KR20010012330A

KR20010012330A - 신규한 벤조포르피린계 유도체 광활성 화합물

Info

Publication number: KR20010012330A
Application number: KR1019997010282A
Authority: KR
Inventors: 스턴버그에튼; 돌핀데이비드; 레비줄리아지.; 리쳐안나엠.; 토베이앤드류
Original assignee: 팜 윌리암 엔.; 유니버시티 오브 브리티시 콜롬비아
Priority date: 1997-05-07
Filing date: 1998-04-29
Publication date: 2001-02-15
Also published as: IL132494A; KR100433841B1; AR015637A1; NZ500745A; ZA983807B; EP1380586A3; US5880145A; EP1380586A2

Abstract

광역학적 치료에 유용한 화합물의 레퍼터리를 확장시키는 새로운 화합물이 기술되어 있다. 모노히드로벤조포르피린이 트리애시드 형태로, 또는 헤테로원자에 의해 치환된 알코올을 사용하여 에스테르 상태로, 또는 아미드 상태로 얻어질 수 있다.

Description

신규한 벤조포르피린계 유도체 광활성 화합물{A NEW CLASS OF BENZOPORPHYRIN DERIVATIVE PHOTOACTIVE COMPOUNDS}

광역학적 치료(PDT - photodynamic therapy)는 통상 빛(전통적으로는 가시광선이나 근자외선을 포함함)을 흡수하는 화합물을 투여한 후, 독성, 개질 또는 저해 작용이 요구되는 부위에 조사하는 것을 포함한다. PDT는 초기에 헤마토포르피린 및 관련된 화합물을 암의 치료에 사용하는 용도로 개발되었는데, 이는 이러한 화합물이 급격히 분화하는 세포를 함유하고 있는 부위로 "귀소(home)"하기 때문이다. 암은 헤마토포르피린에 의해 흡수되는 빛에 의해 조사되고, 주위의 조직은 파괴된다. 그 후, PDT는 암에 한정하지 않고 아테롬성 동맥 경화증, 협착증, 혈류 감염, 류마티스성 관절염, 건선 및 안구의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

미국 특허 제5,171,749호와 그에 관련된 관련된 특허들, 미국 특허 제5,283,255, 5,399,583, 4,883,790, 4,920,143, 5,095,030호 및 이에 인용되는 문헌들은 모노하이드로벤조포르피린 또는 "BPD"라 명명되는 PDT에 유용한 광활성 화합물 계열을 기술 및 청구하고 있다. 이 계열은 하나 또는 둘 치환된 알킨과 프로토포르피린-IX의 디일스-알더 반응(Diels-Alder Reaction)과 얻어진 화합물을 이성화, 환원 및/또는 유도체화하여 얻어진다. 상기 특허에서 개시한 바와 같이, 이들 중 특히 유용한 하부 계열은 C 및 D 링의 2-카르복시에틸 곁사슬의 에스테르기를 가수분해 또는 부분적 가수분해하여 얻어진다. 디일스-알더 반응 중에 이러한 기의 보호로서의 에스테르화는 2-카르브알콕시에틸기를 함유하는 생성물을 야기한다. 이러한 에스테르의 가수분해는 디카르브알콕시알킨에서 얻어진 디일스-알더 반응과 관련된 카르브알콕시기는 사실상 전혀 가수분해되지 않은 채, 다른 에스테르기는 쉽게 가수분해된다. 도 1에 도시한 바와 같이, 이것에 의해 4 종류의 화합물, BPD-MA, BPD-MB, BPD-DA 및 BPD-DB이 얻어진다. 상기 도 1은 미국특허 제5,171,749에서 인용한 것이다. 상기 식에서, R¹및 R²는 카르브알콕시기, 통상 카르보메톡시 또는 카르보에톡시기이고, R은 알킬(1-6C)이다.

BPD-MA는 PDT에 사용하기 특히 유용한 성질을 갖는 것으로 알려졌고, 현재 임상 개발단계에 있다. 그러나, PDT에 응용가능한 다양한 처방을 위해, 광활성제의 레퍼터리를 확장시키는 또 다른 특정 형태의 광활성제에 대한 요청이 잔존하고 있다. 본 발명은 상기 인용문헌에 개시된 화합물과 관련되어 있으나, 지금까지 개시되지 않은 그리고 접근할 수 없었던 계열의 화합물을 제공한다. 즉, 카르복시 치환기들 중 3개를 특별한 제어하에 다른 유도체를 도입하여, 바람직한 성질을 갖는 새로운 일련의 광활성 화합물을 제공한다. 상기 화합물에는 트리애시드(triacid) 형태와 이 트리애시드의 카르복시기가 모두 에틸렌 글리콜에 의해 에스테르화된 특히 유용한 호모트리에스테르가 포함된다.

발명의 개시

본 발명의 방법 및 화합물은 광역학적 치료에 유용한 화합물의 레퍼터리에 특히 유용한 새로운 부가를 제공할 뿐만 아니라, 규칙적 형태로 이 레퍼터리를 확장시키는 수단을 제공한다. 상기 본 발명의 방법은 가수분해의 조건을 조절하여 이전에 공지되지 않은 광활성 화합물인 모노하이드로벤조포르피린 계열의 트리애시드 형태를 얻고, 얻어진 3개의 카르복시기를 제어된 방식으로 유도체화하는 것을 이용한다.

따라서, 본 발명은 아래의 식을 갖는 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 그 염 및 메탈화된 및/또는 표지된 및/또는 콘쥬게이트된(conjugated) 형태를 포함한다. 화합물 1 및 2는 단지 디일스-알더 치환체의 위치(즉, A 고리 대 B 고리)만 서로 다르다는 것을 주의할 필요가 있다. 상기 2개의 생성물은 화합물 1 및 2의 제조를 위한 출발물질인 프로토포르피린 IX의 고리 치환체가 서로 대칭을 이루지 않기 때문에 발생한다. 반면에, 식 3의 화합물은 프로토포르피린 III에 대한 유사한 디일스-알더 첨가에 의해 얻어지며, 식 4의 화합물은 프로토포르피린 XIII에 대한 디일스-알더 첨가에 의해 얻어진다. 이들 프로토포르피린은 대칭적으로 치환되어 있기 때문에, 각각에서 단지 하나의 생성물만이 얻어진다.

