WO1998003202A1 - Agents absorptifs - Google Patents

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WO1998003202A1
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phenyl
naphthyl
oxy
amidino
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Hiroaki Nakagami
Tadanao Yamao
Yoshimine Fujii
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving gastrointestinal absorption of a drug which is hardly absorbed by oral administration or the like.
  • Some drugs with low absorption in the gastrointestinal tract may not have the expected pharmacological effects due to their low bioavailability (or bioavailability) when administered orally.
  • absorption promoters In order to solve these problems, methods have been proposed that utilize the absorption promotion effect of various additives (absorption promoters).
  • absorption promoters the use of certain absorption enhancers can cause toxicity by absorbing the absorption enhancer itself, which also raises safety concerns.
  • the present invention solves the above-mentioned disadvantages of the prior art, and aims at a drug having low absorption in the gastrointestinal tract and low bioavailability (bioavailability) by oral administration. Is to improve the gastrointestinal absorption. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that the bioavailability (bioavailability) after oral administration is poor.
  • the low drug solution was scrutinized.
  • an anion exchange resin which is widely used as a drug, such as removal of impurity ions, a catalyst and a cholesterol lowering agent, improves the gastrointestinal absorption of the drug, and completed the present invention. .
  • the present invention provides a gastrointestinal absorption enhancer for a drug containing an anion exchange resin as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for promoting the gastrointestinal absorption of a drug by using an anion exchange resin.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a drug and an anion exchange resin.
  • the anion exchange resin in the present invention is a water-insoluble synthetic resin having an ion-exchangeable basic group, which is hardly absorbed by the digestive tract membrane and does not show toxicity.
  • Basic groups capable of ion exchange in such anion exchange resins include amino groups, substituted amino groups, (-NHR, -NRR '), quaternary ammonium groups (- ⁇ + RR'R''). ), Amidino group, aromatic amino group (eg, pyridinyl group, pyrrolidinyl group) and amino group, substituted amino group, (one NHR, one NHRR '), quaternary ammonium group (-N + RR'R') And an alkyl group substituted with an amidino group and the like. More specifically, an amino group, a methylamino group, one N + (CH 3 ) 3, one N + (CH 3 ) 2 (CH 2 CH 2 OH),
  • the anion exchange resin may be one kind or a combination of two or more kinds.
  • a resin having the above-described ion-exchangeable basic group and capable of being administered to the human body Is not particularly limited, but specifically, cholestiramine, colestipol hydrochloride,
  • a compound having a structural unit represented by the following formula (c) can be mentioned as a preferable example.
  • cholestyramine and a compound having a structural unit represented by the above formula are particularly preferred anion exchange resins.
  • the compound having the structural unit represented by the above formula may be a homopolymer or a copolymer having other structural units.
  • the properties of the anion exchange resin suitable for the purpose of the present invention are as follows.
  • the average particle diameter is 1 m to 1 mm, and preferably 10 m to 500 m, as measured by a laser diffraction particle size distribution analyzer.
  • the true density from 0.5 to 2.
  • a 5 gZcm 3, 0. 75 ⁇ 1. 5 gZ cm 3 are preferred.
  • the water content (moisture weight Z total weight) is from 0.01 to 99.9%, preferably from 0.1 to 80%.
  • the anion exchange capacity may be 1. OmEq / g or more, and 1.5 to 6.0 mEqZg is preferred, and 2.5 to 5.0 mEq / g is particularly preferred.
  • the drug includes extracts (extracts, tinctures, etc.) such as crude drugs, compounds and the like.
  • the drug may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the drug is a compound, a salt of the compound, a hydrate of the compound and various pharmaceutically acceptable solvates, a hydrate of a salt of the compound, a solvate of a salt of the compound including. It also includes compound polymorphs.
  • an asymmetric carbon is present in the structure of a compound and an optical isomer or stereoisomer based on the asymmetric carbon is present, all of these optical isomers, stereoisomers and mixtures thereof are included in the present invention.
  • the salt of the compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • organic carboxylate salts such as succinate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, malate and mandelate.
  • the drug is not particularly limited. Drugs with sufficient bioavailability (bioavailability) even by oral administration can reduce the dose of the drug by increasing gastrointestinal absorption, thereby reducing side effects. In addition, drugs that have low absorption in the gastrointestinal tract and low bioavailability (or bioavailability) when administered orally can increase the pharmacology expected from oral administration by increasing gastrointestinal absorption. The effect can be obtained.
  • the drug is preferably a basic compound
  • the basic compound means a compound having one or more basic groups such as an amino group and an amidino group in its chemical structure.
  • examples of the drug contained in the basic compound include an aromatic amidine derivative, that is, a compound having an aromatic amidine structure in its chemical structure.
  • an aromatic amidine derivative that is, a compound having an aromatic amidine structure in its chemical structure.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkoxy group or an alkoxycarbonylalkoxy group;
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxyl group,
  • n indicates a number from 0 to 4,
  • A is an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by 1 to 2 hydroquinalkyl groups, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups, carboxyalkyl groups or alkoxycarbonylalkyl groups, or
  • -C -C- represents a group or a sulfonyl group
  • W is a single bond or a group represented by NR 7 — wherein R 7 is a hydrogen atom, a carbamoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono or di-lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, A lower alkylaminothiocarbonyl group, a lower alkyl group which may have a substituent or a lower alkanoyl group which may have a substituent.
  • R 6 represents a hydroxyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent.
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group
  • Y represents a substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group or cyclic hydrocarbon group, an optionally substituted amino group or a substituent. Represents an amino group which may be present,
  • the group represented by represents a group selected from indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, benzimidabril, benzoxazolyl, benzothiabryl, naphthyl, tetrahydronaphthyl and indanyl.
  • a derivative represented by the general formula (1) is preferable as a drug.
  • the lower alkyl group may be any of linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo And a lower alkyl group which may have a substituent.
  • Examples of the group that can be substituted with a lower alkyl group include a halogen atom, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or di-lower group.
  • Examples thereof include an alkylamino group, an aryl group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylthiocarbonyl group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, and a mono or di-lower alkylaminoamino group.
  • Examples of the lower alkoxyl group include those having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxyl group, an ethoxyquin group, a propoxyl group, an isopropoxyl group, a butoxyl group, a secondary butoxyl group, and a tertiary butoxyl group. And a methoxyl group.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like.
  • Examples of the carboxyalkyl group include a carboxymethyl group, a carboquinethyl group, and a carboxypropyl group.
  • alkoxycarbonylalkyl group examples include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, a methoxycarbonylethyl group, an ethoxyquincarbonylethyl group, a methoxycarbonylpropyl group, and an ethoxycarbonylpropyl group.
  • carboxyalkoxyl group examples include a carboxymethoxyl group, a carboxyethoxyl group, and a carboxypropoxyl group.
  • alkoxycarbonylalkoxyl group examples include a methoxycarbonylmethoxyl group, an ethoxyquincarbonylmethoxyl group, and a propoxycarboxyl group.
