JPH09510639A - 生体再形成コラーゲン立体織物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、組織または器官の置換または再建に用いられるコラーゲン糸から形成された生体再形成立体織物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 生体再形成コラーゲン立体織物 発明の分野 本発明は、組織工学移植用医学装置の分野に含まれるもので、組織または器官 の置換または修復に用いられるコラーゲン糸から作られた生体再形成コラーゲン 立体織物に関する。 発明の背景 生体のもっとも重要な属性の一つとして、自己修復がある。これを成し遂げる ために、いくつかのメカニズムが進化した。例えば、傷治癒、代償成長、および 真再生である。ある程度の修復能は、すべての組織および器官（歯は一応除く） に備わっている。しかし、哺乳動物では、残念なことにひどい損傷を受けた体の 部分を忠実に再生させる能力が失われている。また、このような欠点を克服する ために数多くの人工装置が開発されている。それを生物学的に不活性なものとす ることは明らかに不可能である。しかし、バイオ・マテリアル材料とそれを取り 巻く環境との間で生ずる相互作用によって移植を長期間にわたって良好な状態に 保つことができる。 組織再建および再生のための再吸収性足場(resorbable scaffold)という概念 は、近年になって注目を浴びており、再吸収性合成ポリマーおよび再吸収性天然 ポリマーを用いた試みがなされている。Yannasらの米国特許第4,060,081号は、 コラーゲンとグリコサミノグリカンとからなる凍結乾燥海綿体から移植片を制作 した。Nyilesらの文献：Trans Am．Soc．Artif．Intern．Organs，29:307-312(1 983)では、末梢神経再生に再吸収性ポリマーが用いられている。Liは米国特許第 4,963,146号に記載されているように、神経再生に半透性多孔質コラーゲン管を 用いており、また米国第5,263,984号に記載されているようにコラーゲン からなる線維を再吸収可能な人工靭帯を設けるのに用いている。 コラーゲンは長期にわたってバイオ・マテリアルとして用いられてきた(Chvap ilらの文献：”Medical and Surgical Applications of Collagen,”Internatio nal Review of Connective Tissue Research，volume 6，pp．1-60(1973); Sten zelらの文献：”Collagen as a Biomaterial,”Annuai Review of Biophysics a nd Bioengineering，pp．231-253(1974); E.E．Sabelmanの文献：”Biology，Bi otechnology and Biocompatibility of Collagen,”volume 1,pp．27-65(19))。 これらの構造では、コラーゲンは線維、糸（スレッド）、膜、ゲル、および海綿 体に加工されている。過去の１５年間にわたる大々的な研究にもかかわらず、そ れらの再構成コラーゲン構造は結合組織と同等の機械的性質を呈するものではな かった。また、それらの構造を結合組織に模倣させるために、しばしば合成材料 による補強を必要とした。したがって、Chavapilとその仲間はコラーゲンからな る円筒をダクロン(Dacron)によって補強することによって、人工血管として機能 するようにした(Chvapil M．and Krajicek M.，J．Surg.．Res.，3:358(1963); Chavapil etal.，J．Biomed．Mat．Res.，3:315(1969))。また、ダクロンはコラ ーゲンをベースとする創傷ドレッシングの補強にも用いられた(Song et al．Sur gery，59:576(1966))。また、整形外科で使用可能な材料を形成するために、コ ラーゲンとグリコール・メタクリレートとの混合も行われている(Chvapil etal. ，J．Biomed．Mat．Res.，3:315(1969))。 再構成コラーゲン線維(reconstituted collagen fibers)は１９４０年代には じめて製造され、またこの技術は押出コラーゲン構造を生産するために開発され た。コラーゲン線維を織り編んで外科用メッシュとした。Adlerらは、４−０縫 合材料から形成された目の荒い（もじり）コラーゲン織物(open(leno)collagen weave)を用いた（Adler et al.，”A Collagen Mesh Prosthesis for Wound Rep air and Hernia Reinforcement,”Surgical Forum，13:29-30(1962)）。Friedma nおよびMeltzerは、骨盤内筋膜を再建するのに同様の材料を用いている(Friedma n and Meltzer，”Collagen mesh prosthesis for repair of endopelvic fasci al defects,”Gynecology，106: 430-433(1970))。 GreenおよびPattersonは、１９６８年に線維状コラーゲン分散からなる層の間 に積層されたフォルマリンなめしコラーゲン線維からなる目の荒い織物を骨盤底 再建に用いることができることを示している(Green and Patterson,”Collagen Film Pelvic Floor Reconstruction Following Total PelvicExeneration,”Sur gery，Gynecology & Obstetrics，pp.309-314(February 1968))。Jannettaおよ びWhayne（1965）は同様の装置をイヌの硬膜再建に用いている。 ３本の長いコラーゲン・テープが編成された目の荒いコラーゲン・メッシュか ら作られた装置をGirgisおよびVeenema（1965）が用いている。Schonbauer and Fanta(1958)は、クロムなめし腸線縫合糸をイヌの腹側筋膜および背側筋膜に移 植している。Girgis and Veenema(1965)の図２およびSchonbauer and Fanta(195 8)のAbb．１に見られるように、それらの材料すべてがコラーゲン織物の単一層 である。 Weslowskiらの文献：Surgery，50:91（1963）では、単一線維ヤーンが腸線縫 合糸または再構成コラーゲン構造によって置換された複合人工血管の生産を詳細 に調べている。しかし、これらの研究者たちは、この移植片では線維層が治癒す るまでにコラーゲン材料が完全に吸収されはしないという事実によって正しく機 能しないことを発見した。 結合組織の機械的強度および物理的性質は、それぞれが独自の構造と性質とを 有し、長く、かつ編成された架橋コラーゲン線維と１８種類の異なる既知コラー ゲン１種類以上との立体アセンブリから主に由来する。異なる組織から合成され た同一種のコラーゲンは、それ自身を異なる組織化された構造に形成する。した がって、皮膚コラーゲンＩ型では、コラーゲン線維は皮膚表面に対して種々の鋭 角でもって敷設される構造を形成する。しかし、鍵および靭帯ではＩ型のコラー ゲン線維の大部分が組織の長軸に平行な長軸によって配置される。角膜では、１ 型コラーゲン線維が直交層に配向される。血管や腸のような円筒状器官では、コ ラーゲン線維は時計方向および反時計方向に対角線状に走る線維の２配列によっ て方形直交配置に敷設される。硬骨では、組織に対する荷重にもっとも逆らうよ うにしてコラーゲン線維が配置される。コラーゲン線維および立体織物を形成す る技術を用いることによって、この形成を、正常な生物学的機能を維持、回復、 または修復する新しい組織の確立を促す再形成能を有する足場(remodellable sc affolds)として設計された移植可能なバイオプロテーゼ(implantable bioprosth eses)の形成にある程度模倣させることができる。 織編された線維(inferlace fibers)に対する要望によって制約されない場合、 ３次元での種々の線維配向が容易に達成される（Mohamedの図４を参照）。この 織物は、個々の線維が織編されないので構造的完全性に欠けており、材料は統合 された構造を作り出すためにマトリックスへ含浸される必要がある。この方法は 、８インチを上回る厚さを呈する構造を形成するために合成材料とともに用いら れている(Mohamed，American Scientist，78:530-541(1990))。 ２層が一緒に結合された３次元、円筒状、ウェフト編物(weft knits)を形成す ることが可能な機械もまた、開発されている(Williams，Advanced Composite En gineering，volume 2(1987))。多重再補強ヤーンによるたて編みを多層となった 織物を生産するのに使用することができる(Mohamed，上掲)。また、ブレーディ ングも高複雑性、かつ立体形状のものを生産するのに使用することができる(Flo rentine，U.S．Patent No．4,321,26)。立体ウィーブもまた形成されている。上 記織物を層（コア織物）間の空隙を持って織り編みするか、もしくは上掲のMoha medの図８に示すような高稠密構造として織り編みすることができる。 本発明の要約 本発明は、コラーゲンの原線維発生能と線維工業技術とを組み合わせることに よって、生体模倣科学的研究から得られらた知見にもとづいた種々の多孔率、伸 び率、および強度に関する要求を有する幅広い範囲の用途に対して個々に適した バイオリモデリング能を有する立体織物を生物工学的に提供する。本発明のコラ ーゲン織物のバイオリモデリング能は、制御された様式でもってコラーゲン織物 の生体内分解が生ずるのを許容する。そのため、宿主酵素による生体内分解によ る移植線維の生体力学的強度の損失よりも速い速度で、宿主細胞の内植による 織物の上皮化、血管新生、および内在性構造コラーゲン生産が起こる。移植され た本発明のコラーゲン織物が本体によって再吸収されるまで、内在性の宿主組織 はその場にとどまり、かつ該組織の正常な機能および完全性を維持する。 本発明は、種々の形態からなる生体再形成コラーゲン立体織物を生産するため の方法を提供する。したがって、このような織物は生物工学的移植物であり、ま た置換または再建された組織あるいは器官移植片の再形成を助長する一方で必要 な物理的機能を与える装置となる。 発明の詳細な説明 １．組織工学 この発明は、コラーゲン糸から形成された生体再形成用立体織物(three-dimen sional bioremodelable fabrics)に関する。この発明は、組織または器官の再建 または置換に用いられる移植医療装置に関する。特に、この発明は新しい組織の 再生を行うイン・ビボでの足場として働く装置に関する。線維工業では、立体織 物が最大の強度を示すのは、この織物の糸（スレッド）が幅方向、長手方向、お よび厚さ方向に絡み合ったり、交差したり、あるいはかみ合ったりした場合に最 大の強度を示す。それらの方向を、Ｘ−、Ｙ−およびＺ−軸とする。本発明の生 体再形成用立体織物は、コラーゲンの原線維発生能およびバイオリモデリング能 （生体再形成能）に関する知見にもとづいて繊維技術を応用したものである。生 体再形成用立体織物は、コラーゲン糸(collagen threads)からなり、さらに器官 および組織の置換または再建を行う上で所望される形態に織られたもの、および （または）編まれたものである。 この発明の立体織物(three-dimensional fabrics)という用語の意味として、 複数の軸方向に沿ったコラーゲン糸が含まれる。