KR20000069095A - 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 이들의 제조방법 및 살충제로서의 이들의 용도 - Google Patents

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브라이트웰크리스토퍼이안
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Abstract

일반식(I)의 화합물: 또는 산부가염, 4차 암모늄 염 또는 이들로부터 유도된 N-옥사이드
[식중, Ar은 임의로 치환된 페닐 또는,질소, 산소 및 황 원자로부터 개별적으로 선택된 헤테로원자를 1-3 개 함유하고, 환 내의 인접 원자 사이에 최소한 하나의 불포화결합(이중 결합)을 함유한, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환이고, 상기에서 헤테로시클릭 환은 임의로 벤젠에 융합하고, 상기에서 치환체가 존재하는 경우 치환체는, 할로겐 원자, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알케닐, 알킬티오 및 알킬 아미노 그룹으로부터 선택되고;R이 알케닐, 아랄케닐 또는 알키닐 일 때는 일반식(I)의 환 질소에 직접 결합시킨 불포화 탄소 원자를 갖지 않는 것을 조건으로 하여, R은 수소 또는 시아노 또는, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알케닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀, 디티오카르복실 또는 XR3(여기서 X는 산소 또는 NR4그룹을 나타냄)로부터 선택되는 그룹이고;R3및 R4는, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 카르복실릭 아실이고;R, R3및 R4의 알킬 부분은 C1-15를 포함하고, 수소, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; R, R3및 R4의 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알카닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀 또는 디티오카르복실 부분은 C1-15를 포함하고, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R1은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 이소시아네이토, 아실아미노, 히드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로히드록시알킬, 아랄킬옥시알킬, 아실옥시알킬, 아미독시미도, 설포닐옥시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아실아미노알킬, 시아노알킬, 이미노, 포르밀, 아실 또는 카르복실산 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 또는, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴 또는 시아노로 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐임.]; 일반식(I)의 화합물 및 이에 대한 적절한 담체 또는 희석제를 포함하는 살충, 살진드기 또는 살선충 조성물;유해물 또는 유해물의 소재지를 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 제 5항에 따른 조성물로 처리하는 것을 포함하는, 곤충, 진드기 또는 선충류 유해물을 소재지에서 퇴치 및 제어하는 방법.

Description

8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 이들의 제조방법 및 살충제로서의 이들의 용도{8-AZABICYCL0[3.2.1]OCTANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INSECTICIDES}
본발명은 신규의 바이시클릭 아민 유도체, 이들을 제조하는 방법, 이들을 포함하는 살충 조성물 및 곤충 유해물을 퇴치 및 제어하는데 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본발명은 일반식 식(I)의 화합물 또는 이들로부터 유도된 산부가염, 4차 암모늄염 또는 N-옥사이드 유도체를 제공한다:
[식중, Ar은 임의로 치환된 페닐 또는,질소, 산소 및 황 원자로부터 개별적으로 선택된 헤테로원자를 1-3 개 함유하고, 환 내의 인접 원자 사이에 최소한 하나의 불포화결합(이중 결합)을 함유한, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환이고, 상기에서 헤테로시클릭 환은 임의로 벤젠에 융합하고, 상기에서 치환체가 존재하는 경우 치환체는, 할로겐 원자, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알케닐, 알킬티오 및 알킬 아미노 그룹으로부터 선택되고;R이 알케닐, 아랄케닐 또는 알키닐 일 때는 일반식(I)의 환 질소에 직접 결합시킨 불포화 탄소 원자를 갖지 않는 것을 조건으로 하여, R은 수소 또는 시아노 또는, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알케닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀, 디티오카르복실 또는 XR3(여기서 X는 산소 또는 NR4그룹을 나타냄)로부터 선택되는 그룹이고;R3및 R4는, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 카르복실릭 아실이고;R, R3및 R4의 알킬 부분은 C1-15를 포함하고, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; R, R3및 R4의 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알카닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀 또는 디티오카르복실 부분은 C1-15를 포함하고, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R1은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 이소시아네이토, 아실아미노, 히드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로히드록시알킬, 아랄킬옥시알킬, 아실옥시알킬, 아미독시미도, 설포닐옥시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아실아미노알킬, 시아노알킬, 이미노, 포르밀, 아실 또는 카르복실산 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 또는, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴 또는 시아노로 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐임.]
일반식(I)의 바이시클릭 아민 화합물은 그룹 Ar 및 R1이 exo 또는 endo 관계로 위치할 수 있기 때문에 하나 이상의 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본발명은 exo 및 endo 형태 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 또한 더나아가 Ar, R 또는 R1에 존재하는 cis 및 trans 치환 패턴 또는 카이랄 중심으로 인해 발생하는 이성질체인 변형체의 범위 모두를 포함한다.
Ar로 표현된 5- 및 6-원 헤테로시클릭 환의 예는 하나의 이중 결합을 함유하는 옥사티올, 디옥솔, 및 디티올 환에 기초한 것 뿐만 아니라, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3- 및 1,3,4-옥사디아졸, 및 1,2,3- 및 1,3,4-티아디아졸에 기초한 것, 및 이들로부터 유도된 하나의 이중 결합을 함유한, 부분 환원된 것을 포함한다. 바람직하게는 Ar은 할로-치환된 페닐, 피리딜 또는 디아지닐 그룹을 나타낸다.
Ar이 벤젠 환에 융합된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환일 때는, Ar은 바람직하게는 벤족사졸, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜 또는 벤즈아미다졸이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
알킬 부분은 바람직하게는 C1-6, 더욱 바람직하게는 C1-4를 포함한다. 이들은 직선쇄, 또는 분지쇄 형태일 수 있고, 예를들면 메틸, 에틸, n- 또는 iso-프로필, 또는 n-, sec-, iso-, 또는 tert-부틸일 수 있다.
할로알킬은 바람직하게는 C1-6할로알킬, 특히 플루오로알킬(예를들면, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸) 또는 클로로알킬이다. R에 대해서는 할로알킬이 바람직하게는 α-탄소에 할로겐이 없는(예를들면 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸) C2-6할로알킬이다.
R1의 알케닐 및 알키닐 부분 및 Ar의 치환체는 바람직하게는, C2-6, 더욱 바람직하게는 C2-4를 함유한다. 이들은 직선쇄, 또는 분지쇄 형태일 수 있고, 적절한 경우 알케닐 부분이 (E)- 또는 (Z)-형일 수 있다. 예는 비닐, 알킬 및 프로파르길이다.
아릴은 나프틸을 포함하지만 바람직하게는 페닐이다.
헤테로아릴은, 산소, 황 및 질소를 포함하는 리스트로부터 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 방향족 환을 포함하고 벤제노이드 환 시스템에 융합될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐(1,2,3- 1,2,4- 및 1,3,5-), 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피랄졸일, 이미다졸일, 트리아졸일(1,2,3- 및 1,2,4-), 테트라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥시다아졸일, 티아디아졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조후라닐, 벤조티에닐 및 벤지미다졸리닐이다.
헤테로시클릴알킬의 헤테로시클릴 부분은 산소, 황 및 질소를 포함하는 리스트로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 환이다. 예는 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 모폴린, 티에탄, 피리딘 또는 티아졸이다.
알킬렌디옥시 그룹은 환에 대한 치환체이고, 특히, C1-4알킬렌디옥시이다. 알킬렌디옥시 그룹은 할로겐(특히 불소)으로 임의로 치환되고, 예를들면, 메틸렌디옥시(OCH2O) 또는 디플루오로메틸렌디옥시(OCF2O)이다.
적절한 산부가염은 염소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산, 또는 옥살산, 타르타르산, 젖산, 부티르산, 톨루엔산, 헥사노익산 및 프탈산과 같은 유기 카르복시산이거나, 또는 메탄, 벤젠 및 톨루엔 술폰산과 같은 술폰산과의 염을 포함한다. 유기 카르복시산의 기타 예는 트리플루오로아세트산과 같은 할로산을 포함한다.