  • examples include a methoxyloxyl group, a methoxycarbonylethoxyl group, and an ethoxycarbonylethoxyl group.
  • Examples of the hydroxyalkyl group include a hydroxyquinmethyl group, a hydroxyquinethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, and the like.
  • Examples of the alkylene group having 1 to 4 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group.
  • Mono- or di-lower alkylaminocarbonyl groups include mono-lower alkylaminocarbonyl groups such as methylaminocarbonyl group, ethylaminopropyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, Examples thereof include an isobutylaminocarbonyl group, a pentylaminocarbonyl group, an isopentylaminocarbonyl group, a hexylaminocarbonyl group, and an isohexylaminocarbonyl group.
  • dialkylaminocarbonyl group a dialkylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, a dipropylaminocarbonyl group, a diisopropylaminocarbonyl group, a dibutylaminocarbonyl group, a dipentylaminocarbonyl group, or another lower alkyl group is used.
  • An asymmetric dialkylaminocarbonyl group disubstituted with a different lower alkyl group such as an aminocarbonyl group is exemplified.
  • Lower alkylsulfonyl groups include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, Examples include a hexylpropyl group and an isohexylpropyl group.
  • Mono- or di-lower alkylaminothiocarbonyl groups include mono-lower alkylaminothiocarbonyl groups such as methylaminothiocarbonyl group, ethylaminothiocarbonyl group, propylaminothiocarbonyl group, isopropylaminothiocarbonyl group, Examples thereof include a butylaminothiocarbonyl group, an butylaminothiocarbonyl group, a pentylaminothiocarbonyl group, an isopentylaminothiocarbonyl group, a hexylaminothiocarbonyl group, and an isohexylaminothiocarbonyl group.
  • dialkylaminothiocarbonyl group examples include lower groups such as dimethylaminothiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, dipropylaminothiocarbonyl, diisopropylaminothiocarbonyl, dibutylaminothiocarbonyl, and dipentylaminothiocarbonyl.
  • Examples of the lower alkanol group include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a octanolyl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, and a hexanoyl group. And a butyryl group, more preferably an acetyl group and a propionyl group.
  • the lower alkanol group may have a substituent.
  • Examples of the group which can be substituted with a lower alkanoyl group include a halogen atom, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono or carbonyl group.
  • Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group and the like, and the aryl group may have a substituent.
  • Heteroaryl groups include furyl, phenyl, phenyl, pyridine, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinolizinyl, and quinoxalinyl groups.
  • the aryl group may have a substituent.
  • Examples of the group which can be substituted with the aryl group or the heteroaryl group include a halogen atom, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono alkoxy group, —Lower alkylamino groups, lower alkanoyl groups, and lower alkyl groups which may have a substituent.
  • a heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms or oxygen atoms as a hetero atom is preferable.
  • Specific examples of such a heterocycle include pyrrolidine, piperidine, imidablin, piperazine, tetrahydrofuran, hexahydropyrimidine, pyrrole, imidazole, virazine, pyrrolidinone, piberidinone, morpholine and the like.
  • the saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • Examples of the aminoalkyl group include an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group and the like, and a heterocyclic group or a cyclic hydrocarbon group is substituted. It may have a substituent.
  • Examples of the group which can be substituted with these heterocyclic groups or cyclic hydrocarbon groups include a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a carbamoyl group, a monoalkyl rubamoyl group, a dialkyl rubamoyl group, a formimidoyl group, and an alkanoimidoyl group.
  • a benzimidoyl group a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkylcarbonylalkyl group, an aminoalkyl group, an alkanoylamino group, an alkanoylaminoalkyl group, an imino group, and an alkoxycarbonylimino group.
  • Examples of the group which can be substituted for the amino group of the amino group or the aminoalkyl group include a lower alkyl group, a pyrrolidinyl group, a virazyl group, a carbamoyl group, a monoalkyl carbamoyl group, a dialkyl carbamoyl group, a lower alkanoyl group, and a formimidyl group.
  • the alkyl group, alkoxyl group, alkanol group and the like preferably have 1 to 6 carbon atoms.
  • the group represented by is more preferably a group selected from benzofuranyl, benzimidabril, indolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, naphthyl, and tetrahydronaphthyl.
  • the saturated or unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group is more preferably a heterocyclic group containing one or two nitrogen or oxygen atoms as a hetero atom.
  • a pyrrolidinyl group or a piperidyl group is more preferred.
  • the aromatic amidine derivative represented by the general formula (1) according to the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may be an optical isomer based on the asymmetric carbon atom or Although stereoisomers exist, all of these optical isomers, stereoisomers, and mixtures thereof are included in the present invention.
  • N [N-4-[(1-acetymidyl-1-4-piperidyl) oxy] Enyl] —N — [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycine.
  • N [N-4-1 ((1-acetimidyl-1-4-piperidyl) oquin] phenyl] -1-N — [(7-amidino-2-naphthyl) methyl] sulfamoyl] glycine.
  • N- [N-4-1-[(1-acetimidoyl-1-4-piperidyl) oquin] phenyl] -N-[(7-amidinol 2-naphthyl) methyl] sulfamoi glycine dihydrochloride is preferred.
  • the compounding amount of the anion exchange resin in the pharmaceutical composition of the present invention should be appropriately adjusted depending on the drug and the preparation that the composition can take.
  • the effect is expected.
  • the compounding amount is preferably from 0.001 g to 54 g, more preferably from 0.01 to 36 g, as a daily dose of the anion exchange resin.
  • the drug and the anion exchange resin may be administered at the same time, or the drug may be administered after administering the anion exchange resin.
  • the time from administration of the anion exchange resin to administration of the drug is preferably immediately to 2 hours, particularly preferably immediately to 1 hour.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in any dosage form that can be absorbed from the gastrointestinal tract, and may be in the form of powders, fine granules, granules, pills, tablets, capsules, liquids, dry capsules. Oral dosage forms such as syrups, suspensions and emulsions are preferred. Among them, fine granules, granules, tablets, capsules, and dry syrups are preferable, and tablets and dry syrups are particularly preferable.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method generally known in the art, and can be used as a vehicle, a disintegrant, a binder, a lubricant, a fluidizer, a dispersant.
  • Additives such as suspending agents, emulsifiers, preservatives and stabilizers can be added as appropriate.
  • the preferred form of the preparation is a preparation in which a drug and an anion exchange resin coexist in the gastrointestinal tract or a preparation that releases a drug and an anion exchange resin continuously. As a result, a high effect can be obtained.
  • preparations in which the drug and anion exchange resin coexist include microparticle preparations and emulsions such as microcapsules that can encapsulate the drug and anion exchange resin in addition to ordinary preparations (powder, fine granules, etc.) Enteric formulation that releases drug and anion exchange resin at time of release, Time to release drug and anion exchange resin locally after a certain lag time Release or pulse release formulation, Drug that adheres to mucous membrane and gradually releases And an anion exchange resin.
