KR20000076392A - 내부 기생충 구제를 위한 티오뎁시펩타이드 및 그 제조 방법 - Google Patents

내부 기생충 구제를 위한 티오뎁시펩타이드 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클릭 티오뎁시펩타이드, 특히 18- 내지 24- 원의 사이클로티오뎁시펩타이드, 화학식 1 의 사이클릭 티오뎁시펩타이드, 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R4, R7및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴(hetaryl)-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내며, 각각 임의로 치환될 수 있고,
R9및 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 나타내며,
R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있고, 산소, 황, 설폭시 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원환을 나타내고,
R3및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-8-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내며,
R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내고, 각각 임의로 치환될 수 있으며,
X1, X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내며, 라디칼 X1, X2, X3및 X4중 적어도 하나는 황을 나타낸다.

Description

내부 기생충 구제를 위한 티오뎁시펩타이드 및 그 제조 방법 {Thiodepsipeptides for combating endoparasites and a method for producing the same}
티오아마이드 그룹(Ψ[CSNH])이 아마이드 그룹(CONH)과 명백한 이소스테리즘(isosterism)을 나타내기 때문에 생물학적 활성 펩타이드의 바람직한 구조적 변화는 아마이드-산소와 황산의 교환을 포함한다(참조 : 예를 들어 B.D.B. Sherman 등, J. Amer. Soc. 112, 1990, p.433; M. Kajtar 등, Tetrahedron 42, 1986, p.3931; D.J.S. Guthrie 등, Int. J. Peptide Protein Res. 28, 1986, p.208). 그러나 기원(parent) 펩타이드에 대한 많은 물리적 유사성에도 불구하고 티오펩타이드의 기대되는 생물학적 효능을 예측하기는 어렵다(참조 : L. Lankiewics 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, (1), 1992, p.359).
다양한 엔도티오펩타이드의 제조 방법은 문헌에 공지되어 있다. 예로써, 다양한 호르몬, 예를 들어 뇌하수체 후엽 호르몬 옥시토신, 타이로트로핀(thyrotropin) 유리-호르몬(THR), 성장 호르몬-유리 펩타이드, 및 신경펩타이드 루신-엔케팔린(enkephalin) 및 데모르핀(demorphine) 의 황화(thionation) 전략이 언급될 수 있다(참조 : [1-데아미노,9-티오-글리신] 옥시토신 : W.C. Jones 등, J. Amer. Chem. Soc. 95, 1973, p.5677 ; 티오-TRH : Zs. Majer 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 150, 1998, p.1017 ; 황화된 루신-엔케팔린 : K. Clausen 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, p.785 및 Biochem. Biophys. Res. Commun. 120, 1984, p.305 ; 티오-데모르핀 : S. Salvadori 등, Farmaco Ed. Sc., 39, 1984, p 216 ; 티오-TRH : M. Kruszynski 등, Experentia 41, 1985, p.1576).
저자 Ried 등, Mock 등, Campbell 등 또는 Bartlett 등은 N-보호된 엔도티오디펩타이드 에스테르 및 그 염의 더욱 가능한 합성을 만들어 내었고, Brown 등은 N-보호된 엔도티오트리펩타이드 에스테르의 입수 방법을 얻었다(참조 : W. Ried 등, Angew. Chem. 72, 1960, p.268 ; W.L. Mock 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 102, 1981, p.389 ; 1973, p.5677 ; Campbell 등, J. Amer. Chem. Soc. 104, 1982, p.5221 ; P.A. Bartlett 등, 21, 1982, p.1608 ; D.W. Brown 등, Tetrahedron 39, 1983, 1075).
상기 언급한, 다양한 엔도티오펩타이드의 제조 방법과 비교할 때, 아미노산, 하이드록시티오카복실산 및 적합할 경우 하이드록시카복실산을 포함하는 티오뎁시펩타이드의 제조는 거의 공지되지 않았다.
몇몇 아미노산의 티올 에스테르의 제조 및 살충제와 진드기살충제로서의 이들의 용도가 공지되어 있다(참조 : DE-A 2812169, C.A. Henrick 등, Pestic Sci. 11, (2), 1980, p.224 ; US Pat. 4 243 819, US Pat 4 231 953).
또한, 마이크로모노스포라 균주(방선균류)의 발효 산물로서 분리되고 항균 활성이 있는 티오뎁시펩타이드 PM-93135 가 공지되어 있다(참조 : WO 95/277730).
아미노산, 하이드록시티오카복실산 및 적합할 경우 하이드록시카복실산을 환 형성 블록(block)으로 포함하는 사이클로티오뎁시펩타이드는 이전에 개시된 바 없다.
내부기생충 구제제로서의 용도를 갖는 18 내지 24 개 환 원자의 사이클로뎁시펩타이드가 공지되어 있다(참조 : 예를 들어 B.Y. Kodama 등, Sci. Reports of Meiji Seika Kaisha 31, 1992, p.1-8 ; EP-A 382 173 ; EP-A 503 538 ; WO 93/19 053 ; WO 94/19334 ; WO 95/07272 ; EP 626 375 ; EP 626 376 ; EP 664 297 ; EP 634 408 ; 718 298)
본 발명은 사이클릭 티오뎁시펩타이드, 특히 18- 내지 24- 원의 사이클로티오뎁시펩타이드, 간단한 그 제조 방법 및 내부 기생충 구제를 위한 그 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 신규의 사이클릭 티오뎁시펩타이드 및 아미노산, 하이드록시티오카복실산 및 적합할 경우 하이드록시카복실산을 환 형성 블록으로 포함하는 18 내지 24 개 환 원자의 사이클릭 티오뎁시펩타이드의 제조 방법을 제공한다.
내부기생충 구제제로서의 용도를 갖는, 아미노산, 하이드록시티오카복실산 및 적합할 경우 하이드록시카복실산을 환 형성 블록으로 포함하는 18-24 개 환 원자의 사이클릭 티오뎁시펩타이드의 용도는 또한 본 발명의 목적의 일부를 형성한다.
본 발명은 특히 다음을 제공한다 :
1. 하기 화학식 1의 사이클릭 티오뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체 :
상기식에서,
R1, R4, R7및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴(hetaryl)-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내며, 각각 임의로 치환될 수 있고,
R9및 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 나타내며,
R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있고, 산소, 황, 설폭시 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원환을 나타내고,
R3및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-8-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내며,
R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내고, 각각 임의로 치환될 수 있으며,
X1, X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내며, 라디칼 X1, X2, X3및 X4중 적어도 하나는 황을 나타낸다.
2. 하기 화학식 2의 뎁시펩타이드 및 그의 염을 적합한 황화제 존재하 및 적합한 희석제 존재하에서 황화시켜 제조된 화학식 1의 신규한 사이클릭 티오뎁시펩타이드 및 그의 염 :
[화학식 1]
상기식에서,
R1내지 R12및 X1내지 X4는 1. 에서 정의된 바와 같다.
치환기의 종류에 따라서 화학식 1의 화합물은 다양한 조성의 기하학적 및/또는 광학 이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 이성체와 또한 이성체의 혼합물에 관한 것이다.
