聚乙二醇化IFN-α-2b；生物标记和免疫原性。在0800-1000h第二天，受治疗者通过皮下注射接受以下药物：20、80或320μgLOCTERON；80μg聚乙二醇化IFN-α-2b(PEG-Intron
Figure GPA00001077516600291
Schering Corp.，Kenilworth，NJ)；不含IFN-α-2b的2、8或32mgPolyActiveTM微球或10％羟乙基淀粉安慰剂(Hemohes
Figure GPA00001077516600292
B.Braun，Melsungen，Germany)。LOCTERON由含1％(重量比)IFN-α-2b的PolyActiveTM微球组成，并且LOCTERON剂量由IFN-α-2b的含量而非微球的质量表示。因此，2、8和32mg剂量的对照PolyActive微球提供了与相应的20、80和320μgLOCTERON剂量相同的微球量。
每个注射部位给予0.2mL体积的20μg LOCTERON和2mgPolyActiveTM微球剂量，而较高效量则是每个部位注射0.4mL。320μg LOCTERON和32mg PolyActiveTM微球剂量被分在4个注射部位之间，低剂量则在单个部位注射。
结果：
上述研究在健康志愿者中进行，结果仅限于安全性和耐受性、药动学和药效学，还检测了这些健康男性志愿者中生物标记的效果。产物在20-320μg的剂量范围内耐受性良好。其具有与PEG-Intron
Figure GPA00001077516600293
相似的AE概况，并且所述产物(320μg)的AE强度与PEG-Intron
Figure GPA00001077516600294
相似或更少。
对于流感样疾病(发热是其中监测的症状之一)，PEG-Intron
Figure GPA00001077516600301
(80μg，即5MIU)在6名受治疗者中的6名中表现出100％的评分，符合此AE的条件。无任何接受了产物A的受治疗者(0/4)在6.25MIU(20μg)和25MIU(80μg)的剂量下表现出流感样疾病，而接受了100MIU(320μg)产物A的受治疗者中有75％(3/4)表现出了流感样疾病。
实施例4-II期临床试验；所用产物：(B)
该试验是II期、多中心、单个国家、欧洲、公开标签、随机的研究，利用上述的产物B(在该实施例中称为Locteron)在受慢性HCV感染的受治疗者的四个治疗组(treatment arm)中进行。
研究的第一疗效终点(primary efficacy endpoint)是4周时相对于基线HCV RNA下降的log。第二疗效终点(secondary efficacyendpoint)是：在治疗12周后相对于基线显示出HCV RNA下降2log或更大的各研究组受治疗者的比例；治疗12周后HCV RNA清除(水平低于LLQ 28IU/mL；Roche Taqman)的受治疗者的比例；HCVRNA水平下降的log值；血清新蝶呤、2’，5’-OAS水平概况；和对IFNα2b的暴露情况(由ELISA检测)。
研究简介
一种潜在增加SVR率并提高治疗便利性和耐受性的方法是通过未修饰IFN-α的控释。一些潜在的优点为以下：保留了IFN-α分子的全部活性、使循环中治疗性IFN-α水平维持更长、避免了可限制有效性的最低浓度和可减少耐受性的浓度峰值、以及容许较不频繁的给药方案。
Locteron
Figure GPA00001077516600302
是含聚(醚-酯)微球(PolyActiveTM，OctoPlus N.V.，Leiden，The Netherlands)中的2％(质量比)未修饰的重组IFN-α-2b(Biolex Therapeutics，Pittsboro，North Carolina，USA)的控释制剂。生物可降解和生物相容性微球在2周时间内持续释放游离的未聚乙二醇化IFN-α-2b。Locteron的重组IFN-α2b组分是在浮萍属(Lemna)水生植物表达系统中在没有糖基化下合成的，其因为翻译后切割而由从C端去除的7或8个氨基酸的分子的混合物组成。浮萍属来源的IFN-α-2b的体外抗病毒活性和抗增殖活性与标准大肠杆菌来源的IFN-α-2b的活性没有差别。
在32名受慢性HCV基因1型感染的初次接受治疗的患者中，在12周内按每2周160、320、480或640μg的剂量注射含游离(未聚乙二醇化)重组IFN-α2b的聚(醚酯)微球(Locteron)的Locteron控释制剂，并伴随基于体重的利巴韦林。治疗有很好的耐受性，31名患者(97％)成功地完成了研究。所有的Locteron剂量有96％是在预定治疗时间给予。流感样症状的发作通常是轻度和暂时的并且出现在治疗过程的早期。最高的三个Locteron剂量的抗病毒活性相似，而160μg剂量的功效较小。在320、480和640μg剂量组中，4周时有62-75％的患者HCV RNA减少达到≥2log10，12周时有88-100％的患者HCV RNA减少达到了≥2log10。对于这三个剂量组，减少≥2log10的时间集合中值是11天(95％置信区间，7-35天)。在这些组中4周时25％的患者实现病毒清除，12周时则有62％的患者实现病毒清除。在注射Locteron后，通常在72小时内达到稳定的血清IFN-α2b平顶水平。在160和320μg剂量组中IFN-α2b的平均药谷浓度超过5pg·mL-1，而在480和640μg剂量组中分别超过10和15pg·mL-1。在Locteron和药效标记(新蝶呤和2′，5′-寡腺苷酸合酶)之间观察到线性的剂量反应。
II期临床试验的详细报告
研究患者
在一个国家(即乌克兰)的3个中心筛查了共54名患者。其中22名患者未被随机选择，因为他们不达标(在各种情况中由于在筛查时丙氨酸转氨酶(ALT)正常)或符合排除的标准。因此，安全群体(Safety Population)中共包含32名患者，将其随机安排至四个治疗组之一中。患者的安排概述于表1中。
表1：患者的安排(所有患者；N＝32)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  完成研究 8(100.0) 8(100.0) 8(100.0) 7(87.5) 31(96.9)
  从研究中撤出 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 1(12.5) 1(3.1)
分析数据集
将患者随机安排在四个治疗组之一中。正如表2中所概括，安全群体包含共32名患者而符合方案集(per protocol set，PPS)群体包含31名。
表2：治疗组的分析群体(所有患者；N＝32)
  LOCTERONTM160μgN(％)   LOCTERONTM320μgN(％)   LOCTERONTM480μgN(％)   LOCTERONTM640μgN(％)   总计N(％)
  安全群体1   8(100)   8(100)   8(100)   8(100)   32(100)
  PPS群体2   8(100)   8(100)   8(100)   7(87.5)*   31(96.9)
*：一名患者由于不良事件(AE)从研究中撤出，并不包含在PPS群体中
1：安全群体定义为接受至少一剂研究治疗的所有患者
2：PPS群体定义为完成研究而没有任何重大违背方案的所有随机患者
剂量减少
研究期间观察到少数剂量减少。下表3展示了研究期间给予单个患者的LOCTERONTM的实际剂量。
表3：给予单个患者的LOCTERONTM剂量(安全群体；N＝32)
Figure GPA00001077516600331
Figure GPA00001077516600341
考虑到三个较低治疗组中的安全性实验结果，仅1名患者的血小板计数低于100X109/L，最小值为50X109/L。该名患者(患者01/17)被随机安排接受480μg剂量的LOCTERONTM并从第三次给药开始剂量降至240μg。该患者的最初血小板计数为120X109/L并且随着剂量的减少，血小板计数保持在70-90X109/L之间。有2名患者的中性粒细胞绝对计数降至0.75X109/L以下。一名被随机安排接受320μg的患者(患者01/14)在第三天的最低计数为0.51X109/L。在将第二剂量单次注射减少至160μg后，其中性粒细胞计数返回至＞0.75X109/L并且该患者的剂量返回至320μg的指定剂量。一名被随机安排接受640μg的患者(患者01/02)在第9周/第57天显示出0.70X109/L的中性粒细胞计数。在该患者中第二剂量已减少至320μg，之后使该患者的第三和第四剂量返回至随机的640μg。第五剂量降至160μg，并且该患者在接受第六剂量前停药。
320μg治疗组中一名患者(患者02/15)自治疗开始后第8天总胆红素值报告为102mmol/L(正常范围0-19mmol/L)。在所有其它患者中，总胆红素值未超过3xULN。任一患者的直接胆红素水平未超过3xULN。总胆红素和直接胆红素变化最显著的患者(即患者01/14和02/15)也是对血红蛋白作用最明显的患者。在治疗的最初两周内，相对于基线处高-正常血红蛋白，他们分别经历18％和25％的下降，这导致两名患者在第43天的水平低于正常下限。总血红素升高和血红蛋白减少符合利巴韦林引起的溶血性贫血，而并非归因于与干扰素相关的作用。
没有患者由于任何胆红素相关的观察结果而从治疗中停药。在第8天总胆红素适度升高的患者02/15(320μg治疗组)中，从第11天至第15天将利巴韦林的剂量从800mg降至600mg，并从第16天开始返回至800mg直至研究结束。在所有其它的患者中，利巴韦林的剂量在研究过程中从始自终保持不变。根据进一步的评估，患者02/15中的该观察结果解释为吉尔伯综合征(Gilbertsyndrome)。在该病例中，第一次注射LOCTERONTM后的轻度脱水和进食减少被认为是造成了吉尔伯综合征临床表现的触发原因。
疗效分析
第一疗效终点
本研究的第一疗效终点是4周后(第5周/第29天)相对于基线/第1天处丙型肝炎病毒(HCV)RNA的log下降。4周后相对于基线/第1天处患者的HCV RNA水平的变化总结于下表中。图1A-1C显示了32名研究对象的单独HCV RNA log下降。图1D显示了四个剂量组HCV RNA水平下降≥2log10的首次卡普兰-迈耶分析。图1E显示了四个剂量组清除HCV RNA的首次卡普兰-迈耶分析。图2A-2C使用不同的时间标度(分别为1周、4周和12周)显示了四个剂量组的平均HCV RNAlog下降。表4显示了与给予现有技术干扰素制剂相比在给予控释制剂后12周表现出HCV RNA减少超过2log的受治疗者的百分比。图3显示了表现出HCV RNA减少超过4log的人群(cohort)百分比。
表4.与现有技术干扰素制剂相比在给予控释制剂后12周表现出HCV RNA下降超过2log的患者的百分比
Figure GPA00001077516600361
1.Davis等，J.Hepatl 2003
2.Ferenci等，J.Hepatl.2005
3.2006年欧洲肝脏研究协会，Zeuzem等.
