KR20010024109A - 종양 또는 암 성장을 치료하고, 조혈을 회복시키거나증가시키기 위한 효력증진 조성물 및 방법 - Google Patents
종양 또는 암 성장을 치료하고, 조혈을 회복시키거나증가시키기 위한 효력증진 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 종양 또는 암 성장을 치료할 뿐만 아니라 조혈을 회복시키거나 증가시키기 위해 이러한 환자를 치료하는 효력증진 조성물 및 방법을 제공하고 있다. 본 발명은 세포독성 T-림프구 유도 조성물 및 종양 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 1종 이상의 제제를 개별적으로 또는 배합하여 투여하는 것을 포함한다.
Description
세포독성 T-림프구(CTL)는 다양한 바이러스 감염 및 종양 또는 암 성장에 반응하는 주요 숙주 메카니즘으로 여겨진다(Greenberg et al., Adv.Immunol., 49:281-355(1991); Baxevanis et al., Crit.Rev.Oncol.-Hematol., 16:157-79(1994); Ward et al., Biological Approaches to Cancer Treatment, Biomodulation, pp. 72-97, edited by M.S. Mitchel, New York: McGraw Hill, Inc. (1993)]. 이러한 세포는 감염되거나 형질전환된 세포상의 다양한 분자(클래스 Ⅰ MHC 분자로 불림)와 관련하여 항원 단편을 인식하므로써 감염되거나 형질전화된 세포를 제거한다(Baxevanis et al., Crit.Rev.Oncol.-Hematol., 16:157-79(1994); Matsumura et al., Science, 257:927-34(1992); Longe et al., Immunol. Today, 10:232-34(1989)).
서브유닛 백신중의 가용성 형태의 종양 관련 항원(TAA)을 사용하여 종양 특이적 T-세포 면역성을 자극하는 것은 암에 대한 안전하고 효과적인 면역요법 발달을 위한 바람직한 방법이다. 전체 단백질을 사용하는 것의 장점은, 특징화된 항원 표출 세포(APC)에서의 항원 프로세싱 후, 잠재적인 펩티트 에피토프의 전체 레퍼토리를 함유한다는 점이다. 그러나, 전체 가용성 항원으로의 면역화는 일반적으로 CTL을 활성화시키지 못한다. 따라서, 특이적 단백질 항원에 대한 CTL 반응을 자극하기 위해, APC로의 세포내 항원 이동에 초점을 맞추거나 이를 개선시키는 다양한 방법이 시도되어 왔다. 이는 생 바이러스(Moss, B., Science, 252:1662-67 (1991); Takahashi et al., PNAS USA, 85:3105-09(1988)) 및 박테리아(Aldovini et al., Nature (London), 351:479-482 (1991); Sadoff et al., Science, 240:336-38(1998)), 벡터, 비복제 플라스미드 DNA 접종(Ulmer et al., Science, 259:1745-49(1993)), 단백질 및 펩티드의 친유성 화합물로의 컨쥬게이션(Deres et al., Nature(London), 342:561-64(1989)) 또는 ISCOM(Takahashi et al., Nature(London), 344:873-75(1990))을 포함한다. 바이러스 벡터 또는 DNA 주입을 기초로 하는 백신에 대한 주요 관심은 형질전환 잠재성을 갖는 종양 유전자와 특히 관련된 숙주 세포 게놈으로의 DNA 삽입을 가능하게 하고, 생체내에서 항벡터 반응의 유도하는 것과 관련된 안정성이다. 또한, 면역타협된 개체에서, 최소 독성을 갖는 적합한 비감염성 이동 시스템과 함께 정제된 항원을 사용하여 면역 반응을 유도하는 것이 더욱 안정적이다.
사람 및 애완용 또는 축산용으로 중요한 동물에서 CTL 반응을 유도시킬 수 있으며, 비감염성 이동 시스템에서 전체 가용성 단백질을 포함하는 안정적이고 유리한 조성물은 래이쵸드후리(Raychaudhuri) 등(U.S. 특허 번호 제 5,585,103호)에 의해 밝혀졌으며, 상기 특허는 본원에 참고문헌으로 인용되었다. CTL 유도 조성물은 동물에 거의 또는 전혀 독성적이지 않으며, 목적하는 반응을 감소시키는 면역자극 펩티드(예를 들어, 무라밀 디펩티드)를 결여시키는 항원 제형의 용도에 관련되어 있다. 더욱 상세하게는, CTL 유도 조성물(프로박스(PROVAX; 등록 상표))은 목적하는 CTL 반응에 대한 항원, 및 안정화 청정제, 미셀 형성제 및 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들을 필수성분으로 하는 비독성 항원 제형을 포함한다.
그러나, 종양이 국소적 및 전신적으로 존재하는 활성화된 면역 세포 및 전구체 면역 세포 둘 모두의 작용에 면역억제 영향을 미치는 인자 또는 사이토카인을 분비하므로써 면역 감시로부터 벗어나는 것으로 입증되었다. 따라서, 종양 면역성을 증진시키는 것을 목적으로 하는 치료학적 백신을 단독으로 수용하는 암 환자는 이러한 백신으로 완전히 유리하게 될 수 있는 것은 아니다.
또한, 암 환자, 특히 말기 환자는 건강한 골수의 유지에 치명적인 스템 및/또는 프로제니터(progenitor) 세포의 억제로 인한 억제된 조혈 활성을 나타낸다. 이러한 억제는 암 치료에 사용되는 방사선 및 화학 요법 뿐만 아니라, 예를 들어, 형질전환 성장 인자-β(TGFβ), 즉 정상적인 숙주 및 종양 성장 숙주에 의해 분비되는 안정적인 계의 폴리펩티드 성장 인자와 같은 암 치료에 의해 상향조절될 수 있는 면역억제 인자를 포함하는 복합 인자로 인한 것이다.
따라서, 이미 공지된 암 백신 및 종양 치료 방법에 따른 상기 언급된 결함의 관점에서 보면, 당해분야에서 더욱 효과적인 면역치료학적 치료제 및 조성물이 여전히 필요한 것이 분명하다.