식 1-4에서, R¹은 알킬(1-6C)을 나타내며, Y는 OH(염의 형태를 포함함), NR² ₂, NHR², 또는 OR³를 나타내고, 상기 식에서 각 R²는 독립적으로 수소 또는 1-10C의 치환된 또는 비치환된 탄화수소 라디칼이거나, 또는 2개의 R²가 조합되어 1-20C의 고리 또는 다중 고리 아민을 제공하며, R³는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환기에 의해 치환된 1-10C의 탄화수소 라디칼이다. 식 1-4에서, X는 Y의 정의와 동일하나, X가 OR⁴인 경우가 부가되며, 상기 식에서 R⁴는 탄화수소 라디칼(비치환된 형태, 1-10C)이다. "n"은 0-6의 정수이고, 바람직하게는 2이다. R⁵는 비닐 또는 그 유도체이다.

본 발명은 또한 식 1-4의 화합물 중에서 X 및 Y가 OH(또는 대응되는 염)인 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 적절한 용매에 용해되어 있는 보다 완전히 에스테르화된 형태의 적절한 식 1-4의 화합물을 산화에 불활성인 분위기하에서 충분한 카르복시기를 디에스테르화하기에 충분한 시간동안 염기로 처리하여 트리애시드 형태를 얻고, 반응 혼합물로부터 트리애시드 형태를 회수하는 것으로 구성된다.

본 발명에는 식 1-4의 화합물 중에서 X 및 Y가 모두 OCH₂CH₂OH인 화합물이 포함된다. 이러한 화합물들은 트리애시드와 마찬가지로 광역학적 치료의 다양한 응용에 사용하기 적합한 광활성 화합물들이다.

본 발명의 바람직한 구체예로서, 아래의 식을 갖는 화합물과 이들 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 이들을 사용하여 PDT를 수행하는 방법이 본 발명에 포함된다.

상기 식에서, R¹및 R⁵의 정의는 전술한 바와 같고, R⁶는 저급알킬(1-4C)이다. 그 중에서 R⁵가 비닐이고, R¹이 저급알킬(1-4C)인 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명은 광역학적 치료와 광활성 화합물과 관련된 응용에 유용한 화합물의 고안 및 합성에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 4개의 카르복시 치환기 중 3개에서 제어된 유도체를 갖는 벤조포르피린 유도체 계열을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제조방법에 의해 얻어진 화합물에 관한 것이다.

도 1은 종래의 화합물, BPD-MA, BPD-MB, BPD-DA 및 BPD-DB를 도시한다.

도 2A 및 2B는 생체 외에서 B3 농도에 따른 L1210 세포의 감광성을 도시한다.

도 3은 시간에 따른 L1210 세포에 의한 B3의 흡수를 도시한다.

도 4는 1시간의 배양 후에 L1210 세포로부터 B3의 방출을 시간에 따른 함수로 도시한다.

도 5는 쥐 조직에서 B3의 생분포를 도시한다.

식 1-4의 화합물들은 미국특허 제5,171,749호 및 그 모출원들, 미국특허 제5,283,255, 5,399,583, 4,883,790, 4,920,143 및 5,095,030호에 개시된 것과 유사하다. 본 발명의 화합물은 상기 특허의 화합물에서 "COY" 및 "COX" 라고 표현된 3개의 카르복시기의 유도체화에 의해 상기 특허와 구별된다. 이러한 화합물들의 제조는 "COY" 위치에서 카르브알콕시기의 가수분해의 곤란성에 의해 배제되어 왔었다. 본 발명은 이 카르브알콕시에 대한 접근을 가능하게 하고, 이전에는 불가능했던 다양한 광활성 화합물들의 합성을 제공한다.

논의를 보다 용이하게 하기 위해, 치환체 "COY"는 논의되는 화합물에서 Y의 구체예에 관계없이 "비닐 카르복시"라 칭한다. "COX"는 특정 화합물에서 X 또는 n의 구체예에 관계없이 "프로피오닉 카르복시"라 칭한다.

본 발명자들은 가수분해의 조건을 적절히 조절함에 의해 비닐 카르복시기에 대한 접근이 가능하다는 것을 발견하였다. 프로피오닉 카르복시기는 디에스테르화, 재에스테르화 또는 따른 유도체화에 의해 쉽게 조작될 수 있으나. 알킬에스테르의 형태인 비닐 카르복시는 가수분해가 용이하지 않으며, 이 기에 대한 가수분해가 성공하기 위해서는 산화를 방지하는 조건 또는 분자를 파괴하는 조건하에서 수행되어져야한 했다.

비닐 카르복시기에 대한 접근가능성은 중요한 의미를 가지고 있다. 우선, 그 결과로서 생성되는 트리애시드 화합물은 그 자체도 중요한 신규 광활성 화합물이다. 둘째, 프로피오닉 카르복시기는 반응성이 좋기 때문에 쉽게 또 다시 에스테르화되어 보호되고, 비닐 카르복시가 활성화되어 또 다른 치환이 가능하게 된다. 따라서, 프로피오닉 카르복시기가 자유산과 염 또는 단순한 에스테르 또는 아미드 또는 아실 하이드라지드의 형태이고, 비닐 카르복시가 자유산 또는 염 또는 복잡한 에스테르 또는 아미드 또는 아실 하이드라지드로 유도체화된 일련의 화합물들을 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물들은 광학 이성질체의 형태로 존재한다. 개개의 광학 이성질체로의 분리가 가능한 지의 여부에 관계없이, 비닐 카르복시를 유도체화하여 합성한 화합물들은 광활성제로서 유용하다. 광활성제의 레퍼터리에 첨가되는 화합물들의 유용성은 특별한 처방 및 개개인에게 적합한 물질의 조절을 가능하게 한다.