表5.4周后HCV RNA水平相对于基线/第1天下降的log的总结(安全群体；N＝32)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
 平均log减少   -1.05   -3.21   -2.97   -3.20   -2.61
 SD   0.590   1.574   1.849   1.672   1.698
缩写：SD＝标准差
相对于基线/第1天，治疗4周后160μg、320μg、480μg和640μg剂量的LOCTERONTM分别引起HCV RNA下降1.05、3.21、2.97和3.20log。总体而言，4周后观察到平均下降2.61log。在PPS群体中观察到相似的结果。
第二疗效终点
相对于基线/第1天，治疗12周后(第13周/第85天)在安全群体中显示出HCV RNA下降2log或更多的各研究组中的患者比例概述于下表6中。
表6.治疗12周后HCV RNA水平相对于基线/第1天下降至少2log的患者的总结(安全群体；N＝32)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝31n(％)
  下降至少2log   3(37.5)   7(87.5)   8(100.0)   7(87.5)*   25(78.1)
  下降少于2log   5(62.5)   1(12.5)   0(0.0)   0(0.0)*   6(18.8)
  80％CI   (0.1，0.7)   (0.6，1.0)   (0.7，1.0)   (0.7，1.0)   (0.7，0.9)
  95％CI   (0.1，0.8)   (0.5，1.0)   (0.6，1.0)   (0.6，1.0)   (0.6，0.9)
缩写：CI＝置信区间
*：640μg组中一名患者(患者01/02)由于AE在第13周/第85天之前从研究中撤出
安全群体中大部分患者(25名患者，78.1％)在12周后HCV RNA的水平相对于基线/第1天下降了至少2log。在160μg治疗组中，5名患者(62.5％)在12周后HCV RNA的水平下降少于2log。相反，在320μg(7名患者，87.5％)、480μg(8名患者，100％)和640μg(7名患者，87.5％)治疗组中12周后大部分患者实现HCV RNA的水平下降至少2log。在640组中，在治疗终止前，患者01/02已达到3log下降(至242IU/mL)。在PPS群体中观察到相似的结果。
在治疗12周后(第13周/第85天)，用Roche Taqman检测到HCV RNA清除(水平低于LLQ 28IU/mL)的患者比例概述于下表7中。
表7.治疗12周后相对于基线/第1天实现HCV RNA清除的患者的总结(安全群体；N＝32)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  HCV RNA清除   1(12.5)   5(62.5)   5(62.5)   4(50.0)*   15(46.9)
  HCV RNA未清除   7(87.5)   3(37.5)   3(37.5)   3(37.5)*   16(50.0)
  80％CI   (0.0，0.4)   (0.3，0.9)   (0.3，0.9)   (0.3，0.8)   (0.4，0.6)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  95％CI   (0.0，0.5)   (0.2，0.9)   (0.2，0.9)   (0.2，0.9)   (0.3，0.7)
缩写：CI＝置信区间
*：640g组中一名患者(患者01/02)由于AE在第13周/第85天前从研究中撤出
脚注1：HCV清除符合低于LLQ 28IU/mL的水平
治疗12周后，安全群体中15名患者(46.9％)的HCV RNA被清除。在160μg治疗组中，仅1名患者(12.5％)在12周后HCV RNA被清除。在320μg(5名患者，62.5％)、480μg(5名患者，62.5％)和640μg(4名患者，50.0％)治疗组中12周后观察到HCV RNA被清除。在PPS群体中观察到相似的结果。
安全群体中每次探访(visit)相对于基线/第1天HCV RNA水平的log下降总结于下表8中。
表8.相对于基线/第l天治疗组HCV RNA水平下降的平均(SD)log的总结(安全群体；N＝32)
  探访   LOCTERONTM160μgn＝8   LOCTERONTM320μgn＝8   LOCTERONTM480μgn＝8   LOCTERONTM640μgn＝8   总计n＝32
  第1周/第2天   -0.09(0.262)   -0.51(0.458)   -0.66(0.539)   -0.75(0.572)   -0.50(0.5l7)
  第1周/第3天   -0.21(0.372)   -0.68(0.614)   -1.14(0.733)   -1.23(1.088)   -0.8l(0.823)
  探访   LOCTERONTM160μgn＝8   LOCTERONTM320μgn＝8   LOCTERONTM480μgn＝8   LOCTERONTM640μgn＝8   总计n＝32
  第1周/第4天   -0.31(0.382)   -0.84(0.510)   -1.18(0.853)   -1.30(0.773)   -0.91(0.736)
  第2周/第8天   -0.28(0.422)   -1.37(0.853)   -1.73(1.356)   -1.90(0.947)   -1.32(1.111)
  第2周/第12天   -0.39(0.303)   -1.90(1.082)   -1.90(1.443)   -2.23(1.302)   -1.60(1.290)
  探访   LOCTERONTM160μgn＝8   LOCTERONTM320μgn＝8   LOCTERONTM480μgn＝8   LOCTERONTM640μgn＝8   总计n＝32
  第3周/第15天   -0.51(0.289)   -1.94(1.184)   -1.83(1.604)   -2.37(1.545)   -1.66(1.397)
  第4周/第22天   -0.92(0.528)   -2.97(1.638)   -2.82(1.869)   -3.12(1.609)   -2.46(1.695)
  第4周/第26天   -0.99(0.603)   -3.13(1.686)   -2.83(1.697)   -3.08(1.543)   -2.51(1.649)
  第5周/第29天   -1.05(0.590)   -3.21(1.574)   -2.97(1.849)   -3.20(1.672)   -2.61(1.698)
  第6周/第36天   -1.32(0.936)   -3.84(1.528)   -3.48(1.546)   -4.06(1.369)   -3.18(1.706)
  第7周/第43天   -1.39(1.101)   -3.98(1.769)   -3.44(1.648)   -3.98(1.189)   -3.20(1.758)
  第8周/第50天   -1.74(1.341)   -4.19(1.686)   -3.88(1.453)   -4.46(0.945)   -3.57(1.709)
  第9周/第57天   -1.61(1.246)   -4.19(1.706)   -3.85(1.514)   -4.40(0.844)   -3.52(1.724)
  第10周/第64天   -1.94(1.544)   -4.36(1.541)   -4.10(1.311)   -4.72(0.882)   -3.78(1.688)
  第11周/第71天   -1.69(1.567)   -4.33(1.559)   -4.32(1.410)   -4.77(0.555)   -3.73(1.804)
  第12周/第78天   -1.98(1.654)   -4.63(1.649)   -4.42(1.191)   -5.00(0.673)   -3.97(1.780)
  第13周/第85天   -1.86(1.753)   -4.66(1.759)   -4.41(1.271)   -4.89(0.653)   -3.93(1.860)
缩写：SD＝标准差
从第1周/第2天至第13周/第85天的大部分探访中，所有治疗组的HCV RNA平均水平相对于基线/第1天逐步减少(图4A-4D)。在第13周/第85天在160μg治疗组(-1.86)中观察到相对于基线/第1天的最小平均log下降。所有其它治疗组的平均log减少较大；320μg治疗组相对于基线/第1天的平均log减少为-4.66，480μg治疗组相对于基线/第1天的平均log减少为-4.41，而640μg治疗组相对于基线/第1天的平均log减少为-4.89。在PPS群体中观察到相似的趋势。
药动学/药效学分析
在12周内按以下四种剂量的一种(160μg、320μg、480μg和640μg)每两周一次给予LOCTERONTM之后，可得到为期14周的对32名患者的药动学评估(N＝542)。缺少在第11周和第13周对患者01/02的两份给药前(predose)PK评估。第一次给药后2周时间内共有351份评估是有效的。
在12周内按以下四种剂量的一种(160μg、320μg、480μg和640μg)每两周一次给予LOCTERONTM之后，可得到为期13周的对32名患者的PD评估(N＝381)。在第14周(随访)中患者03/10有另外的未预定的新蝶呤评估。缺少在第11周和第13周对患者01/02的两份给药前PD评估，而在第2周患者03/05没有足够样品用于分析。第一剂量后2周时间内共有191份评估是有效的。
对于PK/PD数据，在12周内按四种剂量的一种(160μg、320μg、480μg和640μg)每两周一次给予LOCTERONTM后，在13周内可从32名患者中获得血清IFNα2b和2’，5’-OAS或新蝶呤水平对(N＝350)。在第14周/第92天患者03/10有另外的一对血清IFNα2b和新蝶呤水平。
药动学结果
所有的PK结果全部在附录14.5的PK/PD分析报告中出示。
所有剂量的IFNα2b的平均(+SD)血药浓度-时间概况在图5中出示。表9出示了第一剂量后的简要PK参数。
表9：第一剂量后的IFNα2b NCA药动学结果的总结(PK群体；N＝32)
  剂量  160μg   320μg   480μg   640μg
  N  71   8   8   8
  Cmax   平均值  13.821   15.171   31.594   49.300
  (pg/mL)   CV％  69.3   41.0   36.8   37.9
  Tmax   中值  72.0   60.0   116.9   48.0
  (h)   范围  24-168   36-336   36-168   24-169
  AUClast   平均值  3232.02   2779.12   7538.01   12337.36
  (pg·h/mL)   CV％  67.9   58.9   48.8   52.8
  AUC0-14   平均值  3477.71N＝6   NCN＝4   NCN＝5   13306.53N＝6
  剂量  160μg   320μg   480μg   640μg
  (pg·h/mL)   CV％  66.1   NCN＝4   NCN＝5   46.9
1：患者03/08的IFNα2b浓度始终＜2.5pg/mL
NC：无法计算
图6显示了市售干扰素-α制品(Intron A 3 MIU)和320μg、480μg和640μg的LocteronTM随时间的IFNα2b的平均血药浓度±SD。该图显示了市售制品达到Cmax的时间(第一剂量后)为约6-8小时，本发明的制剂达到Cmax的时间(第一剂量后)超过约48小时。
给予160μg和320μg后，大部分患者在第一剂量后最初24小时的IFNα2b浓度＜2.5pg/mL。平均概况是平稳的并显示为可重叠的，但数据上有很大的变化性。
给予480μg和640μg后，IFNα2b的平均浓度升高直至第一剂量后约168小时并随后下降。应注意的是，640μg组中有一名患者(患者01/02)在第一剂640μg后具有高IFNα2b水平，在第2-8天之间超过80pg/mL，并随后停止了研究。对于480μg剂量而言，在第二剂量后达到近似稳态的平均药谷值，而对于640μg剂量而言，平均药谷值持续升高直至第一剂量后的1344小时(在第57天，第9周第5剂量前)并随后下降。
对于160μg和320μg剂量而言，在第一剂量后的平均Cmax是相似的，480μg剂量的平均Cmax是前两者的大约两倍，而640μg剂量的平均Cmax则为前两者的三倍以上，AUClast遵循相同的形式。第一剂量后Tmax范围在48-116.9小时，提示个体间变化性大，因此Tmax中值(范围在60.0-116.9小时)并不反映各剂量间有意义的差异。
药效学结果--2’，5’-OAS
关于所有剂量的相对于基线2’，5’-OAS血药浓度平均(+SD)变化-时间概况在图7中出示(相对于基线值的阴性变化值设为0)。
相对于基线的2’，5’-OAS水平变化稳步升高，并且对于所有剂量水平而言，在第8天达到随剂量增大的相对稳定的药谷水平。
下表10提供了2’，5’-OAS相对于基线的变化的总结。图7显示了相对于基线的平均(+SD)2’，5’-OAS变化(PD群体；N＝32)。
表10：第一剂量后相对于基线的2’，5’-OAS变化的NCA药效学结果的总结(PD群体；N＝32)
  剂量   160μg   320μg   480μg   640μg
  人数   8   8   8   8
  基线   平均值   77.61   61.76   62.60   43.33
  (pmol/dL)   CV％   68.6   107.2   60.2   56.2
  剂量   160μg   320μg   480μg   640μg
  Dmax   平均值   81.09   110.09   147.25   242.06
  (pmol/dL)   CV％   65.0   69.7   58.6   59.9
  tDmax   中值   8.0   6.0   4.0   8.0
  (天数)   范围   8-15   3-15   3-15   4-15
  Dmin   平均值   24.58   44.89   64.45   74.45
  (pmol/dL)   CV％   88.7   77.1   74.4   32.4
  tDmin   中值   2.0   2.0   2.0   3.0
  (天数)   范围   2-4   2-15   2-15   2-15
  AUEC0-7天   平均值   353.51   497.25   691.33   877.33
  (pmol·天/dL)   CV％   89.1   75.6   57.5   25.9
  AUEC0-14天   平均值   842.76   1011.88   1356.72   1941.89
  (pmol·天/dL)   CV％   76.9   61.1   54.2   40.4
对于剂量水平160-480μg而言，2’，5’-OAS的平均基线是相似的，但对于640μg的剂量而言则水平略低。在第4-8天之间达到Dmax并且Dmax随着剂量而增大，Dmin(在第2天观察)、AUEC0-7天和AUEC0-14天的情况也如此。
药效学结果--新蝶呤
关于所有剂量的相对于基线的新蝶呤血药浓度平均(+SD)变化-时间概况况在图8中出示(相对于基线值的阴性变化设为0)。
对于所有剂量水平而言，在新蝶呤从开始升高直至约第4天后，在第8天和第15天相对于基线水平的平均变化下降，随后观察到相对稳定的药谷水平。剂量480-640μg的平均值概况显示为重叠的，而对320和160μg剂量水平而言所述平均值则较低。
新蝶呤相对于基线的变化情况的总结提供在下表11中。
表11：第一剂量后相对于基线的新蝶呤变化的NCA药效学结果的总结(PD群体；N＝32)