아미노산, 하이드록시티오카복실산 및 임의로 하이드록시카복실산을 환 형성 블록으로 포함하고, 화학식 1의 24 환 원자를 갖는 사이클릭 티오뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체가 바람직하다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R4, R7및 R10은 각각 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 C1-4-알킬, 특히 이소부틸을 나타내며,
R3및 R9는 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질을 나타내고,
R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐메틸, 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질을 나타내며, 적합한 치환기로는 수소, 할로겐, 시아노, 카바모일, C1-4-알킬, 하이드록실 또는 보호기를 갖는 하이드록실, C1-8-알콕시, C1-4-알콕시-C1-4-알콕시, C2-4-알케닐옥시, 헤테로사이클이 번갈아 치환될 수 있는 헤트아릴-C1-4-알콕시, 니트로, 아미노 또는 보호기를 갖는 아미노, 아미노-C1-6-알콕시 또는 보호기를 갖는 아미노-C1-6-알콕시, N-모노-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알콕시, N-메틸아미노-N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-C1-6-알콕시, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노, N,N-디[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-설포닐, C1-4-디알킬아미노-설포닐, 설파미딜, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-6-알킬아미노-설포닐, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-6-알콕시, C3-7-사이클로알킬아미노-설포닐, C3-7-사이클로-알킬아미노- (각각의 사이클로알킬은 환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)를 포함하고,
(i)
X1은 황을 나타내고,
X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(ii)
X2는 황을 나타내고,
X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iii)
X3은 황을 나타내고,
X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iv)
X4는 황을 나타내고,
X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타낸다.
본 발명에 따른 티오뎁시펩타이드 및 그의 염은 일반적으로 화학식 1로 정의된다.
본 발명에 따른 티오뎁시펩타이드 및 그의 산 부가 염 및 금속 염 복합체는 우수한 내부기생충 구제, 특히 살충 효과를 가지고 있으며 동물약 분야에서 바람직하게 사용될 수 있다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알킬은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸 및 에틸부틸을 포함한다.
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 바람직하다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알케닐은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
임의로 치환된 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐 또는 1-메틸-2-프로페닐이 바람직하다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알키닐은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐을 포함한다.
임의로 치환된 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐이 바람직하다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 사이클로알킬은 바람직하게 3 내지 10, 특히 3, 5 또는 7 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 및 트리사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클로[2,2,1]헵틸, 비사이클로[2,2,2]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 할로게노알킬은 1 내지 4, 특히 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함하고 바람직하게 1 내지 9, 특히 1 내지 5 개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 및 염소를 갖는다. 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 및 펜타플루오로-t-부틸을 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알콕시는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알콕시알콕시는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시알콕시를 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시-n-프로폭시 및 에톡시이소프로폭시를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알콕시알콕시알콕시는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시알콕시알콕시를 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메톡시메톡시에톡시, 메톡시에톡시에톡시 및 메톡시에톡시-n-프로폭시를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 할로게노알콕시는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 할로게노알콕시를 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알킬티오는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬티오를 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오 및 t-부틸티오를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 할로게노알킬티오는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 할로게노알킬티오를 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2,-디플루오로에틸티오, 1,1,2,2,-테트라플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알킬카보닐은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, sec-부틸카보닐 및 t-부틸카보닐을 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 사이클로알킬카보닐은 바람직하게 3 내지 10, 특히 3, 5 또는 7 개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 및 트리사이클릭 사이클로알킬카보닐을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헵틸카보닐, 사이클로옥틸카보닐, 비사이클로[2,2,1]헵틸카보닐, 비사이클로[2,2,2]옥틸카보닐 및 아다만틸카보닐을 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 알콕시카보닐은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카보닐을 의미한다. 예를 들어, 임의로 치환된 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐 및 t-부톡시카보닐을 포함한다.
아릴은 예를 들어, 모노-, 디- 또는 폴리핵의 방향족 라디칼로 예를 들어, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 플루오레닐 등이지만 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
일반식에서 임의로 치환된 아릴은 바람직하게 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
일반식에서 임의로 치환된 아릴알킬은 바람직하게 아릴 부분 및/또는 알킬이 임의로 치환된 아릴알킬을 의미하고, 바람직하게 아릴 부분이 6 또는 10, 특히 8 개의 탄소 원자를 갖고(바람직하게 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐), 바람직하게 알킬 부분이 1 내지 4, 특히 1 또는 2 개의 탄소 원자를 가지며, 알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄이다. 바람직한 예는 임의로 치환된 벤질 및 1-페닐에틸을 포함한다.
일반식에서 임의로 치환된 라디칼은 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 내지 2 개의 동일하거나 상이한 치환기를 가질 수 있다. 바람직한 치환기의 예는 :
바람직하게 1 내지 4, 특히 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸; 바람직하게 1 내지 4, 특히 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시; 알킬티오, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오; 바람직하게 1 내지 5, 특히 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖고, 할로겐 원자가 동일하거나 상이하며 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소인 할로게노알킬, 예를 들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸; 하이드록실; 할로겐, 바람직하게 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 불소 및 염소; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬 그룹 1개당 바람직하게 1 내지 4, 특히 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 모노알킬- 및 디알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디메틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 메틸-n-부틸아미노; 알킬카보닐 라디칼, 예를 들어 메틸카보닐; 바람직하게 2 내지 4, 특히 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐; 1 내지 4, 특히 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 알킬설피닐; 1 내지 4, 특히 1 내지 2 개의 탄소 원자 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬설피닐, 예를 들어 트리플루오로메틸설포닐; 1 내지 4, 특히 1 내지 2 개의 탄소 원자 및 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 할로게노알킬설피닐, 예를 들어 트리플루오로메틸설포닐, 퍼플루오로(perfluoro)-n-부틸설포닐, 퍼플루오로이소부틸설포닐; 바람직하게 6 또는 10 개의 아릴 탄소 원자를 갖는 아릴설포닐, 예를 들어 페닐설포닐; 상기 치환기 중 하나를 차례로 가질 수 있는 아실, 아릴, 아릴옥시, 및 포름이미노 라디칼 (-HC=N-O-알킬)을 포함한다.
이러한 치환기의 수는 제한되지 않으며, 1 내지 4 개의 동일하거나 상이한 치환기가 바람직하다. 사이클릭 아미노 그룹의 동일 원자 또는 원자들에 두 개의 동일하거나 상이한 치환기가 존재하는 것도 가능하다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬아미노 그룹은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 의미한다. 치환된 모노- 또는 디알킬아미노 그룹의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노 또는 디부틸아미노를 포함한다.
일반식에서 그 자체로 또는 라디칼의 일부로서의 임의로 치환된 모노- 또는 디알콕시알킬아미노 그룹은 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시알킬을 의미한다. 치환된 모노- 또는 디알콕시알킬아미노 그룹의 예는 메톡시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 디-(메톡시메틸)-아미노 또는 디-(메톡시에틸)-아미노를 포함한다.