특히, 본발명은 일반식(I)에서 Ar은 임의로 치환된 페닐 또는,질소, 산소 및 황 원자로부터 개별적으로 선택된 헤테로원자를 1-3 개 함유하고, 환 내의 인접 원자 사이에 최소한 하나의 불포화결합(이중 결합)을 함유한, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환이고, 상기에서 헤테로시클릭 환은 임의로 벤젠에 융합하고, 상기에서 치환체가 존재하는 경우 치환체는, 할로겐 원자, 시아노, 알킬(특히 C1-4알킬), 알케닐(특히 C2-4알케닐), 알키닐(특히 C2-4알키닐), 알콕시(특히 C1-4알콕시), 할로알킬(특히 C1-4할로알킬), 할로알케닐(특히 C2-4할로알케닐), 알킬티오(특히 C1-4알킬티오) 및 알킬아미노(특히 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노 같은 모노- 또는 디-(C1-4) 알킬 아미노) 그룹으로부터 선택되고;R이 알케닐, 아랄케닐 또는 알키닐 일 때는 일반식(I)의 환 질소에 직접 결합시킨 불포화 탄소 원자를 갖지 않는 것을 조건으로 하여, R은 수소 또는 시아노 또는, 알킬(특히 C1-4알킬), 아릴(특히 페닐), 헤테로아릴(특히 피리디닐 또는 피리미디닐), 아랄킬(특히 페닐(C1-4)알킬과 같은 아릴(C1-4)알킬), 헤테로아릴알킬(특히 피리디닐(C1-4)알킬 또는 피리미디닐(C1-4)알킬과 같은 헤테로아릴(C1-4)알킬), 알케닐(특히, C3-4알케닐), 아랄케닐(특히, 페닐(C3-4)알케닐와 같은 아릴(C3-4)알케닐), 알키닐(특히 C3-4알키닐), 알콕시카르보닐(특히 C1-4알콕시카르보닐), 알칸설포닐(특히 C1-4알킬설포닐), 아렌설포닐(특히 페닐설포닐), 알케닐옥시카르보닐,(특히 C3-4알케닐옥시카르보닐) 아랄킬옥시카르보닐(특히 페닐(C1-4)알콕시카르보닐), 아릴옥시카르보닐(특히, 페녹시카르보닐), 헤테로시클릴알킬(특히 피페리디닐(C1-4)알킬과 같은 헤테로시클릴(C1-4)알킬), 카르바밀(H2NC(O)), 디티오카르복실 또는 XR3(여기서 X는 산소 또는 NR4그룹을 나타냄);R3및 R4는, 독립적으로, 수소, 알킬(특히 C1-4알킬), 아릴(특히 페닐), 헤테로아릴(특히 피리디닐 또는 피리미디닐), 아랄킬(특히, 페닐 (C1-4)알킬과 같은 아릴(C1-4)알킬), 헤테로아릴알킬(특히, 피리디닐(C1-4)알킬 또는 피리미디닐 (C1-4)알킬같은 헤테로아릴(C1-4)알킬), 알케닐(특히 C2-4알케닐), 아랄케닐(특히, 페닐(C2-4)알케닐같은 아릴(C2-4)알케닐), 알키닐(특히 C2-4알키닐), 헤테로시클릴알킬(특히, 피페리디닐(C1-4)알킬같은 헤테로시클릴(C1-4)알킬), 알콕시카르보닐(특히, C1-4알콕시카르보닐) 또는 카르복실릭 아실(특히 C1-4알킬카르보닐옥시);R, R3및 R4의 알킬 부분은 C1-15를 포함하고, 할로겐, 시아노, 카르복실(HOC(O)), 카르복실릭 아실(특히 C1-4알콕시카르보닐), 카르바밀(H2NC(O)), 알콕시카르보닐(특히, C1-4알콕시카르보닐), 알콕시(특히, C1-4알콕시), 알킬렌디옥시(특히, C1-4알킬렌디옥시), 히드록시, 니트로, 아미노, 아실아미노(특히, C1-4알킬카르보닐아미노), 이미데이트(C1-4알킬[C(O)NHC(O)]) 및 포스포네이토(OP(OH)2) 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R, R3및 R4의 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알카닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀 또는 디티오카르복실 부분은 C1-15를 포함하고, 할로겐, 시아노, 카르복실(HOC(O)), 카르복실릭 아실(특히, C1-4알킬카르보닐옥시), 카르바밀(H2NC(O)), 알콕시카르보닐(특히, C1-4알콕시카르보닐), 알콕시(특히, C1-4알콕시), 알킬렌디옥시(특히, C1-4알킬렌디옥시), 히드록시, 니트로, 할로알킬(특히, C1-4할로알킬), 알킬(특히, C1-4알킬), 아미노, 아실아미노(특히 C1-4알킬카르보닐아미노), 이미데이트(C1-4알킬[C(O)NHC(O)]) 및 포스포네이토(OP(OH)2) 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R1은 수소, 히드록시, 알킬(특히, C1-4알킬), 알콕시(특히,C1-4알콕시), 아미노(특히 비치환된, 모노-, 또는 디-(C1-4)알킬아미노 또는 포르밀 그룹으로 치환된 아미노), 니트로, 이소시아네이토, 아실아미노(특히, C1-4알킬카르보닐아미노 또는 페닐카르보닐아미노), 히드록시알킬(특히, 모노히드록시(C1-4)알킬), 임의치환된 헤테로아릴(특히, 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시로 임의치환된 테트라졸, 옥사디아졸, 피리디닐 또는 피리미디닐) 알콕시알킬(특히, C1-4알콕시 (C1-4)알킬), 할로알킬(특히, C1-4할로알킬) , 할로히드록시알킬(특히, 2-히드록시-1,1-디플루오로에틸과 같은 C1-4할로히드록시알킬), 아랄킬옥시알킬(특히, 페닐 (C1-4)알콕시(C1-4)알킬), 아실옥시알킬(특히 C1-4알킬카르보닐옥시(C1-4)알킬), 아미독시미도(C(NH2)NOH), 설포닐옥시알킬(특히, 설포닐옥시(C1-4)알킬), 아미노알킬(특히 아미노(C1-4)알킬), 알콕시카르보닐아미노(특히 C1-4알콕시카르보닐아미노), 아실아미노알킬(특히, C1-4알킬카르보닐아미노(C1-4)알킬 또는 페닐카르보닐아미노(C1-4)알킬), 시아노알킬(특히, C1-4시아노알킬), 이미노(특히, 히드록시아미노(HON=CH) 또는 C1-4알콕시이미노), 포르밀, 아실(특히 C1-4알킬카르보닐) 또는 카르복실산 또는 이들의 에스테르(특히 C1-4알킬 에스테르) 또는 아미드(특히 비치환된 또는 N,N-디(C1-4)알킬 아미드), 또는, 할로겐, 알콕시(특히 C1-4알콕시), 시클로알킬(특히, 시클로프로필 또는 시클로헥실과 같은 C3-7시클로알킬), 임의치환된 아릴(특히, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시로 임의치환된 페닐), 임의치환된 헤테로아릴(특히 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시로 임의치환된 피리디닐 또는 피리미디닐) 또는 시아노로 임의로 치환된 알케닐(특히 C2-4알케닐) 또는 알키닐(특히, C2-4알키닐)인 일반식(I)의 화합물; 또는 이들로부터 유도된 산부가염, 4차 암모늄염 또는 N-옥사이드 유도체를 제공한다.
또다른 견지에서, 본발명은 일반식 (Ia)의 화합물 및 이들로부터 유도된 산부가염, 4차 암모늄염 또는 N-옥사이드 유도체을 제공한다:
[식중, A는 디메틸렌; Ar은 임의치환된 페닐 또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 개별적으로 선택된 헤테로원자를 1-3 개 함유하고, 환 내의 인접 원자 사이에 최소한 하나의 불포화결합(이중 결합)을 함유한, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환이고, 상기에서 치환체가 존재하는 경우 치환체는, 할로겐 원자, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알케닐, 알킬티오 및 알킬 아미노 그룹으로부터 선택되고, 이들 그룹은 C6까지를 함유하고, ; 상기에서 R은 수소 또는 시아노 또는, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알카닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀, 디티오카르복실로부터 선택된 그룹이고, 상기 그룹은 C1-15를 포함하고, 상기 그룹은 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의치환되고;R1은 히드록시, 또는, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로히드록시알킬, 아랄킬옥시알킬, 아실옥시알킬, 설포닐옥시알킬, 아미노알킬, 아실아미노알킬, 시아노알킬, 포르밀, 아실 또는 카르복실산 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 또는, 수소, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 시아노로 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐로부터 선택된 그룹임.]
또다른 견지에서, 본발명은 Ar이 할로겐으로 임의치환된(특히 염소 또는 브롬으로 모노치환된) 피리디닐(특히, 피리딘-3-일)이거나, 또는 할로겐(특히 불소)으로 임의로 치환된 페닐인 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
또다른 견지에서, 본발명은 Ar이 할로겐(특히, 불소, 염소, 또는 브롬), C1-4알킬(특히 메틸), C1-4알콕시(특히 메톡시), C2-4알케닐, C2-4알키닐 또는 시아노로 임의치환된 페닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐인 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
또다른 견지에서, 본발명은 R이 알케닐 또는 알키닐인 경우, 일반식 (I)의 환 질소에 직접 결합시킨 불포화 탄소 원자 결합을 가진 그룹이 아닌 것을 조건으로 하여, R은 C1-4알킬(시아노, CO2(C1-4알킬), 또는 페닐(그 자체는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 또는 C1-4할로알콕시로 치환된)로 임의치환된),C2-4할로알킬(α-탄소가 비치환된), C3-4알케닐 또는 C3-4알키닐인 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
역시 또다른 견지에서, 본발명은 R이 C1-4알킬(특히 메틸), C2-4할로알킬(특히, α-탄소가 비치환된, C2-4플루오로알킬, 예를들어 CH2CF3또는 CH2CF2H) 또는 C1-4알콕시카르보닐(CH3CH2OC(O) 또는 (CH3)3COC(O)와 같은)인 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
역시 또다른 견지에서, 본발명은 R1은 알킬(특히, C1-4알킬), 아미노(특히, 모노-, 디-(C1-4)알킬아미노), 니트로, 이소시아네이토, 히드록시알킬(특히, 모노히드록시(C1-4)알킬), 알콕시알킬(특히, C1-4알콕시 (C1-4)알킬), 할로알킬(특히, C1-4할로알킬) , 할로히드록시알킬(특히, 2-히드록시-1,1-디플루오로에틸과 같은 C1-4할로히드록시알킬), 아랄킬옥시알킬(특히, 페닐 (C1-4)알콕시(C1-4)알킬), 아실옥시알킬(특히 C1-4알킬카르보닐옥시(C1-4)알킬), 알콕시카르보닐아미노(특히 C1-4알콕시카르보닐아미노), 아실아미노알킬(특히, C1-4알킬카르보닐아미노(C1-4)알킬 또는 페닐카르보닐아미노(C1-4)알킬), 시아노알킬(특히, C1-4시아노알킬), 아실(특히 C1-4알킬카르보닐) 또는 카르복실산 또는 이들의 에스테르(특히 C1-4알킬 에스테르) 또는, 할로겐, 알콕시(특히 C1-4알콕시), 시클로알킬(특히, 시클로프로필 또는 시클로헥실과 같은 C3-7시클로알킬), 임의치환된 아릴(특히, 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시로 임의치환된 페닐), 임의치환된 헤테로아릴(특히 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시로 임의치환된 피리디닐 또는 피리미디닐) 또는 시아노로 임의로 치환된 알케닐(특히 C2-4알케닐) 또는 알키닐(특히, C2-4알키닐)인 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
역시 또다른 견지에서 본발명은 R1이 할로겐, 알콕시(특히 C1-4알콕시), 시클로알킬(특히, 시클로프로필 또는 시클로헥실과 같은 C3-7시클로알킬), 페닐(할로겐으로 임의치환된), 피리디닐(할로겐으로 임의치환된) 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-4알케닐(특히 비닐) 또는 C2-4알키닐(특히 에티닐)인 일반식 (I)의 화합물을 제공한다.
특이적인 일반식(I)의 화합물은 아래의 표 1에 나타내어진다.
일반식(I)의 화합물의 제조는 아래에서 기술되고 실시예에서 추가로 예시된 합성 기술을 하나 이상 사용함으로써 달성된다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 화합물을 문헌에 기재된 방법에 의해 반응시켜서 시아노 그룹을 R1그룹으로 전환시키거나 시아노 그룹을 R1그룹으로 치환함으로써 일반식(II)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 일반식(VI)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)와 같은 적절한 염기로 처리하고, 형성된 생성물을 할라이드 ArHal(식중, Hal은 할로겐 원자)와 반응시킴으로써 또한 제조될 수 있다.
일반식(VI)의 화합물은 3-시아노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(VII)을 할라이드 RL`(식중, L`은 이탈기(특히 할로겐 또는 트리플레이트))의 존재하에서, 포타슘 카르보네이트와 같은 적절한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.
3-시아노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(VII)은 3-시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(IV)을, 예를들면, 클로로포르메이트 에스테르(비닐 클로로포르메이트와 같은)로 처리함으로써 탈메틸화시켜 카바메이트를 형성하고 이렇게 형성된 생성물을 산 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
택일적으로, 일반식(VI)의 화합물은 일반식(VII)의 화합물을 포타슘 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재하에서 토실메틸 이소시아나이드로 처리함으로써 제조될 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물은, 예를들면 J. Chem. Soc., (1917)111, 762를 참조하여, 로빈슨 트로피논(Robinson tropinone) 합성에 의해 제조될 수 있다. 택일적으로, 일반식(VIII)의 화합물은 예를들면, Tetrahedron, (1973) 155, Bull. Chem. Chem. Soc. Jpn., (1971)44, 1708 또는 J. Org. Chem., (1971) 36, 1718에 기tnf된 바와 같이, 아민인, RNH2을 시클로헵타-2,6-디에논(XI)과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
R이 메틸인 일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을, 문헌에 기재된 방법에 의해 시아노 그룹을 R1그룹으로 전환시키거나 시아노 그룹을 R1그룹으로 치환시키도록 반응시킴으로써 일반식(III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반식(III)의 화합물은 3-시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(IV)을, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)와 같은 적절한 염기로 처리하고, 형성된 생성물을 할라이드 ArHal(식중, Hal은 할로겐 원자)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
3-시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(IV)은 트로피논(V)을, 포타슘 에톡사이드와 같은 적절한 염기의 존재하에서 토실메틸 이소사아니드로 처리함으로써 제조될 수 있다. 택일적으로, 3-시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(IV)은, J. Am. Chem. Soc., (1958) 80, 4677에 기재된 바와 같이, 트로핀(X)을 티오닐 클로라이드로 처리하여 3-클로로-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(XII)을 생성하고 (XII)을 시아나이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식 (IX)의 화합물(즉, R1이 히드록시인 일반식(I)의 화합물)은 일반식(VIII)의 화합물을, 일반식 ArHal(식중, Hal은 할로겐)를 적절한 리튬 종(n-부틸 리튬과 같은)으로 처리하여 얻을 수 있는 생성물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(IX)의 화합물 내에 존재하는 히드록시 그룹은 일반식(I)의 다른 화합물의 제조를 위해 공지된 방법에 의해 추가로 반응시킬 수 있다.