  剂量   160μg   320μg   480μg   640μg
  人数   71   8   8   8
  基线   平均值   6.590N＝8   5.438   5.441   6.188
  (nmol/L)   CV％   86.3   37.1   29.2   25.6
  Dmax   平均值   6.220   8.026   11.816   9.673
  (nmol/L)   CV％   21.0   41.3   17.2   25.3
  tDmax   中值   4.0   4.0   4.0   3.0
  (天)   范围   3-8   4-8   3-8   3-8
  Dmin   平均值   2.010   2.213   4.011   3.130
  (nmol/L)   CV％   39.0   81.2   52.8   51.4
  tDmin   中值   15.0   15.0   15.0   15.0
  (天)   范围   2-15   2-15   2-15   2-15
  AUEC0-7天   平均值   32.108   39.632   58.483   50.233
  (nmol·天/L)   CV％   20.8   39.6   17.7   24.7
  AUEC0-14天   平均值   58.158   69.453   99.354   87.316
  (nmol·天/L)   CV％   17.0   47.8   18.1   33.7
1：患者01/10由于在所有时间点相对于基线的变化是阴性的，故除基线外没有其它参数是可计算的
对于剂量水平320-640μg而言，新蝶呤的平均基线是相似的，对于160μg剂量水平而言则略高且变化性更大。在约第4天达到Dmax，第15天达到Dmin。对于剂量160-480μg而言，Dmax、Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天会随剂量而增大，但640μg剂量水平这些参数的估计值略低于480μg剂量水平的所述参数的估计值。
图9a和9b显示了作为LOCTERON剂量的函数的(a)新蝶呤和(b)2’，5’-OAS的AUC的线性回归分析。数据点描述了单个患者的AUC值。虚线表示回归的95％置信区间而点线表示新观察结果的95％预测区间。缩写：AUC，时间-浓度曲线下面积；CI，95％置信区间。
疗效/药动学/药效学的结论
本研究中患者的平均年龄为37.9岁并且全为高加索人。总体上男性患者多于女性患者(分别为20∶12)。大部分患者是100％顺应LOCTERONTM的治疗。在所有情况下利巴韦林的患者平均顺应度高于97％。
在治疗4周后(第5周/第29天)和12周后(第13周/第85天)在安全群体中评估患者的HCV RNA水平的变化情况。对于第一疗效终点，即4周后观察HCV RNA水平的log下降，在160μg、320μg、480μg和640μg组中分别观察到HCV RNA水平的平均log下降为1.05、3.21、2.97和3.20。4周后总共观察到2.61的平均log下降。在PPS群体中观察到相似的结果。
在12周后，安全群体中大部分患者(25名患者，78.1％)的HCVRNA水平下降了至少2log。在480μg治疗组中，所有患者在12周后实现至少2log下降，而在320μg治疗组(7名患者，87.5％)和640μg组(7名患者，87.5％)中大部分患者也实现至少2log下降。关于在第13周/第85天前下降3log后停药的那名患者，得到的结论是，640μg组中的所有患者在12周前后的某个时间点实现至少2log下降。在160μg治疗组中，3名患者(37.5％)实现2log下降。在PPS群体中观察到相似的结果。
治疗12周后，15名患者(46.9％)的HCV RNA被清除。对于320μg、480μg和640μg治疗组，12周后分别观察到以下患者的HCV RNA被清除：5名患者(62.5％)、5名患者(62.5％)和4名患者(50.0％)，但在160μg治疗组中不是上述情况，仅一名患者在第13周/第85天清除了HCV RNA。在PPS群体中观察到相似的结果。
从第1周/第2天至第13周/第85天的大部分探访时，所有治疗组的HCV RNA平均水平相对于基线/第1天是逐步减少的。在第13周/第85天，在160μg治疗组中观察到相对于基线/第1天的最小平均log下降(-1.86)。所有其它的治疗组的平均log减少较大；320μg治疗组的相对于基线/第1天的平均log减少为-4.66，480μg治疗组的相对于基线/第1天的平均log减少为-4.41，而640μg治疗组的相对于基线/第1天的平均log减少为4.89，在PPS群体中观察到相似的趋势。
在给予160μg和320μg剂量后，大部分患者在第一剂量后最初24小时的IFNα2b浓度＜2.5pg/mL。平均值概况是平稳的并显示为重叠的，但数据上有很大的变化性。
在给予480μg和640μg剂量后，IFNα2b的平均浓度升高，直至第一剂量后约168小时并随后下降。对于480μg剂量而言，在第二剂量后达到近似稳态的平均药谷值，而对于640μg剂量而言，IFNα2b的平均药谷值持续升高，直至第一剂量后的1344小时(在第57天，第9周第5剂量前)并随后下降。
在第一剂量后，160μg和320μg剂量的平均Cmax是相似的，480μg剂量的平均Cmax是前两者的大约两倍，而640μg剂量的平均Cmax则为前两者的三倍以上，AUClast遵循相同的形式。第一剂量后Tmax范围在48-117小时，提示个体间变化性大，因此Tmax中值(范围在60.0-117小时)并不反映各剂量间有意义的差异。
对于所有剂量水平而言，相对于基线/第1天2’，5’-OAS水平有稳定的升高，并在第8天表现出达到相对稳定的药谷水平。对于剂量水平160-480μg而言，2’，5’-OAS的平均基线是相似的，但对于640μg剂量水平而言平均基线则略低。在第4-8天之间达到Dmax并且Dmax随着剂量而增加，Dmin(在第2天观察)、AUEC0-7天和AUEC0-14天的情况也相同。
对于所有剂量水平而言，在新蝶呤开始升高直至约第4天后，相对于基线水平的平均值变化在第8天和第15天下降，并随后观察到相对稳定的药谷水平。剂量480-640μg的平均值概况显示为重叠的，但320和160μg剂量水平则平均值较低。对于剂量水平320-640μg而言，新蝶呤的平均基线是相似的，对160μg剂量水平而言则平均基线略高且变化性更大。在约第4天达到Dmax，第15天达到Dmin。对于剂量160-480μg，Dmax、Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天随剂量而增大，但对640μg剂量水平而言这些参数的估计值略低于480μg剂量水平的所述参数的估计值。
不进行AUC0-14和AUCinf的剂量比例性(dose-proportionality)评估、CL/F和t1/2的剂量依赖评估，因为这些参数对于大部分患者来说不可计算。因为对于剂量依赖性参数AUClast和Cmax而言，90％CI斜率包括1，剂量比例性可包括在内。
最终模型中IFNα2b的C50和Emax参数估计值略低于基线模型中这些参数的估计值；IFNα2b C50的群体估计值为31.8pg/mL而Emax的群体估计值为13.2nmol/L。这些参数的手治疗者间变化性估计值仍与基线模型相同(对于C50为54％而对于Emax为31％)。对于E0，群体估计值为5.90nmol/L。对于E0，个体间变化性估计值与基线模型相比减少10％，但剩余变化性(residual variability)仍相同(21％)。
安全性评价
随机选取了共32名患者并给予研究性药物治疗。研究过程中除一名患者(患者01/02)由于SAE被撤出而在第11周/第71天未接受一次给药外，所有患者都接受了全部6次LOCTERONTM给药。
不良事件总结
研究过程中经历治疗突发性AE的患者总结于下表12中。
表12：出现治疗突发性不良事件的患者的总结(安全群体；N＝32)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  任何治疗突发性AE   7(87.5)   8(100.0)   8(100.0)   8(100.0)   31(96.9)
  LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  因AE而停药   0(0.0)   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   1(3.1)
  任何严重AE   0(0.0)   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   1(3.1)
  可能/或许相关的AE   Mil.   3(37.5)   3(37.5)   3(37.5)   1(12.5)   10(31.3)
  (按最大严重程度计算)   Mod.   4(50.0)   3(37.5)   5(62.5)   6(75.0)   18(56.3)
  Sev.   0(0.0)   2(25.0)   0(0.0)   1(12.5)   3(9.4)
  死亡   0(0.0)
Mil.：轻度；Mod.：中度；Sev.：严重；
1：出现多种AE的患者仅计数一次并按最大严重程度AE计算
在安全群体中，31名患者(96.9％)经历治疗突发性AE(包括流感样症状)。在经历与研究性药物治疗可能/或许相关的AE的患者中，大部分经历为中度严重性的最大严重程度AE(18名患者，56.3％)，10名患者(31.3％)经历最大严重程度为轻度的AE。总体而言，3名患者(9.4％)经历严重AE并且这些AE全被认为与研究性药物治疗相关。当中包括一名被随机安排在640μgLOCTERONTM剂量组并经历SAE(即入院治疗耳炎和中性粒细胞减少症)的患者。在该患者中，治疗在第五次给予LOCTERONTM后停止。没有患者在该研究中死亡。一名患者由于AE从研究中撤出。治疗组之间没有观察到显著差异。
不良事件展示
安全群体中总计＞15％的患者经历的AE(包括流感样症状)的总结通过下表13中的系统器官类别和优选术语出示。
表13：总计＞15％的患者经历的不良事件按系统器官类别、MedDRA
优选术语和治疗组的总结(安全群体；N＝32)
 系统器官类别   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
 优选术语
 系统器官类别   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
 任何系统器官类别   7(87.5)   8(100.0)   8(100.0)   8(100.0)   31(96.9)
 肌骨骼和结缔组织病症   4(50.0)   7(87.5)   7(87.5)   5(62.5)   23(71.9)
 关节痛   2(25.0)   4(50.0)   6(75.0)   4(50.0)   16(50.0)
 肌痛   3(37.5)   4(50.0)   2(25.0)   4(50.0)   13(40.6)
 一般病症和给药部位病症   5(62.5)   5(62.5)   4(50.0)   7(87.5)   21(65.5)
 虚弱   4(50.0)   4(50.0)   4(50.0)   7(87.5)   19(59.4)
 发热   1(12.5)   2(25.0)   0(0.0)   4(50.0)   7(21.9)
 过敏   1(12.5)   1(12.5)   1(12.5)   3(37.5)   6(18.8)
 神经系统病症   4(50.0)   3(37.5)   4(50.0)   5(62.5)   16(50.0)
 头痛   4(50.0)   3(37.5)   2(25.0)   5(62.5)   14(43.8)
 皮肤及皮下组织病症   5(62.5)   4(50.0)   4(50.0)   3(37.5)   16(50.0)
 皮肤干燥   4(50.0)   3(37.5)   4(50.0)   1(12.5)   12(37.5)
 血液及淋巴系统病症   1(12.5)   3(37.5)   3(37.5)   6(75.0)   13(40.6)
 中性粒细胞减少   0(0.0)   1(12.5)   1(12.5)   6(75.0)   8(25.0)
 白细胞减少   0(0.0)   2(25.0)   1(12.5)   4(50.0)   7(21.9)
 代谢和营养障碍   3(37.5)   2(25.0)   3(37.5)   5(62.5)   13(40.6)
 食欲减少   3(37.5)   2(25.0)   3(37.5)   5(62.5)   13(40.6)
 调查(investigation)   3(37.5)   3(37.5)   3(37.5)   4(50.0)   13(40.6)
 中性粒细胞计数   2(25.0)   2(25.0)   2(25.0)   2(25.0)   8(25.0)
 系统器官类别   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  系统器官类别   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  优选术语
  减少
  白细胞计数减少   2(25.0)   1(12.5)   2(25.0)   2(25.0)   7(21.9)
  红细胞计数减少   2(25.0)   1(12.5)   1(12.5)   2(25.0)   6(18.8)
  血红蛋白减少   1(12.5)   1(12.5)   1(12.5)   2(25.0)   5(15.6)
  胃肠道病症   4(50.0)   1(12.5)   3(37.5)   5(62.5)   13(40.6)
  口干   2(25.0)   1(12.5)   2(25.0)   0(0.0)   5(15.6)
  心理疾病   2(25.0)   2(25.0)   4(50.0)   4(50.0)   12(37.5)
  睡眠障碍   1(12.5)   2(25.0)   3(37.5)   3(37.5)   9(28.1)
  呼吸、胸及纵隔病症   1(12.5)   0(0.0)   3(37.5)   2(25.0)   6(18.8)
  咳嗽   1(12.5)   0(0.0)   3(37.5)   2(25.0)   6(18.8)
  血管病   2(25.0)   1(12.5)   2(25.0)   1(12.5)   6(18.8)
  充血   2(25.0)   1(12.5)   1(12.5)   1(12.5)   5(15.6)
脚注1：一个治疗组中多次出现AE的患者在该治疗组的AE优选术语中仅计为一次。
脚注2：主要系统器官类别中出现多种不良事件的患者在总数行中仅计为一次。
按照系统器官类别最常经历的AE为：肌骨骼和结缔组织病症(23名患者，71.9％)、一般病症和给药部位病症(21名患者65.6％；其中19名患者即59.4％经历虚弱)、神经系统病症(16名患者，50％)和皮肤及皮下组织病症(16名患者，50％)。按照优选术语患者经历的最常见AE为：虚弱(19名患者，59.4％)、关节痛(16名患者，50％)和头痛(14名患者，43.8％)。治疗组之间没有观察到显著差异，中性粒细胞减少和白细胞减少除外，其中640μg组中患者经历所述事件(分别为6名患者，75.0％和4名患者，50.0％)的频率高于所有其它剂量组，在160μg组中没有患者经历这些事件。没有患者体温高于38℃，该温度被认为是发热的体温阈值(参见图10)。
不良事件分析
被怀疑与研究性药物治疗相关的所有AE按严重程度(轻度、中度或严重)在表15中出示。
Figure GPA00001077516600521
Figure GPA00001077516600531
Figure GPA00001077516600551
Figure GPA00001077516600581