적합한 사이클릭 아미노 그룹은 헤테로원자로서 하나 또는 그 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로방향족 또는 지방족 환계를 포함하고, 헤테로사이클은 포화이거나 불포화일 수 있으며, 하나의 환계 또는 그 이상의 융합된 환계를 포함하고, 임의로 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 2 개의 질소, 산소 및 황 등을 더욱 포함한다. 또한 사이클릭 아미노 그룹은 스피로(spiro) 환 또는 가교(bridged) 환계를 나타낼 수 있다. 사이클릭 아미노 그룹을 형성하는 원자의 수는 제한되지 않으며, 1-환계의 경우 예를 들어 3 내지 8 개의 원자를, 3-환계의 경우 7 내지 11 개의 원자를 포함한다.
헤테로원자가 질소 원자인 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 1-아제티디닐, 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피라진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피라진-1-일, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일 및 호모피페리디닐을 포함하고; 헤테로원자가 2개 또는 그 이상의 질소 원자인 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 1-피페라지닐, 1-호모피레라지닐, 1,2-디하이드로-피리다진-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 퍼하이드로피리미딘-1-일 및 1,4-디아자사이클로-헵탄-1-일을 포함하고; 헤테로원자가 1 또는 2 개의 산소 원자 및 1 내지 3 개의 질소 원자인 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 옥사졸리딘-3-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 이속사졸-2-일, 1,2,3-옥사디아진-2-일 및 몰포리노를 포함하고; 헤테로원자가 1 내지 3 개의 질소 원자 및 1 내지 2 개의 황 원자인 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 티오졸리딘-3-일, 이소티아졸린-2-일, 티오몰포리노, 또는 디옥소티오몰포리노를 포함하고; 융합된 포화 및 불포화 사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 인돌-1-일, 1,2-디하이드로벤즈이미다졸-1-일 및 퍼하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일을 포함하고; 스피로사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 2-아자스피로[4,5]데칸-2-일을 포함하고; 가교 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 2-아자비사이클로[2,2,1]헵탄-7-일을 포함한다.
적합한 아미노 보호기는 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 아실 그룹, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 헥사노일 또는 모노- (또는 디- 또는 트리-)할로겐-포함 아실 그룹, 예를 들어, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸, 바람직하게 1 내지 14, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, t-부톡시카보닐(Boc), t-아밀옥시카보닐(Aoc), 헥실옥시카보닐, 메틸설포닐에톡시카보닐, 아다만틸옥시카보닐(Adoc) 및 1-[1-아다만틸]-1-메틸에톡시카보닐(Adpoc), 카바모일 그룹, 아로일 그룹, 예를 들어 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐, 아릴옥시카보닐 그룹, 예를 들어 펜옥시카보닐 및 나프틸옥시카보닐, 아릴옥시알카노일 그룹, 예를 들어 페녹시아세틸, 및 페녹시프로피오닐, 아릴글리옥실로일 그룹, 예를 들어 페닐글리옥실로일 및 나프틸글리옥실로일, 통상의 치환기를 갖는 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어, 벤질옥시카보닐(Cbo- 또는 Cbz, Z), 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시-벤질옥시카보닐, 4-페닐아조-벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 니트로-벤질옥시카보닐, 클로로-벤질옥시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시-벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐 (Nvoc), 플루오레닐-9-메톡시카보닐(Fmoc), 치환 또는 비치환된 알킬리덴 그룹, 예를 들어 벤질리덴, 하이드록시벤질리덴, 모노- (또는 디- 또는 트리-)페닐알킬-포함 알킬 그룹, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 벤즈하이드릴 또는 트리페닐메틸(트리틸), 등이다.
적합한 하이드록실 보호기는 임의로 치환된, 바랍직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들어 t-부틸, 메틸티오메틸 및 트리메틸실릴, 페닐알킬-포함 알킬 그룹, 예를 들어 벤질 또는 디페닐메틸, 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 테트라하이드로피라닐 등이다.
적합한 티올 보호기는 임의로 치환된, 바람직하게 1 내지 6, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹, 예를 들어 아세트아미도메틸 및 클로로아세트아미도메틸, 페닐알킬-포함 알킬 그룹, 예를 들어, 벤질, 4-메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸 및 피리딜-디페닐메틸 등이다.
상기 언급한 그 이상의 보호 그룹은 펩타이드 화학에서 알려져 있듯이 화합물의 아미노, 하이드록실 또는 티올 그룹을 일시적으로 보호하는 기능을 갖는다.
특히 바람직한 것은 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체이다 :
[화학식 1]
상기식에서,
R1, R4, R7및 R10은 각각 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 C1-4-알킬, 특히 이소부틸을 나타내며,
R3및 R9는 각각 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내고,
R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 특히 메틸, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 벤조티아졸-2-일-메틸, 알콕시카보닐메틸, 특히 디페닐메톡시카보닐메틸, 및 임의로 치환된 벤질을 나타내며, 가능한 치환기로는 수소, 할로겐, 특히 브롬, 불소, 염소 또는 요오드, 시아노, 카바모일, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록실 또는 보호기를 갖는 하이드록실, C1-8-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, t-부틸옥시, 옥틸옥시 또는 트리페닐메톡시, C1-4-알콕시-C1-4-알콕시, 특히 2-메톡시에톡시, C2-4-알케닐옥시, 특히 알릴옥시, 헤테로사이클이 C1-4-알킬, 특히 메틸, 이소프로필, sec-부틸 및 이소부틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필 및 사이클로헥실, 할로겐, 특히 염소, 브롬, 불소 또는 요오드로 이루어진 군으로부터의 치환기를 다시 가질 수 있는 헤트아릴-C1-4-알콕시, 특히 푸르-2-일-메톡시, 푸르-3-일-메톡시, 테트라하이드로푸르-2-일-메톡시, N-boc-피롤리딘-2-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-메톡시, 5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-피리딜메톡시, 5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 이미다졸-5-일-메톡시, 티아졸일-메톡시 및 테트라졸-5-일-메톡시, 니트로, 아미노 또는 보호기를 갖는 아미노, 아미노-C1-6-알콕시 또는 보호기를 갖는 아미노-C1-6-알콕시, 특히 아미노에톡시, N-모노-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-N-메틸아미노-에톡시, N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 특히 N,N-디에틸-아미노-메톡시, 2-N,N-디메틸아미노-에톡시 또는 2-N,N-디에틸아미노-에톡시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-[N,N-디(메톡시에틸)아미노]-에톡시, C1-4-알킬아미노, 특히 N-메틸아미노, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노 또는 디에틸아미노, C3-7-사이클로알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)C1-6-알콕시, 특히 2-N-몰포리노-에톡시, 2-N-피페리디노-에톡시, 피롤리디노메톡시, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다), 특히 N-몰포리노, N-티오몰포리노, 피페리디노, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)설포닐, 특히 N-몰포리노-설포닐, N-티오몰포리노-설포닐, 피페리디노설포닐, N-(N1-메틸-피페라지노)설포닐, N-(N1-메톡시-카보닐-피페라지노)-설포닐, N1-이미다졸릴-설포닐, N,N-디[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-설포닐, 특히 2-[N,N-디(메톡시-에틸)-아미노]-설포닐, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-C1-6-알킬아미노설포닐, 특히 2-(N-몰포리노)-에틸아미노-설포닐, C1-4-디알킬아미노설포닐, 특히 디에틸아미노설포닐, 설파미딜을 포함하고,
(i)
X1은 황을 나타내고,
X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(ii)
X2는 황을 나타내고,
X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iii)
X3은 황을 나타내고,
X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iv)
X4는 황을 나타내고,
X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타낸다.
