KR20000057130A

KR20000057130A - 인공 식도

Info

Publication number: KR20000057130A
Application number: KR1019990704397A
Authority: KR
Inventors: 야스히꼬 시미즈
Original assignee: 야스히꼬 시미즈; 가부시끼가이샤 타픽
Priority date: 1996-11-20
Filing date: 1997-11-19
Publication date: 2000-09-15
Also published as: CA2272071A1; EP0943345A4; CN1237912A; US6241774B1; WO1998022156A1; EP0943345A1; TW510803B

Abstract

본 발명은 튜뷰의 외면에 미세섬유화 콜라겐 층이 있는 것을 특징으로 하는 인공 식도에 관한 것이다. 본 발명의 인공 식도는 식도 결손 부분에서 식도 상피의 재생을 촉진하여 식도를 신생시킨다는 콜라겐의 특징적 효과를 일정 기간 동안 보유할 수 있다. 또한 식도의 재생과 함께 생체에 의해 분해 흡수되어 이물질을 생체내에 잔존시키지 않고, 시술자에게 고도의 봉합 기술을 요구하지 않으며 봉합부에서 출혈 및 공기 누출이 일어나지 않고, 또 식도 재건 후에 용이하게 스텐트를 제거할 수 있다.

Description

인공 식도{Artificial Esophagus}

식도암 등으로 인해 식도를 절제한 후 식도를 재건하기 위한 인공 식도로서는, 생체 유래 재료, 및 고분자 재료 등으로 이루어지는 인공 재료가 사용되고 있지만, 식도 결손 부분에서의 식도 상피의 재생을 촉진하여 식도를 신생시키고, 식도 재건 후에는 인공 재료를 잔류시키지 않는 인공 식도로서 실리콘 튜브 외면에 콜라겐 피복층을 형성한 인공 식도(특개평 2-109569호)가 보고되어 있다. 그러나, 이 인공 식도에서의 콜란겐 피복층은 체액과의 접촉으로 팽윤되어 연화되기 때문에 봉합이 곤란하고, 시술자에게 고도의 기술을 요구하는 것이었다. 고도의 기술을 갖지 못한 시술자의 봉합에서는, 봉합부에서의 출혈 및 공기 누출이 발생하기 쉽고, 종격(縱隔) 식도에 적용한 경우 그다지 양호한 치료 효과를 얻지 못하며, 이를 적용한 생체를 죽음에 이르게 하는 경우도 있다.

〈발명의 개시〉

따라서, 식도 결손 부분에서의 식도 상피의 재생을 촉진하여 식도를 신생시킨다는 콜라겐만의 효과를 소정의 필요한 시간 동안 유지할 수 있고, 식도의 신생과 함께 생체에 의해 분해 흡수되어 이물질을 생체내에 잔존시키지 않으며, 그 봉합을 행하는 시술자에게 고도의 기술을 요구하지 않는 물성(강도)을 갖고, 봉합부에서의 출혈 및 공기 누출이 없으며, 또 식도 재건 후에 용이하게 스텐트(stent)를 제거할 수 있는 인공 식도의 개발이 요구되어 왔다.

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 미세섬유화 콜라겐 층을 갖는 인공 식도가 우수한 효과를 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