Figure GPA00001077516600601
Figure GPA00001077516600611
Figure GPA00001077516600621
Figure GPA00001077516600631
Figure GPA00001077516600641
Figure GPA00001077516600651
Figure GPA00001077516600661
Figure GPA00001077516600671
共10名患者(31.3％)出现轻度AE和共18名患者(56.3％)出现中度AE，所述AE被认为与研究性药物治疗相关。总体而言，3名患者(9.4％)出现严重AE，所述AE全被怀疑与研究性药物治疗相关。
出现被认为是严重并且与研究性药物治疗相关AE的3名患者为如下：
·患者01/14(320μg治疗组)出现被怀疑可能与研究性药物治疗相关的严重中性粒细胞减少症。
·患者01/02(640μg治疗组)出现严重的中性粒细胞减少症和白细胞减少症，这两者被怀疑可能与研究性药物治疗相关。
·患者02/15(320μg治疗组)出现严重发热的流感样症状，该症状被怀疑可能与研究性药物治疗相关。
出现这些严重的AE的患者全部已恢复。患者01/02随后由于多种AE(中度的自身免疫性甲状腺炎、轻度的中性粒细胞减少症和轻度的白血球减少症)从研究中撤出。
流感样症状
流感样症状定义为头痛、肌痛、发热、恶心和虚弱。流感样症状的所有AE由优选术语、严重程度(轻度、中度或严重)和持续时间表示。治疗突发性AE的总结在表15中出示，而所有的流感样症状持续时间的总结概括于表17中。
Figure GPA00001077516600691
Figure GPA00001077516600701
Figure GPA00001077516600721
Figure GPA00001077516600731
Figure GPA00001077516600751
Figure GPA00001077516600761
Figure GPA00001077516600771
Figure GPA00001077516600781
Figure GPA00001077516600791
Figure GPA00001077516600801
Figure GPA00001077516600811
Figure GPA00001077516600831
Figure GPA00001077516600841
Figure GPA00001077516600851
Figure GPA00001077516600861
Figure GPA00001077516600881
Figure GPA00001077516600891
Figure GPA00001077516600901
Figure GPA00001077516600911
Figure GPA00001077516600921
Figure GPA00001077516600931
Figure GPA00001077516600941
最频繁出现的流感样症状是虚弱(19名患者，59.4％)，在160μg、320μg和480μg治疗组中有4名患者经历此类事件，而在640μg治疗组中有7名患者(87.5％)经历虚弱。共有14名患者(43.8％)经历头痛而共有13名患者(40.6％)经历了肌痛，治疗组之间没有显著差异。仅一名患者(3.1％)报告有寒战，在320μg治疗组中。研究期间共7名患者(21.9％)经历发热的AE，最高频率在640μg治疗组(4名患者(50.0％))。研究期间有4名患者(12.5％)经历恶心，治疗组之间没有显著差异。
研究持续过程中探访时流感样症状的频率保持低水平，在任何探访时经历任何一种症状的患者不超过6名。从第10周/第84天直至最后一次评估(第14周/第92天)，每次探访时经历流感样症状的患者不超过一名。治疗组之间没有观察到显著差异。
在每次探访时评估治疗突发性流感样症状的持续时间。症状持续过程中治疗组之间没有观察到显著差异。任何一次探访时出现频率最高的症状是在基线/第1天的头痛，在该次探访中所有治疗组均出现6例，并且平均持续时间为5.0天。在该次探访时头痛的最长平均持续时间出现在640μg组(2名患者，平均持续时间：11.8天)。然而，在下次探访(第1周/第2天)时，仅观察到1例头痛，而在最后一次评估(第14周/第92天)时所有治疗组中也仅出现1例头痛。
平均持续时间最长的流感样症状是在第2周/第12天的头痛(1名患者，持续时间：100.8天)和第2周/第8天的肌痛(2名患者，平均持续时间：86.8天)。
随时间的实验数值-血液学
研究期间各血液学参数的大部分平均值均在正常参考范围内。但研究期间观察到以下显著的例外情况：
·白细胞(WBC)：在640μg治疗组中，在筛查和基线/第1天时处于正常参考范围(3.50-11.10x109/L)之内的平均值在第7周/第43天降至参考范围以下，并且直至第14周/第92天以前未返回至正常值。任何其它治疗组中未注意到超出范围的平均值。
·血红蛋白(HGB)：在320μg和480μg治疗组中，在筛查和基线/第1天高于正常参考范围(11.5-15.5g/dL)平均值从第3周/第15天往后降至正常范围内。
·绝对(ABS)中性粒细胞：在640μg治疗组中，在筛选检查和基线/第1天时处于正常参考范围(1.80-7.00x109/L)之内的平均值在第2周/第8天降至正常参考范围以下，在第5周/第29天又再次降至正常参考范围以下，随后在第14周/第92天返回至正常范围之内。图11显示了该治疗组的中性粒细胞绝对计数。
·单核细胞：在320μg、480μg和640μg治疗组中，在基线/第1天时处于正常参考范围(3.4-9.0％)之内的平均值在第1周/第3天升高至正常值以上，在随后的探访中降至正常值或接近正常值。
·红细胞平均血红蛋白浓度(Mean Corpuscular HaemoglobinConcentration，MCHC)：从基线/第1天开始并在整个研究中，640μg治疗组的平均值低于正常参考范围(32.0-36.0g/dL)，在第14周/第92天所有组的平均值均低于正常参考范围。图12显示了研究人群的血细胞比容。没有患者降至低于30％。
·没有观察到任何其它血液学参数的显著趋势。
随时间的实验数值-生物化学
研究期间各生物化学参数的大部分平均值均在正常参考范围内。但在研究期间观察到以下显著的例外情况：
·总蛋白：在所有组别中，在筛查或基线/第1天时高于正常参考范围(61-79g/L)的平均值从第3周/第15天后降至正常值或接近正常值。
·尿酸：在320μg组中，在基线/第1天和从第1周/第3天开始观察到平均值高于正常参考范围(130-379μmol/L)，在第11周/第71天恢复正常。其它组的值保持在正常范围内，第5周/第29天和第9周/第57天的160μg组除外。
·ALT：应注意到的是高ALT值是该研究的入选标准。所有组别的平均值在基线/第1天时均高于正常参考范围(0-47.0U/L)，在320μg和480μg治疗组中该值明显较高。在所有组中，在第7周/第43天前平均值逐步降至正常值或接近正常值，在640μg治疗组中该值在第3周/第15天降至正常范围内。图13显示了研究组的ALT水平。
·AST：应注意到的是，高AST值最初是研究的入选标准，但在方案修订1中除去了该入选标准。在所有组别中，在筛查和基线/第1天时高于正常参考范围(0-37.0U/L)的平均值在第5周/第29天稳定降至正常值或接近正常值。在640μg治疗组中，从第2周/第8天开始达到正常平均值，但应注意的是在基线/第1天该组的值也低于其它组。
·没有观察到任何其它生物化学参数的显著趋势。
随时间的实验数值-尿检
没有观察到关于任何尿检参数的随时间或治疗组之间的显著值或趋势。
单个患者变化-血液学
对于所分析的大部分血液学参数而言，认为大部分患者在研究期间具有正常值。但观察到一些例外情况，包括以下频率最高的例外情况：
频率最高的正常参考范围外的低值：
·MCHC：在第11天/第71天，频率最高有23名患者(71.9％)的该值低于正常参考范围(32.0-36.0g/dL)。这些低值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。在最后一次评价(第14周/第92天)时，共有21名患者(65.6％)具有低的MCHC值。
·ABS中性粒细胞：在第3天/第15天和第7天/第43天，频率最高有14名患者(43.8％)的该值低于正常参考范围(1.80-7.00x109/L)。这些低值的稍高频率出现在640μg治疗组的第3天/第15天(6名患者，75.0％)和第7天/第43天(7名患者，87.5％)。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有低ABS中性粒细胞的患者的频率减少至共7名患者(21.9％)。
·中性粒细胞：在第3天/第15天，频率最高有14名患者(43.8％)的该值低于正常参考范围(40.0-74.0％)。没有观察到这些低值的频率和发生情况在320μg、480μg和640μg治疗组之间有显著差异；但在该次探访中，在160μg治疗组中没有观察到低值。在最后一次评价(第14周/第92天)时，低中性粒细胞值患者的频率减少至共3名患者(9.4％)。
·红细胞(RBC)：在第7周/第43天和第14周/第92天，频率最高有13名患者(40.6％)的该值低于正常参考范围(3.80-5.40x1012/L)。160μg组在第7周/第43天具有低值的最低频率(2名患者，25.0％)，而640μg治疗组中的患者比起其它治疗组患者在第14周/第92天具有低值的频率稍高(5名患者，62.5％)。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有低RBC值的患者的频率仍为共13名患者(40.6％)。
·HGB：在第7周/第43天，频率最高有11名患者(34.4％)的该值低于正常参考范围(11.5-15.5g/dL)。这些低值的最高频率出现在640μg治疗组中(6名患者，54.5％)。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有低HGB值的患者的频率降至共6名患者(18.8％)。
·对于所有其它的血液学参数，研究期间任何一次探访时最多9名(28.1％)或更少患者具有正常参考范围之外的低值。
频率最高的正常参考范围外的高值：
·单核细胞：在第1周/第3天，频率最高有18名患者(56.3％)的该值高于正常参考范围(3.4-9.0％)。这些高值的最高频率出现在320μg治疗组中(7名患者，87.5％)。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有高单核细胞值的患者的频率降至共7名患者(21.9％)。
·淋巴细胞：在第3周/第15天，频率最高有15名患者(46.9％)的该值高于正常参考范围(19.0-48.0％)。这些高值的稍高频率出现在640μg治疗组(6名患者，75.0％)中。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有高淋巴细胞值的患者的频率降至共3名患者(6.3％)。
·平均红细胞容积(MCV)：在第14周/第92天，频率最高有13名患者(40.6％)的该值高于正常参考范围(80.0-104.0fL)。在该次探访中，160μg治疗组和320μg治疗组中各有4名患者(50.0％)具有高值，而在640μg治疗组中有2名患者(25.0％)具有高值。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有高MCV值的患者的频率仍为共13名患者(40.6％)。
·嗜碱性粒细胞：在基线/第1天和第3周/第15天，频率最高有8名患者(25.0％)的该值高于正常参考范围(0.0-1.5％)。这些高值与筛查时的相同。这些嗜碱性粒细胞高值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有嗜碱性粒细胞高值的患者的频率降至共3名患者(9.4％)。
·红细胞平均血红蛋白量(MCH)：在最后一次评价(第14周/第92天)时，频率最高有8名患者(25.0％)的该值高于正常参考范围(27.0-33.0pg)，相比之下基线/第1天有3名患者(9.4％)。这些高MCH值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。
·对于所有其它的血液学参数，研究期间任何一次探访时最多6名(18.8％)或更少患者具有正常参考范围之外的高值。
单个患者变化-生物化学
对于大部分所分析的血液学参数，在研究期间大部分患者被认为具有正常值。但观察到例外情况，包括以下频率最高的例外情况：
频率最高的正常参考范围外的低值：
·尿素(BUN)：在最后一次评价(第14周/第92天)时，频率最高有9名患者(28.1％)的该值低于正常参考范围(3.2-8.6mmol/L)，相比之下在基线/第1天有3名患者(9.4％)。这些低BUN值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。
·对于所有其它的生物化学参数，研究期间任何一次探访时最多2名(6.3％)或更少患者具有正常参考范围之外的低值。
频率最高的正常参考范围外的高值：
·ALT：应注意的是高ALT值为研究的入选标准。筛查(第-4周至-2周时)时具有高于正常参考范围的ALT值的患者的频率最高(32名患者，100.0％)，高于研究期间的任何时间。研究期间，频率最高有29名患者(90.6％)的该值在第1周/第3天高于正常参考范围(0-47.0U/L)。这些高ALT值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有高ALT值的患者的频率降至共6名患者(18.8％)。
·AST：应注意的是，高AST值最初是研究的入选标准，但在方案修订1中除去了该入选标准。在基线/第1天时，频率最高有28名患者(87.5％)的该值高于正常参考范围(0-37.0U/L)。该频率在筛查(第-4周至-2周)时高于研究期间的任何时间(30名患者，93.8％)。这些高AST值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。在最后一次评价(第14周/第92天)时，高AST值患者的频率降至共5名患者(15.6％)。
·总蛋白：在基线/第1天和第2周/第8天，频率最高有14名患者(43.8％)的该值高于正常参考范围(61-79g/L)。该频率在筛查(第-4周至-2周)时高于研究期间的任何时间(15名患者，46.9％)。两次探访时这些高值的最高频率出现在160μg和320μg治疗组，在160μg治疗组中在基线/第1天和第2周/第8天有5名患者(62.5％)具有高值，而在320μg治疗组中在第2周/第8天有6名患者(75.0％)具有高值(在基线/第1天有4名患者，50.0％)。在最后一次评价(第14周/第92天)时，高总蛋白值患者的频率降至共2名患者(6.3％)。
·总胆固醇：在基线/第1天，频率最高有11名患者(34.4％)的值高于正常参考范围(0.00-5.17mmol/L)。该频率在筛查(第-4周至-2周)时高于研究期间的任何时间(12名患者，37.5％)。这些高总胆固醇值的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。在最后一次评价(第14周/第92天)时，具有高总胆固醇值的患者的频率降至共6名患者(18.8％)。
对于所有其它的生物化学参数而言，研究期间任何一次探访时最多7名(21.9％)或更少患者具有正常参考范围之外的高值。
单个患者变化-尿检
在所有的尿检参数(pH、血尿、尿蛋白、尿糖、比重)中，研究期间在任何随访的任何患者中没有观察到高于或低于高频率范围值的值。
单独的临床显著性异常
在安全群体中的患者中报告为AE的实验异常情况的总结按照优选术语在表18中出示。
表18：按照优选术语和治疗组对出现报告为AE的单独实验异常的患者的总结(安全群体；N＝32)
  优选术语   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  中性粒细胞计数减少   2(25.0)   2(25.0)   2(25.0)   2(25.0)   8(25.0)
  白细胞计数减少   2(25.0)   1(12.5)   2(25.0)   2(25.0)   7(21.9)