발명의 요약
본 출원의 발명자는 놀랍게도 종양 면역성을 증진시키는 것을 목적으로 하는 백신의 치료학적 효과가, CTL 반응의 유도에 의해 이러한 CTL 유도 백신이 종양 분비된 면역억제 인자, 예를 들어, TGFβ 및 IL-10을 중화시키거나, 길항시키거나, 하향 조절시키거나, 차단할 수 있는 1종 이상의 제제와 함께 사용될 경우, 증가할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 종양 분비된 인자의 활성을 중화시키거나, 차단하거나, 길항시키거나, 하향 조절시킬 수 있는 1종 이상의 제제와 함께 CTL을 유도할 수 있는 임의의 보조제를 포함하는 조성물을 제공하는데 있다. 특히 바람직한 CTL 유도 보조제는 래이쵸드후리 등에 의한 미국 특허 제 5,585,103호에 기재된 CTL 유도 보조제를 포함하며, 유도되는 효능제인 항원-특이적 CTL 반응에 대한 항원 및 미세유동화된 항원 제형을 포함하며, 항원 제형은
(ⅰ) 안정화 청정제,
(ⅱ) 미셀-형성제, 및
(ⅲ) 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하며, 추가로, 항원 제형은 면역자극 펩티드 성분이 결여되어 있으며, 안정적인 수중용 에멀션으로서 제형화된다. 바람직하게는, 종양-분비된 면역억제 인자를 중화시키거나, 차단시키거나, 길항시키거나 하향 조절시킬 수 있는 제제(들)는 항-TGFβ 항체, 형질전환 성장 인자-β 수용체 융합 단백질(TGFβR-융합 단백질), TGFβ 길항제, 예컨데, 트롬보스폰딘 펩티드, TGFβ 결합 단백질 및 TGFβR 차단 항체를 포함할 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 CTL 반응의 유도를 포함한 치료 방법을 제공하는데 있으며, 여기에서 개선됨 점은 CTL 반응을 유도하는 보조제, 및 면역억제 인자, 바람직하게는, TGFβ의 길항제를 사용한다는 것을 포함하며, 보조제 및 길항제는 임의의 순서로 연속 투여되거나 동시 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 종양 또는 암 성장을 치료하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 환자에서 조혈을 회복시키거나 증가시키는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적, 이점 및 특성과 함께, 본 발명의 특징은 본 발명의 바람직한 구체예의 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 참조로 하여 더욱 명백하게 이해될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 형성된 EG7 종양에서 난알부민/프로박스 및/또는 항-TGFβ 항체 처리의 항종양 활성을 나타내고 있다.
도 2a 및 2b는 HOPE2 세포에서 E7/프로박스 및/또는 항-TGFβ 항체 처리의 항종양 활성을 나타내고 있다.
도 3a 및 3b는 혈청 비함유 배지(CHO-S SFM Ⅱ, GIBCO, Cat. #91-0456)에서 2일(EL4;EG7 세포) 또는 5일(3T3, KB 및 A431 세포) 동안 37℃에서 시험관내에서 연속 배양된 후, 다양한 세포계에 의해 분비된 활성화되거나 잠복된 형태의 TGFβ-1의 수준 평가를 나타내고 있다.
도 4는 사람 A431 세포 또는 쥐과동물 BALB/c 3t3 세포로부터 수득된 조건화된 배지에 존재하는 마우스 또는 사람 TGFβ에 대한 모노클로날 마우스 항-TGFβ1, β2, β3(Genzyme Corp: Cat. #80-1835-03)의 결합을 나타낸다.
본 발명은 사람 및 동물의 종양 또는 암 성장을 치료하고, 조혈을 회복시키거나 증가시키기 위해 이러한 환자를 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 세포독성 T-림프구 유도 조성물과 종양 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 감소시킬 수 있는 제제의 배합물을 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 본 출원의 발명자는 놀랍게도 종양 면역을 증진시키는 것을 목적하는 하는 백신, 예를 들어, CTL 유도 보조제의 치료 효과가, 종양 분비된 면역억제 인자를 중화시키거나 하향 조절시킬 수 있는 1종 이상의 제제와 함께 사용될 경우, 증가된다는 것을 발견하였다. 발명자는 놀랍게도 이러한 배합이 세포독성 T 림프구 반응의 공동상승을 유도하여, 표적화된 항원 발현 세포, 예를 들어, 종양에 대한 증가된 치료학적 반응을 증진시킨더는 것을 발견하였다. 또한, 발명자는 조혈을 회복시키거나 증가시키는 것을 돕는 백신 또는 보조제와 함께 종양 분비된 면역억제 인자를 중화시키거나 하향 조절하는 1종 이상의 제제의 용도를 발견하였다.
면역 파괴를 회피하기 위해 종양 세포에 의해 분비되는 가용성 억제 또는 면역억제 인자 또는 사이토카인은 예를 들어, 형질전환 성장 인자 β(TGFβ)(Mukherj et al., Curr. Opin. Oncol., 7:175(1995)), 인터루킨 10(IL-10)(Huber et al., J.Immunol., 148:277(1992)), 프로스타글라딘(PGE2)(Huang et al., J.Immunol., 157:5512-20(1996)), 면역억제 산성 단백질(IAP)(Yamaguchi et al., Oncology, 52:1-6(1995)) 및 리포코르틴-1(LC1)(Koseki et al., Surg. Today, 27:30-39(1997))을 포함한다. TGFβ는 교모세포종에서 수행된 연구로부터의 종양 관련된 면역억제 분자로서 보고되어 있다(Brooks et al., J. Exp. Medicine, 136:1631-47(1972)). 충분한 증거가, TGFβ는 유방암종(Knabbe et al., Cell, 48:417-28(1987)), 전립성 암종(Ikeda et al., Biochemistry, 16:2406-10(1987)), 결장직장 암종(Coffey et al., Cancer Res., 46:1164-69(1986)), 자궁내막 암종(Boyd et al., Cancer Res., 50:3394-99(1990)) 및 난소 암종(Wilson et al., P.R. Br. J.Cancer, 63:102-08(1991))을 포함하는 다양한 사람 암 세포에 의해 생성된다는 것을 보여준다.