본 발명은, 인공 식도로서 튜브 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또, 이 인공 식도를 제조하는 방법으로서, 튜브 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 형성하고; 그리고 가교 처리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 인공 식도는 내강(內腔) 유지용 심재(芯材)로서의 역할을 하는 튜브 외측에 콜라겐 분자로 이루어지는 미세섬유가 여러 겹으로 접힌 부직포 형태의 콜라겐 층이 있는 인공 식도이다. 이 미세섬유화 콜라겐 층의 두께는 바람직하게는 약 2 내지 10 mm, 특히 약 5 mm이다. 또, 내강 유지용 심재로서의 튜브는 예를 들어, 의료용 실리콘 시트(막 두께: 바람직하게는 약 0.5 내지 5 mm, 특히 약 1 내지 2 mm)로 이루어지는 관을 사용한다. 본 발명의 인공 식도는 내강 유지용 심재인 튜브와 함께 생체에 봉합하기 위해, 사용하는 튜브의 내경은 바람직하게는 약 15 내지 30 mm, 특히 약 20 mm이며, 경우에 따라 다를 수도 있다. 튜브의 길이도 적용하는 경우에 따라 다를 수 있다. 본 발명의 인공 식도는 그것만으로도 간단히 봉합할 수 있는 강도를 갖지만, 더욱 높은 강도를 필요로 하는 경우에는 미세섬유화 콜라겐 층의 적어도 한쪽면(외측)에 콜라겐막 층을 더 갖고 있어도 좋다. 이 콜라겐막은 미세섬유화 콜란겐층과는 달리, 콜라겐 분자가 모노머 내지 올리고머의 상태로 분산되어 있는 비정질 구조의 콜라겐막이다.

본 발명의 인공 식도의 미세섬유화 콜라겐 층의 원료인 콜라겐은, 종래부터 사용되고 있는 각종 콜라겐, 바람직하게는 중성 가용화 콜라겐, 산 가용화 콜라겐, 알칼리 가용화 콜라겐, 또는 효소 가용화 콜라겐이다. 이들 중, 알칼리 가용화 콜라겐 및 효소 가용화 콜라겐은 불용성 콜라겐을 각각 알칼리 또는 효소(예를 들어, 펩신, 트립신, 키모트립신, 파파인, 프로나아제 등)처리한 것으로, 이들 처리에 의해 콜라겐 분자 중의 항원성이 강한 테로펩티드 부분이 제거되어 항원성이 저감되기 때문에 특히 바람직하게 사용할 수 있다. 이들 콜라겐의 공급원은 특별히 한정되지 않으며, 일반적으로 소, 돼지, 토끼, 양, 캥거루, 새 등의 동물 피부, 뼈, 연골, 힘줄, 장기 등에서 추출 및 정제함으로써 얻어지는 콜라겐을 사용할 수 있다.

상기의 콜라겐을 재료로서 본 발명의 인공 식도를 제조하기 위해서는, 인공 식도의 내강 유지용 심재로서의 튜브, 예를 들어 상기한 바와 같은 의료용 실리콘 시트로 이루어지는 튜브 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 형성한다.

미세섬유화 콜라겐 층은 바람직하게는 이하의 방법으로 튜브 외면에 형성할 수 있다. 우선, 상기와 같은 추출 및 정제 후의 콜라겐 약 1N 염산 용액(약 pH 3)(바람직하게는 약 0.5 내지 3 중량%, 특히 약 1 중량%)을 조제하고, 상기의 튜브(막대상의 심재, 예를 들어 테프론제 막대를 사용해도 좋다)를 콜라겐 염산 용액에 침지하는(이 튜브 내강은 막대형체를 감합시키는 등으로 봉쇄해 둔다) 등의 방법에 의해 튜브 외면에 균일한 두께의 콜라겐 염산 용액층을 형성한다. 콜라겐 염산 용액층의 두께는 바람직하게는 약 20 내지 100 mm, 특히 약 50 mm로 한다. 이것을 바람직하게는 약 -15 내지 0 ℃, 특히 약 0 ℃에서 바람직하게는 약 6 내지 24시간, 특히 약 12시간 동결한다. 동결함으로써 염산 용액 중에 분산되어 있는 콜라겐 분자 사이에 미세한 얼음이 형성되고, 콜라겐 염산 용액이 층 분리를 일으켜 콜라겐 분자가 재배열됨으로써 미세섬유화된다. 이어서, 상기의 동결시킨 콜라겐 염산 용액층을 외면에 갖는 실리콘 튜브를 진공하, 바람직하게는 약 -15 내지 0 ℃, 특히 약 0 ℃에서 바람직하게는 약 12 내지 48시간, 특히 약 24시간 동결 건조한다. 동결 건조함으로써 콜라겐 분자간의 미세한 얼음이 기화됨과 동시에 콜라겐 염산 용액층이 콜라겐 분자로 이루어지는 미세섬유가 여러 겹으로 접힌 부직포상의 콜라겐 층이 된다. 또한, 이 미세섬유화 콜라겐 층을 그 외면에 갖는 튜브를 프레스 장치를 사용하여 균일하게 압축한다. 본 발명의 인공 식도에서 압축 후의 미세섬유화 콜라겐 층의 두께는 바람직하게는 약 2 내지 10 mm, 특히 약 5 mm이다. 따라서, 압축 전의 콜라겐 층의 두께에 대한 압축 후의 두께 비율인 압축비는 바람직하게는 약 0.05 내지 0.3, 특히 약 0.1이다.