  红细胞计数减少   2(25.0)   1(12.5)   1(12.5)   2(25.0)   6(18.8)
  血红蛋白减少   1(12.5)   1(12.5)   1(12.5)   2(25.0)   5(15.6)
  结合胆红素升高   1(12.5)   1(12.5)   2(25.0)   0(0.0)   4(12.5)
  血胆红素升高   1(12.5)   2(25.0)   0(0.0)   0(0.0)   3(9.4)
  淋巴细胞计数减少   1(12.5)   0(0.0)   1(12.5)   1(12.5)   3(9.4)
  血小板计数减少   1(12.5)   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   2(6.3)
  血糖升高   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   0(0.0)   1(3.1)
  血促甲状腺激素   0(0.0)   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   1(3.1)
出现频率最高的报告为AE的实验异常为：中性粒细胞计数减少(8名患者，25％)、白细胞(WBC)计数减少(7名患者，21.9％)和红细胞(RBC)计数减少(6名患者，(18.8％))。报告为AE的实验异常的频率在治疗组之间没有观察到显著差异。
免疫学
在对于抗-IFNα活性结合抗体(抗-IFNα(BAB))的筛查方法中，大部分患者(19名患者)在所有评价中呈阴性。该方法的目的是选出用于进行中和抗体试验(抗-IFNα(NAB))的样品。13名患者呈阳性或疑似阳性，13人的样本全部采取中和试验来检测。在结合试验中呈阳性或疑似阳性的13名患者的样品中，仅2名在中和试验中检测为阳性，即160μg组的一名和640μg组的一名。160μg组的这名患者在基线处(给药前)呈阳性。
用表面等离子共振(SPR)技术，在BiaCore 2000
Figure GPA00001077516601031
仪上，检测血清样本(检出针对IFNα2b的中和抗体的存在呈“阳性”)中的针对人IFNα2b的抗体，以确定结合亲和力和Ig同位素。在BiaCore系统中，仅在一份来自接受640μg剂量(即最后一次探访后(第16次探访，第92天))的患者的样品中检测到抗体。该样品中的所述抗体被认为是低亲和力的。免疫应答由IgG抗体介导。这些抗体主要为IgG1亚类，其次是IgG2。上述方法检测不到IgG3和IgG4。
包含免疫学结果在内的单独和概述性人数统计数据和共变数据(covariate data)在表19中出示。
表19：单独和概述性人数统计数据和共变数据(包含免疫学结果)
  患者   中心   剂量(μg/2周)   RBVR1(mg/天)   性别   体重(kg)   年龄(岁)   抗-IFNα(NAB)情况
  01/01   1   480   800   男   62.0   36   阴性
  01/02   1   6402   800   女   62.3   36   阴性
  01/03   1   480   1200   男   86.0   30   阴性
  01/08   1   640   1000   男   71.7   21   阴性
  01/09   1   320   1000   女   72.0   31   阴性
  01/10   1   160   800   女   62.0   29   阴性
  01/13   1   640   1000   女   65.3   60   阴性
  01/14   1   3203   1200   男   114.0   39   阴性
  01/16   1   160   1000   男   83.0   48   阴性
  01/17   1   4804   1200   男   86.0   41   阴性
  01/21   1   160   1000   男   74.0   30   阴性
  02/01   2   480   1000   女   70.0   48   阴性
  02/03   2   640   1000   女   83.0   42   阴性
  02/04   2   320   1200   男   95.0   49   阴性
  02/06   2   160   1000   女   66.0   32   阴性
  患者   中心   剂量(μg/2周)   RBVR1(mg/天)   性别   体重(kg)   年龄(岁)   抗-IFNα(NAB)情况
  02/07   2   160   800   女   52.0   36   阴性
  02/11   2   480   800   女   61.0   51   阴性
  02/13   2   640   1000   男   76.0   37   阴性
  患者   中心   剂量(μg/2周)   RBVR1(mg/天)   性别   体重(kg)   年龄(岁)   抗-IFNα(NAB)情况
  02/15   2   320   800   男   61.0   22   阴性
  03/01   3   640   800   男   95.0   48   第14周呈阳性
  03/02   3   480   1200   男   106.0   28   阴性
  03/03   3   640   1200   女   100.0   41   阴性
  03/04   3   480   800   男   56.0   25   阴性
  03/05   3   320   1000   男   76.0   30   阴性
  03/06   3   320   1000   男   82.0   39   阴性
  03/07   3   160   1000   女   78.0   48   阴性
  03/08   3   160   1000   男   80.0   39   阴性
  03/10   3   640   1000   男   75.0   33   阴性
  03/11   3   160   1200   女   96.0   50   第1周(给药前)和第14周呈阳性
  03/12   3   480   1200   男   100.0   45   阴性
  03/15   3   320   1000   男   85.0   23   阴性
  03/17   3   320   1000   男   85.0   47   阴性
  人数   32   32   32   32   32   32   32
  平均值   78.63   37.9
  SD   15.25   9.7
  CV％   19.4   19.4
  最小值   52.0   21
  中值   77.00   38.0
  最大值   114.0   60
1：利巴韦林日剂量；2：接受了一个640μg剂量、三个320μg剂量、一个160μg剂量且未接受第6剂量的患者；3：接受了一个320μg剂量并随后接受了五个160μg剂量的患者；4：接受了两个480μg剂量并随后接受了四个240μg剂量的患者
在表19可看出，在11名抗-IFNα(BAB)筛选结果呈阳性的患者中，患者03/11在第1周和第14周/第92天评价中被发现呈抗-IFNα(NAB)阳性，以及患者03/01在第14周/第92天评价中被发现呈抗-IFNα(NAB)阳性。
生命体征、体检结果及与安全性相关的其它观察结果
生命体征
就收缩压、舒张压、脉搏、呼吸频率和体温方面而言，任何治疗组中不存在随时间的显著变化。所有组别的平均体重从基线/第1天至第14天/第92天有小幅减少。所述减少的范围为从160μg治疗组的约1kg到640μg治疗组的约4.5kg，所有组间的平均值为2.5kg。
体格检查
筛查时，有23名患者(71.9％)的身体系统发现腹部有异常，该数目在第3周/第15天增加至24名患者(75.0％)并随后在第14周/第92天减少至20名患者(62.5％)。筛查时有1名患者(3.1％)皮肤发现异常，该数目在第9周/第57天增加至11名患者(34.4％)并随后在第14周/第92天减少至8名患者(25.0％)。对于所有其它的身体系统，大部分的体格检查结果在研究期间的每次探访时为正常。
注射部位反应
每次探访时大部分患者未出现任何的注射部位反应。然而，在出现注射部位反应的那些患者中，发病率最高的是发红，其首先出现在第1周/第2天的480μg和640μg组中；在第2周/第8天的除320μg组外的全部组别中以及所有其它探访时的所有治疗组中。任何一次探访时各组中受影响的患者不超过4名(50.0％)，并且所有治疗组之间发生的频率相近；在最高剂量组640μg中发红的患病率未超过37.5％。所有治疗组中均出现了硬块，但在任何探访时任一个治疗组中不超过2名患者(25.0％)。观察到的发红和硬块区域的最大直径分别为100mm和150mm，均在640μg组中。在研究者的评价中，该区域最可能表示患者大腿处接受640μg剂量所需的4次注射的区域的集合。触痛发生频率最高是在640μg治疗组中，而在其它组中发生的频率相似，但在任何探访时的任何一个治疗组中不超过2名患者(25.0％)。其它反应在所有组别中罕有发生，通常在任何探访时任何组别中不超过1名患者(12.5％)。
在最后一次研究探访(第92天)时，仍有很小频率的患者有残留的注射部位反应。在进一步的随访中可确定的是，对于所有这些患者而言，残留的注射部位反应可无需干涉而完全消退。
应注意的是对于在一次给药时接受多次注射的每个患者而言，注射部位反应归类于这些注射的总和。单个患者的注射部位反应出示于附录14.2，第19行。
ECG
平均ECG参数在以下时间点进行评估：筛查、基线/第1天、第1周/第3天、第7周/第43天和第14周/第92天的随访。观察到以下趋势：
PR间隔：平均值在研究期间由始至终改变甚小(范围在153.3ms-161.4ms)，在基线/第1天为158.4ms而在第14周/第92天为153.3ms。
QRS持续时间：平均值在第14周/第92天(77.7ms)稍低于基线/第1天(83.7ms)。
QT校正的间隔：平均值从基线/第1天的365.5ms降至第7周/第43天的333.0ms，在第14周/第92天升高至374.7ms。对于QT间隔的平均值存在相同形式。
ECG的全部判读证明了在所有评价的探访中大多数患者具有正常或异常但并非临床上显著的ECG，如下表20所示。
表20：治疗组中ECG判读的总结(安全群体；N＝32)
  探访 类型   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  筛查/第-4周至-2周   Norm   4(50.0)   4(50.0)   3(37.5)   3(37.5)   14(43.8)
  Abnorm，NCS   4(50.0)   4(50.0)   4(50.0)   5(62.5)   17(53.1)
  Abnorm，CS   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   0(0.0)   1(3.1)
  基线/第1天   Norm   4(50.0)   5(62.5)   4(50.0)   3(37.5)   16(50.0)
  Abnorm，NCS   4(50.0)   3(37.5)   3(37.5)   5(62.5)   15(46.9)
  Abnorm，CS   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   0(0.0)   1(3.1)
  探访 类型   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  第1周/第3天   Norm   5(62.5)   4(50.0)   4(50.0)   2(25.0)   15(46.9)
  Abnorm，NCS   3(37.5)   4(50.0)   3(37.5)   6(75.0)   16(50.0)
  Abnorm，CS   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   0(0.0)   1(3.1)
  第7周/第43天   Norm   4(50.0)   3(37.5)   3(37.5)   3(37.5)   13(40.6)
  Norm，NCS   4(50.0)   5(62.5)   5(62.5)   5(62.5)   19(59.4)
  探访 类型   LOCTERONTM160μgN＝8n(％)   LOCTERONTM320μgN＝8n(％)   LOCTERONTM480μgN＝8n(％)   LOCTERONTM640μgN＝8n(％)   总计N＝32n(％)
  Abnorm，CS   0(0.0)   0(0.0)   0(0.0)   0(0.0)   0(0.0)
  第14周/第97天   Norm   5(62.5)   1(12.5)   3(37.5)   5(62.5)   14(43.8)
  Abnorm，NCS   3(37.5)   7(87.5)   4(50.0)   3(37.5)   17(53.1)
  Abnorm，CS   0(0.0)   0(0.0)   1(12.5)   0(0.0)   1(3.1)
注1：Abnorm：异常；Norm：正常；NCS-临床上不显著；CS-临床上显著
仅一名患者(在480μg治疗组)在任何时间点具有异常且临床上显著的ECG结果。异常的ECG发生在筛查时、基线/第1天、第1周/第3天和第14周/第97天，并且从筛查开始解释为左室心肌缺血。在第7周/第43天没有报告临床上显著的异常情况。
安全性结论
在安全群体中，31名患者(96.9％)出现治疗突发性的AE(包括流感样症状)。根据优选术语最常见的AE为：虚弱(19名患者，59.4％)、关节痛(16名患者，50.0％)和头痛(14名患者，43.8％)。值得注意的是，观察到对于中性粒细胞减少和白细胞减少的AE而言，640μg组中经历这些事件的患者的频率高于所有其它剂量组，而在160μg组中没有经历这些事件的患者。出现频率最高的报告为AE的实验异常为：中性粒细胞计数减少(8名患者，25％)、白细胞计数减少(7名患者，21.9％)和红细胞计数减少(6名患者，18.8％)。报告为AE的实验异常的频率在治疗组之间没有观察到显著差异。在出现可能/或许与研究性药物治疗相关AE的患者中，10名患者(32.3％)出现被认为严重程度是轻度的AE，18名患者(58.1％)出现被认为严重程度是中度的AE。共有3名患者(9.7％)出现严重的AE并且这些AE全部被认为与研究性药物治疗相关。在这些患者中，一名被随机安排至640μgLOCTERONTM剂量的患者出现SAE；该患者被送院治疗耳炎和中性粒细胞减少症。在该患者中，在接受LOCTERONTM第五剂量后停止治疗。
出现频率最高的流感样症状是虚弱(19名患者，59.4％)，在160μg、320μg和480μg治疗组中有4名患者(50.0％)出现该事件而在480μg治疗组中有7名患者(87.5％)出现虚弱。共有14名患者(43.8％)出现头痛而共有13名患者(40.6％)出现肌痛，治疗组之间没有显著差异。研究期间共有7名患者(21.9％)出现发热的AE，最高频率是在640μg治疗组(4名患者，50.0％)中，而在较低剂量中，每个治疗组报告发热的患者为2名或更少。研究期间有4名患者(12.5％)出现恶心，治疗组之间没有显著差异。在320μg治疗组中报告了1名寒战的患者(3.1％)。
在每次探访时评估治疗突发性流感样症状的频率和持续时间。在任何一次探访时出现频率最高的症状是基线/第1天的头痛，在这次探访时所有治疗组中发生6次，平均持续时间为5.0天。这次探访时头痛的最长平均持续时间出现在640μg组(2名患者，平均持续时间：11.8天)中，这些症状的强度为轻度和中度。下一次探访(第1周/第2天)时，仅观察到出现一次头痛而，在最后一次评价(第14周/第92天)时，所有治疗组中也仅观察到出现一次头痛。流感样症状的最长平均持续时间是第2周/第12天的头痛(1名患者，持续时间：100.8天)和第2周/第8天的肌痛(2名患者，平均持续时间：86.8天)。