비닐 카르복시의 접근 가능성은 또한 3개의 카르복시기(1개의 비닐 카르복시 및 2개의 프로피오닉 카르복시) 모두가 동일한 유도체를 갖는 광활성제의 제조를 가능하게 하며, 따라서 광활성 화합물의 레퍼터리에 또 다른 일원을 추가한다. 끝으로, 3개의 관련된 카르복시기에 있어서 다양한 치환체의 조합에 의해 다양한 화합물이 제공되고, 그 범위는 비닐 치환체의 유도체화에 의해 얻을 수 있는 R⁵에 의해 확장된다.

따라서, 단지 하나의 프로피오닉 카르복시가 반응하도록 조건을 조절하지 않고도, 그리고 R⁵를 다양화할 잠재력을 제외하고도, 표 1에 보이는 바와 같이, 유용한 조합들이 포함된다.

표 1

상기 표 1에서 OH는 pH에 따라 자유산 또는 염을 나타낸다.

그룹 X-1의 화합물을 얻는 방법은 디일스-알더 반응 생성물 또는 비닐 및 프로피오닉 카르복시에 대해 보다 많이 에스테르화되어 있는 화합물을 본 명세서에서 기술하는 조건하에서 가수분해하여 트리애시드 형태를 얻는 것이다. 그룹 X-2, X-3 및 X-4의 화합물을 얻는 방법은 프로피오닉 카르복시가 비닐 카르복시보다 훨씬 반응성이 높기 때문에 표준 방법을 사용하여 프로피오닉 카르복시를 다시 에스테르화하거나 또는 아미드화하는 것이다.

이 방법을 사용하여, 실시예 3에서 기술되는 특히 바람직한 화합물, 즉 "B3"라 칭하는 화합물이 제조된다.

그룹 Y-3의 화합물을 얻는 방법은 트리애시드의 3개의 카르복시기를 먼저 활성화한 후에, -OR³에 대응되는 알코올과 반응시키는 것이다. 프로피오닉 카르복시는 비닐 카르복시에 영향을 미치지 않으면서 쉽게 조작할 수 있기 때문에, 그룹 Y의 다른 화합물을 제조하는 방법은 -OR³로 구성되는 초기 에스테르를 반응시켜 자유 산을 형성하거나, 비치환된 탄화수소 에스테르(-OR⁴) 또는 아미드를 형성하는 것이다.

그룹 Z-2 및 Z-3의 아미드는 프로피오닉 카르복시를 먼저 에스테르화(X= -OR⁴또는 -OR³)한 후, 비닐 카르복시를 활성화하고 아미드화하여 얻을 수 있다. 그룹 Z-1의 화합물을 얻는 방법은 이 그룹의 에스테르를 단순히 가수분해하여 에스테르기를 제거하는 것이다. 그룹 Z-4의 화합물은 그룹 Z-2의 화합물에서 프로피오닉 카르복시의 에스테르기를 가수분해하고 활성화한 후, 아미드 또는 하이드라지드로 전환시키는 것이다. 아래의 반응식 3에서 볼 수 있는 바와 같이, Z-4의 화합물을 트리애시드에서 직접 얻을 수도 있다.

상기 화합물들을 제조하기 위한 예시적 반응식이 아래에 개시되어 있다.

반응식 1은 표준 조건하에서 본 발명의 방법에 의해 얻어진 트리애시드 중간체의 프로피오닉 카르복실을 단순히 에스테르화하여 그룹 X-2 또는 X-3의 화합물로의 전환을 보여준다. 이 표준 조건은 트리애시드 중간체를 황산, 염산, 트리플릭산(triflic acid) 또는 다른 적절한 산의 존재하에 적절한 알코올로 처리하는 것을 포함한다.

반응식 1

상기 반응식 1에서 R은 R³또는 R⁴이다.

상기의 예시적 전환은 포르피린 IX로부터 유도된 B 고리에서 디일스-알더 치환이 일어난 것, 즉 R⁵가 비닐 치환기인 식 2의 화합물을 보여준다. 그러나 반응식 1은 본 발명의 화합물에 일반적인 것이고, 단순히 예시적인 것이다. R⁵의 다른 구체예와 식 1, 3 또는 4의 화합물에 대해서도 상기 예가 적용될 수 있다.

상기 반응식의 특히 바람직한 생성물은 전술한 식 13-16의 화합물들이다. 이 화합물들은 PDT에 사용하기 위한 치료용 조성물에 사용될 수 있다.

반응식 2는 트리애시드 중간체에서 그룹 Z-1, Z-2 또는 Z-3 화합물로의 전환을 보여준다.

반응식 2

반응식 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 트리애시드 형태를 먼저 비치환된 탄화수소 라디칼 알코올(예를 들면 MeOH)을 사용하여 프로피오닉 카르복실 위치를 에스테르화하여 보호하고 난 후, 비닐 카르복시를 TSTU를 사용하여 활성화시키고 N-부틸 아민(예시적 목적임)을 사용하여 아미드화하였다. 다양한 제1차 또는 제2차 아민 또는 하이드라진들이 당연히 사용될 수 있다. 이 반응에 의해 그룹 Z-2의 화합물이 얻어지며, 그룹 Z-1의 화합물은 프로피오닉 카르복시의 산 가수분해에 의해 용이하게 얻을 수 있고, 보다 복잡한 에스테르가 상기 프로피오닉 카르복시 위치에서 형성될 수 있으며, 따라서 그룹 Z-3의 화합물이 얻어질 수 있다.

