KR20000067946A - 흡수 촉진제 - Google Patents

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야마오타다나오
후지이요시미네
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스즈키 다다시
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Abstract

소화관내에서 흡수되기 어려운 약물의 경구흡수성을 개선하기 위한 의약 조성물. 이 조성물은 약물과 음이온 교환수지를 함유하며, 소화관내에서 양호한 흡수성을 나타낸다.

Description

흡수 촉진제 {SORBEFACIENTS}
종래부터 소화관에서의 흡수성이 낮은 약물 중에는 경구투여에서는 생물학적 이용능(바이오어베일러비티)이 적기 때문에 기대하는 약리효과가 얻어지지 않는 예가 있다.
이들 경구 흡수성이 낮은 약물은 정맥내 또는 근육내 주사가 종래부터 행하여져 왔으나, 주사로 투여하는 경우에는 동통 및 근육장애뿐만 아니라 사용상 불편함과 같은 많은 문제점을 갖고 있다.
이러한 문제들을 해결하기 위해서, 각종 첨가제 (흡수 촉진제)를 사용하여 흡수촉진효과를 향상시키는 방법이 제안되어 있다. 그러나, 그 중 어떤 종류의 흡수촉진제를 사용하는 경우에는 이를 사용하면 흡수촉진제 자체가 흡수되어 독성을 나타내는 경우가 있어서 안정상에 문제도 발생한다.
이와 같이, 흡수성이 낮은 약물을 효율적으로 흡수시키고, 또한 안전성이 높은 방법은 종래기술에서는 얻어지지 않은 것이 현상이다.
본 발명은 상기 종래기술의 결점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은 소화관에서 흡수성이 낮아서 경구투여에서는 생물학적 이용능(바이오어베일러빌리티)이 낮은 약물의 경수흡수성을 개선하는 것이다.
본 발명은 경구투여 또는 다른 방법으로 소화관에 투여하였을 때, 흡수하기 어려운 약물의 흡수성을 개선하는 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 경구투여후의 생체이용능이 낮은 약물의 해결책을 예의 연구한 결과, 불순물 이온의 제거제, 촉매 및 콜레스테롤 저하제와 같은 의약품으로서 널리 사용되는 음이온 교환수지를 첨가함으로써 약물의 경구 흡수성이 향상된다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 목적은 음이온 교환수지를 유효성분으로 함유하는 약물의 흡수 촉진제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 음이온 교환수지를 사용하여 소화관내에서 약물의 흡수성을 촉진시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 및 음이온 교환수지를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
[발명을 수행하기 위한 최량의 형태]
본 발명에서, "음이온 교환수지"란 염기성 이온교환기를 갖는 수불용성 합성수지를 가리키는 것으로서, 소화관 막을 통해서는 거의 흡수되지 않으며, 독성을 나타내지 않는다.
음이온 교환수지에 포함되는 염기성 이온교환기로서는 아미노기, 치환 아미노기 (-NHR, -NRR'), 4급 암모늄기 (-N+RR'R''), 아미디노기, 방향족 아미노기 (예 : 피리디닐기 및 피롤리디닐기) 및 아미노기, 치환 아미노기 (-NHR, -NRR'), 4급 암모늄기 (-N+RR'R'') 또는 아미디노기와 같은 기로 치환된 알킬기를 들 수 있다. 염기성 이온교환기의 보다 구체적인 예로는 아미노기, 메틸아미노기, -N+(CH3)3, -N+(CH3)2(CH2CH2OH), -CH2-N+(CH3)3및 이미다졸륨기를 들 수 있다.
본 발명에서, 음이온 교환수지는 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋으며, 상기 염기성 이온교환기를 갖고, 사람에게 투여 가능한 한, 특별한 제한은 없으며, 그 바람직한 예로는 콜레스티라민, 염산콜레스티폴, 다음 식:
으로 표시되는 구조단위를 갖는 화합물 및 다음 식:
으로 표시되는 구조단위를 갖는 화합물을 들 수 있다.
이들 중, 콜레스티라민 및 상기 구조단위의 하나 또는 양자를 갖는 화합물은 본 발명의 음이온 교환수지의 특히 바람직한 예이다. 상기 구조단위를 갖는 화합물은 호모폴리머이거나, 또 다른 구조단위를 갖는 공중합체이어도 좋다.