  • formulations that release the anion exchange resin continuously include multilayer formulations consisting of a drug layer and an anion exchange resin layer, nucleated formulations in which the surface of a drug-containing core is covered with an anion exchange resin, A multi-stage release formulation in which formulations having different release behaviors are combined can be mentioned.
  • mice were anesthetized with ether at 0.5, 1, 2, 4 and 8 hours
  • blood was collected from the jugular vein, the blood was treated with heparin, and plasma was obtained by centrifugation.
  • Compound A in the obtained plasma was measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • AUC area under the plasma concentration-time curve
  • C ra a maximum plasma concentration
  • Compound A inhibits FXa and is useful as a blood coagulation inhibitor or a prophylactic / therapeutic agent for thrombus, etc., as described in JP-A-5-208964.
  • Compound A was dissolved in physiological saline so as to have a concentration of 1.285 mgZm, and a saline solution of compound A was orally administered 0.5 m ⁇ orally using an oral probe to a rat. Further, 20 minutes before, immediately after, and 20 minutes after the administration of the physiological saline solution of Compound A, 0.5 ml of a cholestyramine saline suspension (100 mg / m2) was rat-treated using an oral probe. Was orally administered. Next, blood was collected in the same manner as in Comparative Example 1, and compound A in plasma was measured to determine AUC and C max .
  • the concentration of the cholestyramine saline suspension in Example 1 was changed from 1 O OmgZm ⁇ to 26.6 mgZm, and the suspension and Compound A were orally administered simultaneously to the rat.
  • the compound A in the plasma was measured to determine AUC and Cmax .
  • Table 1 shows the AUC and Cmax determined in Comparative Example 1, Example 1 and Example 2 above.
  • Compound A is 2. to be 5 7mg / m £, c dissolved in physiological saline
  • the concentration of Compound A in the plasma of the obtained plasma was measured by the radioimmunoassay (RIA) method.
  • AUC and Cmax were determined from the change in the plasma concentration of the obtained compound A.
  • Compound A was dissolved and suspended in physiological saline so that 2.57 mgZm £ of cholesterylamine and 33.3 mgZmm of cholestyramine, and orally administered to cynomolgus monkeys using a catheter so that compound A became 2.57 mgZkg.
  • a film-coated tablet having the following formulation was prepared by a known method, and one tablet was orally administered to a cynomolgus monkey.
  • a dry syrup having the following formulation was prepared by a known method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprising a drug and an anion exchange resin exhibited excellent gastrointestinal absorption compared to oral administration of the drug alone.
  • anion exchange resins have low toxicity and are useful as drug absorption enhancers Is c

Description

明 細 書
吸収促進剤 技術分野
本発明は、 経口投与等により吸収されにくい薬物の消化管吸収性を改善する医 薬組成物に関する。 背景技術
従来より消化管での吸収性が低い薬物の中には、 経口投与では生物学的利用能 (バイオアベイラビリティ一） が小さいために、 期待しうる薬理効果が得られな い例がある。
これらの消化管吸収性が低い薬物は、 静脈内あるいは筋肉内注射による投与が 従来より行われているが、 注射による投与の場合、 疼痛、 筋肉障害に加えて、 使 用便宜性が悪レ、といった種々の問題点を有している。
これらの問題を解決するため、 種々の添加剤 （吸収促進剤） による吸収促進効 果を利用した方法が提案されている。 しかし、 ある種の吸収促進剤は、 それを用 いると吸収促進剤自体が吸収されて毒性を示す場合があり、 安全性上の問題も発 生する。
このように、 消化管吸収性の低い薬物を効率的に吸収させ、 かつ安全性の高い 方法は従来技術では得られていないのが現状である。
本発明は上記従来技術の欠点を解決するものであり、 その目的とするところは、 消化管での吸収性が低く、 経口投与では生物学的利用能 （バイオアベイラビリテ ィ一） が低い薬物の消化管吸収性を改善することである。 発明の開示
本発明者らは、 経口投与後の生物学的利用能 （バイオアベイラビリティ一） が 低い薬物の解決策を鋭意検討した。 その結果、 不純物イオンの除去、 触媒および コレステロール低下剤といった医薬品としても広く用いられている陰イオン交換 樹脂を添加することにより、 薬物の消化管吸収性が向上することを見いだし、 本 発明を完成した。
すなわち、 本発明は陰イオン交換樹脂を有効成分とする薬物の消化管吸収促進 剤を提供するものである。 また、 本発明は、 陰イオン交換樹脂により薬物の消化 管吸収を促進する方法を提供するものである。 さらに、 本発明は、 薬物と陰ィォ ン交換樹脂を含有する医薬組成物を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明における陰イオン交換樹脂とは、 イオン交換できる塩基性基をもっ水不 溶性の合成樹脂のことであり、 これは消化管膜よりほとんど吸収されず、 毒性を 示すものではない。
かかる陰イオン交換樹脂におけるイオン交換できる塩基性基としては、 ア ミ ノ基、 置換ァ ミ ノ基、 （一 NHR、 -NRR' )、 第四級アンモニゥ厶 基 （― Ν + RR'R'')、 アミジノ基、 芳香族ァミノ基 （例えば、 ピリジニル基、 ピロリジニル基） およびアミノ基、 置換アミノ基、 （一 NHR、 一 NHRR' ) 、 第四級アンモニゥム基 （― N + RR'R'')、 アミジノ基等で置換されたアルキル 基等を挙げることができる。 より具体的には、 アミノ基、 メチルァミノ基、 一 N+ (CH3) 3、 一 N+ (CH3) 2 (CH2CH2OH)、
-CH2-N+ (CH3) 3、 イミダゾリウム基等を挙げることができる。
本発明において、 陰ィォン交換樹脂は 1種または 2種以上の組み合わせであつ てもよく、 陰イオン交換樹脂としては、 上記のようなイオン交換性塩基性基を有 し、 人体に投与し得る樹脂であれば特に制限されないが、 具体的にはコレスチラ ミ ン、 コレスチポール ヒ ドロクロライ ド、
式
Figure imgf000005_0001
で表わされる構造単位を有する化合物、 および式
Figure imgf000005_0002