반응식 3은 프로피오닉 카르복시를 보호하지 않고 3개의 산 위치를 TSTU를 사용하여 활성화하고 아미드화하여 그룹 Z-4의 화합물을 제조하는 것을 예시한다.

반응식 3

상기 반응식과 동일한 방식으로 복잡한 아미드가 형성될 수 있으며, 따라서 다양한 아미드를 얻을 수 있다.

프로피오닉 카르복시 위치에서 비닐 카르복시와 다른 아미드 치환체를 얻기 위해서는 반응식 2의 Z-1 또는 Z-2의 화합물을 먼저 얻고, 얻어진 카르복시기를 활성화하여 필요한 아미드를 얻을 수 있다.

그룹 Y-1 내지 Y-4의 화합물들을 얻기 위해, 반응식 4에서 볼 수 있는 바와 같이 비닐 카르복시 위치에서 요구되는 에스테르를 먼저 얻어 그룹 Y-3의 화합물을 형성한다.

반응식 4

그 후, 얻어진 트리에스테르를 상기 BPD 인용 특허에서 기술한 디일스-알더 생성물과 유사한 방법으로 조작한다. 즉 프로피오닉 카르복시 에스테르를 산으로 가수분해하여 그룹 Y-1의 화합물을 얻고, 얻어진 산을 상기 기술한 방법과 동일한 방법으로 조작하여 그룹 Y-2 및 Y-4의 화합물을 얻을 수 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 방법과 특히 R⁵위치에서 비닐기의 유도체화에 의한 유용성과 더불어 트리애시드 형태의 BPD-유형 화합물의 유용성은 광범위한 수의 관련된 광활성제의 합성에 대한 수단을 제공한다. 그러한 합성은 불규칙적 또는 조직적 방법으로 계획되고 수행되어 어떤 의미에서는 조합 라이브러리로 간주될 수 있는 거대한 수의 화합물을 얻을 수 있다.

본 발명의 BPD 상의 치환체들은 R¹-R⁵에 의해서 표현되어 있으며, 용어에 대한 정의는 다음과 같다:

본 명세서에서, "알킬"이라 함은 포화된 직쇄 또는 측쇄 사슬 탄화수소를 말한다. 충분한 수의 탄소 원자를 함유할 경우, 탄화수소는 고리를 형성하거나, 고리를 함유할 수 있다. 대표적 예로는 메틸, 에틸, t-부틸, 시클로헥실 및 이와 유사한 것이 있다.

"탄화수소 라디칼"이라 함은 탄소와 수소만을 갖는 1가의 치환체를 의미하며, 이것은 직쇄 또는 측쇄 사슬, 포화 또는 비포화, 방향족 또는 비방향족 또는 양자 모두, 그리고 고리 또는 비고리일 수 있다. 따라서 1-10C의 탄화수소 라디칼에는 시클로펜틸에틸, 2-펜틸, 3-부틴일, 2,4-디메틸헥실 및 이와 유사한 것 등이 포함된다.

몇몇 치환체, 예를 들면 R²및 R³에서, 탄화수소 라디칼은 헤테로원자를 함유하는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 그러한 치환체에는 -OR, -NR₂, -SR, -COOR, -CONR₂, -OOCR, -NRCOR, -SOR, -SO₂R, -SO₃R, 할로, -CN 및 이와 유사한 것 뿐만 아니라 피리딜, 피리미딜, 티아졸릴, 퀴놀릴 등의 고리형 아민을 포함한 헤테로고리 라디칼 등이 있으며, 상기 식에서 R은 H 또는 알킬(1-6C)이다. 따라서, 헤테로원자를 함유하는 치환체에는 단일 고리 또는 접합 고리계 등이 포함되며, 또 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다.

X 또는 Y가 -NR₂또는 -NHNR₂인 구체예에서, 각 R²는 서로 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 고리 알킬 또는 불포화 고리 탄화수소 라디칼 또는 페닐 또는 치환된 페닐과 같은 아릴 치환체 등이 포함된다. 그러나, -NR₂또는 -NHNR₂는 보다 복잡할 수 있고, 질소에 직접 치환체로서 다양한 고리형 아민을 구성할 수 있으며, 또는 명시된 질소에 그 자체로 고리의 일원일 수 있다. 그러한 고리형 아민으로는 피롤릴, 이소피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라자닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 피롤리디닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이소옥사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 디아제피닐, 인데닐, 이소인데닐, 인돌레닐, 이소벤자졸릴, 피라노-피롤릴, 인다졸릴, 이소인다졸릴, 인도옥사지닐, 벤조옥사졸릴, 벤조피로닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴노옥사질리닐, 나프티리디닐, 피리도-피리디닐, 벤즈이소옥사지닐, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 등이 있다.

고리형 아민이 1가일 경우에는 R³의 정의에서 기술한 바와 같은 헤테로원자를 함유하는 치환체에 의해 치환된 탄화수소 라디칼의 정의에 포함된다. 푸릴, 티엔닐, 피라닐, 디옥시닐, 옥세피닐, 티에피닐, 벤조푸란닐, 이소벤조푸란닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 벤조테닐, 벤조피라닐, 코우마리닐 및 신놀리닐 등과 같은 고리 시스템도 또한 포함된다.

R⁴에 구체화되고, R²에 포함되는 적절한 1-10C의 비치환된 탄화수소 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실, 시클로펜타디엔닐, 페닐, 크로메닐, 안타닐, 나프틸 또는 벤질 등이 그 예로 포함된다. 이러한 예들은 전술한 헤테로원자를 함유하는 치환체에 의해 치환되어 있다는 조건하에서 R³의 정의에도 포함될 수 있다.

