KR20010012843A - 류코트리엔-ｂ₄유도체, 특히 옥시모-ｌｔｂ₄길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
식 중, R1은 H, CF3, CH2OH, COOR4또는 CONR5R6을 나타내고,
R2는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 15의 유기산기를 나타내고,
R3은 H; 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C14알킬 또는 C3-C10시클로알킬; 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르보닐, 카르복실 또는 히드록시에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 CH2-CO-(C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 고리를 의미하고;
A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH, -CH2CH2-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기를 나타내고,
B는 플루오르 또는
의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-C10직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고,
D는 직접 결합, 산소, 황, -C=C- 또는 -CH=CR7을 의미할 수 있거나, 또는 B와 함께 직접 결합을 의미할 수 있고;
R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H, 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬을 나타내거나, 또는 R6은 H를 나타내고 R5는 C1-C15알카노일 또는 R8SO2를 나타내고,
R7은 H, C1-C5알킬, 염소 또는 브롬을 의미하고,
R8은 R3과 동일한 의미를 갖고,
m은 1 내지 3을 의미하고,
o는 0 내지 5를 의미하고,
p는 0 내지 5를 의미하고,
X는 직접 결합, 산소, 황, 방향족 화합물 또는 헤테로방향족 화합물이고,
Y는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C8알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬이며,
n은 2 내지 5이다. R4가 수소인 경우 그의 생리학상 상용성인 염기와의 염 및 그의 시클로덱스트린 클라트레이트에 관한 것이다. 본 발명의 물질은 제약 제제로서 사용될 수 있다.

Description

류코트리엔-Ｂ₄ 유도체, 특히 옥시모-ＬＴＢ₄ 길항제 {Leukotriene-Ｂ4 Derivatives, In Particular Oximo-ＬＴＢ4 Antagonists}
류코트리엔 B₄(LTB₄)는 아라키돈산의 대사체로서 사무엘슨(B. Samuelsson) 등에 의해 발견되었다. 생합성에서, 류코트리엔 A₄가 효소 5-리폭시게나제에 의해 먼저 중요한 중간체 생성물로서 형성되고, 이어서 특이적 히드롤라제에 의해 LTB₄로 전환된다.
류코트리엔의 명칭은 다음 문헌: [a) 사무엘슨 등, Prostaglandins 19, 654 (1980); 17, 785 (1979); b) 세르한(C.N. Serhan) 등, Prostaglandins 34, 201 (1987)]에서 유래를 찾을 수 있다.
류코트리엔 B₄의 생리학적, 특히 병리학적 중요성은 보다 최근의 몇몇 문헌: [a) The Leukotrienes, Chemistry and Biology, 차크린(L.W. Chakrin), 베일리(D.M. Bailey) 발간, Academic Press 1984; b) 길라드(J.W. Gillard) 등, Drugs of the Future 12, 453 (1987); c) 사무엘슨, Sciences 237, 1171 (1987); d) 파커(C.W. Parker), Drug Development Research 10, 277 (1987); e) 헨더슨(W.R. Henderson, Annals of Internal Medicine 121, 684 (1994)]에 요약되어 있다. 상기 문헌들로부터 LTB₄가 백혈구가 감염된 조직을 공격하는 염증성 질환에 대한 중요한 염증 매개체인 것이 이해된다.
LTB₄의 효과는 세포면에서 특이적 수용체에 대한 LTB₄의 결합에 의해 촉발된다.
LTB₄는 백혈구를 혈관벽에 부착시키는 것으로 알려져 있다. LTB₄는 주화성이며, 즉, 증가하는 농도 구배의 방향으로 백혈구의 유도된 이동을 촉발시킨다. 더욱이, 이는 그의 주화 활성을 기초로 혈관 투과성을 간접적으로 변화시키며, 이에 의해 프로스타글란딘 E₂와의 상승효과가 관찰된다. LTB₄는 분명히 염증, 알레르기 및 면역학적 과정에서 결정적인 역할을 수행한다.
류코트리엔 및 특히 LTB₄는 예를 들면, 습진, 홍반, 건선, 소양증 및 여드럼과 같은, 염증 과정 (혈관 투과성과 부종 형성의 증가, 세포 침윤), 피부 세포의 증식 증가와 가려움을 동반하는 피부 질환에 관여한다. 병리학적으로 증가된 류코트리엔 농도는 많은 피부염의 전개에 원인으로서 관여하거나, 피부염의 지속과 류코트리엔 사이의 연관성이 있다. 류코트리엔의 명백히 증가된 농도가 예를 들면, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 수포성 천포창(pemiphigoid), 지연성 두드러기(duchurticaria)와 알레르기성 혈관염 환자의 피부에서 측정된다.
류코트리엔 및 특히 LTB₄는 또한 그에 대해 급성 또는 만성 염증 성분이 기술되는 내부 기관의 질환, 예를 들면, 관절 질환(류마티스성 관절염); 호흡기관 질환(천식 및 만성 폐색성 폐 질환(OPD)); 염증성 내장 질환(궤양성 대장염 및 크론(Crohn's)씨 병) 뿐만 아니라, 사구체신염, NSAID 위 질환, 다발 경색증, 비염 및 염증성 눈 질환과 같은 혈관의 일시적 병리적 폐색으로 인한 재관류 손상(심장, 내장 또는 신장 조직에 대한)에 관여한다.
더욱이, 류코트리엔 및 특히 LTB₄는 다발 경색증 질환과 쇼크의 임상적 외견 (감염, 화상에 의해 또는 신장 투석 또는 별도로 논의되는 다른 관류 기법에서 복합증으로 촉발되는)에 관여한다.
또한, 류코트리엔 및 특히 LTB₄는 골수에서 백혈구의 형성, 및 평활근 세포, 케라틴세포 및 B-림프구의 성장에 영향을 끼친다. 그러므로, LTB₄는 염증 과정이 있는 질환과 세포 형성과 성장의 병리학적 증가가 있는 질환에 관여한다.
예를 들면, 백혈병 또는 아테롬성 동맥경화증이 이러한 임상 외견을 갖는 질환을 대표한다.
류코트리엔 및 특히 LTB₄와 그의 유도체는 상승된 트리글리세리드 수준을 감소시켜, 항-아테롬성 동맥경화증 방식으로 및 비만 방지 방식으로 작용하는데 적합하다.
특히 LTB₄에 의한 효과를 길항함으로써, 본 발명의 활성 성분과 이들의 조제형은 특히 류코트리엔이 병리적 역할을 하는, 사람과 동물의 질환을 위한 특정한 의약이다.
LTB₄유사체를 사용하는 LTB₄작용의 길항에서 유래될 수 있는 치료 가능성 이외에, 피부의 진균성 질환의 치료를 위한 류코트리엔-B₄효능제의 유용성과 가능한 용도가 또한 나타날 수 있다 [가따야마(H. Katayama), Prostaglandins 34, 797 (1988)].
본 발명은 신규한 류코트리엔-B₄유도체, 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 신규 화합물은 이미 공지되어 있는 류코트리엔-B₄길항제의 광학 활성 구조 유사체이며, 이는 기본 구조 요소로서 6원 고리를 갖는다 (독일 특허 출원 공개 제DE-A 39 17 597호, 동 제DE 42 27 790.6호, 동 제DE 42 42 390호).
기호:
Arachidonsaure = 아라키돈산
Leukotriene A₄(LTA₄) = 류코트리엔 A₄(LTA₄)
Glutathion-S-transferase = 글루타치온-S-트랜스퍼라제
Leukotriene B₄(LTB₄) = 류코트리엔 B₄(LTB₄)
Leukotriene C₄(LTC₄) = 류코트리엔 C₄(LTC₄)
본 발명은 하기 화학식 I의 류코트리엔-B₄유도체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 H, CF3, CH2OH, COOR4또는 CONR5R6을 나타내고;
R2는 H 또는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 산 라디칼을 나타내며;
R3은 H; 하나 이상의 자리에서 임의로 치환되는 C1-C14알킬, C3-C10시클로알킬; 서로 독립적으로 하나 이상의 자리에서 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르보닐, 카르복실 또는 히드록시로 임의로 치환되는 C6-C10아릴 라디칼; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내며;
R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, C6-C10아릴 라디칼 (이들은 1 내지 3개의 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 히드록시로 임의로 치환된다), CH2-CO-(C6-C10) 아릴; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 고리를 의미하며;
A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH, -CH2CH2-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기를 나타내며;
B는 불소 또는
기로 임의로 치환될 수 있는, C1-C10직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내며;
D는 직접 결합, 산소, 황, -C≡C- 또는 -CH=CR7을 나타낼 수 있거나, 또한 B와 함께 직접 결합을 나타낼 수 있으며;
R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H를 나타내거나 히드록시기로 임의로 치환되는 C1-C4알킬을 나타내거나, R6은 H를 나타내고, R5는 C1-C15알카노일 또는 R8SO2를 나타내며;
R7은 H, C1-C5알킬, 염소 또는 브롬을 나타내며;
R8은 R3과 같은 의미를 나타내며;
m은 1 내지 3을 나타내며;
o는 0 내지 5를 나타내며;
p는 0 내지 5를 나타내며;
x는 직접 결합, 산소, 황, 방향족 화합물 또는 헤테로방향족 화합물이고;
Y는 하나 이상의 자리에서 임의로 치환된 C1-C8알킬, C3-C10시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이며;
n은 2 내지 5이며, 단, R4가 수소를 나타내면, 그들의 생리학적으로 적합한 염기와의 염과 그들의 시클로덱스트린 클라트레이트이다.