또다른 견지에서, 본발명은 상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 제공한다.
또다른 견지에서 본발명은 일반식(I)의 화합물, 또는 이로부터의 산부가염, 4차 암모늄 염 또는 N-옥사이드를 포함하는 살충 조성물을 소재지 또는 유해물에 살충적으로 유효량만큼 투여함으로써 곤충 및 유해물을 퇴치하는 방법을 제공한다.
일반식(I)의 화합물은 Lepidoptera, Diptera, Homoptera 및 Coleoptera(Diabrotica, 즉, 옥수수 뿌리벌레를 포함하는) 와 같은 해충 및 예를들면 진드기 해충과 같은 기타 무척추 해충의 퇴치 및 체내 침입 제어에 사용될 수 있다. 본발명 화합물의 사용에 의해 퇴치 및 제어될 수 있는 곤충 및 진드기 유해물는 농업( 이 용어는 식품 및 섬유 제품의 수확물 재배를 포함함), 원예업 및 낙농업, 임업 및, 과일 곡물 및 통나무와 같은 식물 유래 제품의 보관과 연관된 유해물 , 및 또한 사람 및 동물의 병의 전달과 연관된 유해물을 포함한다. 일반식(I)의 화합물에 의해 제어될수 있는 해충 및 진드시 해충 종의 예는 다음을 포함한다: Myzus persicae(진디), Aphis gossypii(진디), Aphis fabae(진디), Aedes aegypti(모기), Anopheles spp.(모기류), Culex spp. (모기류), Dysdercus fasciatus(캡시드), Musca domestica(집파리), Pieris brassicae(흰 나비), Plutella xylostella( 다이아몬드 등 나방), Phaedon cochleariae(황색 딱정벌레), Aonidiella spp.(개각류), Trialeurodes spp.(흰색 파리류), Bemisia tabaci(흰색 파리), Blattella germanica(바퀴), Periplaneta americana(바퀴), Blatta orientalis(바퀴), Spodoptera littoralis(목화 잎벌레), Heliothis virescens(담배 싹벌레), Chortiocetes terminifera(메뚜기), Diabrotica spp.(뿌리벌레), Agrotis spp.(뿌리를 잘라먹는 벌레), Chilo partellus(옥수수줄기 좀), Nilaparvata lugens(식물호퍼), Nephotettix cincticeps(멸구), Panonychus ulmi(유럽 적색 진드기), Panonychus citri(감귤류 적색 진드기), Tetranychus urticae(2-점 거미 진드기), Tetranychus cinnabarinus( 카르민 거미 진드기), Phyllcoptruta oleivora(감귤류 녹 진드기), Polyphagotarsonemus latus(폭이 넓은 진드기) 및 Brevipalpus spp.(진드기류). 추가적인 예는 공중 및 동물의 건강에 유해한 영향을 미치는 곤충을 포함한다.
일반식(I)의 화합물을 선충류, 해충 또는 진드기의 소재지에, 또는 선충류, 해충 또는 진드기의 공격에 민감한 식물에 적용하기 위해, 일반식(I)의 화합물은 일반식(I)의 화합물에 부가적으로 적절한 비활성 희석제 또는 담체 물질, 및, 임의로, 표면활성제를 포함하는 조성물로 일반적으로 제제화된다. 선충류 해충의 제어에 일반적으로 적용되는 조성물의 양은 헥타아르 당, 0.01 내지 10 kg의 유효 성분의 비율, 바람직하게는 헥타아르 당, 0.1 내지 6 kg의 비율이다.
그러므로, 또다른 견지에서 본발명은 살충적, 살진드기적 또는 살선충류적 유효량의 일반식(I)의 화합물 및 이에 대한 적절한 담체 또는 희석제를 포함하는, 살충적, 살진드기적 또는 살선충류적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 분말, 수화제(wettable powders), 과립(서방성 또는 속방성), 유제 또는 현탁제 농축물, 액제, 유제, 종자 드레싱, 연무/연기 제제 또는 마이크로캡슐화된 과립 또는 현탁제와 같은 방출이 제어된 조성물의 형태로, 토양, 식물 또는 종자에, 해충의 소재지에, 또는 해충의 서식지에 적용될 수 있다..
분말은 활성 성분을 하나 이상의 미세 분쇄된 고체 담체 및/또는 희석제, 예를들면 천연 진흙, 카올린, 파이로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬모릴로나이트, 규조토, 백아, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 및 탄산 마그네슘, 황, 석회, 밀가루, 탈크 및 기타 유기 및 무기 고체 담체와 혼합시킴으로써 제제화된다.
과립은 활성 성분을 다공성 과립 매트릭스, 예를들어, 경석, 아타풀지트 진흙(attapulgite clays), 풀러토(Fuller's earth), 규조토, 분쇄 옥수수속, 및 가타물질 내에 흡수시키거나, 또는 모래, 실리케이트, 미네랄 카보네이트, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 경질 코어 물질에 흡수시킴으로써 형성된다. 고체 담체를 침투, 결합 또는 피복하는 것을 보조하기 위해 흔히 사용되는 물질은 지방족 및 방향족 석유 용매, 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 에테르, 케톤, 에스테르, 덱스트린, 과당 및 식물성 오일을 포함한다. 유화제, 습윤제 또는 분산제와 같은 기타 첨가제 또한 포함될 수 있다.
마이크로캡슐화된 제제(마이크로캡슐 현탁제 CS) 또는 기타 방출 제어 제제또한 특히 주기적인 시간에 걸친 서방출 및 종자 처리에 사용될 수 있다.
택일적으로 상기 조성물은 침액, 관개 첨가제 또는 분무액으로서 사용되는 액상 조제물의 형태가 될 수 있고, 액상 조제물은 일반적으로 하나 이상의 공지된 습윤제, 분산제 또는 유화제(표면활성제)의 존재하에서 활성 성분의 수성 분산제 또는 유제이다. 수성 분산제 또는 유제 형태로 사용되는 조성물은 일반적으로, 활성 성분을 고비율로 함유한 유제화 농축물(EC) 또는 현탁액 농축물(SC)의 형태로 공급된다. EC는 균일화된 액상 조성물로서, 통상, 실질적으로 비-휘발성인 유기 용매 내에 용해된 활성 성분을 함유한다. SC는 수(水) 내 고형 활성 성분의 미세 입자크기의 분산액이다. 사용시, 농축액은 물에 희석되고, 스프레이에 의해 처리될 영역에 적용된다.
EC에 적합한 액상 용매는 메틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논, 크실렌, 톨루엔, 클로로벤젠, 트리메틸벤젠, 파라핀, 케로센, 백색 오일, 알콜(예를들면 부탄올), 메틸나프탈렌, 트리클로로에틸렌, N-메틸-2-피롤리돈 및 테트라하이드로퍼퓨릴알콜(THFA)을 포함한다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온, 음이온 또는 비-이온 타입일 수 있다. 양이온 타입으로서 적절한 물질은 예를들면, 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드와 같은 4차 암모늄 화합물이다. 음이온 타입으로서 적절한 물질은 예를들면,비누, 소디움 라우릴 설페이트와 같은 황산의 지방족 모노에스테르의 염, 소디움 도데실벤젠설포네이트같은 설포네이트화된 방향족 화합물의 염, 소듐, 칼슘 또는 암모늄 리그노설포네이트, 또는 부틸나프탈렌 설포네이트, 및 디이소프로필-및 트리이소프로필나프탈렌 설포네이트의 혼합물을 포함한다. 비-이온 타입으로서 적절한 물질은 예를들면, 올레일 알콜 또는 세틸 알콜과 같은 지방족 알콜, 또는 옥틸 페놀, 노닐 페놀 및 옥틸 크레졸같은 알킬 페놀과, 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 기타 비-이온제는 장쇄 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르, 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 및 레시틴을 포함한다.
이들 농축물은 종종, 장기 보관을 잘 견디고, 장기 보관후에는 물로 희석되어 수성 조제물을 형성하여 통상의 분무 장비에 적용할 수있을 정도로 충분한 시간동안 균일하게 유지될 수 있어야하는 것이 요구된다. 농축물은 10 - 85 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조제물이 수성 조제물을 형성하도록 희석될 때, 조제물은 사용되는 용도에 따라 다양한 양의 활성 성분을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 종자 처리에 사용되기 위해 분말(건조 종자 처리 DS, 또는 물 분산 분말 WS)또는 액제(유동 농축물 FS, 액상 종자 처리 LS, 또는 마이크로캡슐 현탁제 CS)로도 제제화될 수 있다.
사용시, 조성물은 해충에, 해충의 소재지에, 해충의 서식지에, 또는 해충의 침입에 약한 성장 식물에, 공지의 살충 조성물 적용 수단, 예를들면, 분말, 분무, 또는 과립 첨합에 의해 적용된다.