본 발명의 목적을 만족시키는 음이온 교환수지는 다음의 특성들을 가지고 있다.
레이저 회절형 입경 분포측정장치를 이용하여 측정한 평균입경은 1 ㎛∼1 ㎜, 바람직하기로는 10 ㎛ ∼500 ㎛이다.
진밀도는 0.5∼2.5 g/㎤, 바람직하기로는 0.75∼1.5 g/㎤이다.
함수율(물의 중량/총중량)은 0.01∼99.9 %, 바람직하기로는 0.1∼80 %이다.
음이온 교환용량은 1.0 mEq/g 이상, 바람직하기로는 1.5∼6.0 mEq/g, 특히 바람직하기로는 2.5∼5.0 mEq/g의 범위이다.
본 발명에서, "약물"이란 용어는 생약의 추출물 (추출물, 팅크, 등) 및 화합물을 포함한다. 약물은 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용해도 좋다. 약물이 화합물인 경우, 그의 염; 수화물 및 약리적으로 허용되는 그의 용매화물; 그 염의 수화물; 그 염의 용매화물; 및 그 화합물의 결정성 다형체도 포함된다. 화합물이 구조상 비대칭탄소원자를 포함하여 광학이성체나 입체 이성체가 존재하는 경우, 본 발명의 범위는 이러한 광학이성체, 입체 이성체 및 그의 혼합물도 포함한다.
약리적으로 허용되는 한, 화합물의 염에 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염과 같은 무기산염; 메탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염과 같은 유기술폰산염; 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루탐산염, 아디피산염, 타르타르산염, 말레이산염, 말산염류 및 만델산염와 같은 유기카르복실산염을 들 수 있다.
본 발명에서, 약물은 특별히 한정되는 것은 아니다. 경구투여에서도 충분한 생물학적 이용능이 충분한 약물은 경구흡수성을 높임으로서 약물의 투여량이 감소하고, 부작용을 감소시키는 것이 가능하다. 또한, 소화관에서 흡수성이 낮고, 경구투여에서는 생물학적 이용능(바이오어베일러비티)가 낮은 약물은 경구흡수성을 높임으로서 기대하는 약리효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 약물로서의 염기성 화합물이란 아미노기나 아미디노기와 같은 염기성기를 그의 화학구조중에 1개 또는 2개 이상 갖는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 약물로서의 방향족 아미딘 유도체란 전술한 염기성 화합물에 포함되는 것이며, 화학구조중에 방향족 아미딘 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 구체적으로는 일본국 특허출원공개 제 5-208949호 및 국제공개 제 WO96/16940호 공보에 기재된 다음의 식(1)로 표시되는 유도체를 들 수 있다.:
[식중, R1은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내고;
R2는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고;
R3는 수소원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕실기 또는 알콕시카르보닐알콕시기를 나타내고;
R4는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, 저급알킬기 또는 저급알콕실기를 나타내고;
n은 0∼4의 정수를 나타내고;
A는 1∼2개의 히드록시알킬기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼4의 알킬렌기 또는 다음 식:
로 표시되는 기{식중, B는 저급알킬렌기 또는 카르보닐기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 식 -D-W-R6로 표시되는 기 (식중, D는 식:
로 표시되는 기 (식중, Z는 산소원자 또는 황산원자를 나타낸다), 식:
으로 표시되는 기 또는 술포닐기를 나타내고;
W는 단일결합 또는 식-NR7-로 표시되는 기 (식중, R7은 수소원자, 카르바모일기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노티오카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급알카노일기를 나타낸다)를 나타내고;
R6은 히드록실기, 저급알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기를 나타낸다)}를 나타내고;
X는 단일결합, 산소원자, 황산원자 또는 카르보닐기를 나타내고;
Y는 치환기를 가져도 좋은 포화 또는 불포화 5∼6원환의 복소환식기 또는 환상 탄화수소기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기를 나타내고;
식:
로 표시되는 기는 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기 및 인다닐기 중에서 선택된 기를 나타낸다]
또한 약물의 예로는 다음의 화합물을 들 수 있다.