OR2기는 α- 또는 β- 위치에 있을 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이들의 라세메이트와 가능한 순수 디아스테레오머 및 에난티오머들을 모두 포함한다.
알킬기 R4로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 데실과 같은, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 고려된다. 옥심 이중 결합의 입체 화학은 E- 또는 Z-형태일 수 잇고, 바람직하게는 E-형태 옥심이 얻어진다.
알킬기 R4는 하나 이상의 자리에서 할로겐 원자, 알콕시기, 임의로 치환되는, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 아로일기 (가능한 치환기에 대하여, 아릴 R4이하 참조), 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노 및 트리알킬암모늄으로 치환될 수 있고, 이때, 단일 치환이 바람직하다. 치환기로서 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬, 페닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메톡시 및 에톡시를 언급할 수 있다. 바람직한 알킬기 R4로서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것을 언급할 수 있다.
시클로알킬기 R4는 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 및 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 고리는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실을 언급할 수 있다.
아릴기 R4로서, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자(F, Cl, Br), 페닐기, 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1 내지 3개의 알킬기, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실, 히드록시 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기로 치환될 수 있다)과 같은, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 치환 및 비치환 아릴기가 모두 고려된다. 페닐 고리 상의 3- 및 4- 위치에 바람직한 치환기는 예를 들면, 불소, 염소, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이지만, 4- 위치에는 히드록시이다.
헤테로시클릭기 R4로서, 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소, 산소 또는 황을 포함하는 5원 및 6원 방향족 헤테로사이클이 적합하다. 예를 들면, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 3-푸릴, 3-티에닐, 2-테트라졸릴 등을 언급할 수 있다.
산 라디칼 R5로서, 생리학적으로 적합한 산이 적당하다. 바람직한 산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향족-지방족 및 헤테로시클릭 계열에 속하는, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 카르복실산 및 술폰산이다. 이들 산은 포화, 불포화 및(또는) 다염기성 및(또는) 통상의 방식으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로서, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 옥소 또는 아미노기 또는 할로겐 원자(F, Cl, Br)을 언급할 수 있다. 예를 들면, 다음 카르복실산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프론산, 에난틱산, 카프릴산, 페라르곤산, 카프린산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 트리메틸아세트산, 디에틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 시클로프로필아세트산, 시클로펜틸아세트산, 시클로헥실아세트산, 시클로프로판카르복실산, 시클로헥산카르복실산, 페닐아세트산, 페녹시아세트산, 메톡시아세트산, 에톡시아세트산, 모노-, 디- 및 트리클로로아세트산, 아미노아세트산, 디에틸아미노아세트산, 피페리디노아세트산, 모르폴리노아세트산, 락트산, 숙신산, 아디프산, 벤조산; 할로겐(F, Cl, Br) 또는 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시 또는 카르복시기로 치환된 벤조산; 니코틴산, 이소니코틴산, 푸란-2-카르복실산, 시클로펜틸프로피온산을 언급할 수 있다. 바람직한 아릴술포닐 라디칼 및 알칸술포닐 라디칼 R8SO2로서, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 술폰산으로부터 유래된 것이 고려된다. 술폰산으로서, 예를 들면, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이소프로판술폰산, 시클로헥산술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, p-클로로벤젠술폰산, N,N-디메틸아미노술폰산, N,N-디이소부틸아미노술폰산, N,N-디부틸아미노술폰산, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노 및 모르폴리노술폰산이 적합하다.
알킬기 R3으로서, 직쇄 및 분지쇄의 포화 및 불포화 알킬 라디칼, 바람직하게는 1 내지 14, 특히 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 라디칼이 적당하고, 이는 임의로 치환된 페닐 (치환기로서, 아릴 R5이하 참조)로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 부테닐, 이소부테닐, 프로페닐, 펜테닐, 벤질, m- 및 p-클로로벤질기를 언급할 수 있다. 알킬기 R3이 할로겐으로 치환되면, 할로겐으로서 불소, 염소 및 브롬이 적합하다.
할로겐으로 치환된 알킬기 R3의 예로서, 말단 트리플루오로메틸기를 갖는 알킬이 고려된다.
시클로알킬기 R3은 고리에 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 고리는 임의로 할로겐으로 치환된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기로 치환될 수 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 플루오로시클로헥실을 언급할 수 있다.
치환 또는 비치환 아릴기 R3으로서, 예를 들면, 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸 (이들은 각각 1 내지 3개의 할로겐 원자(F, Cl, Br), 페닐기, 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1 내지 3개의 알킬기, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실, C1-C4알콕시 또는 히드록시기로 치환될 수 있다)이 고려된다. 페닐 고리 상의 3- 및 4- 위치에서 예를 들면, 불소, 염소, 알콕시 또는 트리플루오로메틸로 또는 4- 위치에서 히드록시로 치환되는 것이 바람직하다.
헤테로시클릭 방향족기 R3으로서, 1개 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소, 산소 또는 황을 포함하는 5원 및 6원 헤테로사이클이 적합하다. 예를 들면, 2-푸릴, 1-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 3-푸릴, 3-티에닐 등을 언급할 수 있다.
알킬렌기 B로서, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌 라디칼, 바람직하게는 1 내지 10개, 특히 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬렌 라디칼이 적당하고, 이는 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 메틸렌, 플루오로메틸렌, 디플루오로메틸렌, 에틸렌, 1,2-프로필렌, 에틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 1,2-디플루오로에틸렌, 1-플루오로에틸렌, 1-메틸테트라메틸렌, 1-메틸-트리메틸렌, 1-메틸렌-에틸렌, 1-메틸렌-테트라메틸렌을 언급할 수 있다.
또한, 알킬렌기 B는
기(여기에서, n= 2-5, 바람직하게는 3-5임)를 나타낼 수 있다.
산 라디칼 R2로서, 생리학적으로 적합한 산 라디칼이 적합하다. 바람직한 산은 지방족, 지환족, 방향족, 방향족-지방족 또는 헤테로시클릭 계열에 속하는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 카르복실산 및 술폰산이다. 이들 산은 포화, 불포화 및(또는) 다염기성 및(또는) 통상의 방식으로 치환될 수 있다. 치환기의 예로서, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 옥소 또는 아미노기 또는 할로겐 원자(F, Cl, Br)를 언급할 수 있다. 예를 들면, 다음 카르복실산: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 카프론산, 에난틱산, 카프릴산, 페라르곤산, 카프린산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 트리메틸아세트산, 디에틸아세트산, 3급-부틸아세트산, 시클로프로필아세트산, 시클로펜틸아세트산, 시클로헥실아세트산, 시클로헥산카르복실산, 페닐아세트산, 페녹시아세트산, 메톡시아세트산, 에톡시아세트산, 모노-, 디- 및 트리클로로아세트산, 아미노아세트산, 디에틸아미노아세트산, 피페리디노아세트산, 모르폴리노아세트산, 락트산, 숙신산, 아디프산, 벤조산; 할로겐(F, Cl, Br) 또는 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시 또는 카르복시기로 치환된 벤조산; 니코틴산, 이소니코틴산, 푸란-2-카르복실산, 시클로펜틸프로피온산을 언급할 수 있다. 바람직한 산 라디칼 R2및 R3으로서, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실 라디칼이 고려된다.
임의로 히드록시기를 포함하는 알킬 라디칼 R5및 R6은 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 특히, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실과 같은 직쇄 알킬 라디칼이고, 특히 바람직하게는 메틸이다.
C1-5알킬로서 R7은 R3또는 R4에 대해 이미 언급한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬 라디칼 R7은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다.
생리학적으로 적합한 염을 형성하기 위해 당업계의 숙련자에게 공지된 바와 같이, 염 형성을 위해 무기 염기 및 유기 염기가 적합하다. 예를 들면, 알칼리 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 알칼리토 수산화물, 예를 들면, 수산화칼슘; 암모니아; 아민, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 등을 언급할 수 있다.