일반식(I)의 화합물은 조성물의 유일한 활성 성분이거나, 또는 살충제, 상승제, 제초제, 살균제 또는 적절한 경우 식물 성장 조절제와 같은 하나 이상의 추가적 활성 성분과 혼합될 수 있다. 일반식(I)의 화합물과 혼합될 수 있는 추가적 활성 성분으로서 적합한 것은 본발명 조성물의 활성 스펙트럼을 넓히거나 해충이 있는 위치에서의 지속성을 높힐 수 있는 화합물이 될 수 있다. 이들 화합물은 일반식(I)의 화합물의 활성을 상승시키거나 또는, 예를들면 효과 속도를 상승시키거나 발수성 (repellency)을 상승시킴에 의해 활성을 보조할 수 있다. 추가적으로, 이들 타입의 다-성분 혼합물은 각 성분에 대한 내성의 진행를 극복 또는 방해하는데 도움이 될 수 있다. 포함되는 특정의 추가적 활성 성분은 혼합물을 사용하고자 하는 용도 및 필요한 보조 작용의 타입에 따른다. 적절한 살충제의 예는 다음과 같다:
a) 퍼메트린, 에스펜발러레이트, 델타메트린, 특히 람다-시할로트린 (cyhalothrin)인 시할로트린, 비펜트린, 펜프로파트린, 시플루트린, 테플루트린, 에토펜프록스와 같은 피쉬 세이프 피레트로이드(fish safe pyrethroid), 천연 피레트린, 테트라메트린, s-바이오알레트린, 펜플루트린, 프랄레트린 및 5-벤질-3-퓨릴메틸-(E)-(1R,3S)-2,2-디메틸-3-(2-옥오티올란-3-일라이덴메틸)시클로프로판 카르복실레이트와 같은 피레트로이드;
b) 프로페노포스, 설프로포스, 메틸 파라티온, 아진포스-메틸, 데메톤-s-메틸, 헵테노포스, 티오메톤, 페마미포스, 모노크로토포스, 프로페노포스, 트리아조포스, 메타미도포스, 디메토에이트, 포스파미돈, 말라티온, 클로로피리포스, 포살론, 터부포스, 펜설포티온, 포노포스, 포레이트, 폭심, 피리미포스-메틸, 피리미포스-에틸, 페니트로티온 또는 디아지논 같은 유기포스페이트;
c) 피리미카브, 클로에토카브, 카보푸란, 푸라티오카브, 에티오펜카브, 알디카브, 티오푸록스, 카보설판, 벤디오카브, 페노부카브, 프로폭서 또는 옥사밀 같은 카바메이트(아릴 카바메이트를 포함);
d) 트리플루무론, 또는 클로르플루주론 같은 벤조일 우레아;
e) 시헥사틴, 펜부타틴 옥사이드, 아조시클로틴 같은 유기 주석 화합물;
f) 예를들어 아바멕틴인, 애버멕틴 또는 밀베마이신같은 마크롤라이드;
g) 호르몬 및 페로몬;
h) 벤젠 헥사클로라이드, DDT, 클로르단 또는 디엘드린 같은 유기염소 화합물;
i) 클로르디메포름 또는 아미트라즈 같은 아미딘;
j) 훈증제;
j) 이미다클로프리드;
l) 스피노사드.
상기에서 열거한 주요 화학적 분류의 살충제에 부가하여, 특정의 표적을 가진 기타 살충제도 혼합물의 사용 목적에 따라 적절한 경우 혼합물 내에 사요될 수 있다. 예를들면, 특정의 농작물에 선택적인 살충제, 예를들어 카르탭 또는 부프로페진같이 쌀에 대한 줄기좀(stemborer) 특이적 살충제가 사용될 수 있다. 택일적으로, 특정의 곤충 종/단계에 특이적인 살충제, 예를들면, 클로펜테진 플루벤지민, 헥시티아족스 및 테트라디폰같은 유충용 살충제, 디코폴 또는 프로파지트같은 운동억제제, 브로모프로필레이트, 클로로벤질레이트 같은 살진드기제, 또는 하이드라메틸론, 사이로마진, 메토프렌, 클로로플루아주론및 디플루벤주론같은 성장 조절제가 또한 조성물 내에 포함될 수 있다.
조성물 내에 사용되는 적절한 상승제의 예는 피페로닐 부톡사이드, 세사맥스, 사프록산 및 도데실 이미디졸을 포함한다.
조성물에 첨가하기에 적절한 제초제, 살균제 및 식물-성장 조절제는 목적하는 표적 및 필요한 효과에 따른다.
포함될수 있는 쌀 선택적 제초제의 예는 프로파닐이고, 목화에 사용되는 식물 성장 조절제의 예는 "Pix" 이고, 쌀에 사용되는 살균제의 예는 블라스티시딘-S이다. 조성물 내의 일반식(I)의 화합물 대 기타 활성 성분의 비는 표적의 종류, 혼합물로부터 요구되는 효과 등을 포함하는 수많은 인자에 따른다. 그렇지만, 일반적으로, 조성물의 추가적 활성성분은 통상적으로 사용되는 비율에 따라 적용되거나, 또는 상승작용이 일어날 경우 약간 더 낮은 비율로 적용된다.
본발명은 다음의 실시예에 의해 예시된다. 실시예 1-25는 일반식(I)의 화합물의 화합물의 범위의 제조방법을 예시한다. 실시예 26-33은 본발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 적용에 적합한 조성물을 예시한다. 다음의 성분은 등록상표명에 의해 언급되었고 아래에 표시한 것과 같은 조성을 가진다.
등록상표명 조성
Synperonic NP8 }Synperonic NP13}Synperonic OP10} 노닐페놀-에틸렌 옥사이드 농축물
Aromasol H 알킬벤젠 용매
Solvesso 200 불활성 유기 희석제
Keltrol 다당류
실시예 전체에서, 화합물 번호는 상기의 표1에 부쳐진 번호의 화합물을 의미한다. 선택된 NMR 데이타 및 융점 데이타가 실시예에 나타나있다. NMR 데이타에 대해서, 모든 흡수를 리스트하기위한 어떠한 시도가 없었다. 다음의 약어가 실시예 전체에서 사용되었다:
mp = 융점(비교정된) ppm = 백만분율
s = 일중항 t = 삼중항
m = 다중항 dd = 이중 이중항
d = 이중항 q = 사중항
실시예 1
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-포르밀-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 1)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
희석시킨 몇방울의 염산을 물(70ml) 내 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(16.5g)에 부가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 염산(16.9g), 아세톤디카르복실산(18.3g) 및 소듐 아세테이트(10.0g)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물은 물로써 500ml로 희석시켰고, 포타슘 카보네이트로 포화시킨후 에틸 아세테이트로 추출하였다(두번). 결합시킨 유기 추출물은 수성 포타슘 카보네이트로 세척되었고, 건조되었으며(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 증류(90℃;0.1mmHg) 결과 8-(2,2,2-트로플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(8.7g)을 얻었다.
단계 2
포타슘 tert-부톡사이드(5.4g)를, 1,2-디메톡시에탄(80ml, 건조) 및 에탄(5ml, 건조) 내의 8-(2,2,2-트로플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-온(4.0g) 및 토실메틸 이소시아나이드(4.9g)의 교반된 용액에, 질소하에서 온도를 10℃ 이하로 유지하도록 하는 비율로, 냉각시키면서 서서히 부가시켰다. 혼합물은 실온으로 돌아오도록 방치하면서 18시간 동안 교반하였고, 감압하에서 증기화시켰고 수성 포타슘 카보네이트 용액에 부가하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였고(두번) 결합시킨 추출물은 건조시켰고(마그네슘 설페이트) 및 감압하에서 증기화시켜 오일을 얻었다. 혼합물은 65℃로 가열시킨 헥산으로 추출시켰고 추출물은 냉각되도록 방치한 후 감압하에서 증기화시켜 엑소-3-시아노-8-(2,2,2-트리ㅡ플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(2.5g)을 얻었다(융점 90-92℃).
단계 3
테트라하이드로푸란(10ml)내의 엑소- 3-시아노-8-(2,2,2-트리ㅡ플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(1.09g)을 -25℃ 질소하에서 리튬 디이소프로필아미드[n-부틸 리튬(헥산 내 2.4ml의 용액, 2.5M)을 테트라하이드로푸란(10ml) 내의 디이소프로필아민(0.61g)에 부가시켜 제조됨]의 교반된 용액에 부가하였다. -25℃에서 2 시간 후, 혼합물을 -76℃로 냉각시켰고 테트라하이드로푸란(10ml) 내 3,5-디클로로피리딘(0.74g)을 부가시켰다. 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고, 18시간 교반시킨 후 감압하에서 증기화시켰다. 혼합물을 에테르 내에 용해시켰고, 물로 세척시킨 후(×2), 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 크로마토그래피[SiO2;디에틸 에테르:헥산(20:80) - (50:50)] 결과 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-시아노-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.45g, 융점 109.5-111.5℃ )를 얻었다.
단계 4
단계 3으로부터의 생성물(4.5g)을 디에틸 에테르(건조;100ml)내에 용해시키고, 질소 대기하에서 -10℃까지 냉각시키고 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(디에틸 에테르 내의 용액 30ml, 1M)을 20분에 걸쳐서, 반응온도는 -10℃로 유지하면서 격하게 교반시킨 혼합물에 서서히 부가시켰다. 완전히 부가시키자마자 반응물을 -10℃에서 30분간 교반시켰고, -76℃까지 냉각시키고 물(30ml)로 5분에 걸쳐 처리하여 온도를 -20℃로 단계적으로 상승시켰다. 에테르 가용분획을 흰색 침전물로부터 따라서 분리하고, 침전물은 추가로 에테르(100 ml)로 세척시켰다. 에테르 분획들을 결합시키고, 희석시킨 수성 소듐 카보네이트 용액(100ml)으로 세척시키고, 감압하에서 증기화시켜 오일을 얻었다. 오일은 크로마토그래피(실리카;헥산:에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 분획화시켜 필요한 생성물을 무색 고체(2.2g, 융점 100.5-101.5℃)로서 얻었다.
1HNMR(CDCl3):δ1.50(2H,m);1.90(2H,m);2.25(2H,dd);2.75(2H,dd);2.85(2H,q);3.50(2H,넓은 m);7.50(1H,t);8.35(1H,d);8.45(1H,d);9.40(1H,s)ppm.
실시예 2
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2,2-디클로로에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 2)의 제조방법을 예시한다.
트리페닐 포스핀(8.3g)을 함유하는 사염화탄소(건조, 50ml) 내dml 실시예 1의 단계 4로부터의 생성물(2.0g)을 교반시키고 질소 대기하에서 9시간동안 가열하여 환류시키고 주변온도에서 18시간동안 저장시켰다. 용매는 감압하에서 증기화시키고 갈색 잔류물을 수성 소듐 카보네이트 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기물 분획은 분리되었고, 건조되었으며(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카;4:1 헥산:에틸 아세테이트 )에 의해 분획화시켜 밝은 갈색 오일(1.55g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.95(4H, m) ; 2.25(2H,dd); 2.45(2H,dd); 2.85(2H,q); 3.40(2H, 넓은 m);6.50(1H,s);7.55(1H,t); 8.40(1H,d); 8.45(1H, d)ppm.
실시예 3
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-에티닐-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 3)의 제조방법을 예시한다.
실시예 2로부터의 생성물(0.2g)을 테트라하이드로푸란(건조, 3ml) 내에 용해시키고, 교반시키면서 질소 대기하에서 -60℃ 까지 냉각시켰다. n-부틸 리튬의 용액(헥산 내 0.47ml 용액, 2.5M)을 1 시간에 걸쳐 부가하고, 반응물을 -60℃에서 1 시간동안 교반시킨 후, n-부탄올(1ml)를 부가시켰다. 반응물은 주변온도까지 데워지도록 방치하고 희석시킨 수성 소듐 카보네이트(5.0ml)를 부가시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고(2×5ml), 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 노란색 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피(실리카;헥산:에틸 아세테이트 4:1)에 의해 분획화시켜 옅은 갈색 오일(0.075g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.90(2H,넓은 m) ; 2.20(2H,dd); 2.30(2H,dd); 2.40(1H,s); 2.50(2H, m);2.85(2H,q);3.40(2H,넓은 m);7.85(1H,t); 8.45(1H,넓은 s); 8.70(1H, 넓은 s)ppm.