もちろん、２次元織物(two-dim entional fabrics)は、該織物を構成する糸の直径にもとづいたある程度の深さ を有するけれども、真の意味で複数の軸方向を持つもの、すなわち立体織物とは 言えない。 本明細書でいう“織物(fabric)”は、生体再形成用の立体骨組み構造または足 場として用いられる構造を意味するもので、組織工学への生体模倣科学的アプロ ーチによって規定されるいくつかの様式または形状に形成される。したがって、 例えば、以下により詳細に説明するように、生体再形成用立体織物は中空のコア によって骨に類似した構造に形づけられる。さらに、コラーゲン糸は固形構造、 例えばヘルニア再建用スリングに類似した構造をとることができる。“織物”と いう用語が使用されるのは、紡織繊維技術を用いてコラーゲン糸から作られる構 造を表すからである。したがって、例えば、この用語の意味ととして幅広い範囲 の幾何学的形状をとることのできる編み上げ(braids)が含まれ、さらに編み上げ された糸(braiding threads)によって構造全体が絡み合ったものとなる。 ７通りの構造が、“生体親和性装置(Biocompatible Devices)”として本願と 同時に出願された米国一連番号08/216,527号に記載されている。本願では、この 文献の内容を援用する。 生体再形成用コラーゲン織物は、速やかな物理的機能を果たすのみならず、同 等に重要なことであるが、適当な宿主組織形成の誘導および促進、溶解、および 新しく形成されたコラーゲンへの荷重移動を行うように意図されたものである。 “生体再形成(bioremoderable)”とは内在性構造コラーゲンの生産を促進させる こと、生分解による移植織物の生物機械的強度の損失速度を上回る速度の宿主細 胞の増殖による血管新生および上皮形成による新たな宿主組織の成長のための足 場として、移植されたコラーゲン織物が機能することを意味する。生体再形成織 物が生分解し、新たな組織が形成されるので、原組織または原器官の永続的機能 性類似物が作られる。 立体織物(three dimensional fablic)は、織り込み(woven)および（または） 編み込み(knitted)された製品であり、Ｘ−、Ｙ−、およびＺ−軸という複数の 軸を有する。一般に、立体織物は複数の撚り糸(strands)を編み合わせて連続形 成されるもので、そのうちのいくつかは従来の平坦な織物を織る平面図(traditi onal flat fabric weaving plan)からの角度でなされる。２次元織物織物シート に形成された線維構造では、強度が限られているということが固有の問 題点としてある。２次元織物は非等方的であり、Ｘ−およびＹ−軸に沿って測定 した場合に不均一な強度特性が示される。紡績織物技術の利用性および価値性を 生体再形成コラーゲン構造に適用することによって、２方向よりも高い強度が必 要とされる。本発明の立体織物は紡績織物技術を用いてコラーゲン糸から構成さ れる。 紡績織物工業における立体織物は、多数の異なる品目を生産するのに用いられ ている。そのような技術は、それらに限定されるものではないが、米国特許第5, 019,435号、第4,917,756号、第4,863,660号、第4,848,414号、第4,834,144号、 第4,805,422号、第4,805,421号、第4,779,429号、第4,346,741号、第5,067,525 号、第4,936,186号、第4,881,444号、第4,800,796号、第4,719,887号、第4,615, 256号、第4,312,261号に詳細に記載されている。本願ではこれらの特許を本願の 一部をなすものとして援用する。 生体再形成立体織物の構成は、ウィービング(weaving)およびニッティング(kn itting)からなる紡績織物技術を用いてなされる。そのような技術を用いること によって、本発明の再形成立体織物を種々の形状：（１）目の細かい織物(solid weave)；（２）目の粗い織物(open weave)；（３）目の細かい編み物(solid kn it)；および（４）目の粗い編み物(open knit)のいずれかにすることができる。 このような織物のすべては、同一構成において同一寸法の糸または異なる寸法の 糸でもって作られる。さらに上記糸は、再形成織物の構成に上記糸が使われる前 に、まずはじめに合わせられたり、組まれたり、またはさもなければ糸の強度ま たは直径を増大させるための操作、例えば架橋形成が事前に施されたりする。ま た、編み物構成と織物構成との組合せを同一織物構成に用いてもよい。それらの コラーゲン織物は異なった有孔率、伸び率、および強度要求条件を持つ幅広い用 途で用いられよう。 II 立体織物の構成 Ａ．ウィービング 織物(woven fabric)は、テキスタイル用語で、たて糸によこ糸を織編みしてな る布を意味する。たて糸は織布機の長手方向に延びた糸の一列であり、よこ糸と 交差する。 多層織物(multilayer woven fabrics)は、たて糸のいくつかの列と重なった別 個の層を形成するよこ糸とからなる。この織物は、層（コア織物）間に隙間を有 するようにして織り込まれることができ、あるいは厚く、かつ密集したものとし て織り込まれることができる。上記層は隣接する層のよこ糸と該構造のたて糸の 端が織編みされることによって互いに結合することができる。結合糸(binding y arn）は、層間を縦方向に織編みされてもよく、それによって直交織糸(orthogon al weave)が作られる。 多層織物は、織物全体にわたって織り編みされている必要はない。すなわち、 上端および下端の水平の糸（ヤーン）と織り編みされたたて糸を加えることによ って、立体構造において同様の補強がなされる。 多層構造は、各層に詰め込み糸を挿入することによって配向している方向に沿 って糸の全強度が生かされるようにして、さらに強度を高めることができる。結 合糸として層間を織編みする糸は、該糸の強度の方向に部分的に貢献する。