KR20000036145A - 아릴-β-디케톤, 아릴-피리미딘 케톤 및 곡물 보호제 중간체의제조 방법 - Google Patents

아릴-β-디케톤, 아릴-피리미딘 케톤 및 곡물 보호제 중간체의제조 방법 Download PDF

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사라 엔 람베쓰
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Abstract

본 발명은 아릴 β-디케톤 및 아릴-피리미딘 케톤의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 곡물 보호 중간체로 유용한 아릴 β-트리케톤 및 디메틸아미노메틸렌 β-디케톤의 제제에 관한 것이다.

Description

아릴-β-디케톤, 아릴-피리미딘 케톤 및 곡물 보호제 중간체의 제조 방법 {Processes for the Preparation of Aryl-beta-Diketones, Aryl-Pyrimidine Ketones and Crop Protection Intermediates}
일련의 치환된-헤테로아릴계 농약은 본 명세서에 참조문헌으로 원용되고 있는 PCT 공보 제 WO 95/29898 및 95/29893호에 개시되어 있다.
이들 농약 중 하나는 다음의 화학식 I을 가지는 치환된-피리미딘이다.
상기에서, Q는 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메톡시, 메틸, 또는 에틸이고; q는 0,1,2,3,4 또는 5이고; 그리고
R은 다음의 화학식
상기에서, R6은 C1-C6알킬 또는 화학식 N(R7)(R8)의 화합물이고 ―여기에서 R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 R7과 R8은 함께 피롤리딘 링을 형성함―.
Y는 수소, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 니트로, 시아노, C1-C6알킬카르바밀티오, 메르캅토, 하이드록시, 티오시아노, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)알킬, -S(O)k-R10또는 N(R11)(R12)이고―여기에서, k는 0,1, 또는 2임―,
R10은 C1-C6알킬 또는 페닐이고;
R11및 R12는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6알콕시; n 및 m은 독립적으로 0 또는 1 이고, p는 0,1,2, 또는 3이다.
PCT 공보 WO 95/29898호에 개시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 다음의 표준 방법을 사용하여 제조될 수도 있다. 우선, 염화벤조일이 적당한 β-케토에스테르의 마그네슘 엔올산염(enolate)과 반응하여 트리케톤 중간체를 형성하고 이어서 가수분해되고 탈카르복실화 되어 β-디케톤 중간체를 형성한다. 이 디케톤은 이후 표준 방법으로 알콕시 메틸렌 또는 디알킬아미노메틸렌 β-디케톤으로 전환된다. 피리딘의 최종 링 폐쇄(final ring closure)는 알콜 용매에서 아세트산포름아미딘과의 가열에 의해서 수행되고 이어서 결과의 벤조일 피리미딘의 환원으로 하이드록시벤질 피리미딘 화합물을 생산한다.
상기 공정에서, β-디케톤 중간체를 생산하기 위한 탈카르복실화 반응은 원하지 않은 부산물, 즉, 아릴 메틸 케톤을 만든다. 놀랍게도, 본 발명자들은 β-케토에스테르가 알릴기 또는 치환된 알릴기를 함유하는 경우, 아릴-β-디케톤을 생성하기 위한 탈카르복실화 반응은 아릴 메틸 케톤을 생성 없이 진행된다는 것을 발견하게 되었다. 아릴 메틸 케톤이 생성되지 않는 다는 것은 제조단가를 감소할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 아릴-β-디케톤, 아릴-피리미딘 케톤의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 곡물 보호 중간체로 유용한 아릴-β-트리케톤 및 디메틸 아미노메틸렌 β-디케톤의 제조에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 화학식 2의 아릴-β디케톤의 제조방법을 제공하는 것으로,
―상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, C2-C4알케닐, R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N임―
다음의 화학식 III의 화합물과 환원제 및 금속 촉매와 반응시키는 단계를 포함한다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH 또는 N이다.
본 발명은 또한 다음의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N이다.
본 발명은 또한 다음의 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH 또는 N이다.
본 발명은 또한 다음 화학식 IV의 아릴-피리미딘 케톤의 제조방법에 관한 것으로,
―상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R4는 C3-C6사이클로알킬 또는 하이드록시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N임―
다음 화학식 V의 화합물을 알콜계 용매에서 포름아미딘 염 및 염기와 반응시키는 단계를 포함한다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N이다.
마지막으로, 본 발명은 다음의 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N이다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 농약 중간체의 용도를 가진다. 상기 중간체에서 발생되는 대표적인 농약 화합물은 실시예 8 및 9에 나타나 있다.