시클로덱스트린 클라트레이트를 보유하기 위해, 화학식 I의 화합물을 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린과 반응시킨다. β-시클로덱스트린 유도체가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은
R1은 CF3, CH2OH, CONR5R6, COOR4(여기에서, R4는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼, 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼, 임의로 1 내지 2개의 염소, 브롬, 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복시 또는 히드록시로 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다)이고;
x는 방향족 화합물 또는 직접 결합이며;
Y는 메틸기이며;
m은 1 내지 3이며;
o는 1 내지 5이며;
p는 0 및 1이며;
A는 트랜스-CH=CH-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기이며;
B는 불소 또는기(여기에서, n=2-5임)로 치환될 수 있는, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌기이며;
D는 직접 결합, 산소, 황, -C≡C-기 또는 -CH=CR7기 (여기에서, R7은 수소, C1-5알킬, 염소 또는 브롬임)이며;
B 및 D는 함께 직접 결합이며;
R2는 수소 또는 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 유기 산 라디칼이며;
R5및 R6은 상기 정의한 바와 같으며;
R3은 수소 원자, C1-C10알킬, 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 임의로 1 내지 2개의 염소, 브롬, 페닐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복시 또는 히드록시로 치환되는 페닐 라디칼이며, 단, R4가 수소이면, 그들의 생리학적으로 적합한 염기와의 염 및 그들의 시클로덱스트린 클라트레이트인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R1은 CF3, CH2OH, CONR5R6, COOR4(여기에서, R4는 수소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다)이고;
R2는 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 유기 산 라디칼이며;
R3은 수소 원자 또는 C1-10알킬이며;
R5및 R6은 상기 정의한 바와 같으며;
A는 트랜스,트랜스-CH=CH-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기이며;
B는 5개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기 또는기(여기에서, n=3,4임)이며;
D는 직접 결합 또는 -C≡C-기 또는 -CH=CR7기 (여기에서, R7은 수소 또는 C1-5알킬임)이며;
x는 방향족 화합물 또는 직접 결합이며;
Y는 메틸기이며;
m은 2이며;
o는 1 내지 5이며;
p는 0 및 1이며;
B 및 D는 함께 직접 결합이며; 단, R4가 수소 원자인 경우, 그들의 생리학적으로 적합한 염기와의 염 및 그들의 시클로덱스트린 클라트레이트인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 케톤을 임의로 R2에서 유리 히드록시기를 보호하여, 염기의 존재하에 히드록실아민 또는 히드록실암모늄 염과 반응시킨 후, 하기 화학식 III의 알킬화제와 반응시킨 다음, 임의로 임의의 순서로 이성질체를 분리시키고, 보호된 히드록시기를 방출시키고(시키거나) 유리 히드록시기를 에테르화시키고(시키거나) 카르복실기를 환원시키고(시키거나) 카르복실기를 에스테르화시키고(시키거나) 카르복실기를 아미드로 전환시키거나, 카르복실기를 생리학적으로 적합한 염기와의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 III에 따른 할라이드로는 염소, 브롬, 요오드가 적합하고, 술포네이트로서는 메실레이트, 토실레이트 및 트리플레이트가 적합하다.
{상기 식에서, A, B, D, m, R2, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다}
E-(CH2)o-X-(CH2)p-R1
{상기 식에서, E는 할라이드 또는 술포네이트를 나타내고, o, X, p 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.}
화학식 II의 화합물과 히드록실암모늄 염과의 반응은 0 ℃ 내지 100℃, 바람직하게는 25 ℃의 온도에서 비양자성 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 피리딘, 양성자성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 물 및(또는) 알코올 중에서 수행한다.
화학식 III의 알킬화제와 옥심의 에스테르화 반응은 0 내지 30 ℃의 온도에서 염기 작용하에, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물에서 공지된 방식으로 수행한다. 염기로서, 수소화나트륨이 적합하다.
화학식 I의 알콜(R2= H)의 에스테르화는 당업계에 공지된 방법으로 수행된다. 예를 들어, 에스테르화는 산 유도체, 바람직하게는 산 할라이드 또는 산 무수물을 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 화학식 I의 알콜과 반응시켜 수행된다. 반응은 용매 없이 또는 불활성 용매, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 중에서 실온 초과 또는 미만의 온도, 예를 들어 -80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
R1이 CH2OH기인 화학식 I의 화합물의 환원은 에스테르 또는 카르복실산의 환원에 적합한 환원제, 예를 들어 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 등을 사용하여 수행된다. 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 톨루엔 등이 적합하다. 환원은 -30℃ 내지 사용되는 용매의 비등점, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I(X= 0및 P= 1 내지 4)의 화합물에 대한 화학식 I(R1= CH2OH, P= 0 및 X= 직접 결합)의 알콜의 에테르화는 당업계에 공지된 방법으로 수행된다. 예를 들어, 에테르화는 화학식 I의 화합물의 알콜(R1= CH2OH)을, 존재하는 유리 히드록시기를 하기 화학식 IV의 할로카르복실산 유도체 또는 할로알킬 유도체로 임의로 보호하여 염기의 존재하에 반응시킨 후, 임의로 상기한 R1을 추가로 관능화시켜 수행한다.
Hal-(CH2)p-R1
상기 식에서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 할로겐 화합물의 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 80℃의 온도에서 비양성자성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등 중에서 수행된다. 염기로서는, 에테르화를 위해 당업계의 숙련가에게 공지된 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 칼륨 t-부틸레이트, 부틸리튬이 적합하다. 또한, 상기 에테르화는 추가의 용매 없이 또는 비양성자성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 상 전이 촉매, 예를 들어 테트라부틸암모늄 수소 술페이트의 존재 하에 0 내지 90℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 20 - 50% 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 사용하여 상 전이 조건 하에 수행할 수 있다.
화학식 I의 에스테르의 비누화는 예를 들어 염기성 촉매를 사용하여 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 화학식 I의 화합물은 통상의 분리 방법에 의해 광학 이성질체로 분리될 수 있다 (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando etc., 1985; Chiral Separations by HPLC, Ed. A. M. Krstulovic; John Wiley ＆ Sons; New York etc. 1989).
관능기 변형된 히드록시기의 방출은 공지의 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 히드록시 보호기, 예를 들어 테트라히드로피라닐 라디칼의 분해는 유기산, 예를 들어 옥살산, 아세트산, 프로피온산 수용액 중에서 또는 무기산, 예를 들어 염산 수용액 중에서 수행된다. 용해도를 개선시키기 위해서, 수혼화성의 불활성 유기 용매를 적절하게 첨가한다. 적합한 유기 용매는 예를 들어 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올, 및 에테르, 예를 들어 디메톡시에탄, 디옥산 및 테트라히드로푸란이다. 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직하다. 분해는 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 실릴 에테르 보호기의 분해는 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 불화칼륨을 사용하여 크라운 에테르 (예를 들어 디벤조[18]-크라운-6)의 존재 하에 수행된다. 용매로서, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 디클로로메탄 등이 적합하다. 분해는 0 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
아실기의 비누화는 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토류 카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼리 토류 히드록시드를 사용하여 알콜 또는 알콜 수용액 중에서 수행된다. 알콜로서는, 저급 지방족 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 부탄올 등, 바람직하게는 메탄올이 고려된다. 알칼리 카르보네이트 또는 히드록시드로서는 칼륨 및 나트륨염을 언급할 수 있다. 칼륨염이 바람직하다.
알칼리 토류 카르보네이트 및 히드록시드로서는, 예를 들어 탄산칼슘, 수산화칼슘 및 탄산바륨이 적합하다. 반응은 -10℃ 내지 70℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다.
R1에 에스테르기 -COOR4(R4는 탄소수 1 내지 10의 알킬기임)의 도입은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 1-카르복시 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 예를 들어 디아조히드로카본과 반응된다. 디아조히드로카본을 사용한 에스테르화는 예를 들어 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 중의 디아조히드로카본 용액을 동일한 용매 또는 다른 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중의 1-카르복시 화합물과 혼합하여 수행된다. 반응이 1 내지 30분 내에 종결된 후에, 용매를 제거하고, 에스테르는 통상의 방법으로 정제된다. 디아조알칸은 공지된 것이거나 공지 방법(Org. Reactions Vol. 8, pages 389-394 (1954))에 따라 제조할 수 있다.
R1에 에스테르기 -COOR4(R4는 치환 또는 비치환된 아릴기임)의 도입은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 1-카르복시 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민의 존재 하에 불활성 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드를 갖는 대응하는 아릴히드록시 화합물과 반응된다. 용매로서는, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 바람직하게는 클로로포름이 적합하다. 반응은 -30℃ 내지 50℃, 바람직하게는 10℃에서 수행된다.
R4가 수소인 화학식 I의 류코트리엔-B 유도체는 적절한 양의 대응하는 무기 염기로 중화시켜 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 대응하는 산을 화학양론적 양의 염기를 함유하는 물에 용해시킬 경우, 물을 증발시킨 후 또는 수혼화성 용매, 예를 들어 알콜 또는 아세톤 첨가 후에 고체 무기염이 수득된다.
아미노염의 생산을 위해, LTB4-산을 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 에탄올, 아세톤, 디에틸 에테르, 아세토니트릴 또는 벤젠 중에 용해시키고, 적어도 화학양론적 양의 아민을 용액에 첨가한다. 이러한 방식으로, 염은 통상 고체 형태로 축적되거나 용매를 통상의 방법으로 증발시킨 후 분리된다.
R5가 알카노일인 아미드기 -CONHR5의 도입은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행된다. 화학식 I의 카르복실산 (R4= H)은 먼저 4급 아민, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 혼합 무수물로 전환된다. 혼합 무수물과 대응하는 아미드의 알칼리염 또는 암모니아 (R5= H)와의 반응은 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르산 트리아미드 중에서 -30 내지 60℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행된다. 다른 아미드의 생산 방법은 대응하는 아민을 사용한 1-에스테르 (R1= COOR4)의 아미드 첨가 분해(amidolysis)를 수반한다.
아미드기 -CONHR5를 도입하는 다른 방법은 유리 히드록시기가 임의로 중간체로서 보호된 화학식 I의 1-카르복실산 (R4= H)과 화학식 O=C=N-R5(R5는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과의 반응으로 이루어진다.