在研究期间，血液学参数的大部分平均值处于正常参考范围之内，但有一些例外情况，最显著的是，WBC、HGB、ABS、中性粒细胞、单核细胞和MCHC，每种的平均值在至少一次探访时处于正常参考范围之外。研究期间在至少一次探访时，生物化学参数ALT、AST、总蛋白和尿酸各自的平均值处于参考范围之外。大部分其它的生物化学参数在每次探访时的平均值保持在正常参考范围之内。在研究过程中，所有尿检参数的全部平均值保持在正常参考范围之内。
对于所分析的大部分血液学和生物化学参数而言，研究期间大部分患者是正常值。但观察到一些高频率的在正常参考范围外的高值或低值。对于MCHC、ABS中性粒细胞、中性粒细胞、RBC、HGB和尿素而言，观察到高频率的在正常参考范围外的低值，频率最高的是MCHC(频率最高有23名患者，71.9％，在第11周/第71天)。对于单核细胞、淋巴细胞、MCV、嗜碱性粒细胞、MCH、ALT、AST、总蛋白和总胆固醇而言，观察到高频率的高于正常参考范围的高值，频率最高的是单核细胞(频率最高为18名患者，56.3％，在第1周/第3天)。对于任何尿检参数，没有观察到范围以外的值。
研究期间频率最高的报告为AE的实验参数为中性粒细胞计数减少(8名患者，25％)、白细胞计数减少(7名患者，21.9％)和红细胞计数减少(6名患者，18.8％)。报告为AE的实验异常的频率在治疗组之间没有观察到显著差异。
在收缩压、舒张压、脉搏、呼吸频率和体温方面，任何治疗组中不存在随时间的显著变化。从基线/第1天到第14天/第92天所有组中体重减少的平均值为2.5kg。
对于大部分的身体系统而言，体格检查的结果在研究期间的每次探访时是正常的。筛查时，有23名患者(71.9％)的身体系统发现腹部有异常，该人数在第14周/第92天减少至20名患者(62.5％)。筛查时有1名患者(3.1％)皮肤检查发现异常，该人数在第9周/第57天增加至8名患者(25.0％)。所有治疗组中均观察到这种增加。
每次探访时大部分患者未出现注射部位反应，但在出现注射部位反应的那些患者中，最普遍的是发红，该症状出现在所有治疗组中，但最早出现在第1周/第2天的480μg和640μg组中。在任何一次探访的各组中受其影响的患者不超过4名(50.0％)，并且所有治疗组之间发生的频率相近。
在包括筛查在内的任何时间点中，仅有一名患者(480μg治疗组中)具有异常且临床上显著的ECG。
讨论及总体结论
这是一个II期、多中心、开放的、随机的研究，以评价4种剂量的LOCTERONTM对共同给予利巴韦林的慢性丙型肝炎的患者的安全性、药动学、药效学和初步疗效。
在一个国家(乌克兰)的3个中心筛查了共54名患者。当中32名患者被随机安排至四个治疗组(即160μg、320μg、480μg和640μg)之一，每两周给药一次，持续时间为12周。
共31名患者完成了该研究，1名患者由于AE而停药。除唯一一名撤出的患者之外，大部分患者在研究期间是完全顺应治疗的。
所研究的群体中LOCTERONTM安全性的评价结果揭示，尽管大部分患者在研究期间出现AE，但是仅3名患者出现的AE被认为是严重的(这三例AE全部被认为与研究性药物治疗相关)并且所有患者均从这些事件中恢复。在这些患者中，一名被随机安排至接受640μgLOCTERONTM剂量的患者出现SAE，其被送院治疗耳炎和中性粒细胞减少症。研究期间没有发生死亡而仅一名患者由于AE而终止研究。按照系统器官类别，出现频率最高的AE是肌骨骼和结缔组织病症和给药部位病症。按照优选术语，出现频率最高的AE是虚弱、关节痛和头痛。AE的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异，但中性粒细胞减少症和白细胞减少症除外，其中640μg组中出现这些事件的患者的频率高于其它剂量组。出现频率最高的流感样症状是虚弱，出现此症状的患者的最高频率是在640μg治疗组。头痛是出现频率第二高的流感样症状并且还是在任一次探访时出现频率最高的流感样症状。研究期间平均持续时间最长的症状是头痛和肌痛。研究期间治疗组之间没有观察到流感样症状的频率和持续时间的显著形式(notable pattern)，但普遍趋势是640μg治疗组相比其它治疗组上述事件的频率较高。
血液学实验参数并不引起对在正常参考范围内的大部分平均值的任何显著安全性关注。然而，例外情况是一些血液学参数值在研究持续时间内并不保持在正常参考范围之内。值得注意的是，在研究期间至少一次探访时，WBC、HGB、ABS中性粒细胞、单核细胞和MCHC的平均值全部处于正常参考范围之外，并且对于MCHC、ABS中性粒细胞、中性粒细胞、RBC、HGB、单核细胞、淋巴细胞、MCV、嗜碱性粒细胞和MCH而言，观察到高频率的高值或低值。类似地，大部分的生物化学参数在研究期间保持在正常参考范围之内，值得注意的例外情况是ALT、AST、总蛋白和尿酸。对于尿素、LT、AST、总蛋白和总胆固醇而言，观察到高频率的高值或低值。然而，应注意的是尽管某些生物化学参数(例如ALT和AST)的值处于正常范围之外，但这些值在筛查探访时高于研究期间的任何其它时间，该观察结果是患有HCV的患者所期需的。实际上，高ALT是研究的入选标准，高AST也如此，直至该标准在方案修订1中被去除。
在研究期间观察到实验参数的临床显著变化，但这些实验参数仅以低频率表现正常参考范围之外的值。在所有的血液学、生物化学及尿检参数中，在研究期间频率最高的报告为AE的那些参数为中性粒细胞计数减少、WBC计数减少和RBC计数减少，被报告出现频率最高的是中性粒细胞计数减少(8名患者[25％])。然而，报告为AE的实验异常的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。
任何其它的安全性评价没有引起安全性关注；大部分的体格检查结果是正常的，腹部和皮肤身体系统除外，并且大部分患者在所有的时间点上具有正常或异常但非临床上显著的ECG。在每次探访时，大部分患者未出现注射部位反应，但在出现注射部分反应的患者中，频率最高的反应是发红。注射部位反应的频率和发生情况在治疗组之间没有观察到显著差异。
研究期间在LOCTERONTM治疗4周后(第5周/第29天)和12周后(第13周/第85天)评估患者的HCV RNA水平。观察到的是，在LOCTERONTM较高的治疗组中较高频率的患者倾向于HCVRNA水平减少更大。4周后，在320μg、480μg和640μg治疗组中HCV RNA平均log下降分别总计为3.21、2.97和3.20，而在160μg组中平均log下降为1.05。在12周后(第13周/第85天)，大部分患者(25名患者[78.1％])的HCV RNA水平下降至少2log。此外，在该时间点，实现这些log下降的患者人数最少是在最低剂量治疗组中(160μg)。相反，320μg、480μg和640μg治疗组中的大部分患者在4周后达到至少1log下降，并在12周后达到至少2log下降。当在12周后评估HCV RNA清除情况时，观察到在各治疗组之间趋势相似。在最低剂量治疗组(160μg)中在12周后仅一名患者(12.5％)的HCV RNA被清除；而在320μg、480μg和640μg治疗组中，大部分患者在12周后实现HCV RNA的清除。类似地，在12周后在160μg治疗组中观察到最低log减少(-1.86)，相比之下320μg(-4.66)、480μg(-4.41)和640μg(-4.89)治疗组的对数减少更大。这些结果证明LOCTERONTM在320μg、480μg和640μg剂量水平上诱导的HCV RNA减少更大，而在最低剂量治疗组(160μg)观察到的效果最小。
对于所有剂量来说，相当大的变化性与主要的患者之间以及患者内部的所检测的IFNα2b、2’，5’-OAS和新蝶呤的血药浓度相关。考虑到这点，计划的患者数目(N＝32，每个剂量水平8人)可能不足以实现使用模型独立性方法(model independent method)或非线性混合作用建模(non-linear mixed effect modelling)进行的分析的目标。
在给予160μg和320μg剂量后，大部分患者在第一剂量后最初24小时具有的IFNα2b血药浓度＜2.5pg/mL，并且之后的平均值概况是平稳的并表现出重叠。在给予480μg和640μg剂量后，IFNα2b的平均血药浓度升高，直到第一剂量后约168小时并随后下降。在给予第一剂量后观察到Cmax时间的变化性很大并且与剂量无关。
基线2’，5’-OAS数据变化性很大，平均值对于160-480μg剂量水平而言是相似的，但对于640μg剂量水平而言则稍低。第4-8天达到了Dmax并且Dmax随剂量而增大；Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14 天也一样。对于320μg、480μg和640μg剂量组，新蝶呤基线数据的可变性小于2’，5’-OAS，但平均值相似。对于剂量160μg-480μg而言，Dmax、Dmin、AUEC0-7天和AUEC0-14天随剂量而增大，但对于640μg剂量水平而言，这些参数的估计值稍低于480μg剂量水平的所述估计值。
剂量比例性(dose proportionality)的统计评价表明剂量依赖的elog转换的IFNα2b参数AUClast和Cmax对比elog剂量的回归斜率的90％CI包含1，由此推断出剂量比例性，然而，对于160μg剂量组而言这些参数通常要高于预期。这可能是由于接受该治疗的患者中的一名的IFNα2b浓度始终＜2.5pg/mL的事实，因此将其从分析中排除(患者03/08)。
结合了所测量的对E0的基线效应的Emax模型足以描述新蝶呤与IFNα2b的关系，但Emax的变化性不可估计。对于新蝶呤，IFNα2bC50和Emax的群体估计值分别为31.8pg/mL和13.2hmol/L，而对于E0估计值则为5.90nmol/L，其60％取决于所测量的基线。对于新蝶呤，C50和E0的个体间变化性分别为54％和10％，而剩余变化性、模型错定组成(composite of model misspecification)、试验变化性和个体内部的变化性为21％。
在对于抗-IFNα活性结合抗体(抗-IFNα(BAB))的筛查方法中，大部分患者(19名患者)在所有评价中呈阴性。在结合试验呈阳性或疑似阳性的13名患者的样品中，仅2名在中和试验中检测呈阳性，即160μg组中的一名和640μg组中的一名。160μg组的这名患者在基线处(给药前)呈阳性。在随后的SPR试验中，在BiaCore2000
Figure GPA00001077516601151
仪中，仅在一份来自接受了640μg剂量(即最后一次探访后(第16次探访/第92天))的患者的样品中检测到抗体。该样品的抗体被认为是低亲和力的。免疫应答由IgG抗体来介导，这些抗体主要为IgG1亚类，其次是IgG2。
总体结论
LOCTERONTM的安全性评价显示：尽管96.9％的患者经历AE，但仅1名患者由于AE而撤出，仅3名经历AE的患者被认为是严重的且与研究性药物治疗相关，仅一名在640μg治疗组的患者经历SAE。没有发生死亡。
大部分的实验参数(血液学、生物化学和尿检)在研究期间始终处于正常范围内。
观察到实验参数的临床显著变化，但这些实验参数仅以小的频率表现正常参考范围之外的数值，中性粒细胞计数减少是最普遍的，但在各治疗组之间没有显著差异。
在4周后，LOCTERONTM在160μg、320μg、480μg和640μg的剂量上诱导的HCV RNA平均log下降分别为1.05、3.21、2.97和3.20。在12周后，在320μg、480μg和640μg治疗组中，LOCTERONTM引起大部分患者的HCV RNA水平至少下降2log，频率最低是在160μg治疗组。
在320μg、480μg和640μg的LOCTERONTM剂量组中，观察到总的平均log减少更大；在LOCTERONTM最低剂量治疗组(160μg)中，观察到平均log减少最小。在12周后，160μg、320μg、480μg和640μg治疗组中的HCV RNA log下降分别为1.86、4.66、4.41和4.89。
在320μg、480μg和640μg治疗组中，观察到经历LOCTERONTM诱导的HCV RNA清除的患者频率高于未清除的患者频率，但在最低剂量治疗组(160μg)观察不到这样的效应。
患者间和患者内部的相当大的变化性与所测量的IFNα2b，2’，5’-OAS和新蝶呤的血药浓度相关。
IFNα2b参数AUClast和Cmax的增大与剂量成比例。
对于2’，5’-OAS，第4-8天达到相对于基线的最大变化，并且该变化随LOCTERONTM的剂量而增大，最小变化以及第7-14天的血药浓度-时间下面积概况也是如此。
对于新蝶呤，约第4天时达到相对于基线的最大变化，并且第15天达到相对于基线的最小变化。随着LOCTERONTM剂量由160μg增至480μg，相对于基线的最大和最小变化以及在7-14天血药浓度-时间下面积概况也增大，同时640μg剂量的估计值略低于480μg剂量的估计值。
经过对于抗-IFNα活性结合抗体的筛查方法后，2名患者在中和试验中(160μg组的一名和640μg组的一名)检测呈阳性。160μg组中的该名患者在基线处(给药前)呈阳性。在BiaCore
Figure GPA00001077516601161
试验系统中，接受了640μg剂量(即最后一次探访(第16次探访/第92天)后)的患者的样品中的抗体被认为是低亲和力的。
实施例5-I期和II期研究中所用制剂的对比
如上所述，所述两个研究之间的主要差别在于活性成分从两个研究中所用的干扰素控释制剂(即上述产物A和产物B)中释放的概况。例如，图14A和图14B分别显示两个研究(I期和II期)中所用干扰素控释制剂中INF-α的积累性释放(cumulative release)和每日释放。可清楚地看到，I和II期研究中所用的两种控释制剂遵循完全不同的释放动力学。例如，INF-α从II期制剂中的释放本质上是S形的而INF-α从I期制剂中的释放则不是。
实例6-II期试验中Pegasys、Albuferon和PEG-Intron的比较
(I)严重不良事件
图15比较了LOCTERON II期临床试验中等级定为严重的临床事件的发生率和由Zeuzem等在2006年欧洲肝脏研究协会报告(2006 Annual European Association for the Study of the Liver meeting)对Pegasys和Albuferon公开的结果。
(a)Locteron数据
“Locteron-全部组别”的结果表示在SELECT-1 2a期临床试验中全部32名患者(160μg、320μg、480μg和640μg组中各8名)的结果。“Locteron-480μg组”的结果表示SELECT-1 2a期临床试验中的480μg剂量组中8名患者的结果。单独显示480μg组是因为该组在三个剂量(320μg、480μg和640μg)的中间，关于所述剂量的结果表明了病毒应答和耐受性之间的良好平衡。
(b)Pegasys和Albuferon数据
关于Pegasys和Albuferon的所示的百分比来自Zeuzem等在2006年欧洲肝脏研究协会的报告。Zeuzem试验中包括的患者分别为：114名编在采用Pegasys组、110名编在Albuferon 900μg剂量组和118名编在Albuferon 1200μg剂量组。报告为严重的不良事件被定义为“干扰素相关的”不良事件，因此可排除确定不与干扰素相关的某些严重不良事件。如Zeuzem等在2007年欧洲肝脏研究协会中所报告的，在治疗48周后等级定为严重的不良事件在Pegasys、Albuferon 900μg剂量组和Albuferon1200μg剂量组中分别为27％、31％和41％。
(II)发热
图16比较了LOCTERON II期临床试验与Pegsys、Albuferon和PEG-Intron的公布结果中发热的发生率。
(a)Locteron数据
“Locteron-全部组别”的结果表示SELECT-1 2a期临床实验中所有32名患者(160μg、320μg、480μg和640μg组中各8名)经过12周治疗的结果。640μg组中发热的发生率为4/6。“Locteron-480μg组”的结果表示SELECT-1 2a期临床实验中480μg剂量组中8名患者经过12周治疗的结果。单独显示480μg组是因为该组在三个剂量(320μg、480μg和640μg)的中间，关于所述剂量的结果表明了病毒应答和耐受性之间的良好平衡。