で表わされる構造単位を有する化合物が好ましいものとして挙げることができる c 中でも、 本発明においては、 コレスチラミンおよび上記式で表わされる構造単 位を有する化合物が特に好ましい陰イオン交換樹脂である。 なお、 上記式で表わ される構造単位を有する化合物は、 ホモポリマーでもよいし、 他の構造単位も有 するコポリマーであってもよい。
また、 本発明の目的に適合する陰イオン交換樹脂の性質としては、 次のとおり である。
平均粒子径としては、 レーザー回折式粒度分布測定機により測定した場合、 1 m〜lmmであり、 1 0 m〜 500〃mが好ましい。
真密度としては、 0. 5〜2. 5 gZcm3 であり、 0. 75〜1. 5 gZ cm3 が好ましい。
水分含有率 （水分重量 Z全体重量） としては、 0. 0 1〜99. 9%であり、 0. 1〜80 %が好ましい。
陰イオン交換容量としては、 1. OmEq/g以上でよく、 1. 5〜6. 0 m E q Z gが好ましく、 2 . 5〜5 . 0 m E q / gが特に好ましい。
本発明において、 薬物とは生薬等の抽出物 （エキス、 チンキなど） 、 化合物等 を含む。 薬物は単独でもよいし、 2種以上の混合物でもよい。 また、 薬物が化合 物であるときは、 化合物の塩、 該化合物の水和物および医薬的に許容し得る各種 溶媒和物、 該化合物の塩の水和物、 該化合物の塩の溶媒和物を含む。 また、 化合 物の結晶多形も含む。 化合物の構造中に不斉炭素が存在し、 それに基づく光学異 性体あるいは立体異性体が存在するときには、 これらの光学異性体、 立体異性体 およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
化合物の塩としては、 医薬的に許容しうる塩であれば特に限定されるべきもの ではないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 りん酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩類、 メ夕ンスルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシェ夕ンスル ホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、 酢酸塩、 プロピ オン酸塩、 シユウ酸塩、 マ σン酸塩、 コハク酸塩、 グルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 マンデル酸塩等の有機カルボン酸塩類等 を挙げることができる。
本発明において、 薬物は特に限定されるべきものではない。 経口投与でも生物 学的利用能 （バイオアベイラビリティ一） が充分な薬物は、 消化管吸収性を高く することで薬物の投与量が減り、 副作用を低減させることが可能である。 また、 消化管での吸収性が低く、 経口投与では生物学的利用能 （バイオアベイラビリテ ィー） が低い薬物は、 消化管吸収性を高くすることで、 経口投与により期待しう る薬理効果を得ることができる。
本発明において、 薬物としては塩基性化合物が好ましく、 該塩基性化合物とは、 アミノ基、 アミジノ基等の塩基性基をその化学構造中に 1つまたは 2つ以上有す る化合物を意味する。
本発明において、 上述の塩基性化合物に含まれる薬物としては芳香族アミジン 誘導体、 すなわち、 化学構造中に芳香族アミジン構造を有する化合物が举げられ る。 具体的には、 特開平 5 - 2 0 8 9 4 6号公報および国際公開 W O 9 6 / 1 6 9 4 0号公報に記載されているような一般式 （ 1 ) で表わされる誘導体を挙 げることかできる。
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R 1 は水素原子または低級アルコキシル基を示し、
R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキ ル基を示し、
R 3 は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキ ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシ基またはアルコ キシカルボニルアルコキシ基を示し、
R 4 は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低級 ァルキル基または低級ァルコキシル基を示し、
nは 0〜4の数を示し、
Aは 1〜2個のヒドロキンアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル 基、 カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換して いてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基または
式
R5
I
-B-N- で表わされる基 {式中、 Bは低級アルキレン基またはカルボ二ル基を示し、 R 5 は水素原子または式—D— W— R 6 で表わされる基 （式中、 Dは式 z
II
一 c一
で表わされる基 （式中、 Zは酸素原子又は硫黄原子を示す。 ） 、
式
0 0
II II
-C -C - で表わされる基またはスルホニル基を示し、
Wは単結合または一 N R 7—で表わされる基 （式中、 R 7 は水素原子、 カルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノーもしくはジー低級アルキルアミノ カルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 モノーもしくはジー低級アルキルァ ミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基 を有していてもよい低級アルカノィル基を示す。 ） を示し、
R 6 は水酸基、 低級アルコキシル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよ 、ヘテロァ リール基を示す。 ） } を示し、
Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子またはカルボ二ル基を示し、
Yは置換基を有していてもよレ、飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基もし くは環状炭化水素基、 置換基を有していてもよいァミノ基または置換基を有して いてもよいァミノアルキル基を示し、
Figure imgf000008_0001
で表わされる基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイミ ダブリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアブリル、 ナフチル、 テトラヒドロナ フチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕 。
また、 次に示される化合物も挙げることができる。
Figure imgf000009_0001
j/ 、ヽ
HOOD
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
OSIO/L6df/X3d 0/86 O これらの化合物はすでに公知のものであり、 公知の製造方法により製造するこ とができる。
中でも、 一般式 （ 1 ) で表わされる誘導体が薬物としては好ましい。
本発明にかかる一般式 （ 1 ) で表わされる芳香族ァミジン誘導体において、 低級 アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基の いずれをも挙げることができ、 具体例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 第二級ブチル基、 第三級ブチル基、 ペンチル基、 へ キシル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基等が挙げられ、 低級アルキル基は置換基を有していてもよい。
なお、 低級アルキル基に置換し得る基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル 基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低 級アルコキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノーもしくはジー低級アル キルアミノ基、 ァリール基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 メルカプ ト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキチォカルボニル基、 水酸基、 力ルバモイ ル基、 モノーもしくはジー低級アルキルァミノカルボニル基等が挙げられる。 低級アルコキシル基としては、 炭素数 1〜6のものを挙げることができ、 具体 例としてはメ トキシル基、 エトキンル基、 プロボキシル基、 イソプロボキシル基、 ブトキシル基、 第二級ブトキシル基および第三級ブ卜キシル基等が挙げられる。 アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボ二 ル基、 プロボキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシアルキル基としては、 カルボキシメチル基、 カルボキンェチル基、 カルボキシプロピル基等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアルキル基としては、 メ トキシカルボニルメチル基、 ェ トキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 メ トキシカルボ二 ルェチル基、 エトキンカルボニルェチル基、 メ トキシカルボニルプロピル基、 ェ トキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。 カルボキシアルコキシル基としては、 カルボキシメ 卜キシル基、 カルボキシェ トキシル基、 カルボキシプロボキシル基等が挙げられ、 アルコキシカルボニルァ ルコキシル基としては、 メ トキシカルボニルメ トキシル基、 エトキンカルボニル メ トキシル基、 プロポキシカルボ二ルメ 卜キシル基、 メ トキシカルボニルェトキ シル基、 エトキシカルボニルエトキンル基等が挙げられる。