이들 화합물은 모두 공지의 화합물이며, 공지의 제조방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화합물 중에서, 식(1)로 표시되는 유도체가 약물로서 바람직하다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 방향족 아미딘 유도체에 있어서, 저급알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄상, 분지상 또는 환상알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 2급 부틸기, 3급 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있으며, 이러한 저급알킬기는 치환기를 가져도 좋다.
저급알킬기의 치환할 수 있는 기로서는 할로겐원자, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급알카노일기, 저급알콕실기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 아릴기, 아랄킬옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 저급알킬티오카르보닐기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기를 들 수 있다.
저급알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 것을 들 수 있으며, 구체적으로는 메톡실기, 에톡실기, 프로폭실기, 이소프로폭실기, 부톡실기, 2급 부톡실기 및 3급 부톡실기를 들 수 있다.
알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기 및 부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
카르복시알킬기로서는 카르복시메틸기, 카르복시에틸기 및 카르복시프로필기를 들 수 있다.
알콕시카르보닐알킬기로서는 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐에틸기, 메톡시카르보닐프로필기 및 에톡시카르보닐프로필기를 들 수 있다.
카르복시알콕시기로서는 카르복시메톡실기, 카르복시에톡실기 및 카르복시프로폭실기를 들 수 있고, 알콕시카르보닐알콕실기로서는 메톡시카르보닐메톡실기, 에톡시카르보닐메톡실기, 프로폭시카르보닐메톡실기, 메톡시카르보닐에톡실기 및 에톡시카르보닐에톡실기를 들 수 있다.
히드록시알킬기로서는 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기 및 히드록시부틸기를 들 수 있다. 탄소수 1∼6의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 및 테트라메틸렌기를 들 수 있다.
모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기의 경우, 모노-저급알킬아미노카르보닐기로서는 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 이소부틸아미노카르보닐기, 펜틸아미노카르보닐기, 이소펜틸아미노카르보닐기, 헥실아미노카르보닐기 및 이소헥실아미노카르보닐기를 들 수 있다. 디알킬아미노카르보닐기로서는 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디프로필아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디부틸아미노카르보닐기 또는 디펜틸아미노카르보닐기와 같이 대칭적인 저급디알킬기로 치환된 디알킬아미노카르보닐기류와 에틸메틸아미노카르보닐기, 메틸프로필아미노카르보닐기, 에틸프로필아미노카르보닐기, 부틸메틸아미노카르보닐기, 부틸에틸아미노카르보닐기 또는 부틸프로필아미노카르보닐기와 같이 서로 다른 저급알킬기들로 치환된, 비대칭적인 디알킬아미노카르보닐기류를 들 수 있다.
저급알킬술포닐기로서는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 헥실술포닐기 및 이소헥실술포닐기를 들 수 있다.
모노- 또는 디-저급알킬아미노티오카르보닐기의 경우, 모노-저급알킬기로서는 메틸아미노티오카르보닐기, 에틸아미노티오카르보닐기, 프로필아미노티오카르보닐기, 이소프로필아미노티오카르보닐기, 부틸아미노티오카르보닐기, 이소부틸아미노티오카르보닐기, 펜틸아미노티오카르보닐기, 이소펜틸아미노티오카르보닐기, 헥실아미노티오카르보닐기 및 이소헥실아미노티오카르보닐기를 들 수 있다. 디알킬아미노티오카르보닐기로서는 대칭형의 저급디알킬기로 치환된 디메틸아미노티오카르보닐기, 디에틸아미노티오카르보닐기, 디프로필아미노티오카르보닐기, 디이소프로필아미노티오카르보닐기, 디부틸아미노티오카르보닐기 또는 디펜틸아미노티오카르보닐기와 같은 디알킬아미노티오카르보닐기류 및 에틸메틸아미노티오카르보닐기, 메틸프로필아미노티오카르보닐기, 에틸프로필아미노티오카르보닐기, 부틸메틸아미노티오카르보닐기, 부틸에틸아미노티오카르보닐기 또는 부틸프로필아미노티오카르보닐기와 같이 서로 다른 저급알킬기들로 치환된 비대칭형의 디알킬아미노티오카르보닐기를 들 수 있다.