TGFβ는 원래 정상적인 섬유아세포에 형질전환된 표현형을 부여할 수 있는 이것의 능력에 의해 확인되었으며, 사실상 모든 세포에 의해 생성되는 것으로 밝혀졌다(Wakefield et al., J.Cell.Biol., 105:965-75(1987)]. 사람에서, 세가지 상이한 이소폼, 즉 TGFβ 1, 2 및 3이 있는 것으로 밝혀졌다. TGFβ는 면역억제, 염증, 조혈 및 상처 회복을 포함한 다양한 생물학적 활성에 영향을 기치는 다면적 사이토카인이다(Sporn et al., Science, 233:532(1986); Pallidino et al., Ann. NY Acad. Sci., 593:181(1990); Roberts et al., Adv.Cancer Res., 51:107(1988)).
특히 TGFβ의 잠재적인 면역억제 활성에 관한 것이다(Pallidino et al., Ann. Ny Acad. Sci., 593:181(1990); Roberts et al., Adv. Cancer Res., 51:107(1988); Lucas et al., J. Immunol., 145:1415-22(1990)). TFGβ는 T 및 B 세포 증식(Kehrl et al., J.Exp.Med., 163:1037(1986); Kehrl et al., J.Immunol., 137:3855(1986); Kehrl et al., J.Immunol., 143:1868(1989)), LAK 세포/CTL 생성(Mule et al., Cancer Immunol. Immunother., 26:9(1988); Espevik et al., J.Immunol., 140:2312(1988); Rook et al., J.Immunol, 136:3916(1986); Ranges et al., J.Exp.Med., 166:991(1987); Fontana et al., J.Immunol., 143:323(1989); Susan et al., J.Exp. Med., 172:1777(1990); Torre-Amione et al., PNAS, 87:1486(1990)) 및 작용, NK 세포 활성(Rook et al., J.Immunol., 136:3916(1987); Susan et al., J. Exp. Med., 172:1777(1990); Torre-Amione et al., PNAS, 87:1486(1990)), 대식세포 산소 신진대사(Tsunawaki et al., Nature, 334:260(1988)), IgG 및 IgM 분비(Kehrl et al., J.Immunol., 137:3855(1986); Kehrl et al., J.Immunol., 143:1868(1989))를 억제하거나, 사람 백혈구 항원(HLA-DR)(Czarniecki et al., J.Immunol., 140:4217(1988); Zuber et al., Eur.J.Immunol., 18:1623(1988)) 및 IL-2R(Kehrl et al., J.Exp.Med., 163:1037(1986))을 하향 조절하므로써 면역억제를 발휘할 수 있다.
또한, 특히 조혈에 영향을 미치는 TGFβ에 관한 것이다. TGFβ는 초생 조혈 세포의 성장을 부정적으로 조절하고, 심지어는 억제하는 것으로 보고되어 왔다( Sitnicka et al., Blood, 88(1):82-88(1996); Dybedal et al., Blood, 86(3):949-57(1995)). 따라서, TGFβ의 길항제는 용량 제한 골수양 억제시킴을 특징으로 하는 형성된 암 치료법을 개선시키는데 있어 중요한 역할을 한다. 억제는 조혈에서의 직접적인 암 치료 효과 및 면역억제 인자의 하향조절로 인한 간접 효과 둘 모두를 포함할 수 있는 복합 요소에 의해 유도된다. 예를 들어, 바르셀로스-호프(Barcellos-Hoff) 등은 문헌[J.Clin.Invest., 93:892-99(1994)]에서 마우스의 방사 이온화가 면역 조직에서의 활성 TGFβ 및 잠복성 TGFβ의 오염 손실의 수준의 신속한 증가를 유도한다.
활성 형태의 TGFβ는 잠복성 전구체 형태로서 합성되고 분비되는 25kD 동종이합체 단백질이며, 이는 생체내에서 활성화의 정확한 방법(들)이 아직 밝혀지지 않았지만, 아마도 효소에 의한 절단에 의해 활성화될 것이다(Massague et al., Ann.Rev.Cell.Biol., 6:597-641(1990)). 각각의 세 주요 이소폼, TGFβ 1, 2 및 3에는 70%의 유사성이 발견되었다. 아마도, 활성화된 TGFβ의 활동은 다양한 세포 표면 수용체로의 결합을 통해 중재된다. 3가지 이상의 상이한 TGFβ 수용체, 즉 TGFβR-1, TGFβR-2 및 TGFβR-3가 확인되었다(Barnard et al., Biochim. Biophys. Acta, 1032:79-87(1990)). 이 모든 세개의 수용체는 타입 Ⅰ 인테그랄 막 글리코단백질이며, 모노사이트중에 부재하는 TGFβR-3을 제외한 몸체의 사실상 모든 세포에 의해 편재되어 발현되었다. TGFβ 및 이것의 수용체 둘 모두는 클로닝되고 발현되었다. 다른 TGFβ 막 결합 성분은 완전히 분화된 세포의 세브셋상에 위치하며, 편재되어 발현되지 않는 것으로 설명되어 왔다. 특히, 내피 및 프리(pre)-B 세포상에서 일차적으로 발현되는 엔도글린(CD105)이 최근에는 TGFβ-1 및 β3 이소폼에 결합하는 것으로 보고되었다(Zhang et al., J.Immunol., 156:565-573(1996)).
TGFβ의 활성을 중화시키고/거나 하향 조절하고자 하는 다양한 시도가 시도되어 왔다. 예를 들어, TGFβ에 특이적인 항체를, TGFβ를 생성하는 종양 세포를 처리하는데 사용하여 TGFβ의 면역억제 효과를 방해하도록 제안되어 왔다(Segarini et al., WO 94/09815). 또한, 초생 조혈 세포, 예컨데, 프로제니터 세포 및 스템 세포의 성장을 회복시키거나 증가시키는 TGFβ-특이적 항체가 발견되었으며, 이는 과량의 TGFβ 생성에 의해 억제되었다(Dybedal et al., Blood, 86(3):949-57(1995); Sitnicka et al., Blood, 88(1):82-88(1996)).