ヒ ドロキシアルキル基としては、 ヒ ドロキンメチル基、 ヒ ドロキンェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基、 ヒ ドロキシブチル基等が挙げられる。 炭素数 1〜4のァ ルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレ ン基等が挙げられる。
モノーもしくはジ—低級アルキルァミノカルボニル基としては、 モノ一低級ァ ルキルアミノカルボニル基として、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノ力 ルポニル基、 プロピルァミ ノカルボニル基、 ィソプロピルァミ ノカルボニル基、 ブチルァミノカルボニル基、 イソブチルァミ ノカルボニル基、 ペンチルァミノ力 ルボニル基、 イソペンチルァミノカルボニル基、 へキシルァミノカルボニル基、 イソへキシルァミノカルボニル基等が挙げられる。 また、 ジアルキルアミノカル ボニル基として、 ジメチルァミノカルボニル基、 ジェチルァミ ノカルボニル基、 ジプロピルアミノカルボニル基、 ジイソプロピルアミノカルボニル基、 ジブチル ァミ ノカルボニル基、 ジペンチルァミ ノカルボニル基等の低級アルキル基でジ置 換された対称型のジアルキルァミノカルボニル基、 ならびに、 ェチルメチルアミ ノカルボニル基、 メチルプロピルアミノカルボニル基、 ェチルプロピルアミノカ ルボニル基、 ブチルメチルァミノカルボニル基、 ブチルェチルァミノカルボニル 基、 ブチルプロピルァミノカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置換さ れた非対称型のジアルキルァミノカルボニル基が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル 基、 プ0ピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 イソブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 イソペンチルスルホニル基、 へキシルプロピル基、 ィソへキシルプロピル基等が挙げられる。
モノ—もしくはジー低級アルキルアミノチォカルボニル基としては、 モノ—低 級了ルキルアミノチォカルボニル基として、 メチルアミノチォカルボニル基、 ェ チルアミノチォカルボニル基、 プロピルアミノチォカルボニル基、 イソプロピル アミノチォカルボニル基、 ブチルアミノチォカルボニル基、 イッブチルアミノチ ォカルボニル基、 ペンチルアミノチォカルボニル基、 イソペンチルァミノチォカ ルポ二ル基、 へキシルアミノチォカルボニル基、 イソへキシルアミノチォカルボ ニル基等が挙げられる。 また、 ジアルキルアミノチォカルボニル基として、 ジメ チルアミノチォカルボニル基、 ジェチルアミノチォカルボニル基、 ジプロピルァ ミノチォカルボニル基、 ジイソプロピルアミノチォカルボニル基、 ジブチルアミ ノチォカルボニル基、 ジペンチルァミノチォカルボニル基等の低級アルキル基で ジ置換された対称型のジ了ルキルアミノチォカルボニル基、 ならびに、 ェチルメ チルアミノチォカルボニル基、 メチルプロピルアミノチォカルボニル基、 ェチル プロピルアミノチォカルボニル基、 ブチルメチルアミノチォカルボニル基、 ブチ ルェチルァミノチォカルボニル基、 ブチルプロピルァミノチォカルボニル基等の 相異なる低級アルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルァミノチォカルボ ニル基が挙げられる。
低級アルカノィル基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソブチリル基、 ノくレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキ サノィル基等が挙げられ、 好ましくは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル 基であり、 更に好ましくはァセチル基、 プロピオニル基である。 低級アルカノィ ル基は置換基を有してレ、てもよい。
なお、 低級アルカノィル基に置換し得る基としては、 ハロゲン原子、 カルボキ シル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノーもしくはジ—低級ァ ルキルアミノ基、 ァリール基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 メルカ ブト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキチォカルボニル基、 水酸基、 カルバモ ィル基、 モノ―もしくはジ—低級アルキルァミノカルボニル基等が挙げられる。 ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフ ニル基、 アントリル基 等が举げられ、 ァリ一ル基は置換基を有していてもよい。
ヘテロァリール基としては、 フリル基、 チェニル基、 ピ Dリル基、 イミダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 ィソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ベンズイミダゾリル基、 ィミダゾピリジル 基、 ベンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1 , 2—べンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアブリル基、 ォキサゾロピリジル基、 イソチア ゾロピリジル基、 ベンゾチェ二ル基等が挙げられ、 好ましくは、 フリル基、 チェ ニル基、 ピロリル基、 イミダブリル基、 ピリジル基等が挙げられ、 ァリール基は 置換基を有していてもよい。
なお、 これらのァリ一ル基またはへテロアリール基に置換し得る基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノーもしくはジ—低級アルキル アミノ基、 低級アルカノィル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基が挙 げられる。
また、 飽和もしくは不飽和の 5〜6員の複素環式基としては、 ヘテロ原子とし て 1〜 2個の窒素原子または酸素原子を含む複素環式基が好ましい。 このような 複素環の具体例としてはピロリジン、 ピぺリジン、 イミダブリン、 ピペラジン、 テトラヒドロフラン、 へキサヒドロピリ ミジン、 ピロール、 イミダゾール、 ビラ ジン、 ピロリジノン、 ピベリジノン、 モルホリン等が挙げられる。 また、 飽和も しくは不飽和の環状炭化水素基としては、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 等が挙げられる。 また、 アミノアルキル基としては、 アミノメチル基、 アミノエ チル基、 ァミノプロピル基等が挙げられ、 複素環式基または環状炭化水素基は置 換基を有していてもよい。
なお、 これらの複素環式基または環状炭化水素基に置換し得る基としては低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 力ルバモイル基、 モノアルキル力ルバモイル 基、 ジアルキル力ルバモイル基、 ホルムイミ ドイル基、 アルカノイミ ドイル基、 ベンズイミ ドイル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシァ ルキル基、 アルキルカルボニルアルキル基、 アミノアルキル基、 アルカノィルァ ミノ基、 アルカノィルァミノアルキル基、 イミノ基、 アルコキシカルボニルイミ ノ基等が挙げられる。
また、 ァミノ基またはァミノアルキル基のァミノ部分に置換し得る基としては、 低級アルキル基、 ピロリジニル基、 ビラジル基、 力ルバモイル基、 モノアルキル 力ルバモイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ホルムイミ ドイル基、 アルカノイミ ドイル基、 ベンズイミ ドイル基、 アルコキシカルボニル 基等が挙げられる。 なお、 ここで示したアルキル基、 アルコキシル基、 アルカノ ィル基等の炭素数は 1〜 6が好ましい。
また、 一般式 （ 1 ) 中、
Figure imgf000014_0001
で示される基としては、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダブリル、 インドリル、 ベ ンゾチェ二ル、 ベンゾチァゾリル、 ナフチルぉよびテトラヒドロナフチルより選 ばれる基がより好ましい。
また、 一般式 （ 1 ) 中、 飽和または不飽和の 5〜6員環の複素環式基としては、 ヘテロ原子として 1〜2個の窒素原子または酸素原子を含む複素環式基がより好 ましく、 ピロリジニル基またはピペリジル基がさらに好ましい。
本発明にかかる一般式 （ 1 ) で表わされる芳香族アミジン誘導体には、 不斉炭 素原子が存在することがあり、 当該、 不斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは 立体異性体が存在するが、 これらの光学異性体、 立体異性体およびこれらの混合 物のいずれも本発明に含まれる。
本発明においては、 一般式 （ 1 ) で表わされる誘導体の中でも以下の化合物か 特に好ましい。