すな わち、直交織物(orthogonal woven fablics)において、厚さ方向の強度に対して 大きく貢献する。しかし、この構造のなかのいかなる場所も占めることができる のは１本の糸のみであることから、トレード・オフ(trade-offs)を設けなければ ならない。一方向での線維のボリューム・フラクション（線維によって占められ た全容量からなる部分）の増加は、他の一つの方向、あるいは２方向を犠牲にす ることによってのみ達成される。 もっとも一般的には、有ひ織機が用いられ、かつたて糸がクリールから取られ る。すなわち、多くの個々のホビンから糸が出てくるので、異なるソース、混合 される糸を可能とする配置からたて糸が出され、かつたて糸が送られる速度にお ける自由度を与える。 従来の織機は、このようにして多層パネルを作るのに十分適応しえた。しかし 、他の立体構造を生み出すことの複雑さは独特な検討が必要とされ、例えば糸の 張力を一定に保つといったことが含まれる。 仕上がった構造の強度を確実なものとする鍵となるステップは、たて糸を横針 が横切るときに生ずる。垂直端部上のセルベージ・ループを固定する糸が通され た垂直横針は、ウィービング領域の下側から挿入され、たて糸を横切ったところ のよこ糸を捉えるために頭をもたげる。このセルベージ・ニードルは、よこ糸用 ニードルがもとの場所に戻るよう、各よこ糸のループをたて糸の端で保持するし たがって、各周期ごとに２倍の長さの横糸が挿入される。セルベージ・ニードル はつぎのステップのために引き込まれる。しかし、よこ糸ループを保持している セルベージ糸は、ニッティング・ニードルによって上下の位置に留められ、かつ 保持される。仕上がったコーナー・エッジを形成するために、上記プロセスが続 いてセルベージ糸のループが一緒に編み込みされる。 従来のウィービングで“おさ打ち(beat up)”と呼ばれる工程が、上下（Ｚ） 方向に糸を配置するために立体ウィービングにおいて用いられる。このような糸 は、ハーネス・フレーム（従来の織機に類似）から吊されたニードルに通され、 ある角度でもってリードの開口部を通り、よこ糸ニードルの反対側と交差する。 各周期につき一度、Ｚ糸が対角線の位置で吊されているので、上記リードは水平 方向に移動して、すでに織られた長さの織物に対してよこ糸を押す。それから、 プロセスが再び開始される前に、Ｚ糸を保持しているハーネスは糸の位置を逆転 させるために上下移動する。このようにして、織物の下から上に張られたたて糸 は、一番上のよこ糸を通り過ぎ、ウィービングの次の段階で反対方向となる位置 に保持される。 追加のハーネス・フレームと、ドビーまたはジェッカード・ウィービング装置 によって、数多くの構造を織り編むことが可能となる。 また、特定の方向における余分のストレスに耐える能力を多層(composite)に 与えるために、線維体積分率を変えることが可能である。この系では、よこ糸が 二重になったループ形状に挿入されるため、よこ糸がたて糸およびＺ方向の糸の 寸法の半分である場合に均衡のとれた構造が達成される。このようにして構造を 安定に保つことができるけれども、３次元方向のいずれかの方向で用いられた糸 の寸法が変わる。さらに付け加えて、線維体積分率は、各Ｚ糸ごとに一本を越え る数のたて糸を用いることによって垂直方向に変化することができる。この比率 は、各用途で必要とされるものではないかもしれない。 Ｂ．ニッティング 編まれた織物は、一連の結合したループの中で交錯された糸（ヤーン）または 糸（スレッド）によって形成される。表目は、基本的な編み目であり、左側から 左ニードル上のループの前端部に右ニードルを挿入し、糸（ヤーン）を右ニード ルの先端で捕らえ、さらにそれを第一のループに通して新たなループを形成する ことによって加工物の背面にある糸により一般に作られる。裏目は編み目であり 、一般に右側から左ニードル上のループの前端部に右ニードルを挿入し、糸を右 ニードルで捕らえ、さらにそれを通して新たなループを形成する。 ニッティングは、強く、かつ多孔を有する構造を作るための多角的な技術であ り、生体再形成用コラーゲン立体織物を作る上で好ましい方法である。ウィービ ングに対してニッティングの主な利点は、ニッティングはより糸が交差した点で 目の細かいループを持ち込むことであり、非常に小さなバイト(bite)で縫合糸を 保持する生産物が得られる。それとは対照的に、ウィービングは、平行な糸をイ ンターポーズし、切断の際に端がより一層ほつれやすい織物となる。さらに、ニ ッティングはウィーディングしたものよりも物理的性質の選択範囲が広い。 編み機には、２つの基本的なタイプがある。よこ編機は、より糸の単一端部(s ingle end)のみを用いるもので、個々のニードルは編み目を順次止める(cast of f)。たて編機は、円筒に平行に巻かれたより糸（たて糸）の多くの端を用いるも ので、マン・ニードル（“ニードル・バー”）は同時に編み目を止めて織物を作 る。しかし、たて編みは別の利点を有する。よこ編み織物は単一端部から形成さ れるので、端部が引っ張られたり、あるいは中央で切断されて自由端が引っ張ら れるとほどける。ほとんどのたて編み織物は、切断されてもほつれることはな い。さらに、同時に追加のたて糸およびニードル・バーを用いることによって、 より重たい複雑な織物を設計することができ、さらに新規な機械的性質を有する より一層複雑な織物が得られる。 たて編機は、主に２通りに分類される。ラッシェル型はより糸を保持するメリ ヤス針を有する。トリコット型は“ひげ”と呼ばれるフレキシブルに屈曲する先 端でより糸を保持する。ラッシェル編機は、おり一層用途の広い編み模様を提供 する。一方、トリコット編機のほうが線維に与えるストレスが少ない。平坦な構 造および筒状の構造は、ともにラッシェル編機によって作ることができる。一方 、トリコット編機は主に平坦な構造を作るのに用いられる。