많은 다른 방법이 활성 형태의 TGFβ를 중화시키거나 하향 조절시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, TGFβ 수용체(TGFβR) Fc-융합 단백질, 특히 수용체 Ⅱ 융합 단백질은 생체내에서 TGF를 중화시키거나 하향 조절시키기 위해 투여될 수 있다. TGFβ 수용체에 대한 항체는 TGFβR로의 유리 TGFβ의 상호작용을 차단할 수 있으며, 표적 세포에서 하향 시그널링 사건을 방해할 수 있다. 또한, TGFβ의 유사체 또는 TGFβ 결합 단백질, 예를 들어, 트롬보스폰딘 펩티드는 수용체에 결합하는데 있어 유리 TGFβ와 경쟁하며, 수용체를 불활성화시킬 수 있다. 게다가, 유전자 치료법은 상기를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 시그널링 사건에 관여하지 않는 잠복성 형태의 TGFβ의 활성화를 방해하는 추가적인 방법이 설명되어 왔다. 예를 들어, 잠복성 TGFβ의 활성화를 억제시키는 트롬보스폰딘 펩티드 서열이 설명되었으며, 합성되어 왔다(Schultz-Cherry et al., J.Biol. Chem., 270:7304-7310(1995)).
종양 또는 숙주 분비된 면역억제 인자의 생물학적 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 1종 이상의 제제는 치료학적으로 유효한 양으로 존재한다. 바람직한 구체예에서, 제제는 평방 미터 당 약 5 내지 약 1000mg의 양으로 존재한다.
CTL 유도 조성물은 동물에 거의 또는 전혀 독성적이지 않으며, 목적하는 반응을 감소시키는 면역자극 펩티드(예를 들어, 무라밀 디펩티드)를 결여시키는 항원 제형의 용도에 관련되어 있다. 더욱 상세하게는, CTL 유도 조성물은 목적하는 CTL 반응에 대한 항원, 및 안정화 청정제, 미셀-형성제 및 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 이들을 필수성분으로 하는 비독성 항원 제형을 포함한다. 이러한 항원 제형은 바람직하게는, 목적하는 세포 반응을 감소시키는 면역자극 펩티드 성분이 결여되어 있거나, 이러한 성분이 충분히 낮은 수준으로 존재한다. 이러한 제형은 바람직하게는, 안정적인 미세유동화된 수중유 에멀션으로서 제공된다. 즉, 한 달 이상, 바람직하게는 1년이 넘도록 상 분리 없이 에멀션 상태를 유지하도록 각각 다양한 성분이 선택된다. 항원 및 항원 제형은 함께 혼합되어 혼합물을 형성하며, 혼합물은 동물에서 CTL 반응을 유도하기에 충분한 양으로 동물에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비독성"은 항원 제형의 부작용이 처리된 동물 또는 사람에서 거의 또는 전혀 관찰되지 않았다는 것을 의미한다. 의학 또는 수의학 분야에서의 업자는 이러한 용어가 광범위한 뜻을 가지고 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 사실상 건강한 동물 또는 사람에서는 단지 적은 독성만이 내성화될 수 있는 반면, 불치병에 걸린 사람에서(예상 수명이 약 3년 미만), 사실상 더 많은 독성이 내성화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "안정화 청정제"는 에멀션의 성분이 안정적인 에멀션으로 유지되게 하는 청정제를 의미한다. 이러한 청정제는 폴리소르베이트 80(트윈 80(TWEEN 80)(소르비탄-모노-9-옥타데세노에이트-폴리(옥시)-1,2-에탄디일(델라웨어주 윌밍턴에 소재하는 아이씨아이 아메리카스(ICI Americas)에 의해 제조됨), 트윈 40, 트윈 20, 트윈 60, 쯔비터젠트(Zwittergent) 3-12, 티폴(TEEPOL) HB7 및 스판(SPAN) 85를 포함한다. 이러한 청정제는 일반적으로, 약 0.05 내지 0.5%, 바람직하게는 약 0.2%의 양으로 제공된다.
본원에 사용된 용어 "미셀-형성제"는 미셀형 구조가 형성되도록 다른 성분과 함께 형성된 에멀션을 안정화시킬 수 있는 제제를 의미한다. 이러한 제제는 바람직하게는, 대식세포를 보충하기 위해 주입 부위에 일부 염증을 유발하여 세포 반응을 증진시킨다. 이러한 제제의 예로는 폴록사머 401(poloxamer 401)이 있으며, 문헌[BASF Wyandotte publications, e.g., Schmolka, J.Am.Oil.Chem.Soc., 54:110(1977) and Hunter et al., J.Immunol., 129:1244(1981)](이 모두는 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 기재된 중합체 계면활성제, 플루로닉(PLURONIC) L62LF, L101 및 L64, L121, 페그(PEG)1000 및 테트로닉(TETRONIC) 1501, 150R1, 701, 901, 1301 및 130R1을 포함한다. 이러한 제제의 화학 구조는 당해분야에 널리 공지되어 있다. 바람직하게는, 문헌[Hunter and Bennett, Journal of Immunology, 133:3167(1984)]에 정의된 바와 같은 0 내지 2의 친수성-친유성 평형(HLB)을 갖는 제제가 선택된다. 바람직하게는, 제제는 0.001 내지 10%, 가장 바람직하게는 0.001 내지 5%의 양으로 제공된다.
오일은 수중유 에멀션중의 항원의 보유를 증진시키기 위해, 즉, 목적하는 항원을 위한 비히클을 제공하기 위해 선택되며, 이는 바람직하게는, 65℃ 보다 낮은 융점을 가져서, 에멀션이 실온(약 20℃ 내지 25℃)에서 형성되거나, 에멀션의 온도를 실온으로 감소시켜야 한다. 이러한 오일의 예로는 스쿠알렌, 스쿠알란, 에이코산(EICOSANE), 테트라테트라콘타네, 글리세롤 및 땅콩유 또는 다른 식물성 오일을 포함한다. 오일은 바람직하게는, 1 내지 10%, 바람직하게는 2.5 내지 5%의 양으로 제공된다. 오일은 생분해성 및 생체적합성이어서, 몸체가 시간에 걸쳐 오일을 분해할 수 있어 육아종과 같은 부작용이 오일을 사용시에 발생하지 않게 하는 것이 중요하다.
상기 제형에서, 펩티드 성분, 특히 무라밀 디펩티드(MDP)를 결여시키는 것이 중요하다. 이러한 펩티드는 정상적인 사람 제형 투여량 당 약 20 마이크로그램을 초과하는 양으로 제공되는 경우, CTL 반응의 유도를 방해할 것이다. 면역 시스템의 체액 구획의 분명한 자극에도 불구하고, 이러한 펩티드는 항원 제형에 전혀 존재하지 않는다. 즉, 이러한 펩티드가 체액 반응을 증진시킬 수 있지만, 이들은 세포파괴 T-림프구 반응이 요구되는 경우, 불리하게 된다.