2— [4— [ ( ( 3 S) — 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピ□リジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノ— 2—ナフチル） プ αピオン酸、
(+ ) - 2- [4 - [ ( (3 S) - 1 ーァセトイ ミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、
( 2 S) - 2 - [4 - [ ( ( 3 S) 一 1 一ァセトイ ミ ドイル一 3—ピロリ ジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、
(2R) - 2 - [4 _ [ ( ( 3 R) — 1 —ァセ トイ ミ ドイル一 3—ピロリジニ ノレ） ォキシ] フエニル] — 3— ( 7—アミジノ一 2—ナフチル） プロピオン酸、
2 - [4一 [ ( 1ーァセトイ ミ ドイル一 4一ピペリジル） ォキシ] フエニル] ―
3— （7—アミジノ一 2—ナフチル） プロピオン酸、
(+ ) — 2— [4 - [ ( 1 一ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ ニル] ー 3— （ 7—アミ ジノー 2—ナフチル） プ οピオン酸、
2 - [4一 [ ( 1ーァセトイ ミ ドイル— 4一ピペリジル） ォキシ] フエニル] ―
3 - (5—アミ ジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオン酸、
2— [4一 [ ( (2 S) — 1 ーァセトイ ミ ドイル一 2—ピロリ ジニル） メ トキ シ] フエニル] — 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオ ン酸、
(+ ) — 2— [4一 [ ( (2 S) — 1—ァセトイ ミ ドイル— 2―ピロリジニル） メ トキシ] フエニル] — 3— （5—アミ ジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ 口ピオン酸、
3- [4 - [ ( (3 S) - 1—ァセトイミ ドイル一 3 -ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 4— ( 5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） 酪酸、 2 - [4 - [ ( (3 S) - l —ァセトイ ミ ドイノレー 3 -ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 6—アミ ジノ— 1 —ェチルー 2—イン ドリル） プロピオン 酸、
2 - [4 - [ ( (3R) - l—了セトイミ ドイル一 3—ピロリ ジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 6—アミ ジノー 1ーェチルー 2—イン ドリル） プロピオン 酸、
2 - [4— [ ( 1ーァセトイ ミ ドイル一 4一ピペリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （ 6—アミジノ一 1ーェチル一 2—イン ドリル） プロピオン酸、
N— [4— [ ( 1 —ァセトイ ミ ドィノレ一 4一ピペリ ジル） ォキン] フエニル] 一 N- [ ( 7—アミ ジノ一 2—ナフチル） メチル] 一 N' —メチルスルファ ミ ド、 ェチル N— [N- 4 - [ ( 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] —N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] カルバメ一 卜、
4 - [N— 4— [ ( 1 —ァセトイ ミ ドイル一 4 -ピペリ ジル） ォキシ] フエ二 ノレ] — N— [ ( 7—アミ ジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] ベンゾ イツクァシッ ド、
N— [4一 [ ( 1一了セトイ ミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フヱニル] 一 N— [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル了セティ ックァ シッ 卜、
ェチル N— [N- [4— [ ( 1 —ァセトイ ミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキ シ] フヱニル] 一 N— [ (7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート、
N- [N— 4— [ ( 1 一ァセトイ ミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [ ( 7 _アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファ乇ィル] — N— エトキンカルボ二ルグリシン、
および N— [N- 4 - [ ( 1ーァセトイ ミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フ ェニル] —N— [ ( 7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グ リシン。
さらに好ましいものは、 （2 S) — 2— [4 - [ ( ( 3 S) — 1 一ァセトイ ミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （7—アミジノー 2—ナ フチル） プ αピオン酸、
(+ ) — 2— [4 - [ ( 1 一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエ ニル] — 3— （ 7—アミ ジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸、
(+ ) - 2 - [4 - [ ( (2 S) - 1ーァセトイミ ドイル— 2—ピロリジニル） メ トキシ] フエニル] 一 3— （5—アミ ジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ 口ピオン酸、
ェチル N— [N- [ 4 - [ ( 1 一ァセトイ ミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [ ( 7—アミ ジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] ダリシネート、
および N— [N- 4一 [ ( 1ーァセトイ ミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキン] フ ェニル] 一 N— [ ( 7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グ リシンである。
より具体的には、 （2 S) — 2— [4— [ ( (3 S) 一 1 _ァセトイミ ドイル 一 3 _ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （7—アミ ジノー 2—ナフチ ノレ） プロピオン酸 塩酸塩 5水和物、
(+ ) - 2 - [4一 [ ( 1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエ ニル] 一 3— （7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 2塩酸塩、
(+ ) - 2 - [4 - [ ( (2 S) - 1—ァセトイミ ドイル一 2—ピロリジニル） メ トキシ] フェニル] — 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ ロピオン酸 2塩酸塩、
ェチル N— [N— [4一 [ ( 1一ァセトイ ミ ドイル一 4—ピペリ ジル） ォキ シ] フエニル] 一 N— [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ノレ] グリシネート 2塩酸塩、
および N— [N— 4 一 [ ( 1 ーァセトイ ミ ドイル一 4 -ピペリジル） ォキン] フ ェニル] 一 N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイ儿] グ リシン 2塩酸塩が好ましい。
( 2 S ) — 2— [ 4 一 [ ( ( 3 S ) — 1 一ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2 —ナフチル） プロピオン酸 塩酸塩 5水和物が最も好ましい。
本発明の医薬組成物における陰イオン交換樹脂の配合量は、 薬物およびノまた は組成物がとり得る製剤により適宜調整すべきである力 陰イオン交換樹脂の配 合量が多いほど、 高い吸収改善効果が期待される。 配合量としては、 1 日当たり の陰イオン交換樹脂の投与量として 0 . 0 0 1 g〜5 4 gが好ましく、 0 . 0 1 〜3 6 gが特に好ましい。
また、 本発明においては、 薬物と陰イオン交換樹脂を同時に投与してもよいし、 陰ィォン交換樹脂を投与してから薬物を投与することも可能である。 陰イオン交 換樹脂を先に投与する場合、 陰イオン交換樹脂を投与してから薬物を投与するま での時間は直後〜 2時間後が好ましく、 特に直後〜 1時間後が好ましレ、。