아미드를 형성하기 위해, 관련된 카르복시산기는 활성화되는 데, 그 예로는 아실 할라이드를 얻거나, 예시한 테트라메틸 유로늄에 기초한 시약, 카르보디이미드 등과 같은 보다 온순한 활성화 조건을 사용하거나 또는 p-니트로페닐와 같은 활성화된 에스테르를 사용하는 방법을 들 수 있다. 그 후, 활성화된 카르복시는 적절한 아민 또는 하이드라진을 사용하여 처리된다.

본 발명의 화합물에 있어서, R⁵는 비닐인 것이 바람직하나, 그 유도체일 수도 있다. A 또는 B 고리에 있는 비닐기는 첨가 또는 산화에 의해 R⁵의 다른 구체예로 유도체화할 수 있다. 첨가된 치환체가 이탈기로 작용할 수 있을 경우(예를 들면, -Br), 첨가 또는 산화 생성물은 -OH, -OR",-NH₂. -NHR", 또는 -NR"₂(R"는 탄화수소 라디칼) 등등에 의해 또 다시 치환될 수 있다. 예를 들면, 첨가된 치환체 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로, 히드록시, 저급알콕시, 아미노, 아미드 설프히드릴, 유기설파이드 또는 또 다른 수소일 수 있다. 본 발명의 화합물들은 R⁵가 또 다른 포르피린 또는 포르피린-관련 고리 시스템을 제공하는 치환체인 것을 포함한 다양한 기를 갖는 것을 포함한다.

따라서, R⁵는 R'가 H 또는 임의로 헤테로원자 치환체에 의해 치환된 탄화수소 라디칼(1-6C)이라는 조건하에서 비닐, -CHOR', -CHO, -COOR', -CH(OR')CH₃, -CH(OR')CH₂OR', -CH(SR')CH₃, -CH(NR')₂CH₃, -CH(CN)CH₃, -CH(COOR')CH₃, -CH(OOCR')CH₃, -CH(NR'COR')CH₃, -CH(CONR'₂)CH₃, -CH(할로)CH₃또는 -CH(할로)CH₂(할로)일 수 있으며, 또는 비닐기의 직접 또는 간접 유도체화에 의해 얻어진 12C 미만의 유기기이거나 1-3 테트라피롤형 핵들을 함유하는 작용기일 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체일 수 있다는 것을 주의할 필요가 있다. 본 발명의 화합물의 표본인 식 1-4는 따라서 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 나타내거나, 상황에 따라 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.

필요한 경우, 본 발명의 혼합물들은 금속 착물을 얻기 위해 테트라피롤형 핵을 적절한 이온, 예를 들면, 마그네슘 이온, 아연 이온, 주석 이온 및 이와 유사한 것 등으로 처리하여 메탈화된 형태로 제조될 수 있다. 금속 이온은 또한 방사성 동위원소에 의해 표지될 수 있다. 통상, 금속 이온은 당해 기술 분야에서 표준적 조건하에서 적절한 염을 사용하여 도입된다. 예를 들면, 아연 이온은 상기 화합물을 1:1 메틸렌 클로라이드: 메탄올 내의 아세트산 아연으로 처리하여 도입될 수 있다.

상기 화합물은 또한 방사선동위원소, 발색단 및 형광체 표지 등을 포함한 표지를 함유할 수 있다. 방사선 동위원소 표지화는 화합물을 생체 내에서 추적할 때 또는 일정한 부분을 표지하고자 할 때 통상 유용하다. 방사성동위원소인 유용한 양이온성 물질로는 테크네튬, 갈륨 및 인듐이 포함된다. 또한, 분자 자체내에서¹³¹I 또는³²P와 같은 헤테로원자의 방사성 동위원소 또는¹⁴C의 함입 등이 분자를 표지하기 위해 사용될 수 있다.

전술한 BPD와 관련된 특허에서 기술되어 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 필요한 경우 분자를 일정한 조직 또는 기관에 유도하는 약물표적화제와 결합될 수 있다. 그러한 약물 표적화제의 예로는 항체, 수용체, 수용체-리간드 및 이와 유사한 것 등이 있다. 약물 표적화제를 화합물에 결합시키는 방법은 표준 기법에 의해 수행될 수 있다. 본 명세서에서 "콘쥬게이트된 형태(conjugated form)"라 함은 식 1-4의 화합물들이 직접 또는 링커(linker)에 의해 표적-특이 시약에 결합되어 있는 것을 말한다.

다양한 형태의 본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 공지의 광역학적 치료 기법에 사용될 수 있다. 상기 배경 기술 란에서 기술한 바와 같이 광역학적 치료는 복수의 프로토콜(protocol)과 다양한 처방을 사용하여 수행한다. 또한 이러한 형태의 화합물들은 몇몇 경우에는 빛이 존재하지 아니하는 경우에도 의약적 활성을 나타낸다. 필요한 경우, 리포솜 조성물을 포함한 표준적 의약 조성물을 상기응용에 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물 중에서 특히 유용한 화합물은 식 14-16의 화합물이며, 그 중에서 식 14의 화합물에서 R⁵가 비닐인 화합물 또는 대응되는 A 고리 치환 형태(13)가 특히 유용하고, 그 중에서 R¹및 R⁶이 메틸인 것이 특히 유용하고, 그리고 아래 실시예 3의 화합물인 B3이 특히 유용하다.

트리애시드의 제조

본 발명의 화합물을 합성하는 데 있어서 중심이 되는 것은 식 1-4의 화합물 중에서 X 및 Y가 OH인 트리애시드를 제조하는 것이다. 이 제조에 있어서, 식 1-4의 화합물에서 비닐 카르복시 및 프로피오닉 카르복시 위치에서 트리애시드 보다 많이 에스테르화되어 있는 형태를 출발물질로 사용한다. 통상 비닐 카르복시는 에스테르의 형태로 존재하며, 그 형태는 일반적으로 알킬에스테르이고, 프로피오닉 카르복시도 또한 에스테르화되어 있을 수 있다. 또한 치환된 탄화수소 라디칼 에스테르가 출발물질로 사용될 수 있으며, 대응되는 아미드도 또한 같다.