본 발명의 한 실시예에서는 신규한 아릴-β-디케톤 자체 및 아릴-β-디케톤의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 다음의 반응식 I에서 개략적으로 나타난 바와 같이 나타낼 수 있다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; X1는 수소; 및 Z는 CH 또는 N이다. 특히 바람직한 산물은 R1이 트리플루오로메틸이고 R2가 C3알킬이고, X1이 수소이고, 그리고 Z가 CH 또는 N인 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 신규한 아릴-β-트리케톤에 관한 것이다. 이들 화합물은 다음의 반응식 II로 나타낸 반응에 의해 합성될 수 있다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH 또는 N이다.
본 발명은 또한 다음의 반응식 III에 따르는 아릴-피리미딘 케톤의 제조 방법에 관한 것이다.
상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; R4은 C3-C6사이클로알킬 또는 하이드록시; 및 Z는 CH 또는 N이다.
A. 아릴-β-트리케톤의 제조
본 발명의 아릴-β-트리케톤은 반응식 II 및 실시예 I에 도시된 바와 같이 마그네슘 디에톡사이드의 존재하에 염화아릴산과 β-디케톤을 반응시켜서 생성되고 아릴-β-트리케톤을 생성할 수 있다. 일반적으로, 아실 클로라이드 및 β-디케톤의 제조방법은 각각 J. March, Advanced Organic Chemistry, 제4판, J. Wiley & Sons, New York(1992), pages 437-438 및 490-494에 개시되어 있다. 통상, 케토에스테르 및 Mg(OEt)2는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산 또는 디메틸 포름아미드 등과 같은 적당한 용매에서 혼합된 후 6-7시간동안 가열된다. 이 용매는 이후 증발되어 에탄올이 제거된다. 적당한 용매가 대체되고 염산이 첨가되고 반응 혼합물이 반응을 종결하기 위해서 가열된다.
상기에서 설명한 바와 같이, R3은 알릴 또는 치환된 알릴이다. 알릴기는 모노-, 디- 및 폴리- 할로겐, 시아노, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시 및 페닐기로 치환될 수 있다.
할로겐이라는 용어는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 의미하는 것이다. 할로알킬이라는 용어는 적어도 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자를 대체한 알킬기를 의미하는 것이다.
B. 아릴-β-디케톤의 제조
아릴-β-디케톤은 A. 단계에서 제조된 아릴-β-트리케톤의 탈카르복시화에 의해서 생성될 수 있다. 통상 둥근 바닥 플라스크와 같은 적당한 반응관에서 아릴-β-트리케톤이 환원제 및 팔라듐 촉매와 반응되어 아릴-β-디케톤이 생성된다. 적당한 환원제로는 수소 가스, 트리부틸틴 하이드라이드, 및 NaBH4를 포함한다. 바람직한 환원제로는 포름산 및 트리에틸아민의 혼합물(포름산 트리에틸암모늄)과 같은 포름산의 가용성 염을 포함한다.
포름산과 트리에틸아민의 혼합물이 사용되면, 화학량론적 함량의 트리에틸아민과 과도한 몰량(molar excess)의 포름산을 사용하는 것이 이 사용되는 것이 바람직하다. 포름산의 3배의 과도한 몰량이 특히 바람직하다.
바람직한 팔라듐 촉매는 아세트산팔라듐이다. 아세트산팔라듐에 비교하여 20배 과도한 몰량의 아릴-β-트리케톤이 사용된다. 팔라듐이 없는 촉매도 또한 제공되는 촉매의 함량을 낮추는데 상당히 효과적이어서 환원제가 풍부하고 즉시 사용가능하게 된다. 환원제가 즉시 용해가능하지 않고 따라서 즉시 사용될 수 없다면, 알릴 전환은 실시예 5의 B 단계에서와 같이 일어난다. 이것은 테트라하이드로푸란에서 포름산암모늄의 불용성에 부분적으로 기인된 것이다.
테트라하이드로푸란과 같은 적당한 용매가 첨가되고 필요하다면 반응 혼합물은 환류온도까지 가열된다. 환류온도는 사용된 용매에 따라 다르지만, 테트라하이드로푸란이 사용되는 경우, 융점은 약 66℃이다. 비록 테트라하이드로푸란이 바람직한 용매이지만, 다른 적당한 용매로는 톨루엔, 디옥산, 및 디메틸포름아미드가 포함된다. 이 온도는 유지되고 필요하다면 반응은 1시간 내지 3시간동안 환류된다. 이후 반응 용매는 진공하에서 스트립핑된다. 이어서, 반응 혼합물은 디에틸에테르로 추출되고 물로 세척된다. 유기층은 MgSO4로 건조되고 건조될 때까지 증발되어 우수한 수율로 아릴-β-디케톤을 수득하게 된다.