(b)PEG-Intron数据
PEG-Intron的数据是PEG-Intron包装说明书中报告的经过48周治疗的结果。
(c)Pegasys数据
Pegasys的数据是Pegasys包装说明书中报告的经过48周治疗的结果。
(d)Albuferon数据
Albuferon的数据是Bain等在Journal of Hepatology(2006)1-8中报告的经过4周治疗的结果。试验中包括的患者在Albuferon 900和1200μg剂量组中分别为12名和14名。
实施例7-产物B的另外的研究
除II期试验之外，在独立试验中，将16名接受过治疗的HCV患者分成两组(每组8名)，并给予LOCTERON 320μg或PEG-Intron。该试验的一个目的是确定：在II期试验中初次接受治疗的对象中观察到的不良事件的减少是否在给予LOCTERON的接受过治疗的患者中也可实现。初步结果表明：与接受PEG-Intron的患者相比，当给予Locteron 320μg时接受过治疗的患者出现的不良事件也更少(参见表21)。
表21.当给予PEG-干扰素或LOCTERON 320μg时接受过治疗的对象的流感样不良事件
Figure GPA00001077516601191
Locteron 320μg组中报告的所有流感样症状的强度为轻度。在PEG-Intron组中，2名对象出现严重的头痛，1名出现严重的肌痛。PEG-Intron组中报告的中度流感样不良事件如下：关节痛(3/8)、寒战(3/8)、发热(3/8)、头痛(4/8)和肌痛(4/8)。
表22列举了当给予PEG-干扰素或LOCTERON 640μg时接受过治疗的对象的流感样不良事件。
表22.当给予PEG-干扰素或LOCTERON 640μg时接受过治疗的对象的流感样不良事件
Figure GPA00001077516601192
Figure GPA00001077516601201
Locteron 640μg组中报告的所有流感样症状强度为轻度至中度。PEG-Intron组中的流感样症状为轻度、中度和3名严重的：1名有严重的寒战，1名有严重的头痛而1名有严重的肌痛。

Claims (104)

1.一种控释制剂，所述制剂包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒，其中所述一种或多种干扰素化合物以S形从微粒中释放。
2.权利要求1的制剂，其中所述微粒是微球。
3.权利要求1的制剂，其中所述一种或多种干扰素化合物被包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。
4.权利要求3的制剂，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
5.权利要求4的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约50％重量-约85％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
6.权利要求5的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约75％重量-约80％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
7.权利要求6的制剂，其中所述聚对苯二甲酸乙二醇酯片段包含具有1000-2000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
8.权利要求7的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1500g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
9.权利要求3的制剂，其中所述一种或多种干扰素化合物为干扰素α2b。
10.权利要求9的制剂，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
11.权利要求10的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约50％重量-约85％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
12.权利要求11的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约75％重量-约80％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
13.权利要求12的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约75％重量-约80％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有1000-2000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
14.权利要求13的制剂，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1500-1600g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
15.权利要求9的制剂，其中干扰素-α2b以约100μg-约1000μg/剂量的量存在。
16.权利要求15的制剂，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约10％重量的量存在。
17.权利要求16的制剂，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约5％重量的量存在。
18.权利要求16的方法，其中所述干扰素-α2b以所述微粒的约2-6％重量的量存在。
19.权利要求16的制剂，其中干扰素-α2b为C端截短的干扰素。
20.一种预防由给予受丙型肝炎感染的人干扰素而引起或与其相关的不良事件的方法，所述方法包括向所述人给予包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒的控释制剂，其中所述一种或多种干扰素化合物以S形从所述微粒中释放。
21.权利要求20的方法，其中不超过两周一次给予所述制剂。
22.权利要求21的方法，其中所述微粒是微球。
23.权利要求21的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。
24.权利要求23的方法，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
25.权利要求24的方法，其中所述嵌段共聚物包含约50％重量-约85％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
26.权利要求25的方法，其中所述嵌段共聚物包含约75％重量-约80％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
27.权利要求26的方法，其中所述聚对苯二甲酸乙二醇酯片段包含具有1000-2000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
28.权利要求27的方法，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1500g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
29.权利要求23的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物为干扰素-α2b。
30.权利要求28的方法，其中所述制剂与一种或多种另外的治疗药物联合给予。
31.权利要求30的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为核苷类抗代谢药物或类似物、反转录酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒融合抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、反义化合物、RNA干扰药物、核酶、细胞色素P540单加氧酶抑制剂、血细胞生成素、治疗用疫苗、单克隆抗体或多克隆抗体、非核苷类抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、干扰素增强剂、白细胞介素、糖皮质激素、抗炎剂、亲环蛋白抑制剂、P7蛋白抑制剂、微管蛋白抑制剂、TNF激动剂、TLR激动剂、免疫抑制剂、免疫调节化合物或它们的任何组合。
32.权利要求30的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林、Levovirin、VP-50406、ISIS 14803、VX 497、胸腺素、MaxamineTM、麦考酚酸酯、替拉瑞韦、伐洛他滨、Boceprevir、治疗用疫苗IC41、反义核酸AVI-4065、IRES抑制剂VGX-410C、治疗用疫苗INN-0101、聚合酶抑制剂R1626、ab86-ab65单克隆抗体XTL-6865、非核苷类聚合酶抑制剂HCV-796、蛋白酶抑制剂GS9132/ACH806、治疗用疫苗GI 5005、Hemopurifier、非核苷类聚合酶抑制剂XTL-2125、SIRNA-034、RNA干扰药物TT033、核苷类聚合酶抑制剂R7128、NS5A抑制剂A-831、治疗用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制剂ITMN0191、BCX-4678、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL59728、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL60667、Hepavaxx C、HuMax-HepC、NS5a抑制剂A-689、普雷福韦、N-核苷类聚合酶抑制剂、小分子聚合酶抑制剂、IRES抑制剂、解旋酶抑制剂、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制剂、N33/4A蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂ACH-1095、非核苷类聚合酶抑制剂ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制剂MX3235西戈韦、TLR9激动剂Actilon CPG-10101、Civacir、Suvus、IET干扰素增强疗法、Alinia、KPE02003002、TLR7激动剂的前药ANA975、巴土昔单抗、免疫调节剂ECH18、Immu 105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN 025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂BILN2061、Therapore免疫疗法、Heptazyme、ISIS-14803反义核酸、VP50406、翻译抑制剂、基因调节靶向药物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制剂VX497、IDN-6556或它们的任何组合。
33.权利要求30的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林。
34.权利要求33的方法，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
35.权利要求34的方法，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1400-1600g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
36.权利要求29的方法，其中所述不良事件为流感样症状。
37.权利要求36的方法，其中所述流感样症状为关节痛、寒战、发热、头痛或肌痛。
38.权利要求33的方法，其中干扰素-α2b以约100μg-约1000μg/剂量的量存在。
39.权利要求38的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约10％重量的量存在。
40.权利要求38的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约5％重量的量存在。
41.权利要求39的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.5％重量-约3％重量的量存在。
42.权利要求39的方法，其中所述干扰素-α2b为C端截短的干扰素。
43.一种治疗急性或慢性丙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的患者给予包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒的控释制剂，其中所述一种或多种干扰素化合物以S形从所述微粒中释放。
44.权利要求43的方法，其中不超过两周一次给予所述制剂。
45.权利要求44的方法，其中所述微粒是微球。
46.权利要求44的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。
47.权利要求46的方法，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
48.权利要求47的方法，其中所述嵌段共聚物包含约50％重量-约85％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有100-10000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
49.权利要求48的方法，其中所述嵌段共聚物包含约75％重量-约80％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有400-5000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
50.权利要求49的方法，其中所述聚对苯二甲酸乙二醇酯片段包含具有1000-2000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
51.权利要求50的方法，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1500g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
52.权利要求46的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物为干扰素-α2b。
53.权利要求52的方法，所述制剂与一种或多种另外的治疗药物联合给予。
54.权利要求53的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为核苷类抗代谢药物或类似物、反转录酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒融合抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、反义化合物、RNA干扰药物、核酶、细胞色素P540单加氧酶抑制剂、血细胞生成素、治疗用疫苗、单克隆抗体或多克隆抗体、非核苷类抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、干扰素增强剂、白细胞介素、糖皮质激素、抗炎剂、亲环蛋白抑制剂、P7蛋白抑制剂、微管蛋白抑制剂、TNF激动剂、TLR激动剂、免疫抑制剂、免疫调节化合物或它们的任何组合。