프로피오닉 카르복시에서의 반응이 비닐 카르복시 보다 훨씬 쉽게 일어나기 때문에, 통상의 출발물질은 식 1-4의 화합물 중에서 프로피오닉 카르복시가 미리 완전히 또는 부분적으로 가수분해되어 있고, 비닐 카르복시가 에스테르 또는 아미드인 화합물을 포함한다. 따라서 통상의 출발물질은 비닐 카르복시 및 프로피오닉 카르복시가 모두 에스테르화 또는 아미드화되어 있는 일반식 1-4의 화합물을 포함하며, 비닐카르복시 및 프로피오닉 카르복시가 모두 아미드 형태 또는 프로피오닉 에스테르가 완전히 또는 부분적으로 가수분해되어 있는 대응되는 화합물을 포함한다. 아미드와 에스테르의 혼합형태도 또한 출발물질로 사용할 수 있다.

이들 출발물질을 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 그들의 혼합물 등과 같은 적절한 용매에 용해시키고, 적절한 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화크롬 또는 수산화 테트라알킬암모늄 또는 다른 적절한 강염기로 처리한다. 고체 및 레진에 기초한 알칼리 시약을 사용할 수도 있다. 물 또는 저분자량 알코올도 또한 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 염기의 전형적 농도는 0.1-1M의 범위 내이다. 반응은 질소, 헬륨 또는 아르곤 등에 의해서 제공되는 산화에 불활성인 분위기하에서 일어나는 것이 바람직하다. 반응 혼합물의 온도는 0-60℃ 범위내이나. 통상 실온에서 일어난다. 반응 시간은 비닐 카르복시를 가수분해하기에 충분한 시간이면 되고, 통상 2-48 시간이다. 이것은 반응 온도에 의존하나, 반응이 실온에서 수행된다면 통상 약 18시간 정도이면 반응이 종결된다. 가수분해의 진행은 크로마토그래피, 예를 들면 TLC 또는 HPLC에 의해 추적할 수 있고, 따라서 적절한 시간이 선택될 수 있다.

트리애시드 반응 생성물은 반응 조건하에서 종종 침전되나, 물의 첨가에 의해 재용해시킬 수 있다. 그 후, pH를 약 3-4로 낮추어 상기 생성물을 재침전시키는 것이 바람직하며, 여기에 사용될 수 있는 산으로는 어떤 편리한 산도 사용될 수 있으나, 통상 황산, 질산, 염산 또는 CF₃SO₃H가 사용된다. 침전된 트리애시드는 적절한 용매에서 재결정될 수 있다. 특히 바람직한 용매는 습식 메탄올(wet methanol)이다.

순수하게 결정화된 생성물이 얻어지면, 표준 반응 조건하에서 트리애시드를 전술한 반응식 1-4의 반응을 진행시켜 식 1-4의 다양한 광활성제를 제조할 수 있다. R⁵로 표현되는 작용기의 전환은 중간체, 출발물질 및 생성물 중 어느 단계에서나 가능하다.

아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 의도이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

식 6의 트리애시드의 제조

프로토포르피린 IX에 대한 B-고리 디일스-알더 첨가에 의해 얻어진 1.0 g(1.37 mM)의 테트라에스테르, 즉, R¹이 Me, Y 및 X가 -OMe, n=2, R⁵가 비닐인 식 2의 화합물을 질소하에서 1시간동안 교반하여 가스를 제거한 50 ml의 테트라하이드로퓨란, 10 ml의 메탄올 및 5.0 ml의 물에 현탁되어 있는 LiOH(1.0 g, 41mM) 현탁액에 첨가하였다. 질소를 흘려주면서 18시간 동안 교반시켰다. 반응은 디클로로메탄/메탄올을 전개액으로 사용한 실리카겔 TLC에 의해 모니터하였다. 반응의 종결작업(work-up)은 100 ml의 물을 먼저 붓고 난 후, 5% HCl을 사용하여 pH를 3-4로 낮추었다. 고체를 여과하고 아세트산을 사용하여 pH를 3.5로 완충시킨 물로 씻었다. 습식 메탄올을 사용하여 재결정하여 식 6의 고체 트리애시드 770 mg(82% 수율)을 얻었다. 상기 트리애시드를 녹일 경우 분해되었다. NMR과 더불어 C/H 및 N 분석을 통해 구조를 확인하였다. NMR 결과에 따르면, 프로피온산 곁사슬의 메틸 에스테르의 공명과 비닐기상의 에스테르를 표시하는 다운-필드(down-field) 공명이 모두 사라졌다. 구조를 증명하기 위해, 식 6의 트리애시드를 디아조메탄으로 처리하여 출발물질을 재합성하였다.

실시예 2

에틸렌 글리콜 트리에스테르의 제조

실시예 1에서 얻은 50 mg(72 μM)의 트리애시드를 건조된 디메틸포름아미드(DMF)(2 ml)에 녹인 다음, 트리에틸아민(50 μl)의 존재하에서 벤조트리아졸-1-일 N,N,N',N'-테트라메틸 유로늄 테트라플루오로보레이트(BTTU)(알드리치)(100 mg, 310 μM)를 사용하여 활성화시켰다. BTTU는 카르복시 활성화제로서 다음의 식을 갖는다.

반응을 6시간 동안 교반한 후, 250 μl의 에틸렌 글리콜과 20 μl의 DBU를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 20 ml의 디클로로메탄과 10 ml의 물의 교반 용액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 5 ml의 물로 3번 씻어 주었다. 용매를 제거하여 짙은 그린 오일을 얻었다. 제조용 얇은막 크로마토그래피 판에서 클로로메탄 속의 5% 메탄올로 전개시켜 생성물, 즉 27 mg의 에틸렌 글리콜 트리에스테르(38%)를 분리하였다.