실시예 4
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-히드록시메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 4)의 제조방법을 예시한다.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-포르밀-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.1g, 실시예 1에서 제조됨)을 무수 디에틸 에테르(1ml)내에 용해시키고, 질소 대기하에서 0℃ 에서 교반시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(디에틸 에테르 내 0.2 ml 용액, 1.0M)를 15분에 걸쳐 한방울씩 부가하고, 반응물을 0℃에서 30분동안 더 교반시킨 후, 주변온도까지 데워지도록 방치하였다. 30분후 반응물을 물(10ml)로 처리하고 이후 에틸 아세테이트(10ml)를 부가시켰다. 유기물 분획을 분리시키고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 노란색 오일을 얻었고, 오일을 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카,용리제:에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 무색 오일(0.054g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.80(2H,m) ; 2.00(2H,m); 2.15(4H,m); 2.85(2H,q); 3.40(2H, m);3.65(2H,m);7.50(1H,dd); 8.45(1H,d); 8.50(1H,d)ppm.
실시예 5
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2-클로로에티닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 5)의 제조방법을 예시한다.
소듐 메톡사이드(0.016g)을 함유한 메탄올(1ml) 내의 실시예 2로부터의 생성물을 질소 대기하에서 교반시키고, 10분동안 60℃ 까지 가열하고 18시간동안 주변온도에서 냉각되도록 방치하였다. 추가로 소듐 메톡사이드(0.1g)을 부가하고 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 주변온도까지 냉각시켰다. 혼합물을 물(5ml)에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트(5ml)로 추출한 후, 유기물 분획을 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 오일을 얻었고, 오일을 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카;헥산:에틸 아세테이트 4:1 부피비)에 의해 분획화시켜 무색 고체(0.017g, 융점 74-6℃)인 소기의 생성물을 얻었다.
실시예 6
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 6)의 제조방법을 예시한다.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-시아노-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.2g)을 건조 테트라하이드로푸란(2ml)내에 용해시키고, 질소 대기하에서 교반하면서 -10℃ 까지 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란 내 1 ml 용액, 1M)를 20분에 걸쳐 한방울씩 부가하고, 반응물을 주변온도까지 데워지도록 방치한후 18시간 동안 저장하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 물(5ml)로써 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×10ml). 유기물 분획들을 결합시키고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 갈색 오일(0.18g)을 얻었고, 오일을 크로마토그래피(실리카,헥산:에틸 아세테이트 3:1 부피비)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 소기의 생성물(0.025g, 융점 104-5℃)을 얻었다.
실시예 7
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-카르복시-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 7)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-시아노-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(1.7g)을 농축 황산(5ml)내에 용해시키고, 40시간 동안 저장시켰다. 이 혼합물을 얼음/물(100ml) 에 붓고, 수산화 나트륨으로 염기화시키고 감압하에서 증기화시켰다. 그 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색 고체인 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-카르복사미도-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(1.4g, 융점 233-4℃)을 얻었다.
단계 2
단계 1로터의 생성물(1.2g)을 미세하게 분말화시키고, 주변온도에서 아세토나이트릴(20ml) 내에서 교반시키고 니트로소늄 테트라플루오로보레이트(1.4g)로 부분적으로 처리하였다. 그 현탁액을 점차적으로 용해시켜 녹색 용액을 얻었는데, 녹색 용액은 연이어 노란색으로 변하면서 가스가 반응 혼합물로부터 방출되었다. 반응물을 1시간동안 교반시켰고, 5분동안 50℃까지 가열시켰고 주변온도로 냉각시켰다. 물(2ml)을 부가시켰고, 그 용매를 감압하에서 증기화시켰고 그 잔류물을 수산화 나트륨 용액으로 추출시켰다. 염기성, 수성 분획은 에틸 아세테이트로 세척시켰고(2×20ml) 수성 분획은 분리하여 염산으로 pH7로 만들고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×20ml). 결합시킨 유기물 분획을 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 밝은 갈색 고체인 소기의 생성물(0.3g, 융점 160-3℃)을 얻었다.
실시예 8
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-카르보메톡시-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 8)의 제조방법을 예시한다.
무수 포타슘 카보네이트(0.1g) 및 메틸 아이오다이드(0.027g)을 함유한 아세톤(2ml) 내의 실시예 7로부터의 생성물(0.05g)을 밀폐된 유리 용기 내에서 2시간동안 60℃에서 교반시켰다. 그 용매는 증기화시켰고 그 잔류물은 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카; 용리제 에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 소기의 생성물(0.023g, 융점 104-5℃)을 얻었다.
실시예 9
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(N-히드록시이미노메틸)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 9)의 제조방법을 예시한다.
프로판-2-올(1ml) 내의 실시예 1로부터의 알데하이드(0.075g)를 물(2ml) 내의 히드록실아민 염산 (0.20g)의 용액으로 처리하고 50% 수성 수산화나트륨으로 pH7로 맞추었다. 반응물을 주변온도에서 1시간동안 교반시켰고, 감압하에서 증기화시켰고 그 잔류물을 수성 소듐 카보네이트로 처리하고 에틸 아세테이트(2×5ml)로 추출하였다. 결합시킨 유기 추출물을 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 그 잔류물을 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카;에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 소기의 생성물(0.052g, 융점 133-5℃)을 얻었다.
O-메틸 하드록실아민을 사용하여, 유사한 방법에 의해 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(N-메톡시이미노메틸)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 10)가 제조되었다.
실시예 10
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2,2-디시아노에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 11)의 제조방법을 예시한다.
실시예 1로부터의 알데하이드(0.33g), 말로노니트릴(5ml) 및 암모늄 아세테이트(0.1g)를 밀폐 유리 용기 내에서 교반시키면서 1시간동안 질소 대기하에서 100℃ 까지 가열하였다. 반응물을 수성 소듐 카보네이트 용액 내로 붓고 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 결합시킨 유기상을 수성 소듐 카보네이트 용액(20ml)으로 세척시키고, 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카;40% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 분획화시키고 얻어진 오일을 1mmHg에서 125℃까지 가열시켜 미량의 말로노니트릴을 제거시켜 갈색 검인 소기의 생성물(0.080g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.75(2H,m) ; 2.10(2H,m); 2.50(2H,dd); 2.75(2H,dd); 2.85(2H,q);3.50(2H,넓은 신호);7.60(1H,t);7.65(1H,s);8.40(1H,넓은 신호);8.55(1H, 넓은 신호)ppm.
실시예 11
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-디플루오로메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 12)의 제조방법을 예시한다.
디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(1ml) 내의 실시예 1로부터의 알데하이드(0.1g)를 35℃에서 9시간동안 교반시키고 주변온도에서 18시간동안 저장시켰다. 혼합물을 얼음/물(100ml) 내로 붓고, 포타슘 카보네이트로 염기화시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 오일(0.075g)을 얻었다. 그 오일을 크로마토그래피(실리카,헥산: tert-부틸 메틸 에테르 4:1 부피비)에 의해 분획화시켜 소기의 생성물(0.006g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.70(2H,m) ; 2.10(2H,m); 2.35(4H,m); 2.85(2H,q); 3.45(2H,m);6.00(1H,t,J=60Hz);7.60(1H,dd);8.40(1H,d);8.50(1H,d)ppm.
실시예 12
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-트리플루오로메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 13)의 제조방법을 예시한다.
실시예 7로부터의 산(0.6g)을 Monel 400 오토클레이브 내에서 무수 플루오르화 수소산(9.6g) 내에 용해시켰다. 설퍼 테트라플루오라이드(6g)을 혼합물 내로 가압시켰고 이 혼합물을 점차로 주변온도로부터 100℃까지 12 시간동안 가열시켰다. 오토클레이브를 -15℃로 단계적으로 냉각시켰고 가스는 배출시켜 폐기시켰다. 잔류한 갈색 용액은 얼음(50g) 내로 붓고, 그 유기 물질을 디클로메탄(3×20ml)으로 추출시켰고, 결합시킨 유기상을 물로 세척하고(두번) 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 잔류물은 수성 염산으로 처리시켰고(40ml,2M), 에틸 아세테이트로 세척시켰다(2×20ml). 수상을 소듐 카보네이트로 염기화시키고, 에틸아세테이트로 추출시킨후(2×20ml), 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 갈색 검인 소기의 생성물(0.25g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.70(2H,m) ; 1.90(4H,m); 2.60(2H,q); 3.00(2H,dd); 3.45(2H,m);7.75(1H,dd);8.40(1H,d);8.60(1H,d)ppm.
실시예 13
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-에테닐-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 14)의 제조방법을 예시한다.
메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드(0.71g)를 건조 테트라하이드로푸란(10ml) 내에 현탁시키고 주변온도에서 질소하에서 교반시키면서 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드(테트라하이드로푸란 내의 2.0ml 용액, 1M)를 서서히 부가시켰다. 노란색 혼합물을 20분동안 교반시켰고, 실시예 1로부터의 알데하이드(0.33g)를 부가시켰다. 반응물을 10분동안 40℃ 까지 가열시키고, 물(25ml)로 처리시킨 후 에틸 아세테이트(25ml)로 추출시켰다. 유기상을 분리시키고, 염산으로 추출시킨 후(2×25ml, 2M) 유기물 분획을 폐기하였다. 수상을 소듐 카보네이트로써 염기화시키고, 디에틸 에테르로 추출시키고(2×25ml), 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 회색을 띤 흰색의 고체인 소기의 생성물(0.29g, 융점 78-80℃)을 얻었다.
다음의 유사물은 유사한 방법에 의해 제조되었다:-
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(E)-(2-시클로프로필에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 15), 노란색 오일;1H NMR(CDCl3): δ0.05(2H,m) ; 0.35(2H,m); 0.75(1H,m); 1.65(2H,m); 1.85(2H,m);2.05(4H,m);2.60(2H,q);3.15(2H,m);5.40(1H,t);6.70(1H,d);7.45(1H,넓은 신호);8.15(1H, 넓은 신호);8.30(1H, 넓은 신호)ppm.
(E) 및 (Z)(비 1:2) 소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2-메톡시에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 16), 오일;1H NMR(CDCl3): δ1.80-2.30(6H,m) ; 2.5(2H,dd); 2.85(2H,q); 3.35(2H,m); 3.50(3H,s);4.60(Z 이성질체,d); 5.00(E 이성질체, d);6.30(E 이성질체, d);[7.50(dd);7.60(dd);8.35(d);8.40(d);8.50(d)E/Z 이성질체]ppm.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(E)-(2-클로로에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 17), 오일;1H NMR(CDCl3): δ1.90(4H,m);2.10(2H,dd);2.35(2H,dd);2.80(2H,q);3.40(2H,넓은신호);6.10(2H,m);7.45(1H,t);8.40(2H,m)ppm.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(Z)-(2-클로로에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 18), 무색 고체, 융점 96.0-98.5℃. 화합물 17 및 18은 크로마토그래피(실리카;헥산/에틸 아세테이트 3:1 부피비)에 의해 2:1 혼합물로부터 분리되었다.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(E)-(2-페닐에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 19), 노란색 오일;1H NMR(CDCl3): δ1.90(4H,m) ; 2.40(4H,m); 2.90(2H,q); 3.40(2H,넓은신호); 6.35(1H,d);6.55(1H,d);7.20-7.35(5H,m);7.55(1H,dd);8.35(1H,d);8.45(1H,d)ppm.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(E)-(2-시아노에테닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 20), 무색 고체, 융점 129-133℃.
실시예 14
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-메톡시메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 21)의 제조방법을 예시한다.