55.权利要求53的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林、Levovirin、VP-50406、ISIS 14803、VX 497、胸腺素、MaxamineTM、麦考酚酸酯、替拉瑞韦、伐洛他滨、Boceprevir、治疗用疫苗IC41、反义核酸AVI-4065、IRES抑制剂VGX-410C、治疗用疫苗INN-0101、聚合酶抑制剂R1626、ab86-ab65单克隆抗体XTL-6865、非核苷类聚合酶抑制剂HCV-796、蛋白酶抑制剂GS9132/ACH806、治疗用疫苗GI 5005、Hemopurifier、非核苷类聚合酶抑制剂XTL-2125、SIRNA-034、RNA干扰药物TT033、核苷类聚合酶抑制剂R7128、NS5A抑制剂A-831、治疗用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制剂ITMN0191、BCX-4678、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL59728、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL60667、Hepavaxx C、HuMax-HepC、NS5a抑制剂A-689、普雷福韦、N-核苷类聚合酶抑制剂、小分子聚合酶抑制剂、IRES抑制剂、解旋酶抑制剂、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制剂、N3 3/4A蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂ACH-1095、非核苷类聚合酶抑制剂ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制剂MX3235西戈韦、TLR9激动剂Actilon CPG-10101、Civacir、Suvus、IET干扰素增强疗法、Alinia、KPE02003002、TLR7激动剂的前药ANA975、巴土昔单抗、免疫调节剂ECH18、Immu 105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN 025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂BILN2061、Therapore免疫疗法、Heptazyme、ISIS-14803反义核酸、VP50406、翻译抑制剂、基因调节靶向药物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制剂VX497、IDN-6556或它们的任何组合。
56.权利要求52的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林。
57.权利要求56的方法，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
58.权利要求57的方法，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1400-1600g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
59.权利要求52的方法，其中干扰素-α2b以约100μg-约1000μg/剂量的量存在。
60.权利要求59的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约10％重量的量存在。
61.权利要求60的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约5％重量的量存在。
62.权利要求60的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约2％重量-约6％重量的量存在。
63.权利要求60的方法，其中所述干扰素-α2b为C端截短的干扰素。
64.权利要求60的方法，其中所述受治疗者达到了早期病毒学应答。
65.一种预防由给予受丙型肝炎感染的受治疗者干扰素而引起或与其相关的不良事件的方法，所述方法包括向所述受治疗者给予包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒的控释制剂，其中在初次给予所述制剂后约48小时后，血浆中的所述一种或多种干扰素化合物达到Cmax。
66.权利要求65的方法，其中不超过两周一次给予所述制剂。
67.权利要求66的方法，其中所述微粒是微球。
68.权利要求66的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。
69.权利要求68的方法，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
70.权利要求67的方法，其中所述嵌段共聚物包含约75％重量-约80％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有1000-2000g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
71.权利要求70的方法，其中所述嵌段共聚物包含约77％重量的聚对苯二甲酸乙二醇酯，所述聚对苯二甲酸乙二醇酯包含具有约1500-1600g/摩尔重均分子量的聚乙二醇片段。
72.权利要求68的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物为干扰素-α2b。
73.权利要求72的方法，所述制剂与一种或多种另外的治疗药物联合给予。
74.权利要求73的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为核苷类抗代谢药物或类似物、反转录酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒融合抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、反义化合物、RNA干扰药物、核酶、细胞色素P540单加氧酶抑制剂、血细胞生成素、治疗用疫苗、单克隆抗体或多克隆抗体、非核苷类抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、干扰素增强剂、白细胞介素、糖皮质激素、抗炎剂、亲环蛋白抑制剂、P7蛋白抑制剂、微管蛋白抑制剂、TNF激动剂、TLR激动剂、免疫抑制剂、免疫调节化合物或它们的任何组合。
75.权利要求73的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林、Levovirin、VP-50406、ISIS 14803、VX 497、胸腺素、MaxamineTM、麦考酚酸酯、替拉瑞韦、伐洛他滨、Boceprevir、治疗用疫苗IC41、反义核酸AVI-4065、IRES抑制剂VGX-410C、治疗用疫苗INN-0101、聚合酶抑制剂R1626、ab86-ab65单克隆抗体XTL-6865、非核苷类聚合酶抑制剂HCV-796、蛋白酶抑制剂GS9132/ACH806、治疗用疫苗GI 5005、Hemopurifier、非核苷类聚合酶抑制剂XTL-2125、SIRNA-034、RNA干扰药物TT033、核苷类聚合酶抑制剂R7128、NS5A抑制剂A-831、治疗用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制剂ITMN0191、BCX-4678、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL59728、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL60667、Hepavaxx C、HuMax-HepC、NS5a抑制剂A-689、普雷福韦、N-核苷类聚合酶抑制剂、小分子聚合酶抑制剂、IRES抑制剂、解旋酶抑制剂、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制剂、N33/4A蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂ACH-1095、非核苷类聚合酶抑制剂ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制剂MX3235西戈韦、TLR9激动剂Actilon CPG-10101、Civacir、Suvus、IET干扰素增强疗法、Alinia、KPE02003002、TLR7激动剂的前药ANA975、巴土昔单抗、免疫调节剂ECH18、Immu 105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN 025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂BILN2061、Therapore免疫疗法、Heptazyme、ISIS-14803反义核酸、VP50406、翻译抑制剂、基因调节靶向药物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制剂VX497、IDN-6556或它们的任何组合。
76.权利要求73的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林。
77.权利要求74的方法，其中所述不良事件为流感样症状。
78.权利要求77的方法，其中所述流感样症状为关节痛、寒战、发热、头痛或肌痛。
79.权利要求74的方法，其中干扰素-α2b以约100μg-约1000μg/剂量的量存在。
80.权利要求79的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约10％重量的量存在。
81.权利要求80的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约5％重量的量存在。
82.权利要求81的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约2％重量-约6％重量的量存在。
83.权利要求80的方法，其中干扰素-α2b为C端截短的干扰素。
84.权利要求80的方法，其中低于5％的患者出现严重的不良事件。
85.权利要求80的方法，其中受治疗者中出现的超过80％的流感样症状是轻度的。
86.权利要求80的方法，其中低于25％的患者出现发热。
87.权利要求80的方法，其中所述干扰素α2b以S形从所述微粒中释放。
88.一种治疗急性或慢性丙型肝炎的方法，所述方法包括向有需要的受治疗者给予包含含有生物可降解聚合物和一种或多种干扰素化合物的微粒的控释制剂，其中在初次给予所述制剂后约48小时后，血浆中的所述一种或多种干扰素化合物达到Cmax。
89.权利要求88的方法，其中不超过两周一次给予所述制剂。
90.权利要求89的方法，其中所述微粒是微球。
91.权利要求90的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物包封在或分散于所述生物可降解聚合物中。
92.权利要求91的方法，其中所述生物可降解聚合物为包含聚对苯二甲酸乙二醇酯片段和聚对苯二甲酸丁二酯片段的嵌段共聚物。
93.权利要求91的方法，其中所述一种或多种干扰素化合物为干扰素-α2b。
94.权利要求94的方法，其中所述制剂与一种或多种另外的治疗药物联合给予。
95.权利要求94的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为核苷类抗代谢药物或类似物、反转录酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒蛋白酶抑制剂、内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、病毒融合抑制剂、病毒进入抑制剂、整合酶抑制剂、反义化合物、RNA干扰药物、核酶、细胞色素P540单加氧酶抑制剂、血细胞生成素、治疗用疫苗、单克隆抗体或多克隆抗体、非核苷类抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、干扰素增强剂、白细胞介素、糖皮质激素、抗炎剂、亲环蛋白抑制剂、P7蛋白抑制剂、微管蛋白抑制剂、TNF激动剂、TLR激动剂、免疫抑制剂、免疫调节化合物或它们的任何组合。
96.权利要求94的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林、Levovirin、VP-50406、ISIS 14803、VX 497、胸腺素、MaxamineTM、麦考酚酸酯、替拉瑞韦、伐洛他滨、Boceprevir、治疗用疫苗IC41、反义核酸AVI-4065、IRES抑制剂VGX-410C、治疗用疫苗INN-0101、聚合酶抑制剂R1626、ab86-ab65单克隆抗体XTL-6865、非核苷类聚合酶抑制剂HCV-796、蛋白酶抑制剂GS9132/ACH806、治疗用疫苗GI 5005、Hemopurifier、非核苷类聚合酶抑制剂XTL-2125、SIRNA-034、RNA干扰药物TT033、核苷类聚合酶抑制剂R7128、NS5A抑制剂A-831、治疗用疫苗ED-002、NV-08、蛋白酶抑制剂ITMN0191、BCX-4678、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL59728、非核苷类和核苷类聚合酶抑制剂GL60667、Hepavaxx C、HuMax-HepC、NS5a抑制剂A-689、普雷福韦、N-核苷类聚合酶抑制剂、小分子聚合酶抑制剂、IRES抑制剂、解旋酶抑制剂、Fuzeon、蛋白酶/聚合酶抑制剂、N33/4A蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、小分子、小分子化合物、RNAi化合物、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂ACH-1095、非核苷类聚合酶抑制剂ANA598、I型α-葡糖苷酶抑制剂MX3235西戈韦、TLR9激动剂Actilon CPG-10101、Civacir、Suvus、IET干扰素增强疗法、Alinia、KPE02003002、TLR7激动剂的前药ANA975、巴土昔单抗、免疫调节剂ECH18、Immu 105、Nov-205、IMO-2125、KPE00001133、AN 025-1、JKB-122、Mito-Q、口服Belerofon、Debio025、蛋白酶抑制剂、蛋白酶抑制剂BILN2061、Therapore免疫疗法、Heptazyme、ISIS-14803反义核酸、VP50406、翻译抑制剂、基因调节靶向药物、R803、UT231B、R1479、IMPDH抑制剂VX497、IDN-6556或它们的任何组合。
97.权利要求94的方法，其中所述一种或多种另外的治疗药物为利巴韦林。
98.权利要求97的方法，其中干扰素-α2b以约100μg-约1000μg/剂量的量存在。
99.权利要求98的方法，其中干扰素-α2b以所述微粒的约0.2％重量-约10％重量的量存在。
100.权利要求99的方法，其中在初次给药后12周，至少80％的受治疗者表现出超过2的HCV RNA log减少。
101.权利要求99的方法，其中在初次给药后12周，至少90％的受治疗者表现出超过2的HCV RNA log减少。
102.权利要求99的方法，其中在初次给药后12周，至少99％的受治疗者表现出超过2的HCV RNA log减少。
103.权利要求99的方法，其中所述干扰素-α2b为C端截短的干扰素。
104.权利要求103的方法，其中所述干扰素-α2b以S形从所述微粒中释放。
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