화학식 I의 화합물 (R4= H)과 상기 화학식의 이소시아네이트의 반응은 4급 아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘의 임의 첨가로 수행된다. 반응은 용매 없이 또는 불활성 용매, 바람직하게는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸아세트아미드, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 톨루엔 중에서 -80 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
다른 아미드의 제조를 위해, 예를 들어 목적 산 무수물을 암모니아 또는 대응하는 아민과 반응시킬 수 있다.
출발 생성물이 OH기를 함유하는 경우, OH기도 반응시킬 수 있다. 유리 히드록실기를 함유하는 최종 생성물이 요구되는 경우에는 바람직하게는 용이하게 분해가능한 에테르 또는 아실 라디칼에 의해 중간체로서 보호된 출발 생성물로부터 적절하게 개시될 수 있다.
디아스테레오머의 분리는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행된다.
출발물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 예를 들어 화학식 V의 에스테르(a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50, 3315 (1995); b) K.Koga et al., Tetrahedron 49, 1579 (1993))를 에틸렌 글리콜로 케탈화시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원시킨 후, 콜린스(Collins) 시약을 사용하거나 스원(Swern) 방법(Tetrahedron Letters 34, 1651 (1978))을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 화학식 VI의 알데히드로 산화시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서 m 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 VII의 포스포네이트 및 염기를 사용한 화학식 VI의 알데히드의 Wittig-Horner 올레핀화 및 임의의 후속 수소화 및 에스테르기의 환원, 1차 알콜의 산화, 화학식 VII의 포스포네이트를 사용한 반복된 Wittig-Horner 올레핀화 및 임의의 후속 수소화 또는 화학식 VI의 알데히드와 화학식 VIII의 포스포네이트와의 Wittig-Horner 반응은 하기 화학식 IX의 에스테르를 제공한다.
상기 식에서, m, Y 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
염기는 예를 들면 칼륨-tert-부틸레이트, 디아자비시클로노난, 디아자비시클로운데칸 또는 수소화나트륨이 적합하다. 예를 들어 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용한 에스테르기의 환원 및 수득되는 1차 알콜의, 예를 들어 이산화망간 또는 콜린스 시약을 사용한 산화를 통하여 하기 화학식 X의 알데히드를 생성시킬 수 있다.
화학식 X의 알데히드와 하기 화학식 XI의 Grignard 시약의 유기금속 반응은 히드록시기의 보호(예를 들어 아실화에 의해) 및 임의의 디아스테레오머의 분리를 통하여 하기 화학식 XII의 화합물을 생성시킨다.
X-Mg-B-D-R3
상기 식에서, R3는 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
유기금속 반응에 필요한 화학식 XI의 화합물의 제조는 대응하는 말단 할라이드를 마그네슘과 반응시켜 수행된다. 화학식 XII의 케탈과 희석 아세트산과의 반응 및 임의로 에스테르의 비누화 및 후속 실릴에테르 형성에 의해 하기 화학식 XIII의 케톤이 수득된다.
B가 CH2기이고, D가 -C≡C기 또는 CH=CR7기인 화학식 XII의 화합물은 예를 들어 프로파르길 할라이드의 유기금속 반응 및 대응하는 알킬 할라이드를 사용한 후속 알킬화 및 임의의 후속 Lindlar 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.
다른 저급 사슬 구조체는 화학식 VI의 알데히드의 Wittig-Horner 반응 및 후속 환원 및 산화로부터 생성되는 하기 화학식 XIV의 알데히드로부터 출발한다.
하기 화학식 XV를 사용한 화학식 XIV의 알데히드의 Wittig-Horner 올레핀화 및 생성되는 케톤의 환원은 화학식 XII의 알콜을 생성시키고, 이것은 디아스테레오머로 임의로 분리될 수 있다. 첨가되는 히드록시기의 예를 들어 아실화에 의한 보호, 아세트산을 사용한 케탈 분해, 에스테르의 임의의 비누화 및 실릴에테르 형성은 화학식 XIII의 케톤을 생성시킨다.
상기 반응에 필요한 화학식 XV의 포스포네이트의 제조는 예를 들어 DE 42 42 390에 기재되어 있거나, 하기 화학식 XVI의 알킬 할라이드 (대응하는 알콜의 할로겐화에 의해 제조가능함)를 하기 화학식 XVII의 포스포네이트로부터 제조되는 이음이온과 반응시켜 당업계에 공지된 방법으로 수행된다.
Hal-D-R3
상기 식에서, B, D 및 R3은 상기한 바와 같다.
화학식 XV의 포스포네이트의 다른 제조 방법은 메틸포스폰산 디메틸 에스테르의 음이온과 하기 화학식 XVIII의 에스테르와의 반응으로 이루어진다.
R9OOC-B-D-R3
상기 식에서, R3, B 및 D는 상기한 바와 같고, R9는 탄소수 1 내지 5의 알킬기이다. 이들 에스테르는 예를 들어 대응하는 할라이드를 사용한 알킬화에 의해 수득할 수 있다.
LTB4의 화학적 및 대사적으로 불안정한 시스-△6,7이중결합을 시스-1,2-치환 시클로알킬 고리에 도입함으로써 안정화시킬 수 있고, 저급 측쇄의 관능기의 추가의 유도체화 및(또는) 구조적 변화에 의해 LTB4길항제로서 작용할 수 있는 LTB4유도체가 수득된다 (DE-A 39 17 597 및 DE-A 42 27 790.6 및 DE-A 41 08 351 및 DE-A 41 39 886.8 및 DE-A 42 42 390).
본 발명자들은 류코트리엔-B4유도체에서 알킬기를 7 위치에 도입하고 옥심 에테르 단위를 5,6 위치에 도입함으로써 (LTB4명명법이 사용될 때 카르복실-C 원자를 1로 시작하는 번호 체계), 작용 기간의 연장, 보다 큰 선택도 및 보다 양호한 효율을 달성할 수 있음을 발견하였다.
화학식 I의 화합물은 항염증, 항알러지 및 항증식적 방식으로 작용한다. 또한, 화합물은 트리글리세라이드의 상승한 수준을 저하시키는데 적합하다. 따라서, 화학식 I의 신규 류코트리엔-B4유도체는 가치있는 제약 활성 성분을 제시한다. 화학식 I의 화합물은 국소 및 경구 투여에 적합하다.
화학식 I의 신규 류코트리엔-B4유도체는 류코트리엔이 중요한 기능을 수행하는 피부 질환, 예를 들어 접촉성 피부염, 매우 다양한 형태의 습진, 신경성 피부염, 홍반증, 외음부 소양증, 빨간코, 피부 루퍼스성 홍반성 낭창, 건선, 비후성 편평 홍색 태선 및 유사한 피부 질병의 국소 치료용 갈레누스 약제에 통상 사용되는 첨가제 및 비히클과 조합되어 적합하게 사용된다.
또한, 신규 류코트리엔-B4길항제는 다중 경화증 및 쇼크 증상의 치료에 적합하다.
제약 제제의 제조는 통상의 방법으로 활성 성분을 적합한 첨가제와 함께 목적 형태의 투여 형태, 예를 들어 액제, 연고제, 크림제 또는 패치제로 전환시킴으로써 수행된다.
이와같이 제조된 제약 제제에서, 활성 성분 농도는 투여 형태에 따라 결정된다. 로션제 및 연고제에서, 활성 성분의 농도는 0.0001% 내지 3%가 바람직하다.
또한, 본 발명의 신규 화합물은 임의로 통상 사용되는 비히클 및 보조제와 조합되어 호흡계 알러지성 질병, 예를 들어 기관지 천식 또는 비염의 치료에 사용될 수 있는 흡입제의 제조를 위해 적합하게 사용된다.
또한, 신규 류코트리엔-B4유도체는 활성 성분 0.1 내지 100 mg을 바람직하게 함유하는 캡슐제, 정제 또는 당의정제 형태로도 적합하게 사용되고, 투여 단위당 1 내지 200 mg의 활성 성분을 바람직하게 함유하는 경구 또는 현탁액제 형태로 투여되고, 류코트리엔이 중요한 역할을 수행하는 체내 기관의 질병, 예를 들어 장관의 알러지성 질병, 예를 들어 울혈성 대장염 및 육아종성 대장염의 치료를 위해 직장내 투여된다.
상기 신규 투여 형태에서, 신규 류코트리엔-B4유도체는 염증성 과정을 갖는 체내 기관의 질병 치료 외에 세포의 성장 증가 및 신규 형성이 중요한 류코트리엔 의존성 질병의 치료에 적합하다. 그 예는 백혈병 (백혈구의 성장 증가) 또는 동맥경화증 (혈관의 평활근 세포의 성장 증가)이다.
또한, 신규 류코트리엔-B4유도체는 예를 들어 리폭시게나제 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 글루코코르티코이드, 프로스타시클린 작용제, 트롬복산 길항제, 류코트리엔-D4길항제, 류코트리엔-E4길항제, 류코트리엔-F4길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 칼슘 길항제, PAF 길항제 또는 각각의 질병의 다른 공지 형태의 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
하기 실시형태는 본 발명에 따른 방법을 보다 상세하게 설명하기 위해 사용하는 것이다.