저급알카노일기로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 및 헥사노일기를 들 수 있으며, 아세틸기, 프로피오닐기 및 부티릴기가 바람직하고, 아세틸기 및 프로피오닐기가 더욱 바람직하다. 한편 이러한 저급알카노일기는 치환기를 가져도 좋다.
이러한 저급알카노일기의 치환기로서는 할로겐원자, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급알카노일기, 저급알콕실기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 아릴기, 아랄킬옥시기, 아릴옥시기, 메르캅토기, 저급알킬티오기, 저급알킬티오카르보닐기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기를 들 수 있다.
치환기를 가져도 좋은 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기, 비페닐기 및 안트릴기를 들 수 있다.
치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴놀리지닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 이미다조피리딜기, 벤조푸라닐기, 나프티리디닐기, 1,2-벤조이속사졸릴기, 벤족사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 옥사졸로피리딜기, 이소티아졸로피리딜기 및 벤조티에닐기를 들 수 있으며, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기 및 피리딜기가 바람직하다.
아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환할 수 있는 기로서는 할로겐 원자, 카르복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, 저급알콕실기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노기, 저급알카노일기 및 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기를 들 수 있다.
포화 또는 불포화 5∼6원 복소환식기로서는 헤테로원자로서 1∼2개의 질소원자 또는 산소원자를 함유하는 복소환식기가 바람직하다. 이와 같은 복소환의 구체예로서는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸린, 피페라진, 테트라히드로푸란, 헥사히드로피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리디논, 피페리디논 및 모르폴린을 들 수 있다. 한편, 포화 또는 불포화 환상 탄화수소기로서는 시클로펜틸기 및 시클로헥실기를 들 수 있고, 아미노알킬기로서는 아미노메틸기, 아미노에틸기 및 아미노프로필기를 들 수 있으며, 이러한 복소환식기나 환상탄화수소기는 치환기를 가져도 좋다.
이러한 복소환기나 환상 탄화수소기에 치환할 수 있는 기로서는 저급 알킬기, 저급알카노일기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알킬카르보닐알킬기, 아미노알킬기, 알카노일아미노기, 알카노일아미노알킬기, 이미노기 및 알콕시카르보닐이미노기를 들 수 있다.
또한, 아미노기나 아미노알킬기의 아미노부분에 치환될 수 있는 기로서는 저급알킬기, 피롤리디닐기, 피라질기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 저급 알카노일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기 및 알콕시카르보닐기를 들 수 있으며, 이때 알킬기, 알콕실기, 알카노일기, 등은 탄소수가 1∼6인 것이 바람직하다.
식 (1)에서,
으로 표시되는 기는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 나프틸 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택된 기가 바람직하다.
식 (1)에서, 포화 또는 불포화 5∼6원 복소환식기로서는 헤테로원자로서 1∼2개의 질소원자 또는 산소원자를 포함하는 것이 바람직하며, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 식 (1)의 방향족 아미딘 유도체는 비대칭탄소를 가질 수 있으며, 따라서 비대칭탄소에 의한 광학이성체나 입체이성체가 존재할 수 있으며, 이러한 광학이성체, 입체이성체 및 그의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 식 (1)의 화합물 중에서, 다음의 화합물이 특히 바람직하다.
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(2R)-2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
3-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)부틸산,
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]-N'-메틸술파미드,
에틸 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]카르바메이트,
4-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]벤조산,
N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산,
에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트,
N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]-N-에톡시카르보닐글리신,
및, N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신.
한편 다음의 화합물들이 더욱 바람직하다.
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트,
및 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신.
다음의 화합물이 특히 바람직하다.
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물,
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염,
(+)-2-[4-[((2S)-l-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 2염산염,
에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시)페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일 글리시네이트 2염산염,
및 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신 2염산염.
가장 바람직한 화합물로는 (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물을 들 수 있다.