실시예 4로부터의 알콜(0.2g)을 분말화된 수산화 칼륨(1g) 및 메틸 아이오다이드(1ml)를 함유하는 디메틸 설폭사이드(2ml) 내에 주변온도에서 교반시키면서 용해시켰다. 적갈색 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물(20ml)내에 붓고, 디에틸 에테르로 추출시키고(2×20ml), 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카;에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 무색 오일인 소기의 생성물(0.03g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.80(2H,m); 2.00-2.25(6H,m); 2.85(2H,q); 3.20(3H,s); 3.40(4H,넓은신호); 7.50(1H,t);8.40(2H,dd)ppm.
실시예 15
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2-(피리드-3-일)에티닐-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 22)의 제조방법을 예시한다.
트리에틸아민(1ml)내의 실시예 3로부터의 알킨(0.38g), 3-브로모피리딘(0.5g), 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라디듐(0)(0.05g, 촉매), 브롬화 구리(0.05g,촉매)를 질소대기하에서 30분동안 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 증기화시키고, 에텔 아세테이트(50ml)로 추출시키고 소듐 카보네이트 용액으로 세척시켰다. 유기상을 염산으로 추출시키고(2×25ml, 2M) 수상을 분리시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(2×25ml)로 세척시키고, 소듐 카보네이트 용액으로 염기화시킨 후 수상을 에틸 아세테이트로 재추출시켰다(2×50ml). 결합시킨 유기상 추출물을 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 노란색오일을 얻었고 그 오일을 분리용 두꺼운 층 크로마토그래피(실리카; 에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 회색을 띤 흰색의 고체인 소기의 생성물(0.10g, 융점 115.0-119.5℃)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ2.00(2H,m); 2.30(4H,m); 2.50(2H,m); 2.90(2H,m); 3.50(2H,m);7.20(1H,dd);7.70(1H,이중 t); 7,80(1H,t); 8.50(1H,dO); 8.55(1H,dd); 8.70(1H,d); 8.80(1H,d)ppm.
다음의 유사물은 유사한 방법에 의해 제조되었다:-
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2-(4-플루오로페닐)에티닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 23), 갈색 고체, 융점 96-101℃.
1H NMR(CDCl3): δ2.00(2H,m) ; 2.30(4H,m); 2.60(2H,m); 2.90(2H,q); 3.50(2H,m);7.00(2H,m);7.40(2H,m);7.85(1H,dd);8.45(1H,d);8.80(1H,d)ppm.
엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-(2-(피리드-2-일)에티닐)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 24), 갈색 고체, 융점 110-114℃.
실시예 16
본실시예는 엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)-엔도-3-피발로일옥시메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 25)의 제조방법을 예시한다.
실시예 4로부터의 알콜(0.2g)을 주변온도에서 디클로메탄(건조;8ml) 내에 용해시키고 피발로일 클로라이드(0.086ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12ml)으로 처리하였다. 혼합물을 22시간동안 교반시키고, 6시간동안 가열하여 환류시키고 18시간동안 주변온도에서 냉각되도록 방치하였다. 반응물을 물(50ml)로 처리하고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 혼합물을 염산(50ml, 2M)으로 산성화시키고 산성 분획을 수집하였다. 유기상을 염산(50ml,2M)으로 추가로 처리하고, 결합시킨 수성, 산성 분획을 에틸 아세테이트로 세척시켰다. 수성 분획을 분리시켰고, 소듐 수소 카보네이트 용액으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다(2×50ml). 유기상 추출물을 결합시키고 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 갈색 오일을 얻었고 그 오일을 냉각에 의해 고체화시켰다. 그 고체를 소량의 헥산 내 20% 디에틸 에테르로 세척시켜 회색을 띤 흰색의 고체인 소기의 생성물(0.13g, 융점 155-157℃)을 얻었다.
실시예 17
본실시예는 엑소-3-(3,5-디플루오로페닐)-엔도-3-(N-아세틸아미노메틸)-8-(메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 26)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
포타슘 tert-부톡사이드(22.4g)를 건조 1,2-디메톡시에탄(240ml) 및 에탄올(8ml) 내의 트로피논(11.58g) 및 토실메틸 이소시아나이드(21.2g)의 교반된 혼합물에 질소대기하 10℃에서, 반응 온도가 0℃ 및 10℃ 사이를 유지하도록 하는 비율로 부분적으로 부가하였다. 혼합물이 실온까지 데워지도록 방치하고 4시간동안 추가로 교반시켰다. 혼합물을 실온에서 3일간 세워둔 후, 이를 여과하고 고체 잔류물을 1,2-디메톡시에탄으로 세척시켰다. 여과물을 감압하에서 증기화시키고 크로마트그래피[실리카, 디클로로메탄 내 10% 메탄올]에 의해 분획화시켜 엑소-3-시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(9.1g)을 얻었다.
단계 2
건조 테트라하이드로푸란(80ml) 내의 엑소- 3 -시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(13.6g)을 -25℃에서 질소 대기하에서 리튬 디이소프로필아미드의 교반된 용액[n-부틸 리튬(헥산 내 40ml 용액, 2.5M)을 테트라하이드로푸란(80ml) 내의 디이소프로필아민(14.0ml)에 부가하여 제조됨]에 한방울씩 부가시켰다. 혼합물을 -25℃에서 0.5 시간동안 교반시켰고 -78℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(80ml) 내 1,3,5-트리플루오로벤젠(12.0g)을, 온도를 -65℃로 유지하는 비율로 한방울씩 부가시켰다. 혼합물을 밤새 실온까지 데워지도록 방치하고 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출시켰다. 결합시킨 추출물을 소금물로 세척시키고, 건조시킨후 (MgSO4) 및 감압하에서 증기화시켜 노란색 고체를 얻었다. 이것을 디에틸 에테르로부터 재결정시켜 엑소-3-(3,5-디플루오로페닐)-엔도-3-시아노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 얻었다. 재결정으로부터의 모액을 크로마토그래피시켜[실리카, 디클로로메탄 내 10% 메탄올]추가로 소기 생성물을 얻어 총 11.2g을 얻었다.
단계 3
건조 디에틸 에테르(15ml) 내의 단계 2로부터의 생성물(2.5g)을 질소 대기하 0℃에서 교반시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(디에틸 에테르 용액의 15.3ml, 1.0M)를 한방울씩 부가하고 반응물을 추가로 30분동안 교반시켰다. 반응물을 주변온도까지 데워지도록 방치하고 18시간동안 저장시켰다. 혼합물을 0℃까지 재냉각시키고, 메탄올/물/아세트산(8:2:1)의 혼합물로 반응종결시키고, 1.5시간동안 교반시키고, 수성 염화 나트륨 용액으로 희석시키고 수성 수산화 나트륨(2M)으로 염기화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시키고, 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시키고 잔류물을 크로마트그래피(실리카, 디클로로메탄:메탄올)로 분획화시켜 엑소-3-(3,5-디플루오로페닐)-엔도-3-아미노메틸-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 27)을 얻었다(1.9g, 융점 113-7℃).
단계 4
단계 3으로부터의 생성물(0.5g)을 건조 트리에틸아민(0.26ml)를 함유한 건조 디에틸 에테르(10ml)내에 0℃에서 교반시키면서 용해시키고 아세틸 클로라이드(0.15g)로 처리시켰다. 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 주변온도에서 데워지도록 방치하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 추출물을 수성 염화 나트륨 용액으로 세척시키고,건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기하시켜 노란색 고체인 소기의 생성물을 얻었다(0.35g, 융점 56.5-57.2℃).
무색고체인 엑소-3-(3,5-디플루오로페닐)-엔도-3-(N-벤조일아미노메틸)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 28)을 벤조일 클로라이드를 사용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 18
본실시예는 엑소-3-(3,5-디플루오로페닐)-엔도-3-카보메톡시아미노-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 29)의 제조방법을 예시한다.
실시예 7, 단계 1로부터의 카르복사미드(0.56g)를 소듐 메톡사이드(0.325g)을 함유한 메탄올(10ml) 내에, 주변온도에서 교반시키면서 용해시켰다. 브롬(0.11ml)을 용액에 부가하고 혼합물을 2 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증기화시켰고 잔류물을 디에틸 에테르(200ml)로 추출시켰다. 유기상을 물로 세척시켰고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 잔류물이 남았다. 잔류물은 크로마토그래피(실리카; 디클로로메탄 내 20% 메탄올)에 의해 분획화시켜 소기의 생성물(0.16g, 융점 120-2℃)을 얻었다.
실시예 19
본실시예는 엑소-3 -( 피리드 - 3 -일)-엔도-3-메톡시-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 30)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
2-클로로-5-아미노피리딘(15.0g)을 농축 염산(150ml) 내에 0℃에서 교반시키면서 용해시켰다. 물(5ml) 내의 소듐 니트라이트(10.47g)를, 반응물을 5℃ 이하로 유지하면서 부가하였다. 물(20ml) 내의 소듐 아이오다이드(26.23g)을 0-5℃에서 오렌지색 용액에 천천히 부가시켰고 1시간동안 교반시켰고 18시간에 걸쳐서 주변온도까지 데워지도록 방치하였다. 반응물을 물(300ml)로써 희석시키고, 형성된 고체를 용액으로부터 여과시키고 에탈 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 희석된 수성 수산화 나트륨으로 세척시키고, 감압하에서 증기화시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 헥산/5-10% 에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 2-클로로-5-아이오도피리딘(14.9g, 융점 89-90℃)을 얻었다.
단계 2
N-카보에톡시트로피논(1.0g)을 건조 클로로포름(2.5ml) 내에 교반시키면서 용해시키고, 질소 대기하에서 0℃ 까지 냉각시키고 트리메틸실릴 아이오다이드(1.22g)로 처리하였다. 혼합물을 5시간동안 가열하여 환류시키고 2일동안 주변온도에서 저장하고 질소대기하에서 0℃까지 교반시키면서 재냉각시켰다. 반응물을 메탄올 내 염화수소의 용액(2.0ml, 5M)으로 한방울씩 처리하고, 1.5 시간동안 교반시키고 감압하에서 증기화시켰다. 얻어진 갈색 고체를 톨루엔으로 처리하고 얻어진 혼합물을 감압하에서 증기화시켰다. 고체 잔류물은 건조 디클로로메탄(5ml) 내에서 현탁시키고, 질소 대기하에서 0℃까지 냉각시키고 디클로로메탄(5ml) 내의 피리딘(1.0g) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘(5ml, 촉매)의 용액을 부가시켰다. 용액을 0.5시간동안 교반시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트(1.43g)를 한방울씩 부가시켰고 반응물이 주변온도까지 데워지도록 방치하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출시키고, 결합시킨 유기상을 수성 코퍼 설페이트, 물 및 수성 염화 나트륨으로 세척시키고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 얻어진 갈색 오일을 크로마토그래피(실리카, 30% 에틸 아세테이트/ 헥산)에 의해 분획화시켜 옅은 노란색 고체인 N-카보-tert-부톡시-트로피논(0.91g, 융점 65.0-66.5℃)을 얻었다.