항원 제형은 상기 세 성분중 단지 두 성분으로 형성될 수 있으며, 임의의 목적하는 항원(이는 면역원성인 단백질, 폴리펩티드, 이들의 단편을 포함)과 함께 사용되어 상기 동물 또는 사람에서 CTL 반응을 유도할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 방법은 사람 또는 동물에 혼합물(항원과 항원 제형)의 단일 투여를 필수 요소로 하고 있다; 사람 또는 동물은 암 또는 바이러스에 감염되었으며, 암 또는 바이러스 감염의 한가지 이상의 증상(일반적으로 관련 분야의 의사에 의해 일반적으로 규정됨)을 나타내며, 항원 제형은 사람 또는 동물에 비독성이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 항원은 멜라닌세포 분화 항원, 예를 들어, gp100(Kawakami et al., J.Immunol.154:3961-3968(1995); Cox et al., Science, 264:716-719(1994); Castelli et al., J.Exp.Med., 181:363-368(1995)), gp75(TRP-1)(Wang et al., J.Exp.Med., 186:1131-1140(1996)), 및 티로시나아제(Wolfel et al., Eur.J.Immunol., 24:759-764(1994); Topalian et al., J.Exp.Med., 184:1965-1971(1996)); 흑색종 프로테오글리칸(Hellstrom et al., J.Immunol., 130:1467-1472(1983); Ross et al., Arch.Biochem Biophys., 225:370-383(1983)); 종양 특이적이고 널리 공유된 항원, 예를 들어, MAGE 계, 예를 들어, MAGE-1, 2, 3, 4, 6, 및 12의 항원(Van der Bruggen et al., Science, 254:1643-1647(1991); Ronger et al., Genomics, 29:729-731(1995)), BAGE 계의 항원(Boel et al., Immunity, 2:167-175(1995)), GAGE 계, 예를 들어, GAGE-1, 2의 항원(Van den Eynde et al., J.Exp.Med., 182:689-698(1995)), RAGE 계, 예를 들어, RAGE-1의 항원(Gaugler et al., Immunogenetics, 44:323-330(1996)), N-아세틸글루코사미닐트란스퍼라아제-V(Guilloux et al., J.Exp. Med., 183:1173-1183(1996)), 및 p15(Robbins et al., J.Immunol., 154:5944-5950(1995)); 종양 특이적 변이된 항원: 변이된 β-카테닌(Robbins et al., J.Exp.Med., 183:1185-1192(1996)), 변이된 시클린 의존성 키나아제-4(CDK4)(Wolfel t al., Scince, 269:1281-1284(1995)); 변이된 종양유전자 생성물:p21 ras(Fossum et al., Int.J.Cancer, 56:40-45(1994)), BCR-abl(Bocchia et al., Blood, 85:2680-2684(199)), p53(Theobald et al., Proc.Natl.Acad.Sci., USA, 92:11993-11997(1995) 및 p185 HER2/neu(Fisk et al., J. Exp. Med., 181:2109-2117 (1995)); Peoples et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 92; 432-436(1995)); 변이된 상피 성장 인자 수용체(EGFR)(Fujimoto et al., Eur.J.Gynecol.Oncol., 16:40-47(1995)); Harris et al., Breast Cancer Res.Treat, 29:1-2(1994)); 암성태아성 항원(CEA)(Kwong et al., J.Natl.Cancer Inst., 85:982-990(1995)); 암 관련된 변이된 뮤신, 예를 들어, MUC-1 유전자 생성물(Jerome et al., J.Immunol., 151:1654-1662(1993), loannides et al., J.Immunol., 151:3693-3703(1993), Takahashi et al., J.Immunol., 153:2102-2109(1994)); EBV의 EBNA 유전자 생성물, 예를 들어, EBNA-1 유전자 생성물(Rickinson et al., Cnacer Surveys, 13:53-80(1992)); 사람 유두종바이러스의 E7, E6 단백질(Ressing et al., J.Immunol., 154:5934-5943(1995)); 전립선 특이적 항원(PSA)(Xue et al., The Prostate, 30:73-78(1997)); 전립선 특이적 막 항원(PSMA)(Israeli, et al., Cancer Res., 54:1807-1811(1994)); PCTA-1(Sue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:7252-7257(1996)); 유전자형 에피토프 또는 항원, 예를 들어, 면역글로불린 유전자형 또는 T 세포 수용체 유전자형(Chen et al., J.Immunol., 153:4775-4787(1994); Syrengelas et al., Nat.Med., 2:1038-1040(1996)); HIV의 항원: gp160, gag, pol, nef, Tat 및 Rev; 말라리아 항원: CS 단백질 및 종충 표면 단백질 2; 간염 B 표면 항원: Pre-S1, Pre-S2, HBc Ag 및 HBe Ag; 인플루엔자 바이러스 항원: HA, NP 및 NA; 간염 A 표면 항원; 간염 C 표면 항원; 포진 바이러스 항원: HSV gB, HSV gD, HSV gH, HSV 초기 단백질 생성물, 사람 유두종바이러스 항원, 시토메갈로바이러스 gB, 시토메갈로바이러스 gH 및 IE 단백질 gp72; 호흡기 합포체 바이러스 항원: F 단백질, G 단백질 및 N 단백질로부터 선택된다.
CTL 유도 보조제는 종양 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나, 차단시키거나, 길항시키거나 하향 조절할 수 있는 제제와 배합될 수 있으며, 단일 조성물로서 환자에 투여되거나, 두 성분으로서 개별적으로 투여될 수 있다. 투여는 널리 공지된 많은 방법에 의해 달성될 수 있다. 투여의 이러한 방식은 예를 들어, 피내 주입, 피하 주입, 복강내 주입 및 근내 주입을 포함한다. 게다가, 면역억제 분자를 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 제제의 투여는 보조제 투여에 따라 개별적으로, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예는 CTL 유도 보조 제형물을 함유하는 항원을 피내, 근내 또는 피하로 투여하고, 중화제를 정맥내 투여를 통해 전신 투여하는 것이다.