コラーゲン織物は、 平坦なよこ編みおよび筒状のよこ編みのどちらでも、さらにラッシェルたて編み およびトリコットたて編みのどちらでも作ることができる。ニッティング・デザ インの種類の多様さは、目の荒い弾性メッシュから、密度安定織物、筒状構造に 至るすべての範囲にわたり、また原料として個々の単一線維糸あるいは複合単一 線維糸から、よられたより糸または組み編みされたより糸に至るまで用いられる 。 ニッティング技術の種類の多様さを、円筒状または円錐状に立体構造物を製造 するのに適用することができる。このアプローチでは、上記構造物の形状を作る ために軸棒が置かれる。すなわち、半径方向のより糸をニッティング・ニードル が捕らえ、該より糸を軸棒のまわりにループをなすように鎖編みを作る。そのこ とは上記機械で予備成形が行われる場合は軸方向に補強された線維で置き換えら れる。 Ｃ．組編み(Braiding) 組編み技術は、複雑な形状を作るために開発されてきた(Florentine 1982)。 本質において、数本の組編み糸が内側の層を横切って外側の２つの層を互いに結 合させる多層構造を有する。複雑な形状は、着脱自在の心棒に組編みすることに よって形成することができる。それによって最終の網組の輪郭がモハメド（上掲 ）の図７に示されるような心棒のものと一致する。 III．コラーゲン糸 本発明に用いられるコラーゲンは、動物由来のコラーゲン部分、または組織培 養で細胞から生産されるコラーゲンから作られる。コラーゲンは動物のコラーゲ ン部分から種々の方法で抽出することができる。コラーゲン源として適当なもの としては、例えば皮膚、腱、軟骨、靭帯、筋膜、腸管粘膜下組織、および胎盤が あるけれども、もちろんこれらに限定されるものではない。 分散方法には、一般に結合組織の膨張および粉砕がある。これによって、コラ ーゲン線維からなる部分から形成された高固形分を有するヘテロジーニアスな材 料となる。消化は架橋の下流にあるテロペプチドを切断するタンパク分解酵素を 用いて行う。この方法によって、部分的にデグラデーションしたコラーゲンから なるモノマー溶液が得られる。このモノマー溶液には無傷の三重ヘリックス領域 がなお残っているけれども、すべての、あるいはほとんどのテロペプチド領域が 失われる。コラーゲンの溶解は、新しく形成された共有架橋結合の酸不安定性に もとづいている。この方法では低ｐＨ溶液が用いられ、無傷のコラーゲン分子か らなる抽出物が得られる。この方法は、酵素を用いた消化方法と比べて収率は相 対的に低い。しかし、この方法では、完全で、かつ未変性の構造が維持されるの で、それによる大きな利点を有する。 本発明では、種々のタイプのコラーゲン糸を用いることができる。異なるタイ プのコラーゲン糸がいくつかの特許に記載されている。例えば、シルバー(Silve r)の米国特許第5,171,273号、シュー・タン・リー(Shu Tun Li)の米国特許第5,2 63,984号、ＰＣＴ出願WO93/06791、およびco-pending patent application、“ バイオコンパティブル・デバイス”と題された米国一連番号08/216,527が挙げら れる。なお、これらの文献を本願で援用する。 糸（スレッド）の寸法は２通りの方法で測定することができる。糸の直径を接 眼マイクロメーターを用いて測定する。この際、ランダムに少なくとも５つの場 所から少なくとも５本の糸試料を採取して読み取り値を平均化した。直径を測定 する他の方法は、織物線維にとってはより一層特徴的なものであり、長さあたり の糸の質量またはデニール（９，０００メートルあたりのグラム数で表された質 量）を測定する。本発明で使用する場合、デニールは約１５から約３００の範囲 、通常は約８０である。 糸の強度は、５０ｍｍ試料長をフォース・ゲージ(Chatillon Corp.，Agawam， massachusetts)にマウントし、破損が生ずるまで５０％ひずみ／分で引っ張るこ とによって決定することができる。これによって極限伸びおよび破断点荷重の特 徴が与えられる。 糸の編み安さ(knitability)は、丸（よこ）編み機(lamb，Chicopee，MA)によ って５ｍｍ直径の筒状織物を編むことにより評価した。 織縮み温度、コラーゲン・トリプル・ヘリックスの安定性の大きさは、２．５ ｇ負荷の５〜７ループの糸をｐＨ７．３０の１．０ｍＭリン酸二水素カリウム、 １１ｍＭ二塩基性リン酸カリウム、および１５０ｍＭＮａＣｌに浸し、つづいて 収縮が起こるまで１℃で加熱した。試料が少なくとも１０％縮む温度を縮み温度 とした。 IV．生体再形成用立体織物の用途 本発明にもとづく生体再形成用コラーゲン立体織物は、器官の移植，および組 織再建または置換において数多くの用途がある。 生体再形成用コラーゲン構造は、例えば硬骨、軟骨、または靭帯と置換される 耐荷性整形外科人工補装具として使用されるために、束ねられたり、あるいは組 み合わされたりすることができる。人工硬骨は、（１）所望の長さ、置換された 特定の骨にかかる荷重に耐えるのに必要とされる生体力学的特性、および移植部 位に適当に合わせるのに必要とされる必須の直径を有し、かつ外周の中空管状構 造と、（２）造血幹細胞の播種を許容する所望の特性を持つコラーゲン織物から なる内側マトリックス構造とから形成される。 筒状にニッティングまたはウィッティングされたコラーゲン織物は、人工血管 の支持体としても用いてもよく、管腔の表面が滑らかな流動表面もまた与えられ る。同様に、直径の大きい管は、管状の器官、例えば咽頭、気管、気管支、食道 、尿道、腸、結腸、または胆管の再建−修復外科における移植物として使用さ れる。 コラーゲン織物構造は、損傷を受けた関節ミニスカス(miniscus)を置換する滑 膜関節での移植を行うためにくさび形としたり、あるいは損傷を受けた椎骨板と 置換するために板形としたりすることもできる。移植片は、内在性の線維軟骨に よってバイオリモデリングされ、新しいミニスカスまたは板が作られる。 