본 발명의 의약조성물에 포함되는 음이온 교환수지의 양은 그 약물 및/또는 조성물의 조제에 따라 적절히 조정되어야 한다. 음이온 교환수지의 배합양이 많을수록, 높은 흡수개선효과가 기재된다. 음이온 교환수지의 일일 사용량은 0.001 g∼54 g이 바람직하며, 0.01 g∼36 g이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 약물 및 음이온 교환수지는 동시에 투여될 수 있다. 선택적으로, 그 약물은 음이온 교환수지가 투여된 후에 투여될 수도 있다. 음이온 교환수지가 먼저 투여된 때는, 음이온 교환수지의 투여시점과 약물의 투여시점과의 시간차이는 0 (즉, 투여 후 즉시)∼2 시간이 바람직하며, 0∼1 시간이 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약조성물은 소화관을 통하여 흡수가능한 어떤 형태도 가능하며, 그의 바람직한 예로는 경구투여에 적당한 것으로, 분말제, 세립제, 과립제, 환제, 정제, 캡슐제, 액제, 드라이시럽제, 시럽제, 현탁제 및 에멀젼을 들 수 있으며, 이들중, 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제 및 드라이 시럽제가 특히 바람직하다.
본 발명의 의약조성물은 통상 알려진 방법에 의해 제조할 수 있으며, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동제, 분산제, 현탁제, 유화제, 방부제 및 안정제와 같은 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다.
바람직한 제제형태로서는 소화관내에서 약물과 음이온 교환수지를 공존시키는 제제 또는 지속적으로 약물 및 음이온 교환수지를 방출하는 제제로 함으로서 높은 효과를 얻을 수 있다.
소화관내에서 약물 및 음이온 교환수지를 공존시키는 제제로서는 통상의 제제(산제 및 세립제 등) 이외에 약물과 음이온 교환수지를 봉입할 수 있는 마이크로 캡슐 등의 미립자 제제; 유제; 소장내에서 약물과 음이온 교환수지를 방출하는 장용성 제제; 일정 지체시간후에 국소적으로 약물과 음이온 교환수지를 방출하게 하는 시간방출형 또는 펄스방출형 제제; 점막에 부착하여 서서히 약물과 음이온 교환수지를 방출하게 하는 점막부착형 제제 등을 들 수 있다.
또한, 지속적으로 음이온 교환수지를 방출하게 하는 제제로서는 약물층과 음이온 교환수지층으로 형성된 다층형 제제; 약물을 함유하는 핵의 표면을 음이온 교환수지로 덮는 유핵형 제제; 및 방출거동이 다른 제제를 조합한 다단계 방출형 제제를 들 수 있다.
본 발명을 다음의 예를 들어 설명하나, 본 발명이 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1]
(2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물(이하, 화합물 A라 약칭한다)의 농도가 1.285 ㎎/㎖가 되도록 생리식염수에 용해하였다.
실험용 래트(SD계 수컷, 생후 8주, 체중: 220∼240 g, n=5)에 경구용 프로브를 이용하여 화합물A의 식염용액 (0.5 ㎖)을 경구투여 하였다.
투여 후, 0.5, 1.2, 4 및 8시간 후에 에테르 마취하고, 경정맥에서 혈액을 채취한 후, 그 혈액을 헤파린 처리하고, 원심분리하여 혈장을 얻었다.
얻어진 혈장내의 화합물A를 고속액체 크로마토그래피(HPLC)법에 따라 측정하였다. 이렇게 해서 얻어진 화합물A의 혈장속 농도추이로부터 혈장내 농도-일시곡선하의 면적(AUC) 및 최대 혈장내농도(Cmax)를 구했다.
또 화합물A는 일본국특개평 5-208946호에 기재되어 있는 바와 같이 FXa의 활동을 저해하며, 혈액응고억제제 또는 혈전 등의 예방치료제로서 유용한 것이다.
[실시예 1]
화합물A의 농도가 1.285 ㎎/㎖이 되도록 생리식염수에 용해하고, 래트에 경구용 탐침을 사용하여 화합물A의 식염용액 (0.5 ㎖)을 경구투여 하였다.
또 화합물A의 식염용액의 투여 20분전, 투여 직후 및 20분 후에 각각 콜레스티라민 생리식염수 현탁액(100 ㎎/㎖, 0.5 ㎖)을 경구용 프로브를 이용하여 래트에 경구투여 하였다. 그후 비교예 1과 동일하게 하여 혈액을 채취하고 혈장속의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구하였다.