상승효과는 TGFβ와 같은 면역억제 인자가 치료학적 CTL 반응을 유도할 수 있는 숙주 능력에 악영향을 미치는 어떠한 질환 상태에서도 관찰될 수 있다. 이러한 질환은 예를 들어, 많은 암 및 종양 성장, 바이러스 감염 및 기생충 감염을 포함한다. 목적하는 효력증진 배합물을 사용하여 치료될 수 있는 암으로는 예를 들어, 유방암, 뇌암, 경부암, 백혈병, 림프종, 전립선암, 피부암, 결장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 간암, 방광암, 신장암, 골수종, 결장직장암, 나소파링엘(nasoparingeal) 암종 및 자궁내막 암종을 포함한다. 본 발명에 따라 치료가능한 바이러스 및 기생충 감염은 예를 들어, 유두종바이러스, 말라리아, 간염, 포진, 시토메갈로바이러스, 호흡기 합포체 바이러스 및 HIV를 포함한다. 상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 중요한 양태는 조혈의 유도를 포함한다. 이는 예를 들어, 암 치료에서 치료학적으로 매우 중요하다.
조혈 유도에 있어서, 암 환자, 특히 암 말기 환자가 스템 또는 프로제니터 세포의 억제로 인해 억제된 조혈 활성을 나타내는 것으로 널리 공지되어 있다. 이러한 억압은 종양에 의해 분비되는 면역억제 인자 뿐만 아니라 암 치료에 사용되는 방사선 요법 및 화학 요법과 같은 요소로 인한 것이다. 본 발명의 배합 조성물로의 치료는 조혈이 회복되거나 증가되게 한다. 게다가, 추가로 화학 요법 또는 방사선 요법을 개선시켜, 부작용 없이 치료 용량으로 투여되게 할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
마우스를 EG7 세포를 발현하는 난알부민으로 접종하였다(2 x 106세포/마우스). EG7의 유도 방법은 문헌[Moore et al., Cell, 54:777(1988)]에 이미 설명되어 있다. 7일 째에, 250 내지 350mm3크기의 종양을 갖는 후접종 마우스를 5그룹으로 분류하고, 하기와 같이 처리하였다: 그룹 A, 항원을 접종시키지 않은 대조군(■); 그룹 B, 프로박스중의 난알부민 30㎍을 피하 투여(●); 그룹 C, 마우스 당 프로박스중의 난알부민 30㎍을 피하 투여 및 항-TGFβ 항체 50㎍을 복강내 투여(▲); 및 그룹 D, 항-TGFβ 항체 50㎍을 복강내 투여(△). 도 1의 데이타는 점진적으로 성장하는 EG7 종양을 함유하는 마우스를 프로박스중의 난알부민과 함께 항-TGFβ 항체로 처리하면, 난알부민-프로박스로만 처리한 경우에는 효과가 없던 상태의 항-종양 활성을 증진시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 2
마우스를 HPV-E7 발현 HOPE2 세포로 접종하였다(4 x 106세포 마우스)(2.A.). E7 발현 HOPE2 세포감염체를, E7 코딩화 포유동물 발현 플라스미드를 K1735-X21 세포에 일렉트로포레이션시키므로써 수득하였다(닥터, 이사야 제이.피들러(Dr. Isaiah J. Fidler)로부터 수득). 사람 유두종바이러스 타입 16 E7 발현 벡터, 즉 INPEP4 + LE7은 면역글로불린 리더 서열(L)의 다운스트림에 융합된 300bp의 E7 코딩화 단편(아미노산 잔기 2-97; Seedorf et al., Virology, 145:181-185(1985))을 함유한다. 전사는 시토메갈로바이러스 프로모터/인핸서(CMV)에 의해 유도되며, 소과동물 성장 호르몬(BGH) 3' 프랭킹 서열은 RNA 프로세싱을 위한 폴리아데닐화 시그널을 제공한다. 마우스 베타-글로빈 주 프로모터(BETA)에 의해 유도된 박테리아 네오마이신 포스포트랜스퍼라아제(N) 및 포유동물 디히드로폴레이트 환원효소(DHFR) 발현 카세트는 각각 G418 및 메톡트렉세이트에 의해 우성 선택한다. 네오마이신 유전자 카세트는 RNA 프로세싱을 위한 SV40 초기 폴리아데닐화 시그널(SV40)을 포함한다. 플라스미드 DNA는 일렉트로포레이션 전에 PAC Ⅰ으로의 제한 절단에 의해 직쇄화된다. K1735-X21 세포를 10%(v/v) 비필수 아미노산(Irvine Scil.), 10%(v/v) L-글루타민(Irvine Sci.), 20%(v/v) MEM 비타민 용액(Gibco BRL.), 1mM 나트륨 피루베이트(Biowhittaker) 및 5% FBS(Gibco BRL.)으로 보충된 MEM 알파 배지(Gibco BRL.)에서 성장시켰다. BTX 600 일렉트로포레이터(375볼트, 13옴 및 25 마이크로패러디)를 사용하여 1㎍의 Pac Ⅰ 직쇄화된 INPEP4 + LE7 DNA를 4 x 106K1735-X21 세포로 일렉트로포레이션시켰다. 세포를 96 웰 평면바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 동안 인큐베이션시킨 후, 세포에 0.4mg/ml의 활성 G418로 보충된 배지를 공급하였다. ELISA, 웨스턴 및 노던 블롯 분석에 의해 E7 발현에 대한 G418 저항 클론을 스크리닝하고, 추가 확장을 위해 선택하였다. HOPE2는 상기 분석 모두에 있어서 E7 발현에 대해 양성적이었다.
접종 후 11일 째에, 75 내지 150mm3크기의 종양을 갖는 마우스를 4그룹으로 분류하고, 하기와 같이 처리하였다: 그룹 A, 항원을 접종시키지 않은 대조군(□); 그룹 B, 프로박스중의 E7 30㎍을 피하 투여(◇); 그룹 C, 마우스 당 프로박스중의 난알부민 30㎍을 피하 투여 및 항-TGFβ 항체 100㎍을 복강내 투여(△); 및 그룹 D, 항-TGFβ 항체 100㎍을 복강내 단일 투여(○). 도 2a의 데이타는 점진적으로 성장하는 HOPE2 종양을 함유하는 마우스를 E7-프로박스와 함께 항-TGFβ 항체로 처리하면, 항-종양 활성을 증진시킨다는 것을 나타낸다.