また、移植に先だってリモデリングを助長するために、あるいは感染の防止の ために、本発明のコラーゲン織物構造に対して、抗生物質、抗ウイルス剤、成長 因子、血栓症抵抗剤等を噴霧または被覆することもできる。 コラーゲン織物は、コラーゲンと以下のものの一種類以上との混合物から形成 されたコラーゲン糸から生産することもできる。すなわち、 （ａ）プロテオグリカンまたは他の細胞外マトリックス成分、例えばフィブロ ネクチン、ラミニン、テナシン； （ｂ）形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦｂ）等のサイトカイン、血小板由来成 長因子（ＰＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ ＦＧＦ）、骨形態変化タンパク質（ＢＭＰ）、またはインターロイキン（ＩＬ） で、これらの因子は、コラーゲン糸に均一に取り込まれるか、あるいは糸の中央 部から末端にかけて因子の勾配が形成されるように一緒に押出加工される； （ｃ）抗ウイルス、抗細菌、または抗カビ剤。 コラーゲン織物は、非架橋コラーゲンから生産され、この状態で移植されるこ とも可能である。このコラーゲン織物は、例えば米国特許第5,263,984号、第３ 段落、５４〜６２行目に記載の既知の架橋剤のいずれかによって架橋されてもよ い。さらに、個々の糸は構造物として形成される以前に、生体力学的性質を制御 することおよび構造物に対する細胞応答のために、織物を架橋形成された糸と架 橋形成されていない糸との混合物から作ることもできるので、個々の糸を構造物 形成に先だって架橋させることも可能である。 実施例１ 腹壁修復システムの形成 この織物を、まずはじめにコラーゲン２諸撚糸(2-ply collagen yarn)から製 造した。コラーゲン糸の製造は、本願と同時に出願され、かつ係属中の“バイオ コンパティブル・デバイス”と題された米国出願一連番号08/216,527に記載され た方法にもとづいて行った。糸の単一線維からなる２本の撚糸(strands)をそれ ぞれＺ−方向に沿って１．５ツイスト／インチ（ｔｐｉ）でねじった後、さらに 一緒にしてＳ−方向へ２．５ｔｐｉねじった。その結果、糸のほごれやはねかえ りが生ずることのない２諸撚糸が得られた。この糸を通常のニッティング・ビー ム上で従来のシングル・アンド・ワーバー（試験量についてクリールよりも一層 便利）を用いてよじった。研究の際にヘルニア再建織物は、ハイ・バルクで、か つ伸び率の低くなるようにデザインされたパターンで２０−ゲージ・トリコット ・サンプル・編み機上で、そのようなビームを３つ用いた編み目模様は以下の通 りである。 ・フロント・バー（＃１） ： 0-1/1-0// ・ミドル・バー（＃２） ： 1-0/4-5// ・バック・バー（＃３） ： 4-5/1-0// この織物の評価は、ラットを用い、かつ筋肉層を２ｃｍ×２ｃｍにわたり完全 に取り除いて腹壁の置換を行うことによって評価した。移植に先だって、織物を アセトンで消毒し、５０ｍＭのＥＤＣを含む９０％アセトンで室温一晩処理する ことによって架橋形成を行い、０．１ＮＨＣｌで４℃一晩処理することによって 脱発熱性物質処理(depyrogenate)を行い、さらに低温化学滅菌を行った。この織 物に対して、ガンマ線照射またはエチレン・オキシドによる滅菌（乾燥）も行っ た。 この研究では、ラット・モデルの全層腹部切除を閉じることができるかによっ てコラーゲン織物の評価を実施した。５匹のSpraque-Dawely系ラットの各々に対 して、２ｃｍ×２ｃｍ全層腹部切除を行った。コラーゲン織物の２．５ ｃｍ×２．５ｃｍ片を、６本の４−０ポリプロピレンを用いて境界線の回りに０ ．２５ｃｍ部分的に重なるようにして欠損部に縫合する。追加の連続縫合を織物 と筋とに通して織物境界線の回りに据えた。３週および１２週のタイムポイント で、ヘルニア形成および移植片の機械的安定性について動物を試験した。さらに 、この移植片を周辺組織の縁に沿って除去し、以下に示すように組織学的処理の ための固定を行った。傷の境界線をトレーシングすることによって再建領域を評 価した。実験の継続中はすべての動物が健康であった。腹部ヘルニア形成は移植 後１２週まで認められなかった。３週目での目視検査では、織物はダーク・ピン ク色で、良好な新生血管形成を示唆する。織物内の組織に供給される血管は、オ メン・ターン(omen-turn)(約２ｍｍ幅)の単一小突起物から織物の下側へ供給す る。臓器癒着が認められなかった。３週目では多数の線維芽細胞およびいくつか のマクロファージによって組織学的に活発な細胞浸潤が認められた。豊富なマト リックス・デポジッションが織物の間隙に認められる。 この織物は、低い身長性で高バルク、かつ厚さが大であり、さらに中程度の荷 重に耐えうることが要求される空間を充填する用途に用いられる。さらに、立体 織物のいくつかの層は、求められるいつかの厚さの複合織物を提供するために接 続される。 実施例２ 膝関節半月板再建装置の形成 膝関節を曲げた時に、半月板が伸展して動きを吸収する。膝関節をまげてねじ った時は、半月板が過伸展して断裂するおそれがある。内側半月板は、特に断裂 に対して脆弱であり、そのため外側半月板よりも動きがよい。 膝関節半月板再建するために、実施例１に記載の編んだ織物(knitted fabric) を平面上に寝かせ、該織物の一端を取って端から端まで圧延することによて圧延 した。この織物を圧延する場合、再建すべき半月板の全長および直径に近似する ようにする。圧延された半月板再建装置を、半月板の元の輪郭に一致するように 丸くする。 圧延した半月板再建装置を、９０％アセトン中で８時間にわたり５０ｍＭの１ −エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライ ド（ＥＤＣ）を用い、その後に水で徹底的に濯ぐ標準的な方法でもって架橋させ た。移植前に、上記装置を０．１ＭのＮａＯＨに４℃に浸し、さらに室温でエチ レン・オキシド（ＥｔＯ）処理するこによって滅菌した。 