[실시예 2]
실시예 1의 콜레스티라민 식염수 현탁액의 농도를 100 ㎎/㎖에서 26.6 ㎎/㎖로 변경하고 래트에 현탁액과 화합물A를 동시에 경구투여하고, 실시예 1과 동일하게 한 후, 혈장속의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구하였다.
상기의 비교예 1, 실시예 1 및 실시예 2로 구한 AUC 및 Cmax를 표 1에 나타내었다.
AUE(hr·㎍/㎖) Cmax(㎍/㎖)
비교예 1 0.56±0.15 0.19±0.08
실시예 1 1.48±0.33 0.46±0.26
실시예 2 1.12±0.41 0.37±0.12
[비교예 2]
화합물A의 농도가 2.57 ㎎/㎖이 되도록 생리식염수에 용해하였다.
사이노모구스 원숭이(암컷, 체중: 2.8∼3.2 ㎏, n=4)에 화합물A의 농도가 2.57 ㎎/㎏이 되도록 카테터를 사용하여 경구투여 하였다. 투여 후, 0.5, 1, 2, 3, 4 및 8시간 후에 대퇴부정맥으로부터 혈액을 채취하여 헤파린 처리한 후, 원심분리에 의해 혈장을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 혈장속의 화합물A를 방사면역검정법(RIA)에 따라 혈장속의 화합물A의 농도를 측정하였다. 이렇게 얻어진 화합물A의 혈장속 농도추이로부터 AUC 및 Cmax를 구하였다.
[실시예 3]
화합물A가 2.57 ㎎/㎖, 콜레스티라민이 33.3 ㎎/㎖이 되도록 생리식염수에 용해하여 현탁하고, 화합물A가 2.57 ㎎/㎏이 되도록 카테터를 사용하여 가니구이 원숭이에 경구투여하였다. 이어서 비교예 2과 동일하게 하여 혈액을 채취하고 혈장속의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구하였다.
[실시예 4]
이하에 나타내는 처방의 필름코팅정을 공지된 방법에 따라 조제하여 가니구이 원숭이에 1정 경구투여 하였다.
성분 처방량 (㎎)
화합물A 7.7
콜레스티라민 100
히드록시프로필셀룰로오스 3.2
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 12.3
스테아린산마그네슘 0.6
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 2.5
탈크 0.4
이어서 비교예 2와 동일하게 하고, 혈액을 채취하여 혈장속의 화합물A를 측정하여 AUC 및 Cmax를 구하였다.
상기 비교예 2, 실시예 3 및 실시예 4로 구한 AUC 및 Cmax를 표 2에 나타내었다.
AUE(hr·㎍/㎖) Cmax(㎍/㎖)
비교예 2 0.48±0.15 0.17±0.08
실시예 3 0.97±0.22 0.25±0.07
실시예 4 0.85±0.33 0.24±0.06
[실시예 5]
다음에 나타내는 처방의 드라이시럽을 공지의 방법에 따라 조제하였다.
성분 처방량 (㎎)
화합물A 128.5
콜레스티라민 2000
폴리비닐피로리돈 65
백당 227.5
카르메로스나트륨 25
아스파르탐 50
식용황색 4호 2
오렌지미크론 2
[발명의 효과]
표 1 및 표 2의 결과에서 명확히 알 수 있는 바와 같이, 약물과 음이온수지로 이루어지는 본 발명의 의약조성물은 약물의 단독경구투여에 비해 뛰어난 경구흡수성을 나타낸다. 따라서 음이온교환수지는 독성이 낮은 약물의 흡수촉진제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 음이온 교환수지를 유효성분으로 함유하는, 소화관내에서의 약물의 흡수촉진제.
  2. 음이온 교환수지를 사용하여 소화관내에서의 약물의 흡수를 촉진하는 방법.
  3. 약물 및 음이온 교환수지를 함유하는 의약조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 약물이 염기성 화합물인 의약조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 약물이 방향족 아미딘 화합물인 의약조성물.