또 다른 실험에서, HOPE2 접종 후 13일 째에, 마우스를 하기와 같은 분류하고 그룹화시켰다. 이러한 그룹의 마우스를, 항-TGFβ 항체를 15일째와 29일째 사이에 매 4일마다 4회 투여한 그룹 C(△) 및 그룹 D(○)를 제외하고는 2.A.와 유사하게 처리하였다(2.B.). 결과는 도 2b에 도시하였다.
본 발명이 다양한 특이적 재료, 공정 및 실시예를 참조로 하여 설명하고 예시하였지만, 본 발명이 상기 목적을 위해 선택된 특정 재료, 재료의 배합물 및 공정에 제한되는 것이 아님이 이해된다. 이러한 세부사항의 다양한 변화는 내포되어 있으며, 당업자에게 명지될 것이다. 게다가, 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 문헌 및 특허 출원문헌은 본원에 참고문헌으로서 인용되었다.
실시예 3
쥐과동물 세포계 3T3(BALB/c 오리진), HOPE2(C3H 오리진) EL4, 및 EG7(C57BL/6), 및 사람 세포계 KB(표피 암종 ATCC # CCL-17) 및 A431(표피 암종, ATCC # CRL-1555)에 의해 분비된 TGFβ1의 농도를 TGFβ1 ELISA 키트(Genzyme Corp., Cat.# 80-3108)로 측정하였다. 도 3a 및 3b는 37℃의 시험관내에서 각 3일(세포계 EL4 및 EG7) 또는 5일(KB, A431 및 HOPE2)의 연속 배양 후, GIBCO CHO-S SFM Ⅱ(Cat. # 91-0456)를 사용하여 혈청 비함유 배지(CM)로부터 TGFβ1 농도를 측정하였다. CM을 제조업자 지시에 따라 TGFβ 농도를 분석하기 전에, 400xg에서 5분 동안 원심분리하였다.
도 3a는 직접적으로 CM의 활성(완전히 활성적인 TGFβ1)을 측정하고, 산성 활성화시킨 후, 제조업자 지시에 따라 중화시켰다(총 TGFβ1). CM중의 잠복성 TGFβ1의 분획은 총 TGFβ 농도로부터 TGFβ의 활성 농도를 감하므로써 추정하였다. 도 3a에 도시된 바와 같이, 시험관내에서 인큐베이션된 모든 세포계는 TGFβ1을 분비하였으며, 분비된 물질의 98% 이상이 잠복성 형태이었다.
도 3b는 37℃에서 2일 또는 5일 인큐베이션시킨 후, 존재하는 총 세포 수에 대해 표준화시킨 후, 다양한 세포계로부터 조건화된 배지에서 TGFβ1의 수준을 평가하였다.
실시예 4
도 4는 제조업자 지시에 따라 산성 활성화 및 중화시킨 후, 쥐과동물 또는 사람 TGFβ에 대한 항-TGFβ 중화 항체의 결합 특성을 입증하였다. 쥐과동물 TGFβ는 BALB/c 3T3 조건화된 배지로부터 수득하고(도 3참조), PBS로 0.2ng/ml로 희석하였으며, 사람 TGFβ는 A431 CM으로부터 수득하고, PBS로 희석하여 0.4ng/ml가 되게 하였다. 다양한 희석액의 모노클로날 마우스 항-TGF-β1, β2, β3(Genzyme Corp: Cat. # 80-1835-03)를 갖는 조건화된 배지를 4℃에서 3시간 동안 인큐베이션시키고, 도 3에 설명된 ELISA 분석을 사용하여 비콘쥬게이트된 TGFβ에 대해 분석하였다. 항-TGFβ 중화 항체는 사람 및 쥐과동물 공급원으로부터의 TGFβ에 양립가능하게 결합한다는 것을 보여준다.
Claims (37)
- (a) 암 세포, 바이러스 또는 기생충 감염된 세포에 의해 발현된 암, 바이러스 또는 기생충 항원, 및 미세유동화된 항원 제형을 포함하는 혼합물로서, 항원 제형이 (ⅰ) 안정화 청정제, (ⅱ) 미셀-형성제 및 (ⅲ) 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하고, 안정한 수중유 에멀션으로서 제형화되는 혼합물; 및(b) 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 1종 이상의 제제를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 항원 제형이 안정화 청정제, 미셀-형성제 및 생체적합성 오일을 필수성분으로 함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 청정제가 트윈(TWEEN) 80, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 쯔비터젠트(Zwittergent) 3-12, 티폴(TEEPOL) HB7 및 스판(SPAN) 85로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 청정제가 약 0.05 내지 0.5%의 양으로 제공됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 청정제의 양이 약 0.2%임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 미셀-형성제가 0 내지 2의 친수성-친유성 평형을 가짐을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 미셀-형성제의 양이 1.25 내지 5%임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 미셀-형성제가 폴록사머 401, 플루로닉(PLURONIC) L62Lf, 플루로닉 L101, 플루로닉 L64, 페그(PEG)1000, 테트로닉(TETRONIC) 1501, 테트로닉 150R1, 테트로닉 701, 테트로닉 901, 테트로닉 1301 및 테트로닉 130R1으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 미셀-형성제의 양이 0.5 내지 10%임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 오일의 융점이 65℃ 보다 낮음을 특징으로 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 오일이 스쿠알란, 에이코산, 테트라테트라콘탄, 프리스탄 및 식물성 오일로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 오일의 양이 1 내지 10%임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 오일의 양이 2.5 내지 5%임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 청정제가 폴리소르베이트 80이며, 미셀-형성제가 폴록사머 401임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 오일이 스쿠알란임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 청정제가 트윈 20, 트윈 40 및 트윈 80으로 구성된 군으로부터 선택되며, 오일은 스쿠알란, 에이코산, 올리브유 및 프리스탄으로 구성된 군으로부터 선택되며, 미셀-형성제는 폴록사머 401 및 플루로닉 L62LF로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 면역억제 인자가 TGFβ임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 종양 및 숙주 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 제제가 항-TGFβ 항체, TGFβR-융합 단백질, TGFβ 유사체, TGFβ 결합 단백질 또는 TGFβR 차단 항체임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 종양 및 숙주 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 제제가 트롬보스폰딘 펩티드 또는 TGFβR Fc-융합 단백질임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 항원 제형이 스쿠알란, 트윈 80 및 폴록사머 401을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 항원이 gp100, 마트-1/멜란 A(MART-1/Melan A), gp75, 티로시나아제, 흑색종 프로테오글리칸, 마게(MAGE), 바게(BAGE), 가게(GAGE), 라게(RAGE), N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제-V, 변이된 β-카테닌, 변이된 MUM-1, 변이된 시클린 의존성 키나아제-4, p21 ras, BCR-abl, p53, p185 HER2/neu, 변이된 상피 성장 인자 수용체, 암성태아성 항원, 암 관련된 변이된 뮤신, EBNA 유전자 생성물, 유두종바이러스 E7 단백질, 유두종바이러스 E6 단백질, 전립선 특이적 항원, 전립선 특이적 막 항원, PCTA-1, 면역글로불린 유전자형 및 T 세포 수용체 유전자형으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 조성물이 암, 바이러스 또는 기생충 질환을 치료하는데 유용함을 특징으로 하는 조성물.