この装置を外側または内側、あるいは外側および内側の膝蓋骨を囲む半月板に 移植した。 実施例３ 硬骨再建用管状構造の形成 中空構造を有する織物構成もまた、直接的な筒状ニッティングによって製造さ れる。実施例１で記載した糸（ヤーン）を２本の針棒で以下のパターンでもって 筒状にラッシェル織りする。 ・ 前棒： １−０／１−２ ・ 後棒： １−２／１−０ 筒状織物は、特定のニッティング模様に応じた内径および外径寸法、機械的強 度、多孔性を有する。必要に応じて、累進的に径の大きくなったネスティング構 造を所望の壁厚を中空管の壁部に与えるために接続させてもよい。円柱の中心部 にコラーゲンを充填してもよい。充填させる際の形状は何でもよく、例えばすで に述べたようにして形成したコラーゲン糸の平行束、均一化されたコラーゲン線 維からなるペースト、コラーゲン・ゲルとする。この構造を構成する要素のいず れもが、種々の試薬、例えば硬骨再建を促す骨形態形成タンパク質で被覆された ものであってもよい。編まれた装置を、硬骨再建を促すように非癒合骨折の両端 に結合してもよい。 実施例４ 硬骨再建用編み組み筒状構造の形成 筒状構造は、編み組みされたコラーゲンの同軸層を複数用いて形成してもよい 。その場合、再建すべき硬骨の外径と編み組み物の外径とが一致するようにする 。編み組み物は、中空か、もしくは編み組みされた材料によって完全に充填され ている。中空の編み組み物を用いた場合、充填させる際の形状は何でもよく、例 えばすでに述べたようにして形成したコラーゲン糸の平行束、均一化されたコラ ーゲン線維からなるペースト、コラーゲン・ゲルとする。この構造を構成する要 素のいずれもが、種々の試薬、例えば硬骨再建を促す骨形態形成タンパク質で被 覆されたものであってもよい。編まれた装置を、硬骨再建を促すように非癒合骨 折の両端に結合してもよい。 実施例５ 深部皮膚創傷に充填する織り編み織物(woven fabric)の形成 １．上記した糸のいずれかから形成したコラーゲン糸を用いて織物を織るのに 用いてもよい。 ２．コラーゲン糸を有するボビンの組みを装填することによって糸を織る。一 つの組みは、たて（長さ方向）糸を与える。これらは、ウィービング・プロセス のあいだ、固定されている。ハーネスは、斜角でもってたて糸を吊す（あるもの は上から、またあるものは下から）。さらに２種類の糸を用いる。すなわち、水 平方向の２組みのニードルによってサイドから挿入される“横糸(filling yarns )”と、縦方向の一対のニードルによって下側から挿入される“セルベージ糸(se lvage yarns)”とを用いる。また、２本の編み棒が織り編み構造の角でセルバー ジ糸のループを織ることができるようにそれらの編み棒を配置する。この構造を 織るために、横糸ニードルを縦糸および横糸の層の間に動かして、対角線 方向に横糸を差し込む。これらのニードルを引っ込める前に、たて方向のセルベ ージ針を動かして横糸を捕まえる；そして水平方向の棒が先端でセルベージ糸を 捕まえる。さらに、横糸を引っ込め、１対のニッティング・ニードルでセルベー ジ糸をつかんでクロス・バーもまた引っ込める。ハーネスの前端に位置したくし 状の装置であるリードを、水平方向に動かして糸を最終形状にする。これが起こ る一方で、たて糸を対角位置からたて方向に整列させる。各編み組みサイクルの 終わりに、ニッティング・ニードルはセルベージ糸の新しいループを以前のもの に通過させ、次のサイクルに向けてたて糸の位置を逆転させるためにハーネスが 切り替わる。 上記の発明は、明瞭に理解することを目的とて、ある程度詳細に実施例を用い て説明したけれども、添付した請求の範囲から離れることなく変更もしくは修飾 ができることが容易に理解されよう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年２月２１日 【補正内容】 請求の範囲 １．コラーゲン糸から形成された織物であり、さらに前記織物は多軸方向に沿っ た糸を有することを特徴とする生体再形成コラーゲン立体織物。 ２．前記織物は織られたことを特徴とする請求項１に記載の生体再形成コラーゲ ン立体織物。 ３．前記織物は編まれたことを特徴とする請求項１に記載の生体再形成コラーゲ ン立体織物。 ４．前記織物は、密に織られたことを特徴とする請求項２に記載の生体再形成コ ラーゲン立体織物。 ５．前記織物は、目を荒く織られたことを特徴とする請求項２に記載の生体再形 成コラーゲン立体織物。 ６．前記織物は、同一デニールの糸によって形成されたことを特徴とする請求項 １ないし３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 ７．前記織物は、異なるデニールの糸によって形成されたことを特徴とする請求 項１ないし３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 ８．前記織物は、同一デニールの糸と異なるデニールの糸とによって形成された ことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲ ン立体織物。 ９．前記織物は円筒の形状に形成されていることを特徴とする請求項１ないし３ のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １０．前記円筒は、人工血管、咽頭、気管、気管支、食道、尿道、腸管、結腸、 および胆管からなる群から選択される管状気管の再建または再構成に適した直径 を有することを特徴とする請求項９に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １１．前記織物は、滑膜性の連結に移植されて損傷を受けた関節半月板と置換さ れるように、くさび状の形状となったことを特徴とする請求項１ないし３のいず れか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １２．