＜실시예 1＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-9-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-노나디엔-8-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵탄산-메틸 에스테르
(2S)-2-[(5S)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-9-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-노나디엔-8-이닐]-2-메틸시클로헥산 143 mg을 메탄올 3.5 ㎖, 테트라히드로푸란 3.5 ㎖ 및 물 3.5 ㎖에서 히드록실암모늄 술페이트 50 ㎎과 함께 용해하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하고 잔류물을 에테르에 용해하였다. 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 옥심 140 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3277, 2930, 2857, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1119, 1063, 992, 942, 836, 775, 755, 691 cm-1
실온에서 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액) 17 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 상기 옥심 140 ㎎의 용액에 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 5-브로모발레르산-메틸 에스테르 82 ㎎을 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 조를 에테르로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 에스테르 160 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 2940, 2860, 1740, 1660, 1600, 1440, 1360, 1260, 1210, 1170, 990, 840, 780, 760, 690 cm-1.
테트라부틸암모늄-삼수화물 410 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 상기 에스테르 160 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 조를 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 혼합물(구배: 0 내지 40% 에테르)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 82 ㎎을 얻었다. 이 물질이 바람직한 실시양태이다.
IR(필름): 3480, 2920, 2860, 1740, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1170, 1090, 990, 219, 75, 690 cm-1.
＜실시예 2＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-9-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-노나디엔-8-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵탄산
실온에서 1N 수산화나트륨 용액 0.75 ㎖을 메탄올 0.8 ㎖ 및 테트라히드로프란 0.8 ㎖ 중 실시예 1의 에스테르 68 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후 조를 10% 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 52 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3440, 2920, 2860, 1710, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1090, 1040, 990, 920, 840, 760, 695 cm-1.
＜실시예 3＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵탄산-메틸 에스테르
실온에서 6 시간 동안 (2S)-2-[(5S)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥산 730 ㎎을 메탄올 20 ㎖, 테트라히드로푸란 20 ㎖ 및 물 20 ㎖에서 히드록실암모늄 술페이트 290 ㎎과 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하고 잔류물을 에테르에 용해하였다. 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 옥심 700 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액) 24 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 6 ㎖ 중 상기 옥심 200 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5-브로모발레르산-메틸 에스테르 120 ㎎과 혼합하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 조를 에테르로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 에스테르 240 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 2920, 2860, 1740, 1600, 1490, 1440, 1360, 1255, 1200, 1170, 1070, 990, 840, 775, 755, 690 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오리드 삼수화물 580 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 상기 에스테르 230 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 조를 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 혼합물(구배: 0 내지 40% 에테르)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3460, 2920, 2860, 1740, 1600, 1490, 1440, 1370, 1250, 1200, 1170, 1100, 1070, 990, 920, 890, 760, 690 cm-1.
＜실시예 4＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵탄산
실온에서 1N 수산화나트륨 용액 1.1 ㎖을 메탄올 1.1 ㎖ 및 테트라히드로프란 1.1 ㎖ 중 실시예 3의 에스테르 100 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후 10% 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 에스테르 96 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3400, 2920, 2860, 1710, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1070, 990, 920, 760, 690 cm-1.
＜실시예 5＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵탄산-메틸 에스테르
실온에서 5 시간 동안 (2S)-2-[(5S)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥산 478 ㎎을 메탄올 13 ㎖, 테트라히드로푸란 13 ㎖ 및 물 13 ㎖에서 히드록실암모늄 술페이트 192 ㎎과 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하고 잔류물을 에테르에 용해하였다. 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 옥심 427 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3273, 2929, 2860, 1598, 1490, 1442, 1360, 1252, 1675, 993, 942, 836, 775, 756, 692 cm-1.
수소화나트륨 (광유 중 60%) 46 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 13 ㎖ 중 상기 옥심 416 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 5-브로모발레르산-메틸 에스테르 241 ㎎과 혼합하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 조를 에테르로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 에스테르 410 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 2929, 2857, 2360, 1741, 1598, 1490, 1442, 1360, 1250, 1168, 1056, 992, 836, 775, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오리드 삼수화물 393 ㎎을 테트라히드로푸란 2.5 ㎖ 중 상기 에스테르 386 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 조를 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 혼합물(구배: 0 내지 40% 에테르)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 241 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3476, 2931, 2840, 1738, 1491, 1442, 1372, 1169, 1070, 993, 757, 692 cm-1.
＜실시예 6＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵탄산
0.5N 수산화나트륨 용액 9.8 ㎖을 메탄올 5 ㎖ 및 테트라히드로프란 5 ㎖ 중 실시예 5의 에스테르 235 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후 조를 10% 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 227 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3440, 2930, 2860, 1710, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1180, 1090, 1070, 1040, 990, 920, 890, 840, 760, 690 cm-1.
＜실시예 7＞
(4E)-4-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-4-아자-3-옥사부탄산
실온에서 5 시간 동안 (2S)-2-[(5S)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥산 730 ㎎을 메탄올 20 ㎖, 테트라히드로푸란 20 ㎖ 및 물 20 ㎖에서 히드록실암모늄 술페이트 290 ㎎과 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하고 잔류물을 에테르에 용해하였다. 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 옥심 700 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액) 28 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 7 ㎖ 중 상기 옥심 240 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-브로모아세트산-에틸 에스테르 120 ㎎과 혼합하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 조를 에테르로 희석하고, 유기상을 10% 시트르산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 에스테르 230 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 2928, 2856, 2361, 1760, 1738, 1480, 1443, 1373, 1256, 1198, 1103, 933, 890, 836, 775, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오리드 삼수화물 580 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 상기 에스테르 220 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 조를 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 혼합물(구배: 0 내지 40% 에테르)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 94 ㎎을 얻었다.
1N 수산화나트륨 용액 1 ㎖을 메탄올 1 ㎖ 및 테트라히드로프란 1 ㎖ 중 에스테르 57 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후 조를 10% 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 62 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3440, 2920, 2860, 1700, 1600, 1490, 1440, 1370, 1310, 1090, 1060, 990, 910, 760, 690 cm-1.
＜실시예 8＞
(6E)-6-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-6-아자-5-옥사헥산산-메틸 에스테르
실온에서 6 시간 동안 (2S)-2-[(5S)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥산 730 ㎎을 메탄올 20 ㎖, 테트라히드로푸란 20 ㎖ 및 물 20 ㎖에서 히드록실암모늄 술페이트 290 ㎎과 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하고 잔류물을 에테르에 용해하였다. 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 옥심 700 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1460, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액) 18 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖ 중 상기 옥심 150 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 조를 4-브로모부티르산-트리메틸오르토에스테르 78 ㎎와 합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이것을 에테르로 희석하고, 유기상을 10% 시트르산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 에스테르 180 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 2964, 2836, 1739, 1440, 1371, 1301, 1259, 1170, 1093, 961, 916 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오리드 삼수화물 470 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 상기 에스테르 180 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 조를 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 혼합물(구배: 0 내지 40% 에테르)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3460, 2920, 2860, 1740, 1600, 1490, 1440, 1370, 1320, 1250, 1200, 1170, 1090, 1050, 990, 950, 900, 760, 690 cm-1.
＜실시예 9＞
(6E)-6-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-6-아자-5-옥사헥산산
1N 수산화나트륨 용액 0.8 ㎖을 메탄올 0.8 ㎖ 및 테트라히드로프란 0.8 ㎖ 중 실시에 8의 에스테르 75 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후 조를 10% 황산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 62 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3390, 2920, 1710, 1600, 1490, 1440, 1380, 1370, 1260, 1050, 990, 760, 690 cm-1.
＜실시예 10＞
(8E)-8-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥실리덴}-8-아자-7-옥사옥탄산-에틸 에스테르
실온에서 5 시간 동안 (2S)-2-[(5S)-5-t-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-이닐]-2-메틸시클로헥산 2.14 g을 메탄올 50 ㎖, 테트라히드로푸란 50 ㎖ 및 물 50 ㎖에서 히드록실암모늄 술페이트 860 ㎎과 함께 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 농축하고 잔류물을 에테르에 용해하였다. 물 및 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 옥심 1.78 g 얻었다.
IR(필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액) 24 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 6 ㎖ 중 상기 옥심 200 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 조를 6-브로모헥산산-에틸 에스테르 133 ㎎과 합하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(구배: 0 내지 10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 에스테르 260 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 2930, 2878, 1736, 1490, 1463, 1373, 1254, 1187, 1070, 992, 836, 776, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오리드 삼수화물 630 ㎎을 테트라히드로푸란 12 ㎖ 중 상기 에스테르 260 ㎎의 용액에 가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 조를 에테르로 희석하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 헥산/에테르 혼합물(구배: 0 내지 40% 에테르)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 무색 오일로서 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다.
IR(필름): 3460, 2925, 2860, 1740, 1600, 1490, 1440, 1370, 1160, 990, 910, 760, 690 cm-1.
＜실시예 11＞
(8E)-8-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-8-아자-7-옥사옥타노산
1N 수산화나트륨 용액 1.31 ml를 메탄올 1.4 ml 및 테트라히드로푸란 1.4 ml 중 실시예 10에 기재된 에스테르 129 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 배취를 10 % 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 표제 화합물 110 mg.
IR (필름): 3440, 2920, 2860, 1710, 1600, 1490, 1440, 1380, 1240, 1160, 1090, 1050, 990, 920, 755, 690 cm-1.