매우 특히 바람직한 것은 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체이다 :
[화학식 1]
상기식에서,
(a) R1, R4, R7및 R10은 각각 메틸을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 이소부틸을 나타내며,
R3및 R9는 각각 메틸을 나타내고,
R6은 비치환된 벤질을 나타내며,
R12는 치환된 벤질을 나타내고,
페닐 환의 파라(para) 위치에 가능한 치환기로는 수소, C1-8-알콕시, 특히 메톡시, t-부틸옥시, 헤트아릴-C1-4-알콕시, 특히 푸르-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸르-2-일-메톡시, N-boc-피롤리딘-2-일-메톡시, 피리드-2-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-메톡시, 5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 이미다졸-5-일-메톡시, 니트로, 아미노, N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 특히 N,N-디에틸아미노-메톡시 또는 2-N,N-디에틸아미노-에톡시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-[N,N-디(메톡시에틸)아미노]-에톡시, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-7-사이클로알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-C1-6-알콕시, 특히 2-N-몰포리노-에톡시, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다), 특히 N-몰포리노, N-티오몰포리노, 피페리디노, C3-7-사이클로알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-설포닐, 특히 N-몰포리노-설포닐, 피페리디노설포닐, N-(N1-메톡시카보닐-피페라지노)-설포닐, N,N-디[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노 -설포닐, 특히 2-[N,N-디-(메톡시에틸)아미노]-설포닐, C1-4-디알킬아미노-설포닐, 특히 디에틸아미노설포닐을 포함하고,
(i)
X1은 황을 나타내고,
X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(ii)
X2는 황을 나타내고,
X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iii)
X3은 황을 나타내고,
X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iv)
X4는 황을 나타내고,
X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(b) R1, R4, R7및 R10은 각각 메틸을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 이소부틸을 나타내며,
R3및 R9는 각각 메틸을 나타내고,
R6및 R12는 각각 동일하게 치환된 벤질을 나타내고,
페닐 환의 파라 위치에 가능한 치환기로는 수소, C1-8-알콕시, 특히 메톡시, t-부틸옥시, 헤트아릴-C1-4-알콕시, 특히 푸르-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸르-2-일-메톡시, N-boc-피롤리딘-2-일-메톡시, 피리드-2-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-메톡시, 5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 이미다졸-5-일-메톡시, 니트로, 아미노, N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 특히 N,N-디에틸아미노-메톡시 또는 2-N,N-디에틸아미노-에톡시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-[N,N-디(메톡시에틸)아미노] -에톡시, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-7-사이클로알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-C1-6-알콕시, 특히 2-N-몰포리노-에톡시, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다), 특히 N-몰포리노, N-티오몰포리노, 피페리디노, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-설포닐, 특히 N-몰포리노-설포닐, 피페리디노설포닐, N-(N1-메톡시카보닐-피페라지노)-설포닐, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-설포닐, 특히 2-[N,N-디(메톡시에틸)아미노]-설포닐, C1-4-디알킬아미노-설포닐, 특히 디에틸아미노설포닐을 포함하고,
(i)
X1은 황을 나타내고,
X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(ii)
X2는 황을 나타내고,
X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iii)
X3은 황을 나타내고,
X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iv)
X4는 황을 나타내고,
X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타낸다.
가장 특히 바람직한 것은 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 염이다 :
[화학식 1]
상기식에서,
(a) R1, R4, R7및 R10은 각각 메틸을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 이소부틸을 나타내며,
R3및 R9는 각각 메틸을 나타내고,
R6은 비치환된 벤질을 나타내며,
R12는 치환된 벤질을 나타내고,
페닐 환의 파라 위치에 가능한 치환기로는 수소, C1-8-알콕시, 특히 t-부틸옥시, 헤트아릴-C1-4-알콕시, 특히 푸르-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸르-2-일-메톡시, N-boc-피롤리딘-2-일-메톡시, 피리드-2-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-메톡시, 5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 니트로, 아미노, N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-N,N-디에틸아미노-에톡시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-[N,N-디(메톡시에틸)아미노]-에톡시, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-C1-6-알콕시, 특히 2-N-몰포리노-에톡시, C3-7-사이클로알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다), 특히 N-몰포리노를 포함하고,
(i)
X1은 황을 나타내고,
X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(ii)
X2는 황을 나타내고,
X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iii)
X3은 황을 나타내고,
X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iv)
X4는 황을 나타내고,
X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(b) R1, R4, R7및 R10은 각각 메틸을 나타내고,
R2, R5, R8및 R11은 각각 이소부틸을 나타내며,
R3및 R9는 각각 메틸을 나타내고,
R6및 R12는 각각 동일하게 치환된 벤질을 나타내고,
페닐 환의 파라 위치에 가능한 치환기로는 수소, C1-8-알콕시, 특히 t-부틸옥시, 헤트아릴-C1-4-알콕시, 특히 푸르-2-일-메톡시, 테트라하이드로푸르-2-일-메톡시, N-boc-피롤리딘-2-일-메톡시, 피리드-2-일-메톡시, 피롤리딘-2-일-메톡시, 5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시, 니트로, 아미노, N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-N,N-디에틸아미노-에톡시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)아미노-C1-6-알콕시, 특히 2-[N,N-디(메톡시에틸)아미노]-에톡시, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-7-사이클로-알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)-C1-6-알콕시, 특히 2-N-몰포리노-에톡시, C3-7-사이클로알킬아미노-(환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다), 특히 N-몰포리노를 포함하고,
(i)
X1은 황을 나타내고,
X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(ii)
X2는 황을 나타내고,
X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iii)
X3은 황을 나타내고,
X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
(iv)
X4는 황을 나타내고,
X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 1 의 티오뎁시펩타이드 및 그의 염은 하나 또는 그 이상의 카이럴 중심을 추가적으로 포함하고 따라서, 순수한 입체이성체 또는 필요에 따라 통상의 방법으로 분리될 수 있거나 그렇지 않으면 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 입체선택 반응에 의하여 제조될 수 있는 에난티오머 및 디아스테에로머의 다양한 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물 및 그의 염의 광학 활성 입체이성체 형태를 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는 환 형성 블록으로서 (S) 배위(L 형태)의 아미노산 및 (R) 배위(D 형태)의 하이드록시카복실산으로 구성된 사이클릭 뎁시펩타이드를 사용한다
따라서, 본 발명은 특히 의약 및 동물약 분야에서 내부기생충을 구제하기 위한 순수한 에난티오머 및 디아스테레오머와 또한 그 혼합물을 제공한다.