本発明の医薬組成物は、 消化管から吸収される投与形態であればよく、 その形 態としては、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 丸剤、 錠剤、 カプセル剤、 液剤、 ドライシ 口ップ、 シロップ剤、 懸濁剤および乳剤等の経口投与形態が好ましい。 中でも、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 ドライシロップが好ましく、 特に錠剤およ びドライシロップが好ましい。
本発明の医薬組成物の製剤化にあたつては、 通常知られた方法によつて製造す ることができ、 陚形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 流動化剤、 分散剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤等の添加剤を適宜加えることができる。
また、 好ましい製剤の形態としては、 消化管内で薬物と陰イオン交換樹脂を共 存させる製剤または持続的に薬物および陰イオン交換樹脂を放出する製剤にする ことにより、 高い効果が得られる。
消化管内で薬物と陰イオン交換樹脂を共存させる製剤としては、 通常の製剤 (散剤、 細粒剤等） 以外に薬物と陰イオン交換樹脂を封入できるマイクロカプセ ル等の微粒子製剤および乳剤、 小腸内で薬物と陰イオン交換樹脂を放出する腸溶 性製剤、 一定のラグ夕ィム後に局所的に薬物と陰ィォン交換樹脂を放出する時間 放出型あるいはパルス放出型製剤、 粘膜に付着し徐々に薬物と陰イオン交換樹脂 を放出する粘膜付着型製剤等を挙げることができる。
また、 持続的に陰イオン交換樹脂を放出する製剤としては、 薬物層と陰イオン 交換樹脂の層からなる多層型製剤、 薬物を含有する核の表面を陰イオン交換樹脂 で覆う有核型製剤、 放出挙動の異なる製剤を組み合わせた多段階放出型製剤等を 挙げることができる。
以下に実施例を示すか、 本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるもの ではない。
実施例
[比較例 1 ]
(2 S) 一 2— [4 - [ ( (3 S) — 1 —ァセトイ ミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸塩 酸塩 5水和物 （以下、 化合物 Aと略する。 ） が 1. 28 5 mgZm になるよ うに、 生理食塩水に溶解した。
ラッ ト （SD系雄性ラッ ト、 8週令、 体重 220〜240 g、 n= 5) に、 経 口用ゾンデを用レ、て化合物 Aの生理食塩水溶液を 0. 5 m 経口投与した。 投与後、 0. 5， 1, 2， 4および 8時間にエーテル麻酔して頸静脈より血液 を採取し、 血液をへパリン処理した後、 遠心分離により血漿を得た。
得られた血漿中の化合物 Aを高速液体クロマトグラフィー （HPLC) 法によ り測定した。 得られた化合物 Aの血漿中濃度推移から、 血漿中濃度 -時間曲線下 面積 （AUC) および最大血漿中濃度 （Craa ) を求めた。 なお、 化合物 Aは、 特開平 5— 20 8 94 6号公報に記載されているように、 FX aを阻害し、 血液凝固抑制剤または血栓等の予防 ·治療剤として有用なもの である。
[実施例 1 ]
化合物 Aが 1. 2 8 5 mgZm になるように生理食塩水に溶解し、 ラッ トに 経口用ゾンデを用し、て化合物 Aの生理食塩水溶液を 0. 5 m ^経口投与した。 さらに、 化合物 Aの生理食塩水溶液の投与 20分前、 投与直後および投与 20 分後に、 それぞれコレスチラミン生理食塩水懸濁液 （ 1 00mg/m ） 0. 5 m を、 経口ゾンデを用いてラッ 卜に経口投与した。 次いで、 比較例 1 と同様の 方法により、 血液を採取し、 血漿中の化合物 Aを測定し、 AUCおよび Cmaxを 求めた。
[実施例 2 ]
実施例 1における、 コレスチラミン生理食塩水懸濁液の濃度を 1 O OmgZm^ から 2 6. 6mgZm に変更し、 懸濁液と化合物 Aを同時にラッ トに経口投与 し、 実施例 1 と同様にして、 血漿中の化合物 Aを測定し、 AUCおよび Cmaxを 求めた。
上記比較例 1、 実施例 1および実施例 2で求めた AUCおよび Cmaxを表 1に 示す。
表 1
(平均土 S. D.)
Figure imgf000020_0001
[比較例 2 ]
化合物 Aが 2. 5 7mg/m£になるように、 生理食塩水に溶解した c 力二クイザル （雌性、 体重 2. 8〜3. 2 k g. n = 4 ) に、 化合物 Aが 2. 57mgZkgとなるようにカテーテルを用いて経口投与した。
投与後、 0. 5， 1， 2, 3, 4および 8時間に大腿部静脈より血液を採取し、 血液をへパリン処理した後、 遠心分離により血漿を得た。
得られた血漿中の化合物 Aをラジオィ厶ノアッセィ （R I A) 法により、 血漿 中の化合物 Aの濃度を測定した。 得られた化合物 Aの血漿中濃度推移から、 AUCおよび Cmaxを求めた。
[実施例 3 ]
化合物 Aか 2. 57mgZm£、 コレスチラミ ンが 33. 3mgZm£になる ように、 生理食塩水に溶解懸濁し、 化合物 Aが 2. 57mgZkgとなるように カテーテルを用いて力二クイザルに経口投与した。
次いで、 比較例 2と同様の方法にて、 血液を採取し、 血漿中の化合物 Aを则定 し、 AUCおよび Cmexを求めた。
[実施例 4 ]
以下に示す処方のフィル厶コーティング錠を公知の方法により調製し、 カニク ィザルに 1錠経口投与した。
成分 処方量 （mg)
化合物 A 7. 7
コレスチラミ ン 1 00
ヒドロキシプロピルセルロース 3. 2
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1 2. 3
ステアリン酸マグネシウム 0. 6
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 2. 5
タルク 0. 4
次いで、 比較例 2と同様の方法にて、 血液を採取し、 血漿中の化合物 Aを測定 し、 AUCおよび Cm,xを求めた。 上記比較例 2、 実施例 3および実施例 4で求めた A U Cおよび C , ：を表 2に 示す。
表 2
(平均 ± S. D. )
Figure imgf000022_0001
[実施例 5 ]
以下に示す処方のドライシ口ップを公知の方法により調製した。
成分 処方量 （m g ) 化合物 A 1 2 8 . 5
コレスチラミ ン 2 0 0 0
ボリ ビニルピロリ ドン 6 5
白糖 2 2 7 5
カルメロ一スナ卜リウム 2 5
アスパルテーム 5 0
食用黄色 4号 2
オレンジミ クロン 2 産業上の利用可能性
表 1および表 2の結果から明らかなように、 薬物と陰ィォン交換樹脂からなる 本発明の医薬組成物は、 薬物単独の経口投与に比べて、 優れた消化管吸収性を示 した。
したがって、 陰イオン交換樹脂は、 毒性が低い、 薬物の吸収促進剤として有用 である c

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 陰イオン交換樹脂を有効成分とする薬物の消化管吸収促進剤。
2 . 陰イオン交換樹脂により薬物の消化管吸収を促進する方法。
3 . 薬物と陰ィォン交換樹脂を含有する医薬組成物。
4 . 薬物が塩基性化合物である請求項 3記載の医薬組成物。
5 . 薬物が芳香族ァミジン誘導体である請求項 3記載の医薬組成物。
6 . 下記一般式 （ 1 ) で表わされる芳香族アミジン誘導体と陰イオン交換樹脂を 含有する医薬組成物。
一般式 （ 1 )
X - (CH2 Y · ( 1 )
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R 1 は水素原子または低級アルコキシル基を示し、
R 2 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基またはアルコキシカルボニルアルキ ル基を示し、
R 3 は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキ ル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシル基またはアル コキシカルボニルアルコキシル基を示し、
R 4 は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低級 アルキル基または低級アルコキシル基を示し、
nは 0〜4の数を示し、
Aは 1〜2個のヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル 基、 カルボキシアルキル基もしくはアルコキシカルボ二ル了ルキル基が置換して いてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基または 式
R5
I
-B -N- で表わされる基 {式中、 Bは低級アルキレン基またはカルボ二ル基を示し、 R 5 は水素原子または式— D—W— R 6で表わされる基 （式中、 Dは式
Z
II
一 C一
で表わされる基 （式中、 Zは酸素原子または硫黄原子を示す。 ） 、 式
0 0
II II
-C -C- で表わされる基またはスルホ二ル基を示し、
Wは単結合または一 N R 7—で表わされる基 （式中、 R 7 は水素原子、 カルバモ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ—もしくはジー低級アルキルァミノ カルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 モノーもしくはジー低級アルキルァ ミノチォカルボ二ル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基 を有していてもよい低級アルカノィル基を示す。 ） を示し、
R 6 は水酸基、 低級アルコキシル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテロア リール基を示す。 ） } を示し、
Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子またはカルボ二ル基を示し、