실시예 3

B3의 제조

~100 μl의 황산을 10 ml의 메탄올에 있는 실시예 1에서 얻은 200 mg(0.289 mmol)의 트리애시드에 첨가하였다. 2시간 후에, 10 ml의 5% 암모늄 아세테이트와 20 ml의 디클로로메탄을 가하여 반응을 종결시켰다. 유기층을 물로 2번 씻었다. 생성물 용액에 아세토니트릴 10 ml를 가하였다. 감압 증발을 통해 용매를 제거하여 짙은 그린 분말을 얻었다. 메탄올/클로로포름에서 결정화시키고, 진공 및 60℃에서 4시간 동안 건조시켜, 짙은 그린 고체인 140 mg(67%)의 생성물 B3를 얻었다. 생성물은 녹일 경우 분해되었다. 양성자 NMR과 더불어 C/H 및 N 분석과 질량 분석기를 통해, R⁵가 비닐이고 R¹및 R⁶이 메틸인 식 14의 구조를 확인하였다.

실시예 4

생체 외에서 세포의 감광성

쥐의 백혈병 세포(murine leukemia cell)(L1210)를 다양한 양의 약제 B3와 적당한 완충액 내에서 세륨 없이 및 세륨과 함께 배양하였다. 약제를 제거한 후에, 상기 세포를 9 J/cm²의 양으로 넓은 스펙트럼 빛에 노출시켰다. 세포 생존율을 20시간 후에 MTT 칼로리 분석을 통해 결정하였다. 그 결과를 빛에 노출된 세포의 세포 치사%로 도 2A 및 2B에 나타내었다. 세륨이 부재시 LD₅₀(50% 세포 치사율을 야기하는 분량)은 7 ng/ml였으며, 10% 세륨이 존재할 때는 35 ng/ml였다. 따라서 B3는 매우 뛰어난 감광성 제제이며, 이 성질을 세륨의 존재하에서 유지한다.

실시예 5

세포의 약물동력학

생체 외에서 세포에 의한 B3의 흡수: 3 ㎍/ml 농도의 B3를 사용하여 10% 세륨의 존재하에서 100분까지 L1210 세포(바이얼당 5×10⁶개)를 배양하였다. 배양하는 동안 여러 시간에 걸쳐 복제 바이얼을 빼내어, 세척후에 세포를 분해하고, 추출물에서 B3의 양을 1% 트리톤 X-100의 존재하에서 형광을 이용하여 결정하였다.

생체 외에서 세포에 의한 B3의 방출/보유: 3 ㎍/ml 농도의 B3를 사용하여 10% 세륨의 존재하에서 L1210 세포(바이얼당 5×106)를 배양한 후에 세척하고 10% 세륨을 함유하고 있는 무약제 환경에 위치시켰다. 여러 시간에 걸쳐, 전술한 방법과 같이 B3의 세포함량을 결정하였다.

도 3 및 도 4에 나타난 결과에 따르면, B3은 생체 외에서 매우 빠른 약물동력학적 성질을 가진다는 것을 알 수 있다. 상기 화합물은 세포에 빨리 침투하고, 20분 이내에 최대 농도에 달하게 된다. 배양 환경에서 B3을 제거하면, 방출이 빨리 일어나고 30분 후에는 끝나게 된다. 다른 약제를 사용한 결과에 기초할 경우, B3은 생체 내에서 매우 빠른 약물동력학적 성질을 가질 것으로 예상되고, 따라서 계속되는 피부 감광성을 회피할 수 있게 한다.

실시예 6

생체내에서 조직 분포와 제거

DMSO를 함유하고 있는 수용액에서 제제된 4 mg/kg의 B3을 쥐들(보통, 건강한, M1-종양을 보유하는)에 정맥주사하였다. B3 투여 후 여러 시간에 걸쳐, 상기 쥐를 죽이고, 전술한 형광을 이용하여 다양한 조직 추출물에서 B3의 함량을 결정하였다.

결과를 도 5에 나타내었다. 약제는 약 5분 후에 시험된 조직에서 제거되어졌다. 따라서 B3은 생체 내에서 매우 빠른 약물동력학적 성질을 가지며, 상기 약제가 치료용으로 사용될 때에도 계속되는 피부 과민증을 야기하지 않는다는 예상을 확인시켜주었다.

실시예 7

생체 내에서의 선택성

M1(횡문 근육종) 종양을 갖는 쥐에서 얻어진 B3의 생체 분포 데이터(종양:조직비)를 각 시간 단위로 결정하였다. 4 mg/kg의 B3을 쥐에 정맥 투여한 후 1시간 내에, 근육 및 피부에 대한 종양:조직비는 1.5-2.0 및 3.1-3.9이였다. 림프절은 0.7의 비율을 나타내었다. 상기 결과는 B3이 정상이며 증식하지 않는 조직 보다 종양 및 다른 빨리 증식하는 조직(림프절)에서 우선적인 축적을 나타냄을 보여준다. 이 우선적 축적이 B3 투여 후 즉시 관찰되었기 때문에, 이 감광제는 투여 후 즉시 빛으로 활성화될 수 있으며, 따라서 임상용으로 사용하기 적합하다.

Claims

아래의 식을 갖는 화합물 및 그 염 및/또는 메탈화된 및/또는 표지된 및/또는 콘쥬게이트된 형태.