화학식 1 의 티오뎁시펩타이드의 적합한 염은 통상의 무독성 염, 즉, 다양한 염기와의 염 및 부가된 산과의 염을 포함한다. 무기 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨염 칼륨염 또는 세슘염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염, 유기 염기와의 염 및 무기 아민과의 염, 예를 들어 트리에틸암모늄염, 디사이클로헥실암모늄염, N,N'-디벤질에틸렌디암모늄염, 피리디늄염, 피콜리늄염 또는 에탄올암모늄염, 무기산과의 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 디하이드로설페이트, 트리하이드로설페이트, 또는 인산염, 유기 카복실산과의 염 또는 유기 설폰산과의 염, 예를 들어 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염, 염기성 아미노 산과의 염, 예를 들어, 아르기닌산염, 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등이 바람직하다.
구체적으로, 24 개의 환 원자를 갖는 하기 사이클로뎁시펩타이드를 열거할 수 있다 :
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-t-부틸옥시페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-t-부틸옥시페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-t-부틸옥시페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-t-부틸옥시페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐티오락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-),
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노-페닐락틸-),
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라하이드로푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라하이드로푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라하이드로푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라하이드로푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라하이드로푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라하이드로푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피롤리딘-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(5-sec-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(테트라-5-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐-티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N,N-디에틸아미노에톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N-몰포리노에톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N-몰포리노에톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N-몰포리노에톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(2-N-몰포리노에톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디메톡시에틸아미노에톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디메톡시에틸아미노에톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디메톡시에틸아미노에톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N-피페리디노-설포닐)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N-피페리디노설포닐)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N-피페리디노-설포닐)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N-피페리디노설포닐)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N-몰포리노-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N-몰포리노-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(N,N-디에틸아미노메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-],
사이클로[-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-].
화학식 1 의 화합물은 신규하고, 예를 들어 상기 언급한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 1 의 신규 티오뎁시펩타이드는 대응하는 화학식 2 의 뎁시펩타이드로부터 하나 이상의 아마이드 그룹을 황화시켜 수득할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 제조 방법을 선택된 실시예를 들어 설명한다(제조실시예 참조).
예를 들어, 제조 방법 2 에서, 황화시키기 위한 화학식 2 의 화합물로 사이클릭 뎁시펩타이드 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) (PF 1022A)를 사용하고, "라베슨 (Lawesson) 시약" 을 황화제(thionizing agent)로 사용할 경우, 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-) 을 형성한다(참조 : 반응식 1).
LR : 라베슨 시약
제조 방법 2 의 추가의 구체화에서 사이클릭 뎁시펩타이드 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) (PF 1022A) 을 화학식 2 의 화합물로 사용하고, "벨로 (Belleau) 시약" 을 황화제로 사용할 경우, 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-)을 선택적으로 형성한다(참조 : 반응식 2).
BR : 벨로 시약
제조 과정에서 출발 물질로 펼요한 화합물은 일반적으로 화학식 2 에 의해 정의된다. 화학식에서, 바람직한 R1내지 R12는 본 발명에 따른 화학식 1 의 물질의 기술과 관련하여 이미 바람직한 치환기로 언급한 라디칼을 나타낸다.
출발 물질로 사용되는 사이클릭 뎁시펩타이드의 일부는 공지되어 있고, 발효 또는 전합성에 의해 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조 : 사이클로옥타뎁시펩타이드의 발효 : PF 1022A : 마이셀리아 스테릴리아(Mycelia sterilia )로부터의 발효(FERM BP-2671; 이전 이름 FERM P-10 504) EP-A(유럽 공개 명세서) 382 173 ; T. Sasaki 등, J. Antibiotics 45, 1992, p.692; US Pat. 5 116 815; EP-A(유럽 공개 명세서) 503 538; Y. Kodama 등, Sci. Reports of Meiji Seika Kaisha 31, 1992, p1-8 동일 배양으로부터 분리 : PF 1022B, PF 1022C 및 PF 1022D; JP Pat. 5170 749; PF 1022E: JP Pat. 6 184 126; 미공개 PCT 출원 PCT 965190; 사이클로옥타뎁시펩타이드의 전합성 : JP Pat. 5 229 997; JP Pat. 5 320 148; Makoto Ohyama 등, Biosci. Biotech. Biochem., 58*(6), 1994, p.1193; Makoi Kobayashi 등, Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, p.67; Stephen J. Nelson 등, J. Antibiotics 47 (11), 1994, p.1322; J. Scherkenbeck 등, Tetrahedron 51 (31), 1995, p.8459 (PF 1022A); B.H. Lee Tetrahedron Lett. 38 (5), 1997, p.757; WO 93/19 053; EP-A(유럽 공개 명세서) 634 408; WO 94/19 334; WO 95/07 272; EP-A(유럽 공개 명세서) 626 375; EP-A(유럽 공개 명세서) 626 376; EP-A(유럽 공개 명세서) 664 297; EP 718 293; WO 96/11945; WO 97/11 064 및 또한 WO 97/09 331 및 WO 97/02 256].
수많은 여러 가지 황화제(sulfurizing agent)가 문헌에 기술되어 있으며, 예를 들어 황화수소(H2S), 황화수소/염산(H2S/HCl), 과황화수소/염산(H2S2/HCl), 디-(에틸알루미늄) 설파이드[(Et2Al)2S], 중합 에틸알루미늄 설파이드[(EtAlS)n], 황화규소(SiS2), 삼황화이붕소(B2S3), 오염화인산/삼황화이알루미늄/황산나트륨 (PCl5/Al2S3/Na2SO4), 황화나트륨/황산(Na2S/H2SO4), 오황화이인산(P2S5), 오황화이인산/피리딘(P2S5/Py), 디에틸티오카바모일 클로라이드, 오황화이인산/트리에틸아민 (P2S5/NEt3), 오황화이인산/n-부틸리튬(P2S5/n-BuLi), 오황화이인산/소듐 비카보네이트(P2S5/NaHCO3; "쉬렌(Sheeren) 시약", Na2+[P4S10O]2형성), 오황화이인산/메탄올 (P2S5/MeOH), SCN-CO-OEt, PSClx(NMe2)3-x(X=0-3), 비스(트리사이클로헥실틴) 설파이드/삼할로겐화붕소[(C6H11)3Sn]S2+BX3(X=Cl, F), EP 0 280 867 (1988), 비스(1,5-사이클로옥탄디일보릴) 설파이드[(9-BBN)2S] 황화제로서 또는 오황화인산 대용으로서 2,4-비스-(메틸티오)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드 "데이비(Davy) 시약 메틸" (Dr-Me), 2,4-비스-(에틸티오)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드 "데이비 시약 에틸" (Dr-Et), 2,4-비스-(p-톨릴티오)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드 "데이비 시약 p-톨릴 또는 하임가르트너(Heimgartner) 시약" (Dr-T), 2,4-비스-(4-페녹시-페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 "벨로 시약 (BR)", 2,4-비스-(4-페닐티오페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄, 2,4-비스-(4-메톡시-페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 "라베슨 시약 (LR)"(참조 : 데이비 시약: H. Heimgartner 등, Helv. Chim. Acta 70, 1987, p.1001; 벨로 시약: Tetrahedron 40, 1984, p.2047; Tetrahedron 40, 1984, p.2663; Tetrahedron Letters 24, 1983, p.3815; I. Thomson 등, Org. Synth. 62, 1984, p.158 및 그곳에 인용된 문헌; D. Brillon Synthetic Commun. 20(19), 1990, p.3085 및 그곳에 인용된 문헌; 올리고펩타이드의 선택적 황화(thionation): K. Clausen 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans I 1984, 785; O.E. Jensen 등, Tetrahedron 41, 1985, p.5595; Reviews on "Lawesson's Reagent, (LR)": R.A. Cherkasov 등, Tetrahedron 41, 1995, p.2567; M.P. Cava 등, Tetrahedron 41, 1985, p.5061; Diboryl sulfide: Liebigs Ann. Chem. 1992, p.1081 및 그곳에 인용된 문헌; Metzner 등, in Sulfur Reagent in Organic Synthesis, B. Harcourt: London 1994, Academic Press, p.44-45) 이다.