＜실시예 12＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-3,3-디메틸-6-옥사헵타노산-메틸 에스테르
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 1.3 g을 메탄올 30 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 522 mg, 테트라히드로푸란 30 ml 및 물 30 ml와 혼합하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-20 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 옥심 1.14 g.
IR (필름): 3270, 2930, 2850, 1740, 1660, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1390, 1370, 1360, 1250, 1070, 1050, 990, 940, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 47 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 전술한 옥심 400 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 배취를 5-브로모-3,3-디메틸펜타노산-메틸 에스테르 (실시예 12a) 265 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 350 mg.
IR (필름): 2929, 2857, 1738, 1558, 1540, 1506, 1490, 1472, 1361, 1255, 1073, 992, 937, 836, 775, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 779 mg을 테트라히드로푸란 10 ml 중 전술한 에스테르 320 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 250 mg.
IR (필름): 3452, 2929, 2825, 1738, 1658, 1598, 1547, 1513, 1490, 1442, 1371, 1224, 1126, 1042, 991, 925, 757, 692 cm-1.
＜실시예 12a＞
5-브로모-3,3-디메틸펜타노산-메틸 에스테르
수소화붕소나트륨 18 g을 2-프로판올 480 ml에 현탁하였다. 실온에서 30 시간 동안 교반한 후, 2-프로판올 320 ml 중 디메틸 글루타르산 무수물 48 g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 얼음 위에 붓고 진한 염산으로 pH 2까지 산성화하고 실온에서 1 시간 및 80 ℃에서 30 분간 교반하였다. 에테르로 추출하고, 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 진공 증발 (150 ℃/12 mbar)하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 락톤 24 g.
IR (필름): 2960, 2870, 1730, 1600, 1485, 1470, 1405, 1370, 1315, 1255, 1175, 1140, 1080, 1040, 1010, 990, 955, 890, 825, 665 cm-1.
브롬화수소 16 g을 10-23 ℃에서 아세트산 49 g에 넣었다. 이어서, 아세트산 5 ml 중 앞서 제조한 락톤 7 g을 첨가하였다. 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 배취를 빙수에 부었다. 결정을 흡인 여과하여 디클로로메탄에 용해하였다. 이 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산으로 결정화하여 정제하였다.
수율: 백색 결정으로서 브로마이드 6.9 g.
IR (필름): 2970, 2880, 1710, 1460, 1410, 1390, 1370, 1305, 1250, 1180, 1130, 1090, 1040, 990, 950, 665, 630 cm-1.
에테리알 디아조메탄 용액을 질소하 0 ℃에서 에테르 10 ml 중 전술한 브로마이드 1 g의 용액에 가스 발생이 검출되지 않을 때까지 서서히 적가하였다. 이어서, 배취를 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 표제 화합물 1 g.
＜실시예 13＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-3,3-디메틸-6-옥사-헵타노산
1N 수산화나트륨 용액 2.3 ml를 메탄올 3 ml 및 테트라히드로푸란 4 ml 중 실시예 12에 기재된 에스테르 250 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 배취를 10 % 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 표제 화합물 218 mg.
IR (필름): 3400, 2920, 2860, 1710, 1590, 1570, 1490, 1440, 1370, 1240, 1120, 1090, 1040, 990, 920, 890, 755, 690 cm-1.
＜실시예 14＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-3,6-디옥사헵타노산-3급-부틸 에스테르
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 1.3 g을 메탄올 30 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 522 mg, 테트라히드로푸란 30 ml 및 물 30 ml와 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-20 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 1.14 g.
IR (필름): 3270, 2930, 2850, 1740, 1660, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1390, 1370, 1360, 1250, 1070, 1050, 990, 940, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 83 mg을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중 전술한 옥심 700 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-브로모아세트산-에틸 에스테르 347 mg과 혼합하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-10 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 740 mg.
IR (필름): 2928, 2856, 2359, 1760, 1738, 1598, 1490, 1462, 1444, 1376, 1256, 1198, 1103, 993, 891, 836, 775, 756, 692 cm-1.
디이소부틸알루미늄 히드리드 (톨루엔 중 20 %) 2.3 ml를 질소하 -60 ℃에서 톨루엔 15 ml 중 전술한 에스테르 730 mg의 용액에 첨가하였다. 40 분 후, 이소프로판올 1 ml 및 물 1 ml를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 침전물을 흡인 여과하고 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 알콜 600 mg.
IR (필름): 3471, 2926, 2860, 1598, 1490, 1443, 1361, 1256, 1044, 992, 938, 836, 775, 756, 692 cm-1.
2-브로모아세트산-3급-부틸 에스테르 0.86 ml, 25 % 수산화나트륨 용액 4 ml 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠 술페이트 36 mg을 톨루엔 5 ml 중 전술한 알콜 590 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-20 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에테르 610 mg.
IR (필름): 2929, 2857, 1750, 1598, 1490, 1461, 1368, 1254, 1225, 1141, 1071, 992, 936, 836, 776, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 1.4 g을 테트라히드로푸란 18 ml 중 전술한 에스테르 580 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 410 mg.
IR (필름): 3477, 2929, 2860, 1748, 1598, 1490, 1443, 1368, 1227, 1141, 1070, 992, 941, 844, 757, 692 cm-1.
＜실시예 15＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-3,6-디옥사헵타노산
1N 수산화나트륨 용액 3.6 ml를 메탄올 4 ml 및 테트라히드로푸란 4 ml 중 실시예 14에 기재된 에스테르 390 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 배취를 10 % 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 표제 화합물 331 mg.
IR (필름): 3440, 2920, 2860, 1740, 1600, 1490, 1440, 1370, 1240, 1140, 1070, 990, 940, 910, 755, 690 cm-1.
＜실시예 16＞
4-[(3E)-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-3-아자-2-옥사프로필]벤조산-에틸 에스테르
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 2.1 g을 메탄올 50 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 860 mg, 테트라히드로푸란 50 ml 및 물 50 ml와 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 옥심 1.78 g.
IR (필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 24 mg을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 6 ml 중 전술한 옥심 200 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4-(브로모메틸)벤조산-에틸에스테르 145 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 배취를 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 200 mg.
IR (필름): 2928, 2856, 1720, 1614, 1490, 1443, 1366, 1275, 1105, 1021, 992, 836, 775, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 470 mg을 테트라히드로푸란 10 ml 중 전술한 에스테르 200 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 128 mg.
IR (필름): 3480, 2920, 2860, 1720, 1610, 1600, 1420, 1280, 1180, 1110, 1060, 1020, 990, 890, 850, 760, 690 cm-1.
＜실시예 17＞
4-[(3E)-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-3-아자-2-옥사프로필]벤조산
1N 수산화나트륨 용액 0.97 ml를 메탄올 1 ml 및 테트라히드로푸란 1 ml 중 실시예 16에 기재된 에스테르 99 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 배취를 10 % 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 표제 화합물 86 mg.
IR (필름): 3440, 2920, 2860, 1740, 1690, 1610, 1600, 1580, 1440, 1420, 1370, 1310, 1240, 1170, 1100, 1050, 1020, 990, 920, 890, 850, 760, 690 cm-1.
＜실시예 18＞
3-[(3E)-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-3-아자-2-옥사프로필]벤조산-메틸 에스테르
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 730 mg을 메탄올 20 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 290 mg, 테트라히드로푸란 20 ml 및 물 20 ml와 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 700 mg.
IR (필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 30 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 전술한 옥심 250 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3-(브로모메틸)벤조산-메틸 에스테르 170 mg과 혼합하였다. 이어서, 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 230 mg.
IR (필름): 2920, 2860, 1730, 1600, 1490, 1440, 1430, 1160, 1290, 1250, 1200, 1100, 1070, 990, 900, 840, 810, 775, 755, 720, 690 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 550 mg을 테트라히드로푸란 10 ml 중 전술한 에스테르 230 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 121 mg.
IR (필름): 3480, 2920, 2850, 1720, 1590, 1480, 1440, 1430, 1360, 1280, 1200, 1100, 990, 920, 900, 830, 755, 690 cm-1.
＜실시예 19＞
3-[(3E)-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-3-아자-2-옥사프로필]벤조산
1N 수산화나트륨 용액 0.9 ml를 메탄올 0.9 ml 및 테트라히드로푸란 0.9 ml 중 실시예 18에 기재된 에스테르 92 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 10 % 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 93 mg.
IR (필름): 3400, 2920, 2860, 1690, 1610, 1590, 1490, 1440, 1370, 1260, 1200, 1100, 1040, 990, 830, 755, 690, 660, 650 cm-1.
＜실시예 20＞
4-[(3E)-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-3-아자-2-옥사프로필]-1,3-티아졸
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 2.1 mg을 메탄올 50 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 860 mg, 테트라히드로푸란 50 ml 및 물 50 ml와 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 1.78 mg.
IR (필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 48 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 전술한 옥심 200 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 4-(클로로메틸)티아졸-2-카르복실산-에틸 에스테르 240 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 247 mg.
IR (필름): 2928, 2856, 1712, 1598, 1490, 1462, 1443, 1360, 1253, 1071, 992, 876, 836, 775, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 630 mg을 테트라히드로푸란 12 ml 중 전술한 에스테르 247 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 82 mg.