이어서, 그 외면에 상기의 미세섬유화 콜라겐 층을 형성한 튜브를 가교 처리한다. 가교 처리함으로써 본 발명의 인공 식도를 생체에 적용한 후에도 원하는 기간 잔존시키도록 조절한다. 가교 방법으로서는, γ선, 전자선, 자외선, 글루탈 알데히드 및 에폭시 등을 사용한 가교법 또는 열을 사용한 열탈수 가교법을 들 수 있는데, 가교도를 조절하기 쉽고 가교제의 생체로의 영향이 문제가 되지 않는 가열 탈수 가교를 행하는 것이 바람직하다. 가열 탈수 가교를 위해서는 상기에서 얻어진 콜라겐 층을 형성한 튜브를 진공하에서 바람직하게는 약 105 내지 150 ℃, 특히 약 120 내지 150 ℃에서 바람직하게는 약 6 내지 24시간, 특히 약 6 내지 12시간 가열한다. 약 105 ℃미만에서는 충분한 가교 반응이 일어나지 않는다. 한편, 약 150 ℃를 넘으면 콜라겐이 변화되어 버린다. 또한, 튜브 대신에 심재를 사용한 경우에는 이 가교 후의 튜브에서 상기 심재를 떼어 내고, 이 튜브 내강에 실리콘 튜브를 감합시키면 된다.

본 발명의 튜브 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 갖는 것을 특징으로 하는 인공 식도는 그것만으로 간단히 봉합할 수 있는 강도를 갖지만, 더욱 높은 강도를 필요로 하는 경우에는 미세섬유화 콜라겐 층의 적어도 한쪽면(외측)에 상기한 바와 같은 비정질 구조의 콜라겐막을 더 형성시켜도 좋다. 그 외측에 콜라겐막을 형성한 미세섬유화 콜라겐 층을 갖는 인공 식도는 이하와 같이 제작할 수 있다.

상기 방법으로 제작한, 그 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 형성한 튜브(상기와 동일 심재를 사용해도 좋다) 외면에 상기와 동일하게 조정한 추출 및 정제 후의 콜라겐 약 1N 염산 용액(pH 약 3)(콜라겐 농도는 바람직하게는 약 0.5 내지 3 중량%, 특히 약 1 중량%)을 사용하여, 균일한 두께의 콜라겐 염산 용액층을 형성하고, 건조한다(이 콜라겐 용액층의 형성과 건조 조작을 여러번, 바람직하게는 10회 정도 반복한다). 콜라겐 염산 용액층의 두께는 전체적으로 바람직하게는 약 5 내지 20 mm, 특히 약 5 내지 10 mm로 한다. 마지막으로 콜라겐 분자가 분산되어 있는 비정질 구조의 콜라겐막 층이 이 미세섬유화 콜라겐 층 외측에 형성된다. 또한, 앞서의 가열 탈수 가교는 이 상태에서 행한다. 또, 심재를 사용한 경우에는 상기와 마찬가지로 가교 후에 이 심재와 실리콘 튜브를 교환한다. 또, 비정질 구조의 콜라겐막 층을 이 미세섬유화 콜라겐 층 양측에 형성시킨 인공 식도는, 미세섬유화 콜라겐 층 형성시에, 실리콘 튜브 대신에 막대상의 심봉을 사용하여 미세섬유화 콜라겐만으로 이루어진 튜브를 우선 제작하고, 이어서 이 튜브를 상기와 동일한 콜라겐 염산 용액에 침지하는 등의 방법으로, 미세섬유화 콜라겐 층 내외면상에 균일한 두께의 콜라겐 염산 용액층을 형성하고, 건조하면 된다(상기와 동일하게 콜라겐 용액층의 형성과 건조 조작은 여러번 반복한다). 이 경우에도 형성되는 콜라겐 염산 용액층의 두께는 외면에만 형성한 경우와 동일하게 한다. 또, 가열 탈수 가교도 이 상태에서 행한다. 마지막으로, 이 심봉을 제거하고, 실리콘 튜브를 양면에 비정질 구조의 콜라겐막을 갖는 미세섬유화 콜라겐 튜브 내강에 감합한다.