또한, 반응 연속이 가능하여 예를 들면, R3O+BF4 -(R: -메틸, 에틸)와의 O-알킬화(H. Meerwein 등, Justus Liebigs Ann. Chem. 641, (1961) p.1) 및 중간체의 무수 NaSH 와의 다음 반응(R.E. Eibeck, Inorg. Syn. 7, (1963) p.128), 클로로이미늄염의 in situ 형성 및 테트라티오몰리브데이트, 특히 벤질트리에틸암모늄 테트라티오몰리브데이트[(Ph-CH2-NEt3)2MoS4] (Tetrahedron Lett. 36(45), 1995, p.8311) 또는 헥사메틸디실라티안(TMS2S) (TMS: 트리메틸실릴; P.L. Fuchs 등, J. Org. Chem. 59, 1994, p.348) 과의 다음 반응이다.
본 발명에 따른 제조 과정 2 의 실시에 있어서 바람직한 황화제는 인산 시약, 예를 들어 오황화이인산(P2S5), 오황화이인산/피리딘(P2S5/Py), 오황화이인산/트리에틸아민(P2S5/NEt3), 오황화이인산/소듐 비카보네이트(P2S5/NaHCO3; "쉬렌 (Sheeren) 시약") 또는, 특히 바람직하게, 비-라세미화(racemization free) 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 (LR: 라베슨 시약) (K. Clausen, M. Thorsen, S.-O. Lawesson Tetrahedron 37, 1981, p.3635) 2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 "벨로 시약 (BR)" 또는 2,4-비스-(4-페닐티오페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄이다.
일반적으로 희석제 존재하에 본 발명에 따른 반응을 수행하는 것이 유리하다. 희석제는 전체 제조 과정에서 반응 혼합물이 쉽게 교반될 수 있는 양으로 사용하는 것이 유리하다. 본 발명에 따른 반응을 수행하는 데 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다.
예를 들면 : 할로겐화 탄화수소, 특히 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1, 2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠과 같은 염소화탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알코올 ; 에틸 프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로디에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르와 같은 에테르 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-메틸-몰포린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민과 같은 아민 ; 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔과 같은 니트로 탄화수소 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로벤조니트릴과 같은 니트릴 ; 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드와 같은 화합물 ; 디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필 설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰과 같은 설폰 ; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 산업적 탄화수소, 예를 들어 40 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 비등점을 갖는 성분의 백유(white spirits), 시멘, 비등점 범위가 70 ℃ 내지 190 ℃인 벤진 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 크실렌과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트와 같은 에스테르 ; 헥사메틸렌포스포릭 트리아마이드, 포름아마이드, N-메틸포름아마이드, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디프로필포름아마이드, N,N-디부틸포름아마이드, N-메틸-피롤리딘, N-메틸-카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-포르밀-피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진과 같은 아미드 ; 아세톤, 아세토페논, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤과 같은 케톤을 포함한다.
물론 본 발명에 따른 제조 방법은 또한 상기 언급한 용매 및 희석제의 혼합물에서 수행할 수 있다.
사용되는 희석제는 각각의 경우에 사용되는 황화제에 따른다.
그러나 황화를 위한 바람직한 희석제는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 니트로벤젠 또는 크실렌, 에테르, 예를 들어 에틸 프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이다.
제조 방법 2 에 따른 황화는 화학식 2의 뎁시펩타이드를 상기 언급한 하나의 희석제 중에서 적합한 황화제, 예를 들어 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 (LR: 라베슨 시약), 2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 (BR: 벨로 시약) 또는 2,4-비스-(4-페닐티오페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 존재하에 반응시켜 수행한다.
반응 시간은 10 분 내지 72 시간이다. 반응 온도는 -10℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +150℃, 특히 바람직하게는 +10℃ 내지 +130℃ 또는 적합한 희석제의 비등점에서 수행한다. 일반적으로 대기압 하에서 반응을 수행한다. 본 반응을 바람직하게는 대기압 또는 15 바 이하의 압력에서, 필요에 따라 불활성 기체(질소 또는 헬륨) 대기하에서 수행한다.
본 발명에 따른 제조 방법 2 의 실시에 있어서, 황화제는 화학식 2 의 화합물에 존재하는 아마이드 카보닐 그룹 당 일반적으로 0.5 내지 3.5 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.5 몰을 사용한다.
황화 반응이 종료된 후, 전제 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 황화제로부터 분리하고 적합할 경우 세척한다. 수득한 생성물을 재결정, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상의 방법으로 정제한다(제조 실시예 참조).
제조 과정 중에, 출발 물질의 원래 배위를 유지하면서 (S) 및 (R) 배위(또는 L 및 D 배위)를 갖는 각각의 형성 블록(block)으로부터 티오뎁시펩타이드를 수득할 수 있다.
상기 언급한 방법의 변형에서 "불활성 용매"는 각각의 경우에 각각의 반응 조건하에서 불활성인 용매이지만 가능한 모든 반응 조건하에서 불활성일 필요는 없다.
활성 화합물은 인간 및 동물 농업 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적합하며, 온혈 동물에 대해 저독성을 갖는다. 이와 관련해서, 이들은 해충의 성장단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)이 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부 기생충에는 촌충류(Cestodes), 흡충류(Trematodes), 선충류(Nematodes) 및 아칸토세팔라(Acantocephala), 특히 하기 종들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종(Diph-yllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종 (Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.);
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종(Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종(Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종(Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종(Diplopylidium spp.);
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 지로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종(Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종(Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종 (Troglotrema spp.), 파라고니무스 종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 종(Colly-riclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종(Opistho-rchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.);
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리코모소이데스 종(Trichomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.);
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.);
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종(Oeso-phagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종(Gyal-ocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종(Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종(Parelaph-ostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종(Paracr-enosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종(Ollulanus spp.);
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종(Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.);
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.);
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.);
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilar-ia spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종(Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoi-des spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.);
지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종(Macracant-horhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
활성 화합물을 예방 및 치료적으로 모두 투여할 수 있다.