IR (필름): 3400, 2920, 2860, 1740, 1720, 1600, 1490, 1440, 1420, 1390, 1300, 1100, 1070, 1060, 990, 920, 880, 840, 760, 690 cm-1.
＜실시예 20a＞
4-(클로로메틸)티아졸-2-카르복실산-에틸 에스테르
옥살산-에틸 에스테르-티오아미드 500 mg 및 1,3-디클로로아세톤 476 mg을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시키고 27 시간 동안 환류하였다. 이어서, 에테르로 희석하고, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사로서는 무색 오일로 표제 화합물 610 mg이 남았다.
IR (필름): 3105, 2983, 2359, 1716, 1507, 1459, 1391, 1368, 1303, 1255, 1140, 1090, 1017, 970, 862, 758, 715, 656 cm-1.
＜실시예 21＞
(6E)-6-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-6-아자-5-옥사-1,1,1-트리플루오로헥산
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 2.1 g을 메탄올 50 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 860 mg, 테트라히드로푸란 50 ml 및 물 50 ml와 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 1.78 mg.
IR (필름): 3280, 2930, 2860, 1740, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1370, 1360, 1250, 1105, 1070, 990, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 18 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 전술한 옥심 150 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 4,4,4-트리플루오로-1-요오도부탄 110 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 170 mg.
IR (필름): 2929, 2887, 1490, 1443, 1373, 1334, 1253, 1155, 1071, 1025, 991, 836, 775, 756, 691 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 430 mg을 테트라히드로푸란 10 ml 중 전술한 에스테르 170 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 130 mg.
IR (필름): 3400, 2970, 2860, 1740, 1660, 1600, 1490, 1440, 1370, 1330, 1310, 1250, 1230, 1150, 1070, 1020, 990, 910, 890, 830, 755, 690, 660 cm-1.
＜실시예 22＞
(5E)-5-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-9-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-노나디엔-8-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-5-아자-1,1-디메톡시-4-옥사펜탄
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-9-페닐-6,6-트리메틸렌-1,3-노나디엔-8-인일]-2-메틸시클로헥사논 1.4 g을 메탄올 35 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 591 mg, 테트라히드로푸란 35 ml 및 물 35 ml와 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 1.36 mg.
IR (필름): 3277, 2930, 2857, 1598, 1490, 1462, 1360, 1255, 1120, 1063, 992, 942, 836, 775, 755, 691 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 36 mg을 N,N-디메틸포름아미드 6 ml 중 전술한 옥심 300 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 배취를 3-브로모프로피온알데히드-디메틸아세탈 223 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 304 mg.
IR (필름): 2931, 2857, 1653, 1558, 1506, 1490, 1443, 1388, 1254, 1191, 1125, 1057, 992, 836, 775, 756, 692 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 797 mg을 테트라히드로푸란 10 ml 중 전술한 에스테르 300 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 209 mg.
IR (필름): 3460, 2930, 2860, 1650, 1620, 1600, 1490, 1440, 1390, 1370, 1190, 1130, 1070, 1060, 990, 920, 760, 690 cm-1.
＜실시예 23＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-5-히드록시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-6-옥사헵타노산-5-테트라졸릴아미드
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-10-페닐-7,7-트리메틸렌-1,3-데카디엔-9-인일]-2-메틸시클로헥사논 2.1 g을 메탄올 50 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 860 mg, 테트라히드로푸란 50 ml 및 물 50 ml와 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 1.8 g.
IR (필름): 3270, 2930, 2850, 1740, 1660, 1600, 1490, 1470, 1460, 1440, 1390, 1370, 1360, 1250, 1070, 1050, 990, 940, 835, 810, 775, 755, 690 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 40 mg을 N,N-디메틸포름아미드 7 ml 중 전술한 옥심 330 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 배취를 5-브로모발레르산-메틸 에스테르 191 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 380 mg.
IR (필름): 2927, 2360, 1738, 1598, 1490, 1435, 1361, 1250, 1168, 1070, 992, 836, 776, 756, 692 cm-1.
1N 수산화나트륨 용액 2.5 ml를 메탄올 3 ml 및 테트라히드로푸란 3 ml 중 전술한 에스테르 380 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 배취를 1N 황산으로 pH 5까지 산성화하고 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 산 280 mg.
IR (필름): 2926, 1713, 1598, 1490, 1443, 1372, 1254, 1070, 992, 938, 836, 775, 756, 691 cm-1.
테트라히드로푸란 0.6 ml 중 5-아미노테트라졸 50 mg 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 100 mg을 질소하에 테트라히드로푸란 1.5 ml 중 전술한 산 260 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20 시간 후, 침전물을 흡인 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트/메탄올 혼합물 (구배: 0-100 % 에틸 아세테이트, 0-10 % 메탄올)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 아미드 260 mg.
IR (필름): 2930, 2860, 1700, 1630, 1600, 1540, 1440, 1400, 1370, 1310, 1250, 1060, 990, 920, 840, 810, 780, 755, 740, 690 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 975 mg을 테트라히드로푸란 14 ml 중 전술한 아미드 260 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-100 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 131 mg.
IR (필름): 3220, 2930, 2860, 1700, 1630, 1590, 1540, 1490, 1450, 1400, 1370, 1310, 1250, 1200, 1130, 1090, 1040, 990, 890, 840, 760, 740, 690 cm-1.
＜실시예 24＞
(7E)-7-{(2S)-2-[(1E,3E,5S)-6,6-디메틸-5-히드록시-9-페녹시-1,3-노나디엔일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-3,3-디메틸-6-옥사헵타노산-메틸 에스테르
(2S)-2-[(5S)-5-3급-부틸디메틸실릴옥시-6,6-디메틸-9-페녹시-1,3-노나디엔일]-2-메틸시클로헥사논 485 mg을 메탄올 10 ml 중 히드록시암모늄 술페이트 295 mg, 테트라히드로푸란 10 ml 및 물 10 ml와 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 증발 농축하고, 잔사를 에테르에 용해시켰다. 이를 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 옥심 347 mg.
IR (필름): 3278, 2930, 2840, 1652, 1601, 1587, 1497, 1471, 1386, 1361, 1301, 1247, 1171, 1109, 1062, 993, 942, 836, 775, 753, 691, 666 cm-1.
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) 40 mg을 N,N-디메틸포름아미드 5 ml 중 전술한 옥심 331 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 배취를 5-브로모-3,3-디메틸펜타노산-메틸 에스테르 (실시예 12a) 223 mg과 혼합하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 10 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-10 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 에스테르 348 mg.
IR (필름): 2956, 2840, 1738, 1600, 1487, 1471, 1386, 1247, 1110, 1043, 992, 836, 775, 753, 691, 666 cm-1.
테트라부틸암모늄 플루오라이드-삼수화물 4.1 g을 테트라히드로푸란 10 ml 중 전술한 에스테르 339 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 배취를 에테르로 희석하고 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에테르 혼합물 (구배: 0-40 % 에테르)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다. 수율: 무색 오일로서 표제 화합물 220 mg.
IR (필름): 3500, 2932, 2850, 2358, 1738, 1600, 1586, 1498, 1470, 1387, 1246, 1172, 1040, 991, 928, 754, 692 cm-1.
＜실시예 25＞
(7E)-7-{(2S)-[(1E,3E,5S)-6,6-디메틸-5-히드록시-9-페녹시-1,3-노나디엔일]-2-메틸시클로헥실리덴}-7-아자-3,3-디메틸-6-옥사헵타노산
1N 수산화나트륨 용액 1.9 ml를 메탄올 2 ml 및 테트라히드로푸란 2 ml 중 실시예 24에 기재된 에스테르 218 mg의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 배취를 10 % 황산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (구배: 0-50 % 에틸 아세테이트)로 실리카 상 크로마토그래피하여 정제하였다.
수율: 무색 오일로서 표제 화합물 156 mg.
IR (필름): 3440, 2960, 2880, 1710, 1600, 1580, 1500, 1470, 1375, 1260, 1190, 1160, 1040, 990, 930, 920, 760, 690 cm-1.
＜생체내 실험 시스템＞
(i) 사람 다핵백혈구의 제조 (PMN)
건강한 자원자의 PMN을 덱스트란 침강에 이어서 피콜-히스토파케(Ficoll-Histopaque(R))를 통해 원심분리하여 헤파린 처리한 정맥혈로부터 분리하였다. 남은 적혈구를 0.2 % 염화나트륨 용액에서 저장성 용해시켜 제거하였다. PMN을 항크스(Hank's) 균형 염류 용액(HBSS)에 재현탁하고, 달걀 알부민 (OVA) 또는 소 혈청 알부민 (BSA)과 혼합하였다.
(ii) LTB4-수용체-경쟁-결합 실험
사람 PMN을 HBSS 중 10 μ몰/L 내지 0.05 밀리몰/L의 농도에서 시험할 물질의 존재 또는 부재하에 OVA, 트리튬-표지된 류코트리엔-B4(LTB4)와 함께 배양하였다. 세포-결합되고, 트리튬-표지된 LTB4를 진공 여과하고, 유리 섬유에 의해 자유 리간드로부터 분리하고 섬광 측정 장치에서 측정하였다. 트리튬-표지된 LTB4의 비특정 결합은 과량의 비표지된 LTB4(500 나노몰/L)의 존재하에 측정하였다. 경쟁 인자 (CF)는 LTB4의 농도에 대한 기질의 농도의 비로부터 계산하고, 그 결과는 트리튬-표지된 LTB4-수용체 결합의 50 % 환원이었다.