상기와 같이, 콜라겐막 층을 미세섬유화 콜라겐 층의 적어도 외측에 형성함으로써 미세섬유화 콜라겐 층 표면의 부직포상의 엉클어진 상태가 비정질 구조의 콜라겐막에 의해 피복됨과 동시에, 이 비정질 구조의 콜라겐 일부는 이 미세섬유화 콜라겐 층 중에 침입하기 때문에, 본 발명의 인공 식도 물성이 더욱 상승되고, 봉합성 및 체내에서의 잔존성이 보다 개선된다.

또한, 미세섬유화 콜라겐 층 및(또는) 비정질 구조의 콜라겐막 층 중에 b-FGF(섬유아세포 증식 인자)가 미량 존재하는 것이 바람직하다. 식도 신생 속도를 빠르게 할 수 있음과 동시에, 보다 정상적인 조직 구조를 갖는 식도가 재건되기 때문이다. 또한, b-FGF를 존재시키는 방법으로서는 예를 들어 b-FGF 함유 젤라틴 하이드로 겔 마이크로 스페어를 PBS(인산 완충 용액)에 용해한 것을 생체로의 적용 직전 또는 생체로 봉합한 직후에 주사기로 이 층 내에 주입하는 방법을 들 수 있다.

〈발명을 실시하기 위한 최량의 형태〉

본 발명은 인공 식도에 관한 것이다.

돼지 피부에서 얻은 효소 가용화 콜라겐을 약 1 중량% 함유하는 1N 염산 용액에 길이 약 9 cm, 직경 약 22 mm의 테프론 막대를 침지하고 끌어 올림으로써 테프론 막대 표면에 두께 약 50 mm의 콜라겐 염산 용액을 형성하고, 이것을 약 0 ℃에서 약 12시간 동결하였다. 이것을 진공 상태의 약 0 ℃에서 약 24시간 동안 동결 건조하여 콜라겐 염산 용액층을 미세섬유화 콜라겐 층으로 만들었다. 표면에 미세섬유화 콜라겐 층이 형성된 테프론 막대를 압축기에 의해 미세섬유화 콜라겐 층의 두께가 약 5 mm가 될 때까지 미세섬유화 콜라겐 층을 압축하였다. 이어서, 표면에 압축한 미세섬유화 콜라겐 층을 갖는 테프론 막대를 다시 상기의 콜라겐 염산 용액에 침지하고, 미세섬유화 콜라겐 층 외면상에 콜라겐 염산 용액층을 형성시키고 이어서 바람에 건조하였다. 이 콜라겐 염산 용액으로의 침지와 통풍 건조를 10회 반복하고, 미세섬유화 콜라겐 층의 외면상에 두께 0.5 mm의 비정질 구조의 콜라겐막 층을 형성하였다. 이 양 콜라겐 층을 그 외면에 갖는 테프론 막대를 다시 진공하에서 105 ℃로 12시간 가열하고, 이 콜라겐 층에 가열 탈수 가교 처리를 행하였다. 그리고, 테프론 막대를 꺼내, 양 콜라겐 층으로 이루어지는 튜브 내강에 길이 약 9 cm, 내경 약 20 mm, 두께 약 1 mm의 실리콘 튜브를 감합시키고 본 발명의 인공 식도를 얻었다.