前記織物は、椎間円板状に形成されていることを特徴とする請求項１ない し３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １３．前記織物は、ヘルニア再建織物であることを特徴とする請求項１ないし３ のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １４．編み組みされたコラーゲン糸によって形成された筒体からなることを特徴 とする生体再形成立体筒状医療装置。 １５．前記筒体は中空または充填されていることを特徴とする請求項１４に記載 の生体再形成立体筒状医療装置。 １６．前記筒体は任意の形状のコラーゲンが充填されていることを特徴とする請 求項１５に記載の生体再形成立体筒状医療装置。 １７．単一線維コラーゲン織物を含む多軸方向生体再形成編み織物から作られた 組織または器官移植材料であって該単一線維糸は編まれたコラーゲン織物を形成 するために編まれ、さらに前記編み物は多軸方向立体編み物であることを特徴と する組織または器官移植材料。 １８．前記単一線維コラーゲン糸は、積層されてコラーゲン多諸撚糸を形成する ことを特徴とする請求項１ないし３および１７のいずれか一項の織物。 １９．前記織物は架橋形成剤によって架橋されていることを特徴とする請求項１ ないし３および１７のいずれか一項の織物。 ２０．前記織物は、さらに、 （ａ）プロテオグリカンまたは他の細胞外マトリックス成分、例えばフィブロ ネクチン、ラミニン、テナスシンと； （ｂ）形質転換成長因子（ＴＦＧ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、イン シュリン様成長因子（ＩＧＦ）、フィブロブラスト成長因子（ＦＧＦ）、骨形態 形成タンパク質（ＢＭＰ）、またはインターロイキン（ＩＬ）系等のサイトカイ ンと； （ｃ）抗ウイルス、抗菌、または抗カビ剤と； （ｄ） 血栓形成抵抗剤とを含むことを特徴とする請求項１ないし３および１ ７のいずれか一項に記載の織物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．コラーゲン糸から形成された織物であることを特徴とする生体再形成コラー ゲン立体織物。 ２．前記織物は織られたことを特徴とする請求項１に記載の生体再形成コラーゲ ン立体織物。 ３．前記織物は編まれたことを特徴とする請求項１に記載の生体再形成コラーゲ ン立体織物。 ４．前記織物は目を細かく織られたことを特徴とする請求項２に記載の生体再形 成コラーゲン立体織物。 ５．前記織物は目を細かく編まれたことを特徴とする請求項３に記載の生体再形 成コラーゲン立体織物。 ６．前記織物は、目を荒く織られたことを特徴とする請求項２に記載の生体再形 成コラーゲン立体織物。 ７．前記織物は目を荒く編まれたことを特徴とする請求項３に記載の生体再形成 コラーゲン立体織物。 ８．前記織物は同一寸法の糸から形成されることを特徴とする請求項１ないし３ のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 ９．前記織物は異なる寸法の糸から形成されることを特徴とする請求項１ないし ３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １０．前記織物は同一寸法の糸と異なる寸法の糸との組み合わせから形成される ことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲ ン立体織物。 １１．前記織物は円筒の形状に形成されることを特徴とする請求項１ないし３の いずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １２．前記円筒は、人工血管、咽頭、気管、気管支、食道、尿道、腸管、結腸、 および胆管からなる群から選択される管状気管の再建または再構成に適した直径 を有することを特徴とする請求項１１に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １３．前記織物は、滑膜性の連結に移植されて損傷を受けた関節半月板と置換さ れるように、くさび状の形状となったことを特徴とする請求項１ないし３のいず れか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １４．前記織物は、椎間円板状に形成されていることを特徴とする請求項１ない し３のいずれか一項に記載の生体再形成コラーゲン立体織物。 １５．編み組みされたコラーゲン糸によって形成された筒体からなることを特徴 とする生体再形成立体筒状医療装置。 １６．前記筒体は中空または充填されていることを特徴とする請求項１５に記載 の生体再形成立体筒状医療装置。 １７．前記筒体は任意の形状のコラーゲンが充填されていることを特徴とする請 求項１６に記載の生体再形成立体筒状医療装置。 １８．コラーゲン糸から構成された生体再形成立体織物から作られた組織または 器官移植材料であることを特徴とする組織または器官移植材料。 １９．前記織物は、さらに、抗体、抗ウイルス剤、成長因子、または血栓症抵抗 剤を含むことを特徴とする請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の生体再形 成立体織物。 ２０．前記織物は、さらに、 （ａ）プロテオグリカンまたは他の細胞外マトリックス成分、例えばフィブロ ネクチン、ラミニン、テナスシンと； （ｂ）形質転換成長因子（ＴＦＧ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、イン シュリン様成長因子（ＩＧＦ）、フィブロブラスト成長因子（ＦＧＦ）、骨形態 形成タンパク質（ＢＭＰ）、またはインターロイキン（ＩＬ）系等のサイトカイ ンと； （ｃ）抗ウイルス、抗菌、または抗カビ剤とを含むことを特徴とする請求項１ ないし１８のいずれか一項に記載の生体再形成立体織物。