(iii) LTB4-유도된 화학 주성 실험
화학 주성 실험은 폴리비닐피로리돈-클라드 폴리카본 필터 (3 ㎛의 기공 크기)로 된 트랜스웰(Transwell(R)) 모듈로 구성된 변형된 보이덴(Boyden) 챔버로 수행하였다. 상부 챔버 부분은 BSA 또는 OVA가 보충된 HBSS 중 사람 PMN를 함유한다. 하부 챔버 부분은 완충액 또는 실험 기질의 존재 또는 부재하에 1 나노몰/L 내지 100 나노몰/L의 한계내의 농도에서 화학주성적으로 활성인 류코트리엔 B4(LTB4)만을 첨가하였다. 챔버를 5 % 이산화탄소를 갖는 물로 포화된 대기하에 60 분간 배양하였다. 하부 챔버 부분에 발견된 PMN의 수는 효소 미엘로퍼옥시다아제(MPO)의 활성을 측정함으로써 보정된 실험에 의해 측정하였다. 효소 활성은 방향족 아민 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)의 H2O2-종속 산화의 속도를 측정함으로써 분광기(450 nm)로 측정하였다.
EC50값은 비직선형 회귀 곡선에 의해 그래픽적으로 측정한다. KB값은 경쟁 길항제의 성능을 나타낸다. KB값은 인자 2에 의해 효능제의 EC50값을 상승시키는데 필요한 길항제 농도로서 측정된다.
KB값은 다음과 같이 계산한다.
KB= [LTB4-수용체-길항제]/(DR-1)
(DR) = 길항제의 부재하에 절반 최대 자극에 필요한 LTB4농도에 대한 길항제의 존재하에 절반 최대 자극에 필요한 LTB4의 농도의 비
(iv) 마우스의 귀에서 LTB4/일로프로스트-유도된 피부 염증
26 내지 28 g 중량을 갖는 5 내지 6 주된 암컷 NMRI 마우스를 본 생체내 실험에 사용하였다. 군 당 10 마리를 무작위로 나누고 다양한 처리군을 위해 격리하였다. 먹이와 물은 자유롭게 취하도록 하였다. 국소적으로 투여할 LTB4/일로프로스트 용액의 경구 흡수를 막기 위해 국소 투여 전에 에테르로 잠시 마취후 목 주위에 금지 칼라를 고정시켰다.
류코트리엔 B4(LTB4) 및 안정한 프로스타시클린 유도체 일로프로스트를 0.003 %(w/v)의 농도로 에탄올/이소프로필 미리스타트 (95+5 v/v)에 용해시켰다. LTB4/일로프로스트 용액 10 ㎕를 각 귀의 겉표면 (표면적 약 1 ㎠/귀)에 국소적으로 투여하였다. 이는 약 0.3 ㎍/귀 또는 약 0.3 ㎍/㎠의 투여량에 상응한다. LTB4/일로프로스트 용액으로 처리한 동물은 부종의 생성 및 중성백혈구의 침윤으로 감염된 피부의 통상적인 특징을 나타냈다. 이러한 동물을 양성 조절군 동물로 사용하고, 각 귀의 외부 표면 (약 1 ㎠/귀 표면적)을 단지 에탄올/이소프로필 미리스타트 (95+5 v/v)로 처리한 것을 음성 조절군으로 사용하였다.
LTB4/일로프로스트-유도된 염증 반응에 대한 LTB4-수용체-길항제의 효과는 시험 물질의 국소 투여 또는 내장 투여에 의해 측정하였다.
국소 투여에 있어서는, 시험 물질을 다양한 농도로 LTB4/일로프로스트 용액에 용해시켰다. 이 용액 10 ㎕를 귀 바깥면에 국소적으로 투여하였다.
내장 투여에 있어서는, LTB4-수용체-길항제를 에탄올에 용해시켰다. LTB4/일로프로스트 국소 투여 후 즉시 LTB4-수용체-길항제 또는 용매만을 프로브로 다양한 투여량으로 내장에 투여하였다. 에탄올의 최대 최종 농도는 3 %이다. 에탄올의 양은 추가의 희석 단계에 따라 감소하였다.
동물을 염증 반응이 개시된 후 24 시간에 죽였다. 귀를 분리하고 칭량하고 플래쉬-동결시키고 기타 연구를 위해 저장하였다. 퍼옥시다제 활성을 귀 피부의 균질액을 분광기로 측정하였다. 조직을 HTAB 완충액 (3-[N-모르폴리노]프로판술폰산 (pH 7.0) 10-3몰/L 중 0.5 % 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드(w/v))에서 30,000 rpm으로 폴리트론(Polytron(R)) PT 3000 (스위스, 키네마티카 아게(Kinematica AG))으로 20 초간 균질화하였다. 균질액을 10 ℃에서 20 분간 소르발(Sorvall) RC2-B 원심분리기(SM-24 로터)로 14,500 rpm (20,000 g)에서 20 분간 원심분리하였다. 수성 상층액을 흡인 여과하고 퍼옥시다제 활성을 HTAB 완충액에서 1 내지 50배로 희석하여 실험하였다. 퍼옥시다제 활성을 방향족 아민 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)의 H2O2-종속 산화의 속도를 분광 측정하여 결정하였다. 96-홀 마이크로타이터 플레이트에서 희석한 상층액을 TMB 용액 및 과산화수소로 배양하였다(디메틸 술폭시드 (DMSO) 1 ml 중 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 디히드로클로라이드 6.5 mg의 용액; 1:100 (v/v)을 소듐-아세테이트-시트레이트 완충액 (pH 6.0) 0.1 몰/L에 용해시켜 배양 혼합물의 최종 농도를 1.57 * 10-4몰/L로 함)(과산화수소 30 % H2O21: 16860 (v/v)을 소듐-아세테이트-시트레이트 완충액 (pH 6.0) 0.1 몰/L에 용해시켜 배양 혼합물의 최종 농도를 4.93 * 10-5몰/L로 함). 실온에서 30 분 후, 황산 0.5 몰/L을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 흡광은 마이크로타이터-플레이트 측정 기구로 450 nm (최대 흡광도)에서 측정하였다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체, R4가 수소인 경우 그의 생리학상 상용성인 염기와의 염 및 그의 시클로덱스트린 클라트레이트.
    ＜화학식 I＞
    식 중, R1은 H, CF3, CH2OH, COOR4또는 CONR5R6을 나타내고,
    R2는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 15의 유기산기를 나타내고,
    R3은 H; 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C14알킬 또는 C3-C10시클로알킬; 각각 독립적으로 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르보닐, 카르복실 또는 히드록시에 의해 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 또는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
    R4는 수소, C1-C10알킬, C3-C10시클로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 플루오로메틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C6-C10아릴기; 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 CH2-CO-(C6-C10)아릴 또는 5 내지 6원 고리를 의미하고;
    A는 트랜스, 트랜스-CH=CH-CH=CH, -CH2CH2-CH=CH- 또는 테트라메틸렌기를 나타내고,
    B는 플루오르 또는
    의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는, C1-C10직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고,
    D는 직접 결합, 산소, 황, -C=C- 또는 -CH=CR7을 의미할 수 있거나, 또는 B와 함께 직접 결합을 의미할 수 있고;
    R5및 R6은 동일하거나 상이하며, H, 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬을 나타내거나, 또는 R6은 H를 나타내고 R5는 C1-C15알카노일 또는 R8SO2를 나타내고,
    R7은 H, C1-C5알킬, 염소 또는 브롬을 의미하고,
    R8은 R3과 동일한 의미를 갖고,
    m은 1 내지 3을 의미하고,
    o는 0 내지 5를 의미하고,
    p는 0 내지 5를 의미하고,
    X는 직접 결합, 산소, 황, 방향족 화합물 또는 헤테로방향족 화합물이고,
    Y는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환된 C1-C8알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 C3-C10시클로알킬이며,
    n은 2 내지 5이다.
  2. 제1항의 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 제제.
  3. 하기 화학식 II의 케톤을 염기의 존재하에 히드록실아민 또는 히드록실암모늄 염과 반응시킨 후, 하기 화학식 III의 알킬화제와 반응시킨 다음, 경우에 따라서 임의의 순서로 서열의 이성질체를 분할하고, 보호된 히드록시기를 유리시키고(거나), 자유 히드록시기를 에스테르화하고(거나), 카르복실기를 환원하고(거나), 카르복실기를 에스테르화하고(거나), 카르복실기를 아미드로 전환시키거나, 또는 카르복실기를 생리학상 상용성인 염기와의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 I의 류코트리엔-B4유도체의 제조 방법.
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    E-(CH2)o-X-(CH2)p-R1
    식 중, A, B, D, m, R2, R3및 Y는 상기 언급된 의미를 갖고, 임의로 R2의 자유 히드록실기는 보호되며,
    E는 할라이드 또는 술포네이트를 나타내고,
    o, X, p 및 R1은 상기 언급된 의미를 갖는다.
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