단계 3
2-클로로-5-아이오도피리딘(0.32g)을 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란(12ml)의 2:1 혼합물 내에 질소 대기하 -78℃까지 교반시키면서 냉각시키고 n-부틸 리튬(헥산 내 용액 0.53ml, 2.5M)로 한방울씩 처리하였다. 짙은 적색 용액을 20분동안 -78 ℃에서 교반시키고, 디에틸 에테르(3ml) 내의 N-카보-tert-부톡시-트로피논(0.30g)을 한방울씩 부가하고, 이후 반응 혼합물이 18시간에 걸쳐 천천히 주변온도까지 데워지도록 방치하였다. 포화된, 수성 암모늄 클로라이드 용액을 부가시켰고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다(세번). 결합시킨 유기상을 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 검을 얻었고, 이를 크로마토그래피(실리카, 헥산: 에틸 아세테이트, 1:1)에 의해 분획화시켜 노란색, 거품 이는 고체인 엑소-3 -(6-클로로피리드 - 3 -일)-엔도-3-히드록시-8-(N-카보-tert-부톡시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 43)을 얻었다(0.24g).
1H NMR(CDCl3): δ1.45(9H,s) ;1.75-1.95(2H,m);1.95-2.10(2H,m);2.10-2.50(5H,m);4.2-4.4(2H,m);7.25(1H,d);7.65(1H,dd);8.40(1H,d)ppm.
단계 4
단계 3으로부터의 생성물(0.10g)을 0℃ 질소 대기하에서 건조 테트라하이드로푸란(5ml) 내의 소듐 하이드라이드의 현탁액(0.015g)에 부가시키고 1시간동안 교반시키고 메틸 아이오다이드(0.046g)를 부가시켰다. 반응물을 2시간동안 교반시키고, 추가로 메틸 아이오다이드(0.02ml)를 부가시키고 반응물을 주변온도에서 이틀동안 저장시켰다. 혼합물을 물로 처리시키고, 에틸 아세테이트로 추출시키고(세번), 결합시킨 유기상을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척시키고, 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 오일을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카;헥산내 25% 에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 노란색 오일인 엑소-3 -( 6-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 - 메톡시 -8-(N-카보-tert-부톡시)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 31)을 얻었다(0.056g).
1H NMR(CDCl3): δ1.45(9H,s) ;1.90-2.25(8H,m); 4.20(1H,m); 4.35(1H,m); 3.0(3H,s); 7.30(1H,d);7.60(1H,dd); 8.35(1H,d)ppm.
단계 5
단계 4로부터의 생성물(0.174g)을 수산화 칼륨(0.028g)을 함유한 메탄올(3.5ml) 내에 용해시키고 목탄(0.174g, 촉매) 상의 5% 팔라듐을 부가시켰다. 혼합물을 수소 대기하에서 18시간동안 교반시키고, 이후 요구되는 수소화분해가 완성되었다. 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압하에서 증기화시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 내로 추출시켰다. 유기상을 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척시키고, 건조시킨 후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 오일인 엑소-3 -(피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 - 메톡시 -8-(N-카보-tert-부톡시)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 33)을 얻었다(0.125g).
1H NMR(CDCl3): δ1.40(9H,s) ;1.90-2.35(8H,m); 3.0(3H,s); 4.25(1H,m); 4.35(1H,m); 7.25(1H,dd);7.65(1H,이중 t); 8.60(1H,넓은신호)ppm.
단계 6
단계 5로부터의 생성물(0.11g)을 포름산(3.5ml) 내에 용해시키고, 1시간동안 가열하여 환류시키고 주변온도까지 냉각시켰다. 혼합물을 파라포름알데하이드(0.12g)로 처리시키고 2시간동안 교반시키면서 가열하여 환류시켰고 주변온도에서 이틀동안 저장시켰다. 반응물을 감압하에서 증기화시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 수성 수산화 나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 상들을 분리시키고, 수상을 디클로로메탄으로 재추출시키고 결합시킨 유기상을 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 노란색 오일인 엑소-3 -( 피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 - 메톡시 -8-메틸- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄을 얻었다(0.073g).
1H NMR(CDCl3): δ2.0-2.35(8H,m) ;2.40(3H,s); 2.95(3H,s); 3.30(2H,m); 7.30(1H,dd); 7.70(1H,이중 t);8.50(1H,dd); 8.65(1H,d)ppm.
실시예 19의 단계 6과 유사한 방법으로, 엑소-3 -( 6-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 - 메톡시 -8-(N-카보-tert-부톡시)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄을 엑소-3 -( 6-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 - 메톡시 -8-메틸- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 32)로 전환시켰다;1H NMR(CDCl3): δ1.95-2.15(8H,m);2.35(3H,s);2.95(3H,s);3.25(2H,m);7.30(1H,d);7.65(1H,dd);8.40(1H,d)ppm.
실시예 20
본실시예는 엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -(테트라졸-5-일) -8-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 34)의 제조방법을 예시한다.
엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -시아노 -8-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(실시예 1의 단계 3에서 제조됨, 0.50g)을 소듐 아지드(0.13g) 및 암모늄 클로라이드(0.05g, 촉매)를 함유한 건조 N, N-디메틸포름아미드(5.0ml) 내에 교반시키면서 용해시키고, 밀폐된 유리 용기 내에서 43 시간동안 110℃까지 가열시켰다. 혼합물을 감압하에서 증기화시키고 잔류물을 암모늄 클로라이드의 수성 용액으로 처리시키고, 에틸 아세테이트로 추출시키고(2×10ml), 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 무색 검을 얻었다. 검을 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(실리카;디에틸 에테르)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 소기의 생성물을 얻었다(0.13g, 융점 221-222℃(dec)).
1H NMR(CDCl3): δ1.45(4H,m) ;1.75(1H,m); 2.10(2H,d); 2.85(2H,q); 3.25(2H,d); 3.45(2H,m);7.80(1H,m); 8.25(1H,m);8.40(1H,m)ppm. 분자 이온 372.
실시예 21
본실시예는 엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일) -8-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 35)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -시아노 -8-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(실시예 1의 단계 3에서 제조됨, 0.10g)을, tert-부탄올(2ml) 내의 히드록실아민 하이드로클로라이드(0.15g) 및 포타슘 tert-부톡사이드(0.28g)의 혼합물에 질소 대기하에서 교반시키면서 부가시켰다. 혼합물을 20 시간동안 90-100℃까지 가열시키고 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 증기화시키고 잔류물을 수성 암모늄 클로라이드로 처리시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출시키고(2×10ml), 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 무색 오일을 얻었다. 오일을 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(실리카;디에틸 에테르)에 의해 분획화시켜 무색, 거품이는 고체인 엔도-3-(3-아미독시미도)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 8-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물번호 36)을 얻었다(0.050g, 융점 167-169℃).
단계 2
단계 1로부터의 생성물(0.050g)을 무수 초산(0.018g)을 함유한 톨루엔(건조, 2ml) 내에 교반시키면서 용해시켰다. 혼합물을 0.5 시간동안 80℃까지 가열시키고, 이후 110℃에서 11시간동안 가열시켰다. 혼합물을 감압하에서 증기화시키고 잔류물을 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(실리카;디에틸 에테르)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 표제 생성물을 얻었다(0.026g, 융점 106-108℃).
1H NMR(CDCl3): δ1.50(2H,q) ;1.75(2H,m); 2.40(2H,dd); 2.55(3H,s); 2.85(2H,q); 3.15(2H,dd);3.40(2H,m); 7.35(1H,t);8.40(1H,m);8.50(1H,m)ppm.
실시예 22
본실시예는 엔도-3-아미노-8-(카보에톡시)-엑소-3-(5-클로로피리드-3-일)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 37)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 8- -아자비시클로[3.2.1]옥탄(예를들면, WO 96/37494 에서와 같이 제조된, 6.6g)을 물(10ml)를 함유한 농축 황산(40ml) 내에 용해시키고 50℃에서 34시간동안 교반시켰다. 추가로 농축 황산(20ml)르 부가시키고 혼합물을 50℃에서 추가로 7시간동안 더 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(500ml)내로 붓고, 수성 수산화 나트륨으로 염기화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 tert-부틸 메틸 에테르(200ml)로 추출시키다. 추출물들을 결합시키고, 건조시키고(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 무색 고체인 엔도-8-(카보에톡시)-3-카복사미도-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물번호 38)을 얻었다(2.65g). 샘플을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색 고체를 얻었다(융점 220.0-222.5℃).
단계 2
단계 1로부터의 생성물(0.10g)을 물(2ml) 및 1,4-디옥산(2ml) 내의 리튬 히드록사이드(0.072g)의 용액에 부가시키고 그 혼합물을 40℃에서 교반시켰다. 브롬(0.096g)의 일부분을 혼합물에 부가시키고 반응물을 40℃에서 1시간동안 교반시켰다. 휘발성분을 감압하에서 증기화시켜 노란색 반고체를 얻었고, 이를 뜨거운 에틸 아세테이트(10ml)로 추출시켰다. 추출물을 감압하에서 증기화시켜 노란색 오일을 얻었다. 오일을 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(실리카;에틸 아세테이트)로 분획화시켜 옅은 노란색 오일인 표제 생성물(0.036g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ1.30(3H,t) ;1.80(2H,d); 1.95-2.15(2H,m); 2.20-2.45(4H,m); 4.20(2H,q); 4.30(2H,m);7.55(1H,t); 8.40(1H,d);8.50(1H,d)ppm.
실시예 23
본실시예는 8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -N-포르밀아미노- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 39)의 제조방법을 예시한다.
엔도-3-아미노-8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(1.00g) 및 포름산(10ml, 98%) 를 교반시키고 5시간동안 가열g하여 환류시켰다. 과량의 포름산을 감압하에서 증기화시키고, 잔류물을 톨루엔으로 처리시키고(2×50ml), 매번 감압하에서 증기화시켜 잔류한 포름산을 제거시켰다. 잔류물을 실리카의 칼럼을 통해 에틸 아세테이트로써 용리시키고 뒤이어 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(염기성 알루미나;에틸 아세테이트)로 분획화시켜 무색 고체인 소기의 생성물을 얻었다(0.19g, 융점 186.5-188.5℃)
1H NMR(CDCl3): δ1.30(3H,t) ;2.0-2.80(8H,m); 4.15(2H,q); 4.45(2H,m); 6.75(1H,m); 7.65(1H,t);8.15(1H,m); 8.50(1H,d);8.40(1H,d)ppm.
실시예 24
본실시예는 8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -이소시아노- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 40)의 제조방법을 예시한다.
8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -N-포르밀아미노- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.15g)을 트리에틸아민(0.5ml)를 함유한 건조 디클로로메탄(10ml) 내에 용해시키고 교반시킨 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 포스포러스 옥시클로라이드(0.5ml)를 한방울씩 부가시키고 반응물을 0℃에서 3시간동안 교반시켰다. 혼합물을 이후 감압하에서 증기화시켰다. 잔류물을 탄산수소 나트륨의 수성 용액으로써 처리시키고 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출시키고, 유기 추출물들을 결합시키고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 갈색 검을 얻었다. 검을 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(실리카;에틸 아세테이트)에 의해 분획화시켜 무색 검인 소기의 생성물을 얻었다(0.12g)
1H NMR(CDCl3): δ1.30(3H,t) ;2.10-2.50(8H,m); 4.20(2H,q); 4.50(2H,m); 7.75(1H,t); 8.55(2H,t)ppm.