C. 아릴-피리미딘 케톤의 제조
아릴-피리미딘 케톤은 우선 상기 B 단계에서 제조된 아릴-β-디케톤을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시켜서 화학식 V의 디알킬아미노메틸렌 β-디케톤 화합물을 생성하도록 제조될 수 있다. 유사하게, 오르소포름산트리에틸이 디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 대신하여 사용되어 에톡시메틸렌 β-디케톤을 생성할 수 있다. 이어서 피리딘의 링폐쇄는 알콜계 용매에서 포름아미딘 염 및 염기를 가진 메틸렌 β-디케톤 중간체를 가열하여 달성된다.
적당한 반응관에서, 상기 단계 B에서 제조된 아릴-β-디케톤이 화학량론적 비율로 디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응한다. 이 용액은 교반되어 디알킬아미노메틸렌 β-디케톤 중간체를 생성하도록 약 5 내지 약 10시간동안 진행된다.
디알킬아미노메틸렌 β-디케톤 중간체가 C1-C6알콜에서 포름아미딘 아세테이트와 같은 포름아미딘 염 및 소디움 메톡사이드와 같은 염기의 화학량론적 함량에 첨가되었다. 혼합물은 약 1시간동안 교반되고 가열되었다. 적당한 알콜계 용매로서 메탄올 및 에탄올을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 이어서, 반응 혼합물이 염화메틸렌으로 추출되고 물로 세척된다. 유기층은 MgSO4로 건조되고 건조될 때까지 증발되어서 알릴-피리미딘 케톤을 생성하게된다.
D. 아릴-피리미딘 케톤의 환원
C 단계에서 제조된 화학식 IV의 화합물은 소디움 보로하이드라이드와 같은 적당한 환원제로 환원되어 하이드록시벤질 피리미딘 화합물 또는 하이드록시니코티닐 피리미딘 화합물을 생산할 수 있다. 소디움 보로하이드라이드가 사용되는 경우, 소디움 보로하이드라이드와 비교하면 화학식 IV의 화합물의 2-4배 과도한 몰량이 사용된다.
이들 하이드로벤질 피리미딘 또는 하이드로니코티닐 피리미딘 화합물의 제초제의 유도체는 다음의 일반적인 공정에 따라서 생산된다. 화학식 (IV)의 환원된 산물은 약 0℃에서 적당한 용매(예를 들면, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌 등)에서 적당한 염기(예를 들면 소디움 하이드라이드 또는 트리에틸아민)의 약 1 내지 약 4 당량에 첨가될 수 있다. 유도체화제(예를 들면 카르바모일 할라이드, 알킬 할라이드, 술포닐 할라이드, 또는 포스포릴 할라이드, 또는 알킬 또는 아릴산 할라이드 또는 트리알킬실릴 할라이드)의 약 1 내지 약 3 당량이 첨가되고 반응이 완결될 때까지 혼합물이 교반된다. 반응은 수용액의 첨가에 의해서 중지될 수 있고, 산물은 추출, 여과 등과 같은 종래의 방법으로 회수될 수 있다. 따라서 회수된 산물은 이후 플래시 크로마토그래피(flash chromatography) 등과 같은 종래의 기술에 의해서 정제될 수 있다.
또한, 적당한 용매(예를 들면 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등)에서 화학식 IV의 환원된 산물은 알킬 또는 아릴 이소시아네이트와 같은 적당한 이소시아네이트의 약 2 내지 약 3 당량에 첨가될 수 있다. 하나 이상의 적당한 촉매, 예를 들면 트리에틸 아민 또는 디부틸 틴 디라우레이트의 약 1 내지 약 100 몰%가 첨가되고 반응 혼합물은 약 0℃ 내지 100℃에서 적당한 기간(예를 들면 2 내지 24시간) 동안 교반되었다. 산물은 종래의 기술(예를 들면 추출, 여과 등)에 의해서 회수되고 플래시 크로마토그래피와 같은 종래의 기술에 의해서 정제될 수 있다.
다음은 본 발명의 비제한적인 일례를 설명한 것이다.
실시예 1
아릴-β-트리케톤의 제조
(A) β-케토에스테르의 제조.