활성 물질은 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 환경 처리로 또는, 스트립, 플레이트, 테이프, 목걸이(collar), 귀표식(ear tag), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 산제, 정제, 캅셀제, 파스타제, 드링크제, 과립제, 또는 경구 투여할 수 있는 액제, 현탁제 및 유제, 또는 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구 투여한다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무 또는 붓기 및 점적의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.
적합한 제제들은 다음과 같다:
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 제제, 젤과 같은 용액제 ;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 ; 반-고형 제제 ;
활성 화합물이 크림 기제 또는 o/w형 또는 w/o형 유제 기제 내에 혼입된 제제 ;
산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 과립제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 ; 에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품이다.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 필요에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 보관한다.
적합한 용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알코올, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.
적합할 경우, 활성 화합물을 또한 주사제에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물오일 또는 합성오일에 용해시킬 수도 있다.
적합한 가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 이의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡실화된 피마자유 및 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질 알코올, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.
제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알코올 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.
젤은 피부상에 도포하거나 솔질하거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 연고제와 유사한 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조된다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.
붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.
용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알코올, 페닐에탄올 또는 페녹시에탄올과 같은 방향족 알코올, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물오일 또는 합성오일, DMF, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 또는 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.
착색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제들이다.
흡수 촉진제의 예로는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알코올이다.
항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.
광 안정화제의 예는 노반티솔산이다.
접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 또는 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제를 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.
유제는 w/o형이거나 o/w형이다.
유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유화제 및, 경우에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.
소수성 상 (오일) 의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물오일, 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물과 같은 합성 트리글리세리드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세리드;
에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알코올과의 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알코올의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 유로피지알(uropygial)선 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등;
이소트리데실 알코올, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알코올 또는 올레일 알코올과 같은 지방 알코올 ;
올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산을 언급할 수 있다.
적합한 친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알코올 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
적합한 유화제(emulsifier)로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 ;
양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디나트륨 N-라우릴--이미노디프로피오네이트 또는 레시틴 ;
음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 및 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민 염 ;
적합한 또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카, 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 부형제 액체중에 현탁시켜 제조된다.
적합한 부형제 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.
적합한 습윤제(분산제)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.
적합한 언급할 수 있는 또다른 보조제는 상기에서 추가 지적된 것을 포함한다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제제화한다.
적합한 부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질들이 그 목적에 적당하다. 무기 물질의 예로는 식염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전 또는 콜로이드성 실리카 및 인산염이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.
또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 벤토나이트와 같은 활택제 및 활주제(glidant), 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.
본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부 기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프라지콴텔, 피란텔 또는 페반텔(febantel)이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.
투여하기 전에 희석시키는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.
실시예 A
생체내 선충류 시험
헤테라키스 스푸모사(Heterakis spumosa) / 마우스
실험 목적으로 다양한 헤테라키스 스푸모사 종의 선충으로 마우스를 감염시킨다. 마우스를 감염시키기 위하여, 헤테라키스 스푸모사를 90개의 태자 란 형태로 경구투여한다.
발증전(prepotency) 기간이 경과한 후, 감염후 46일 째에 현탁화된 활성 화합물을 경구투여 및/또는 복강내 투여한다.
유효성 판정:
감염후 54일 째에 마우스를 선택한다. 결장 및 맹장 내의 성숙한 기생충의 숫자를 현미경을 사용하여 센다. 투여 그룹의 치료 결과를 비처리 대조군과 비교한다.
시험된 활성 화합물 및 유효 투여율을 하기 표 1 에 나타낸다.
활성 화합물 실시예 No. 유효 투여율[mg/kg] 감소율[%]
PF 1022A 50 0
1 50 100
실시예 B
생체내 선충류 시험
헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus) / 양
실험 목적으로 헤몬쿠스 콘토르투스종으로 감염시킨 양을 기생충의 발증전 기간 경과 후에 치료하였다. 활성 화합물을 순수한 활성 화합물로서 경구투여 및/또는 복강내 투여하였다.
치료 전 및 후에 배설물로 배설된 벌레 알을 정량적으로 세어 유효성의 정도를 판정한다.
치료 후, 알 배설물의 완전한 중단은 벌레가 더이상 알을 낳지 못할 정도로 상처를 입었거나 유산되었음을 의미한다(유효 투여율).
시험된 활성 화합물 및 유효 투여율을 하기 표 2 에 나타낸다.
활성 화합물 실시예 No. 유효 투여율[mg/kg]
사이클로(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-PhLac-)2(PF 1022A)사이클로(-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-4-MorPhLac-)2 0.250.05
136781012 0.100.0250.010.010.010.010.01
D-4-MorPhLac: D-4-몰포리노페닐락테이트
제조 실시예
실시예 1
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-)
톨루엔 20㎖ 중의 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) PF 1022A (참조: EP-A(유럽 공개 명세서) 382 173, US 특허 5116 815) 1.0g (1.05 mmol)을 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("라베슨 시약") 1.4g (3.5 mmol)과 혼합한 후, 환류 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 전체 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 여과한 후, 수득한 여액을 감압하에서 농축시킨다. 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-) 0.46g (이론치의 43.6%)을 수득한다.
실시예 2
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐티오락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 1의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화(thionation) 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로-페닐락틸-) (참조: WO 93/19 053, EP-A(유럽 공개 명세서) 634 408) 0.50g(0.48 mmol),
2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("라베슨 시약") 0.65g(1.59 mmol), 및
순수한 톨루엔 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐티오락틸-) 0.34g(이론치의 63.8%)을 수득한다.
실시예 3
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐티오락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 1의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-) (참조: WO 93/19 053, EP-A(유럽 공개 명세서) 634 408) 0.50g(0.44 mmol),
2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("라베슨 시약") 0.60g(1.48 mmol), 및
순수한 톨루엔 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐티오락틸-) 0.37g(이론치의 70.0%)을 수득한다.
실시예 4
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 1의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) (참조: WO 97/11 064) 0.50g(0.48 mmol),
2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("라베슨 시약") 0.64g(1.58 mmol), 및
순수한 톨루엔 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐티오락틸-) 0.14g(이론치의 26.6%)을 수득한다.
녹는점 : 120 ~ 125℃
실시예 5
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 1의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-) (참조: WO 97/11 064) 0.50g(0.44 mmol),
2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("라베슨 시약") 0.58g(1.44 mmol), 및
순수한 톨루엔 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-) 0.12g(이론치의 22.7%)을 수득한다.
녹는점 : 107 ~ 110℃
실시예 6
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 1의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-) (참조: WO 97/11 064) 0.50g(0.43 mmol),
2,4-비스-(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("라베슨 시약") 0.57g(1.41 mmol), 및
순수한 톨루엔 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐티오락틸-) 0.16g (이론치의 30.9%)을 수득한다.
실시예 7
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-)
테트라하이드로푸란 15㎖중의 사이클로-(N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) PF 1022A (참조: EP-A (유럽 공개 명세서) 382173, US 특허 5116815) 1.0g (1.05 mmol)을 0℃에서 2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 ("벨로 시약") 0.26g (0.5 mmol)과 혼합한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 전체 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 두번 크로마토그래피한다. 이 때, 사이클로헥산:아세톤(3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) 0.12g (이론치의 11.8%)을 수득한다.