비글견(beagle)의 흉부 식도 5 cm를 본 발명의 인공 식도로 치환하였다.

또한, 본 발명의 인공 식도를 적용하기 직전에, b-FGF 100 ㎍를 함유하는 젤라틴 하이드로 겔 마이크로스페어 280 mg를 1 ml의 PBS에 용해시킨 것을 콜라겐 층에 주입하였다.

시술 후, 1개월 후에 이 치환부를 관찰한 결과, 이 치환부에는 정상적인 식도 조직이 재건되어 있는 것이 확인되었다.

종래의 인공 식도에서는, 그 재건에 2 내지 3개월이 소요되고, 나아가 치환 수술에서의 봉합 조작의 어려움으로 인해 이를 적용한 생체를 재건 전에 죽음에 이르게 하는 경우가 있는 것에 비하여, 본 발명의 인공 식도는 매우 우수한 것으로 확인되었다.

본 발명의 인공 식도는, 종래의 인공 식도에 비하여 우수한 물성, 특히 우수한 봉합성을 갖기 때문에 종래의 인공 식도와 같이 봉합하는 시술자에게 고도의 기술을 요구하지 않으며, 따라서 시술자의 봉합 기술 능력에 기인하는 봉합 부분에서의 공기 누출 및 출혈은 거의 보이지 않는다. 또, 콜라겐 층은 생체에 적용 후, 바로 용해되지 않고 원하는 기간 동안 그 형상를 유지하면서 식도 조직의 재생과 상피화를 촉진하기 때문에 생체의 세포가 콜라겐으로 이루어진 층내에 칩입하여 콜라겐으로 이루어진 층을 거점으로서 증식하고 식도를 재생하여, 서서히 분해, 흡수되는 콜라겐으로 이루어진 층을 교체한다. 그리고, 최종적으로는 생체에 적용된 인공 식도는 소실되고, 식도가 완전히 재생되기(정상적인 조직 구조를 갖는 식도가 재건된다) 때문에 식도의 재건 후, 내강 유지용 심재로서의 역할을 다한 튜브는 용이하게 제거할 수 있다.

본 발명의 인공 식도는 식도 결손 부분에서의 식도 상피의 재생을 촉진하여 식도를 신생시킨다는 콜라겐 독자의 효과를 소정 기간 유지하고, 식도의 신생과 함께 생체에 의해 분해 흡수되기 때문에 이물질을 생체 내에 잔존시키지 않고, 그것만으로 봉합에 견디는 강도를 갖기 때문에 시술자의 봉합 기술 교졸에 기인하는 봉합부에서의 출혈 및 공기 누출이 없고, 또 식도 재건 후에 용이하게 스텐트를 제거할 수 있기 때문에 바람직하게 사용할 수 있다.

Claims

튜브 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 갖는 것을 특징으로 하는 인공 식도.
제1항에 있어서, 상기 미세섬유화 콜라겐 층이 그의 한쪽면이나 양면에 비정질 구조의 콜라겐막 층을 더 갖는 것인 인공 식도.
제1 또는 2항에 있어서, 상기 미세섬유화 콜라겐 층이 성장 인자로서 b-FGF를 보유할 수 있는 층으로도 기능하는 것인 인공 식도.
튜브 외면에 미세섬유화 콜라겐 층을 형성시킨 후 이를 가교 처리하는 공정을 포함하는, 제1항의 인공 식도의 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 미세섬유화 콜라겐 층이 콜라겐 용액 층을 동결시키고, 동결 건조시킨 후, 압축시켜 형성되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 가교 처리가 가열 탈수 가교 처리인 방법.