  6. 하기 일반식 (1)로 표시되는 방향족 아미딘 유도체와 음이온 교환수지를 함유하는 의약 조성물
    [식중, R1은 수소원자 또는 저급알콕시기를 나타내고;
    R2는 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕실기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내고;
    R3는 수소원자, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕실기 또는 알콕시카르보닐알콕시기를 나타내고;
    R4는 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 히드록실기, 저급알킬기 또는 저급알콕실기를 나타내고;
    n은 0∼4의 정수를 나타내고;
    A는 1∼2개의 히드록시알킬기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼4의 알킬렌기 또는 다음 식:
    로 표시되는 기{식중, B는 저급알킬렌기 또는 카르보닐기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 식 -D-W-R6로 표시되는 기 (식중, D는 식:
    로 표시되는 기 (식중, Z는 산소원자 또는 황산원자를 나타낸다), 식:
    으로 표시되는 기 또는 술포닐기를 나타내고;
    W는 단일결합 또는 식-NR7-로 표시되는 기 (식중, R7은 수소원자, 카르바모일기, 저급알콕시카르보닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노카르보닐기, 저급알킬술포닐기, 모노- 또는 디-저급알킬아미노티오카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급알카노일기를 나타낸다)를 나타내고;
    R6은 히드록실기, 저급알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 헤테로아릴기르 나타낸다)}를 나타내고;
    X는 단일결합, 산소원자, 황산원자 또는 카르보닐기를 나타내고;
    Y는 치환기를 가져도 좋은 포화 또는 불포화 5∼6원환의 복소환식기 또는 환상 탄화수소기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기를 나타내고;
    식:
    로 표시되는 기는 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기 및 인다닐기 중에서 선택된 기를 나타낸다]
  7. 제 6항에 있어서, 기:
    로 표시되는 기가 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 나프틸 및 테트라히드로나프틸 중에서 선택된 기인 의약조성물.
  8. 제 6항에 있어서, 식(1) 중의 포화 또는 불포화 5∼6원환의 복소환식기가 헤테로원자로서 1∼2개의 질소원자 또는 산소원자를 포함하는 기인 의약조성물.
  9. 제 6항 또는 8항에 있어서, 식(1) 중의 포화 또는 불포화 5∼6원환의 복소환식기가 피롤리디닐기 또는 피페리딜기인 의약조성물.
  10. 제 5∼9항 중 어느 한 항에 있어서, 방향족 아미딘 유도체가 다음의 군에서 선택된 것인 의약조성물.
    2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
    (+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
    (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
    (2R)-2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
    2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
    (+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산,
    2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
    2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
    (+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산,
    3-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)부틸산,
    2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
    2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
    2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산,
    N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]-N'-메틸술파미드,
    에틸 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]카르바메이트,
    4-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]벤조산,
    N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일아세트산,
    에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리시네이트,
    N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]-N-에톡시카르보닐글리신, 및
    N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신.
  11. 제 5∼10항의 어느 한 항에 있어서, 방향족 아미딘 유도체가 다음 군에서 선택된 것인 의약조성물.
    (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 히드로클로라이드 펜타히드레이트,
    (+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디히드로클로라이드,
    (+)-2-[4-[((2S)-l-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디히드로클로라이드,
    에틸 N-[N-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시)페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일 글리시네이트 디히드로클로라이드,
    및 N-[N-4-[(1-아세트이미도일-4-피페리딜)옥시]페닐]-N-[(7-아미디노-2-나프틸)메틸]술파모일]글리신 디히드로클로라이드.
  12. (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프닐)프로피온산 염산염 5수화물 및 음이온 교환수지를 함유하는 의약조성물.
  13. 제 3∼12항의 어느 한 항에 있어서, 음이온 교환수지가 콜레스티라민, 콜레스티폴염산 및 다음 식:
    으로 표시되는 구조단위를 갖는 화합물 및
    다음 식:
    으로 표시되는 구조단위를 갖는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 의약조성물.
  14. 제 3∼13항의 어느 한 항에 있어서, 음이온 교환수지가 콜레스티라민인 의약조성물.
  15. (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물 및 콜레스티라민을 함유하는 의약조성물.
  16. 제 3∼15항의 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 드라이시럽제인 의약조성물.
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