실시예 25
본실시예는 8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 엔도- 3 -니트로- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 41)의 제조방법을 예시한다.
단계 1
물(9ml)을 함유한 아세토니트릴(90ml)을 유리 반응 용기 내에서 교반시키고 -10℃ 까지 냉각시키고 질소로 씻었다. 질소로 희석된 불소가 분당 5ml의 불소의 비율로 0.5 시간동안 혼합물내로 천천히 거품이 일게 하고 불소화 나트륨(5.0g)을 용액에 부가시켰다. 혼합물을 -5℃에서 10분동안 교반시키고, -15℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(8ml) 내의 엔도-3-아미노- 8-카보에톡시-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일)- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(0.5g)을 부가시키고 혼합물을 10분동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(500ml) 내에 붓고, 아탄산수소나트륨으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다(3×20ml). 추출물들을 결합시키고, 물로 세척시키고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켰다. 잔류물을 분리용 두꺼운층 크로마토그래피(실리카;에틸 아세테이트 내의 10 부피% 메탄올)에 의해 분획화시켜 무색 고체인 8-(카보에톡시)-엑소-3 -( 5-클로로피리드 - 3 -일-1-옥사이드)- 엔도- 3 -니트로- 8 -아자비시클로[3.2.1]옥탄(화합물 번호 42)을 얻었다(0.11g, 융점 217℃(dec)).
1H NMR(CDCl3): δ1.25(3H,t) ;1.70(2H,m); 2.00(2H,m); 2.40(2H,m); 3.45(2H,d); 4.15(2H,m);4.45(2H,m);7.30(1H,t);8.20(1H,d);8.25(1H,d)ppm.
단계 2
단계 1로부터의 생성물(0.050g)을 클로로포름(2ml) 내에 교반시키면서 용해시키고 포스포러스 트리클로라이드(0.2ml)를 부가시켰다. 혼합물을 밀폐된 유리 용기 내에서 2 시간동안 60℃에서 가열시키고, 주변온도까지 냉각시키고 클로로포름(5ml)으로 추출시켰다. 추출물을 수성 탄산 나트륨의 용액으로 처리시키고, 유기상을 분리시키고, 건조시킨후(마그네슘 설페이트) 감압하에서 증기화시켜 오일인 표제 생성물을 얻었다(0.039g).
1H NMR(CDCl3): δ1.25(3H,t) ;1.70(2H,m); 2.00(2H,m); 2.45(2H,m); 3.55(2H,m); 4.15(2H,q);4.45(2H,m);7.70(1H,t);8.45(1H,m);8.50(1H,m)ppm. 분자 이온 339.
실시예 26
본실시예는 물로 희석시킴으로써 분무용으로 적합한 액상 조제물로 쉽게 전환될 수 있는 유화가능한 농축 조성물을 예시한다.
농축물은 다음의 조성을 가진다:
중량%
화합물 번호 1 25.5
SYNPERONIC NP13 2.5
칼슘 도데실벤젠설포네이트 2.5
AROMASOL H 70
실시예 27
본실시예는 물로 희석시킴으로써 분무용으로 적합한 액상 조제물로 쉽게 전환될 수 있는 수화제(水和劑) 조성물을 예시한다.
수화제는 다음의 조성을 가진다:
중량%
화합물 번호 13 25.0
실리카 25.0
소듐 리그노설포네이트 5.0
소듐 라우릴 설페이트 2.0
카올리니트 43.0
실시예 28
본실시예는 식물 또는 기타 표면에 직접 적용시킬 있고 25번 화합물 1중량% 및 탈크 99 중량%를 포함하는 분말을 예시한다.
실시예 29
본실시예는 파라핀 희석제와의 혼합 후 초저용량 기술(ultra low volume technique)에 의해 적용시키기에 적합한 농축 액상 제제를 예시한다.
중량%
화합물 번호 29 90.0
SOLVESS0 200 10.0
실시예 30
본실시예는 물로 희석시킴으로써 수성 스프레이로서의 적용에 적합한 조제물로 쉽게 전환될 수 있는 캡슐 현탁액 농축물을 예시한다.
중량%
화합물 번호 43 10.0
알킬벤젠 용매(예 AROMASOL H) 5.0
톨루엔 디-이소시아네이트 3.0
에틸렌디아민 2.0
폴리비닐 알콜 2.0
벤토나이트 1.5
다당류(예 KELTROL) 0.1
물 76.4
실시예 31
쉽게 사용가능한 과립 제제:
중량%
화합물번호 4 0.5
SOLVESSO 200 0.2
노닐페놀 에톡실레이트(예:Synperonic NP8) 0.1
칼슘 카보네이트 과립(0.3-0.7mm) 99.2
실시예 32
수성 현탁 농축물:
중량%
화합물 번호 8 5.0
카올리니트 15.0
소듐 리그노설포네이트 3.0
노닐페놀에톡실레이트(예,Synperonic NP8) 1.5
프로필렌 글리콜 10.0
벤토나이트 2.0
다당류(예 Keltrol) 0.1
살박테리아제(예 Proxel;Proxel은 등록상표임) 0.1
물 63.3
실시예 33
본실시예는 물에 분산가능한 과립 제제를 예시한다.
중량%
화합물 번호 20 5
실리카 5
소듐 리그노설페이트 10
소듐 디옥틸설포석시네이트 5
소듐 아세테이트 10
몬모릴로나이트 분말 65
실시예 34
본실시예는 일반식(I)의 화합물의 살충 특성을 예시한다. 일반식(I)의 화합물의 활성은 다양한 해충을 사용하여 결정되었다. 해충은 특별한 언급이 없는 한 500ppm(중량기준) 의 화합물을 함유한 액상 조성물로 처리시켰다. 조성물은 화합물을 아세톤및 에탄올(50:50) 혼합물에 용해시키고 그 용액을 상표 "SYNPERONIC" NP8인 습윤제 고체를 0.05% 함유한 물로, 액상 조성물이 소기의 농도의 화합물을 함유할 때까지 희석시킴으로써 제조되었다. "SYNPERONIC"은 등록 상표이다.
각 해충에 대해 채택된 테스트 절차는 기본적으로 동일한데 해충이 주식으로하는 보통의 기질, 숙주 식물 또는 식료품인 배지에 다수개의 해충을 공급하는 단계, 및 배지 또는 해충, 또는 배지 및 해충 모두를 조성물로 처리하는 단계를 포함한다. 해충의 사망율은 처리후 2일 내지 5일의 변동되는 주기에서 측정되었다.
복숭아 진디(Myzus persicae)에 대한 테스트 결과가 아래에 나타내어진다. 결과는 A, B 또는 C 로 표시된 사망율 등급(점수)을 나타내고, 여기서 C는 40% 이하의 사망율, B는 40-79%의 사망율, 및 A는 80-100%의 사망율을 나타낸다;"-"는 화합물이 테스트되지 않았거나 유의성있는 결과가 얻어지지 않았음을 나타낸다. 이 테스트에서 중국 양배추 잎이 진디로 감염되었고, 감염된 잎에 테스트 조성물을 분무시키고, 3일 후 사망율을 측정하였다. 화합물 번호 1,2,3,5,6,8,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21,23,24,28,37 및 40은 A 점수의 사망율을 기록했다.
부가적으로, 적색 거미 진드기(Tetranychus urticae)에 대해서도 유사한 테스트를 하여, 화합물 번호 2,3,5,8,14,16,18,21,26,28,33 및 40이 A 점수의 사망율을 기록했다.
명세서에서 사용된 화학식들

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물: 또는 산부가염, 4차 암모늄 염 또는 이들로부터 유도된 N-옥사이드.
    [식중, Ar은 임의로 치환된 페닐 또는,질소, 산소 및 황 원자로부터 개별적으로 선택된 헤테로원자를 1-3 개 함유하고, 환 내의 인접 원자 사이에 최소한 하나의 불포화결합(이중 결합)을 함유한, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 환이고, 상기에서 헤테로시클릭 환은 임의로 벤젠에 융합하고, 상기에서 치환체가 존재하는 경우 치환체는, 할로겐 원자, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알케닐, 알킬티오 및 알킬 아미노 그룹으로부터 선택되고;R이 알케닐, 아랄케닐 또는 알키닐 일 때는 일반식(I)의 환 질소에 직접 결합시킨 불포화 탄소 원자를 갖지 않는 것을 조건으로 하여, R은 수소 또는 시아노 또는, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알케닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀, 디티오카르복실 또는 XR3(여기서 X는 산소 또는 NR4그룹을 나타냄)로부터 선택되는 그룹이고;R3및 R4는, 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 알콕시카르보닐 또는 카르복실릭 아실이고;R, R3및 R4의 알킬 부분은 C1-15를 포함하고, 수소, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; R, R3및 R4의 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 알케닐, 아랄케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알카닐옥시카르보닐, 아랄킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴알킬, 카르바밀 또는 디티오카르복실 부분은 C1-15를 포함하고, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르복실릭 아실, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알콕시, 알킬렌디옥시, 히드록시, 니트로, 할로알킬, 알킬, 아미노, 아실아미노, 이미데이트 및 포스포네이토 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;R1은 수소, 히드록시, 알킬, 알콕시, 아미노, 니트로, 이소시아네이토, 아실아미노, 히드록시알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로히드록시알킬, 아랄킬옥시알킬, 아실옥시알킬, 아미독시미도, 설포닐옥시알킬, 아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노, 아실아미노알킬, 시아노알킬, 이미노, 포르밀, 아실 또는 카르복실산 또는 이들의 에스테르 또는 아미드, 또는, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬, 임의치환된 아릴, 임의치환된 헤테로아릴 또는 시아노로 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐임.]
  2. 제 1항에 있어서, Ar이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이들 모두는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-4알키닐 또는 시아노로 임의로 치환된 일반식(I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 2 항에 있어서, R이 C1-4알킬, C2-4할로알킬(α-탄소가 비치환된) 또는 C1-4알콕시카르보닐인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제 1, 2 또는 3항에 있어서, R1이 C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐이고, 이들 중 하나는 할로겐, 알콕시, 시클로알킬, 페닐(할로겐으로 임의로 치환된), 피리디닐(할로겐으로 임의로 치환된) 또는 시아노로 임의로 치환된 일반식(I)의 화합물.
  5. 살충적으로, 살진드기적으로 또는 살선충적으로 유효한 양의 일반식(I)의 화합물 및 이에 대한 적절한 담체 또는 희석제를 포함하는 살충, 살진드기 또는 살선충 조성물.
  6. 유해물 또는 유해물의 소재지를 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 제 5항에 따른 조성물로 처리하는 것을 포함하는, 곤충, 진드기 또는 선충류 유해물을 소재지에서 퇴치 및 제어하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 유해물이 성장하는 식물의 곤충 유해물인 방법.
  8. (a) 일반식(II)의 화합물의 시아노를 R1그룹으로 전환시키는 단계;
    (b) 일반식(II)의 화합물의 시아노를 R1으로 치환시키는 단계;
    (c) 일반식(VIII)의 화합물을,
    일반식 ArHal(식중 Hal은 할로겐임)을 적절한 리튬 종으로 처리하여 얻어지는 생성물과 반응시켜 R1이 히드록시인 일반식(I)의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
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