Yは置換基を有していてもよし、飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基もし くは環状炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有して いてもよいァミノアルキル基を示し、
Figure imgf000026_0001
で表わされる基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイミ ダゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチァゾリル、 ナフチル、 テトラヒドロナ フチルおよびインダニルより選ばれる基を示す〕 。
7. 一般式 （ 1 ) 中、
Figure imgf000026_0002
で示される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれる 基である請求項 6記載の医薬組成物。
8. 一般式 （ 1 ) 中、 飽和または不飽和の 5〜 6員環の複素環式基が、 ヘテロ原 子として 1〜 2個の窒素原子または酸素原子を含む基である請求項 6記載の医薬 組成物。
9. 一般式 （ 1 ) 中、 飽和または不飽和の 5〜6員環の複素環式基が、 ピロリジ ニル基またはピペリジル基である請求項 6または 8記載の医薬組成物。
1 0. 芳香族アミジン誘導体が次の群より選ばれるものである請求項 5〜9のい ずれか 1項記載の医薬組成物。
2— [4一 [ ( ( 3 S) 一 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、
(+ ) — 2— [4— [ ( (3 S) 一 1 —ァセトイミ ドイル— 3—ピ Dリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、
( 2 S) - 2 - [4— [ ( ( 3 S) — 1 一ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキン] フエニル] 一 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸、 ( 2 R) - 2 - [4 - [ ( ( 3 R ) — 1 —ァセ トイ ミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル） プ口ピオン酸、
2— [ 4 一 [ ( 1 —ァセトイ ミ ドイル— 4 一ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一
3 - ( 7—アミ ジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸、
(+ ) — 2— [4— [ ( 1ーァセトイ ミ ドイル一 4 -ピペリジル） ォキシ] フエ ニル] — 3— （ 7—アミ ジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸、
2— [4— [ ( 1—ァセトイ ミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一
3 - ( 5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオン酸、
2 - [4一 [ ( ( 2 S) 一 1 —ァセトイ ミ ドイル一 2—ピロリ ジニル） メ 卜キ シ] フエニル] 一 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオ ン酸、
(+ ) — 2— [4一 [ ( ( 2 S) — 1 ーァセトイ ミ ドイル一 2―ピロリジニル） メ トキシ] フエニル] — 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ 口ピオン酸、
3— [4— [ ( (3 S) — 1ーァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキン] フエニル] 一 4— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） 酪酸、
2— [4一 [ ( (3 S) — 1 一ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 6—アミ ジノー 1—ェチルー 2—イン ドリル） プロピオン 酸、
2 - [4 - [ ( (3R) — 1一ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （ 6—アミ ジノー 1 ーェチルー 2—インドリル） プロピオン 酸、
2— [4 - [ ( 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] - 3 - ( 6—アミジノ一 1—ェチルー 2—インドリル） プロピオン酸、
N— [4一 [ ( 1—ァセトイ ミ ドイル— 4一ピペリジル） ォキシ] フエニル] - N- [ (7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] _Ν' —メチルスルファ ミ ド、 ェチル N— [N— 4— [ ( 1 一ァセトイ ミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [ ( 7—アミ ジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 力ルバノート、
4一 [N— 4— [ ( 1 —ァセトイ ミ ドイル— 4一ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] — N— [ ( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] ベンゾ イツクァシッ ド、
N— [4— [ ( 1 一ァセトイ ミ ドイル一 4一ピペリジル） ォキン] フエニル] ― N— [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイルァセティ ックァ シッ ド、
ェチル N— [N— [4一 [ ( 1 —ァセ トイ ミ ドイル一 4—ピペリ ジル） ォキ シ] フエニル] — N— [ ( 7—アミ ジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート、
N— [N— 4— [ ( 1 一了セトイ ミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキン] フェニ ル] -N- [ (7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] — N— エトキン力ルポニルグリシン、
および
N— [N— 4一 [ ( 1 一ァセ トイ ミ ドイル— 4—ピペリ ジル） ォキシ] フエ二 ル] — N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン。
1 1. 芳香族アミジン誘導体が次の群より選ばれるものである請求項 5〜1 0の いずれか 1項記載の医薬組成物。
(2 S) 一 2— [4— [ ( ( 3 S) — 1 —ァセトイ ミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 塩酸塩 5水和物、
(+ ) — 2— [4 - [ ( 1—ァセトイミ ドイル一 4一ピペリジル） ォキシ] フエ ニル] — 3— （ 7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 2塩酸塩、 (+ ) 一 2 — [ 4 一 [ ( ( 2 S) 一 1 一ァセトイ ミ ドイル一 2 —ピロリジニル） メ トキシ] フエニル] 一 3 — （ 5 —アミジノベンゾ [b] チェン一 2 —ィル） プ ロピオン酸 2塩酸塩、
ェチル N— [N— [ 4 — [ ( 1 一ァセトイ ミ ドイル一 4 一ピペリ ジル） ォキ シ] フエニル] — N— [ ( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート 2塩酸塩、
および N— [N- 4 - [ ( 1 —ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 N— [ ( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グ リシン 2塩酸塩。
1 2. ( 2 S) — 2 — [ 4 — [ ( ( 3 S) 一 1 一ァセトイミ ドイル一 3—ピロリ ジニル） ォキシ] フエニル] 一 3 — ( 7 —アミジノ一 2 —ナフチル） プロピオン 酸 塩酸塩 5水和物と陰イオン交換樹脂を含有する医薬組成物。
1 3. 陰イオン交換樹脂がコレスチラミ ン、 コレスチポール ヒ ドロクロライ ド、 式
Figure imgf000029_0001
で表わされる構造単位を有する化合物、 および式
Figure imgf000029_0002
で表わされる構造単位を有する化合物からなる群より選ばれるものである請求項 3〜 1 2のレ、ずれか 1項記載の医薬組成物。
1 4. 陰イオン交換樹脂がコレスチラミンである請求項 3〜 1 3のいずれか 1項 記載の医薬組成物。
1 5. (2 S) — 2— [4— [ ( ( 3 S) — 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリ ジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン 酸 塩酸塩 5水和物とコレスチラミ ンを含有する医薬組成物。
1 6. 製剤の形態が錠剤またはドライシロップである請求項 1〜1 5のいずれか 1項記載の医薬組成物。
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