상기 식에서 R¹은 알킬(1-6C)을 나타내며, Y는 -OH, -NR² ₂, -NHR², 또는 -OR³를 나타내고, 상기 식에서 각 R²는 독립적으로 수소 또는 1-10C의 치환된 또는 비치환된 탄화수소 라디칼이거나, 또는 2개의 R²가 조합되어 1-20C의 고리 또는 다중 고리 아민을 제공하며, R³는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환기에 의해 치환된 1-10C의 탄화수소 라디칼이며,

"n"은 0-6의 정수이고,

X는 -OH, -OR⁴, -NR² ₂, -NHR², 또는 -OR³이며, 상기 식에서 R⁴는 1-10C의 비치환된 탄화수소 라디칼이며, R²및 R³의 정의는 전술한 바와 같으며,

R⁵는 비닐 또는 그 유도체이다.
제1항에 있어서, n=2; 및/또는 R'가 H 또는 선택적으로 헤테로원자 치환체에 의해 치환된 탄화수소 라디칼(1-6C)이라는 조건하에서, R⁵가 비닐, -CHOR', -CHO, -COOR', -CH(OR')CH₃, -CH(OR')CH₂OR', -CH(SR')CH₃, -CH(NR')₂CH₃, -CH(CN)CH₃, -CH(COOR')CH₃, -CH(OOCR')CH₃, -CH(NR'COR')CH₃, -CH(CONR'₂)CH₃, -CH(할로)CH₃또는 -CH(할로)CH₂(할로)이거나 또는 비닐기의 직접 또는 간접 유도체화에 의해 얻어진 12C 미만의 유기기이거나 1-3 테트라피롤형 핵들을 함유하는 작용기이며; 및/또는 Y 및 2개의 X가 -OH인 화합물.
제2항에 있어서, R⁵가 비닐이고, Y 및 2개의 X가 모두 -OH이고, n이 2인 화합물.
제3항에 있어서, 아래의 식을 갖는 트리애시드인 화합물:
제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 -NR² ₂인 화합물.
제5항에 있어서, 각 -NR² ₂가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 히드록시알킬(1-6C), 시클로펜틸, 시클로펜타디엔닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라자닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 페닐, 시클로헥실, 피라닐, 디옥시닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 인돌리지닐, 피롤리디닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 이소옥사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 디아제피닐, 인데닐, 이소인데닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 티오나프테닐, 이소티오나프테닐, 인돌레닐, 이소벤자졸릴, 피라노-피롤릴, 인다졸릴, 이소인다졸릴, 인도옥사지닐, 벤조옥사졸릴, 크로메닐, 안타닐, 나프틸, 테트라리닐, 데카리닐, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 벤조피로닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조디아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹사질리닐, 나프티리디닐, 피리도-피리디닐, 벤조옥사지닐, 벤즈이소옥사지닐, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 또는 벤질로 구성되는 화합물.
제1항, 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 X가 모두 -NR² ₂인 화합물.
제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 2개의 X가 모두 -OCH₂CH₂OH인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 OH이고, 2개의 X는 모두 -OR⁶이며, 상기 식에서 R⁶가 저급 알킬(1-4C)인 화합물.
제9항에 있어서, 아래의 식을 갖는 화합물.

상기 식에서, n은 2이고, R⁵는 비닐이다.
R¹은 알킬(1-6C)이며, n은 1-6의 정수이고, R⁵는 비닐 또는 그 유도체인 아래의 식을 갖는 생성물 및 그 염 및/또는 메탈화된 및/또는 표지된 및/또는 콘쥬게이트된 형태를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 생성물 및 그 염 및/또는 메탈화된 및/또는 표지된 및/또는 콘쥬게이트된 형태 보다 많이 에스테르화된 형태를 디에스테르화하기에 충분한 시간 동안 염기 및 용매로 처리하여 생성물을 얻는 것으로 이루어진 방법:
제11항에 있어서, 상기 처리가 산화를 방지하는 불활성 분위기에서 수행되는: 및/또는 상기 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화크롬 또는 수산화 테트라알킬암모늄인: 및/또는 상기 용매가 DMSO, 저분자량 알코올, DMF, THF, 물 또는 그들의 혼합물인: 및/또는 상기 불활성 분위기가 질소, 헬륨 또는 아르곤 가스에 의해 제공되는: 및/또는 상기 처리가 약 0-60℃의 온도에서 수행되는: 및/또는 상기 처리가 실온에서 약 2-48시간 동안 수행되는 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방법이 추가로 생성물 또는 그 염, 메탈화된 형태, 표지된 형태 또는 콘쥬게이트된 형태를 물에 용해시키고, 상기 생성물을 침전시키기에 충분한 산을 첨가하는 것으로 이루어진 방법.
R¹은 알킬(1-6C)이며, Y 및 2개의 X가 -OR₃또는 -NR² ₂이고, n은 0-6의 정수이고, R⁵는 비닐 또는 그 유도체인 식 1-4의 화합물 또는 그 염 또는 메탈화된 또는 표지된 또는 콘쥬게이트된 형태를 제조하는 방법으로서, 상기 방법이 R¹은 알킬(1-6C)이며, n은 1-6의 정수이고, R⁵는 비닐 또는 그 유도체인 아래의 식을 갖는 출발물질 및 그 염 및/또는 메탈화된 및/또는 표지된 및/또는 콘쥬게이트된 형태의 카르복시기가 활성화된 형태를 Y 및 2개의 X가 -OR³또는 -NR² ₂인 식 1-4의 화합물 또는 메탈화된 또는 표지된 또는 콘쥬게이트된 형태를 형성하기에 충분한 조건하에서 R³OH 또는 HNR² ₂로 처리하는 것으로 이루어진 방법:
제14항에 있어서, 상기 활성화된 카르복시가 상기 출발물질의 자유 카르복시기를 활성화제로 처리하여 얻어진 방법.
제14항에 있어서, Y 및 2개의 X가 -OR³이고, -OR³가 -OCH₂CH₂OH이고, R³OH가 에틸렌글리콜인 방법.
제15항에 있어서, 상기 활성화제가 TSTU 또는 BTTU인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 의학적으로 수용가능한 부형제의 혼합물로 이루어진 의약 조성물.
PDT를 수행하는 개선된 방법으로서, 상기 개선이 제1항 내지 제10항 중 어느한 항에 따른 화합물을 광활성제로서 채용하는 것으로 이루어진 방법.