실시예 8
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-몰포리노페닐락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 7의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-) (참조: WO 93/19 053, EP-A 634 408) 0.41g(0.37 mmol),
2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄("벨로 시약") 0.36g(0.73 mmol), 및
순수한 톨루엔 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 사이클로헥산:아세톤 (3:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-N-몰포리노페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-몰포리노페닐락틸-) 0.70g (이론치의 16.8%)을 수득한다.
실시예 9
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 7의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐락틸-) (참조: WO 93/19 053, EP-A 634 408) 0.50g(0.48 mmol),
2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄("벨로 시약") 0.24g(0.48 mmol), 및
순수한 테트라하이드로푸란 10㎖.
반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반 한 후, 감압하에서 농축시킨다. 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 사이클로헥산:아세톤(4:1)으로 용리시킨다. 이어서, 예비 HPLC [그래디언트(gradient): 물/아세토니트릴]를 사용하여 그 생성물을 한 번 이상 정제한다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-니트로페닐락틸-) 16mg (이론치의 3.1%)을 수득한다.
실시예 10
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 9의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-) (참조: WO 97/11 064) 0.41g(0.35 mmol),
2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄("벨로 시약") 0.52g(1.05 mmol), 및
순수한 테트라하이드로푸란 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(4:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(피리드-2-일-메톡시)-페닐락틸-) 53.9mg (이론치의 13.0%)을 수득한다.
실시예 11
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 9의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-) (참조: WO 97/11 064) 0.47g(0.41 mmol),
2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄("벨로 시약") 0.20g(0.41 mmol), 및
순수한 테트라하이드로푸란 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(4:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-) 130mg (이론치의 27.3%)을 수득한다.
실시예 12
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-)
하기의 것을 사용하여, 실시예 9의 반응 과정과 유사한 방법으로 황화 반응을 수행한다:
사이클로(-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-4-페닐락틸-) (참조: WO 97/11 064) 0.40g(0.38 mmol),
2,4-비스-(4-페녹시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄("벨로 시약") 0.20g(0.38 mmol), 및
순수한 테트라하이드로푸란 10㎖.
수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 60-머크, 입자크기; 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피한다. 이 때, 먼저 메틸렌클로라이드로 용리시킨 후, 사이클로헥산:아세톤(4:1)으로 용리시킨다. 사이클로(-N-메틸-L-루실-D-티오락틸-N-메틸-L-루실-D-4-(푸르-2-일-메톡시)-페닐락틸-N-메틸-L-루실-D-락틸-N-메틸-L-루실-D-페닐락틸-) 46.1mg (이론치의 11.4%)을 수득한다.

Claims (6)

  1. 화학식 1 의 사이클릭 티오뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체 :
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1, R4, R7및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬을 나타내고,
    R2, R5, R8및 R11은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴(hetaryl)-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내며, 각각 임의로 치환될 수 있고,
    R9및 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 나타내며,
    R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있고, 산소, 황, 설폭시 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있는 5-, 6- 또는 7-원환을 나타내고,
    R3및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-8-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내며,
    R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내고, 각각 임의로 치환될 수 있으며,
    X1, X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내며, 라디칼 X1, X2, X3및 X4중 적어도 하나는 황을 나타낸다.
  2. 화학식 2의 뎁시펩타이드 및 그의 염을 적합한 황화제 존재하 및 적합한 희석제 존재하에서 황화시킴을 특징으로 하는 화학식 1의 사이클릭 티오뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체의 제조 방법 :
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    상기식에서,
    R1, R4, R7및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬을 나타내고,
    R2, R5, R8및 R11은 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내며, 각각 임의로 치환될 수 있고,
    R9및 R10은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5- 또는 6-원환을 나타내며,
    R10및 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환될 수 있고, 산소, 황, 설폭시 또는 설포닐에 의해 임의로 차단될 수 있는 5- 또는 6-원환을 나타내고,
    R3및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-8-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬을 나타내며,
    R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-8-알킬, C1-8-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, 아릴 또는 헤트아릴을 나타내고, 각각 임의로 치환될 수 있으며,
    X1, X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내며, 라디칼 X1, X2, X3및 X4중 적어도 하나는 황을 나타낸다.
  3. 아미노산, 하이드록시티오카복실산 및 임의로 하이드록시카복실산을 환 형성 블록(block)으로 포함하고, 화학식 1의 24 환 원자를 갖는 티오뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세미체 :
    [화학식 1]
    상기식에서,
    R1, R4, R7및 R10은 각각 직쇄 또는 측쇄의 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내고,
    R2, R5, R8및 R11은 각각 C1-4-알킬, 특히 이소부틸을 나타내며,
    R3및 R9는 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬 또는 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질을 나타내고,
    R6및 R12는 각각 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐메틸, 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질을 나타내며, 적합한 치환기로는 수소, 할로겐, 시아노, 카바모일, C1-4-알킬, 하이드록실 또는 보호기를 갖는 하이드록실, C1-8-알콕시, C1-4-알콕시-C1-4-알콕시, C2-4-알케닐옥시, 헤테로사이클이 번갈아 치환될 수 있는 헤트아릴-C1-4-알콕시, 니트로, 아미노 또는 보호기를 갖는 아미노, 아미노-C1-6-알콕시 또는 보호기를 갖는 아미노-C1-6-알콕시, N-모노-C1-6-알킬-아미노-C1-6-알콕시, N-메틸아미노-N,N-디-C1-6-알킬아미노-C1-6-알콕시, N,N-디-[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-C1-6-알콕시, C1-4-알킬아미노, C1-4-디알킬아미노, N,N-디[(C1-6-알콕시-C1-6-알킬)]아미노-설포닐, C1-4-디알킬아미노-설포닐, 설파미딜, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-6-알킬아미노-설포닐, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-6-알콕시, C3-7-사이클로알킬아미노-설포닐, C3-7-사이클로-알킬아미노- (각각의 사이클로알킬은 환 형성 원자로서 하나 이상의 질소 원자 및 추가적으로 산소 또는 황 원자를 포함할 수 있다)를 포함하고,
    (i)
    X1은 황을 나타내고,
    X2, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
    (ii)
    X2는 황을 나타내고,
    X1, X3및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
    (iii)
    X3은 황을 나타내고,
    X1, X2및 X4는 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타내거나,
    (iv)
    X4는 황을 나타내고,
    X1, X2및 X3은 각각 서로 독립적으로 산소 또는 황을 나타낸다.
  4. 내부 기생충 구제를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 1의 사이클릭 티오뎁시펩타이드의 용도.
  5. 내부 기생충 구제 조성물 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화학식 1의 사이클릭 티오뎁시펩타이드의 용도.
  6. 적합할 경우 통상의 희석제 및 첨가제와의 혼합물로서, 제 1 항에 따른 화학식 1의 티오뎁시펩타이드를 함유함을 특징으로 하는 내부 기생충 구제 조성물.
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