- 세포독성 T-림프구 반응을 유도하는 것을 포함하는 치료방법으로서, (ⅰ) 세포독성 T-림프구 반응을 유도하는 보조제와 (ⅱ) 면역억제 인자의 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 보조제 및 길항제가 임의의 순서로 연속 투여되거나 동시 투여되는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 분비된 면역억제 인자가 TGFβ임을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 보조제 및 길항제가 연속 투여됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서, CTL 유도 보조제가 피내, 근내 또는 피하 투여되며, TGF 길항제가 정맥내 투여됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 치료가, 종양 또는 암, 기생충 감염 및 바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 치료가 조혈을 회복시키거나 증가시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 암이 유방암, 뇌암, 경부암, 백혈병, 림프종, 전립선암, 피부암, 결장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 간암, 방광암, 신장암, 골수종, 결장직장암 또는 자궁내막암을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 바이러스 감염이 유두종바이러스, 간염 바이러스, 포진 바이러스, 시토메갈로바이러스, 호흡기 합포체 바이러스 또는 HIV를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 기생충 감염이 말라리아를 포함함을 특징으로 하는 방법.
- (a) 암 세포에 의해 발현된 암 또는 종양 항원 및 미세유동화된 항원 제형을 포함하는 혼합물로서, 항원 제형이 (ⅰ) 안정화 청정제, (ⅱ) 미셀-형성제 및 (ⅲ) 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하고, 안정한 수중유 에멀션으로서 제형화되는 혼합물; 및(b) 종양 및 숙주 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 치료학적 유효량의 1종 이상의 제제를, 종양 또는 암 성장의 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하여 종양 또는 암 성장을 치료하는 방법으로서, 혼합물을, 혼합물중에 함유된 암 또는 종양 항원에 대해 특이적인 세포독성 T-림프구 반응을 환자에게 유도시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여하는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 항원이 gp100, 마트-1/멜란 A(MART-1/Melan A), gp75, 티로시나아제, 흑색종 프로테오글리칸, 마게(MAGE), 바게(BAGE), 가게(GAGE), 라게(RAGE), N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제-V, 변이된 β-카테닌, 변이된 MUM-1, 변이된 시클린 의존성 키나아제-4, p21 ras, BCR-abl, p53, p185 HER2/neu, 변이된 상피 성장 인자 수용체, 암성태아성 항원, 암 관련된 변이된 뮤신, EBNA 유전자 생성물, 유두종바이러스 E7 단백질, 유두종바이러스 E6 단백질, 전립선 특이적 항원, 전립선 특이적 막 항원, PCTA-1, 면역글로불린 유전자형 및 T 세포 수용체 유전자형으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 종양 또는 암 성장의 치료를 필요로 하는 환자에게 세포독성 T-림프구 반응을 유도시키기에 충분한 양의 제 1 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 종양 또는 암 성장을 치료하는 방법.
- (a) 암 세포, 바이러스 또는 기생충 감염된 세포에 의해 발현된 암, 바이러스 또는 기생충 항원, 및 미세유동화된 항원 제형을 포함하는 혼합물로서, 항원 제형이 (ⅰ) 안정화 청정제, (ⅱ) 미셀-형성제 및 (ⅲ) 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하고, 안정한 수중유 에멀션으로서 제형화되는 혼합물; 및(b) 종양 및 숙주 분비된 면역억제 인자의 활성을 중화시키거나 하향 조절할 수 있는 치료학적 유효량의 1종 이상의 제제를, 조혈의 회복 또는 증가를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 조혈을 회복시키거나 증가시키는 방법으로서, 혼합물을, 혼합물중에 함유된 암 또는 종양 항원에 대해 특이적인 세포독성 T-림프구 반응을 환자에게 유도시키기에 충분한 양으로 환자에게 투여하고, 혼합물과 제제를 임의의 순서로 연속 투여하거나 배합된 형태로 투여하는 방법.
- 제 34 항에 있어서, 항원이 gp100, 마트-1/멜란 A(MART-1/Melan A), gp75, 티로시나아제, 흑색종 프로테오글리칸, 마게(MAGE), 바게(BAGE), 가게(GAGE), 라게(RAGE), N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라아제-V, 변이된 β-카테닌, 변이된 MUM-1, 변이된 시클린 의존성 키나아제-4, p21 ras, BCR-abl, p53, p185 HER2/neu, 변이된 상피 성장 인자 수용체, 암성태아성 항원, 암 관련된 변이된 뮤신, EBNA 유전자 생성물, 유두종바이러스 E7 단백질, 유두종바이러스 E6 단백질, 전립선 특이적 항원, 전립선 특이적 막 항원, PCTA-1, 면역글로불린 유전자형 및 T 세포 수용체 유전자형으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- (a) 암 세포, 바이러스 또는 기생충 감염된 세포에 의해 발현된 암, 바이러스 또는 기생충 항원, 및 미세유동화된 항원 제형을 포함하는 혼합물로서, 항원 제형이 (ⅰ) 안정화 청정제, (ⅱ) 미셀-형성제 및 (ⅲ) 생분해성 및 생체적합성 오일을 포함하고, 안정한 수중유 에멀션으로서 제형화되는 혼합물; 및(b) 1종 이상의 TGFβ 길항제를 포함하는 조성물.
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