첨가 깔데기 및 냉수 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 디알릴 카르보네이트 21.3 g(0.15 mol) 및 테트라하이드로푸란 50 ㎖이 첨가되고 이 혼합물이 교반되었다. 다음, 소디움 하이드라이드 8.4 g(0.21 mol)이 분할하여(portion-wise) 첨가되었다. 이 반응 혼합물에 사이클로프로필 메틸 케톤(테트라하이드로푸란 25㎖에 용해됨) 12.6 g(0.15mol)이 첨가 깔데기를 통해서 첨가되었다. 혼합물은 가열되어 환류되고 추가의 1시간동안 더 가열되었다. 이어서 혼합물은 냉각되고 용매가 스트립핑되었다. 다음 냉수(50 ㎖) 및 1N 염산(50 ㎖)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 분리 깔데기로 이송되었고 디에틸 에테르가 첨가되었다. 유기층이 MgSO4로 건조되고 진공하에서 스트립핑되고 β-케토에스테르, 카르보알릴옥시메틸 사이클로프로필 케톤을 생산하였다.
(B) 아릴-β-트리케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-케토에스테르 23.6 g(0.14 mol), 마그네슘 에톡사이드 16 g(0.14 mol) 및 테트라하이드로푸란 100 ㎖이 부가되었다. 이후 반응 혼합물은 2시간동안 환류되고 용매는 스트립핑되어 에탄올 부산물의 완전한 제거를 확신하도록 한다. 이 플라스크에 이후 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 및 염화아릴산 29.3 g(0.14 mol)이 다시 부가되었다. 용액은 6-7시간동안 환류되었고 이후 이 혼합물은 진공하에서 액을 제거하였고 에틸 에테르가 추출되고 물로 세척되었다. 46.4 g의 β-트리케톤 산물인, 트리플루오로메틸벤조일카르보알릴옥시메틸 사이클로프로필 케톤이 자외선, 핵 자기공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
실시예 2
트리플루오로메틸벤조일메틸 사이클로프로필 케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-트리케톤 120 g(0.27 mol)(실시예 1에서 제공됨), 테트라하이드로푸란 450 ㎖, 포름산 23.3 g(0.62 mol), 트리에틸아민 39.2 ㎖(0.28 mol) 및 아세트산팔라듐 3 g(0.014 mol)이 부가되었다. 반응 혼합물은 2시간동안 교반되고 환류되었다. 다음, 추가의 포름산 10 ㎖이 첨가되고 환류된 혼합물은 추가의 1시간동안 환류되었다. 이어서, 아세트산 팔라듐 1 g과 포름산의 추가의 10 ㎖이 첨가되었다.
추가의 한시간의 환류 후, 혼합물은 진공하에서 스트립핑되었고 디에틸에테르로 추출되고 물로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되고 건조까지 증발하여 β-디케톤, 트리플루오로메틸벤조일메틸 사이클로프로필 케톤의 68.1 g이 수득되었다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
실시예 3
트리플루오로메틸니코티노일메틸 에틸 케톤
(A) 아릴 β-트리케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-케토에스테르 14.9 g(0.105 mol)(에틸프로피오노일 아세테이트로부터 에스테르 교환으로 제조됨), 마그네슘 에톡사이드 11.3 g(0.1 mol) 및 테트라하이드로푸란 150 ㎖을 부가하였다. 용액은 이후 2시간동안 환류되었고 용매는 에탄올 부산물의 완전한 제거를 확신하기 위해서 스트립핑되었다. 이후 플라스크에 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 및 염산 0.095 mol(4-트리플루오로메틸니코틴산 및 옥살릴 클로라이드 20 g으로 제조됨)이 다시 부가되었다. 용액은 6-7 시간동안 환류되도록 환송되고 이후, 반응이 스트립핑되고 희석된 산 및 에테르로 작업되었다. 산물인 아릴 β-트리케톤, 트리플루오로메틸-니코티노일카르보알릴옥시메틸 에틸 케톤(22.7 g)이 IR, NMR 및 MS로 확인되었다.
(B) 트리플루오로메틸니코티노일메틸 에틸 케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-트리케톤 21.1 g(0.064 mol), 테트라하이드로푸란 110 ㎖, 포름산 10 ㎖(0.28 mol), 트리에틸아민 9.2 ㎖(0.066 mol) 및 아세트산팔라듐 1 g(0.0046 mol)이 부가되었다. 반응혼합물은 1 시간 동안 교반되고 환류되었다.
이어서, 혼합물은 진공하에서 스트립핑되고 디에틸 에테르로 추출되었고 물로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되고, 건조가지 증류되어서 β-디케톤, 트리플루오로메틸니코티노일메틸 에틸 케톤 14.7 g을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
실시예 4
트리플루오로메틸니코티노일메틸 사이클로프로필 케톤
실시예 4의 피리딜 β-트리케톤은 트리플루오로메틸니코티노일 클로라이드 및 해당 β-케토에스테르로부터 출발하는 실시예 3과 동일한 반응 조건으로 생성되었다.
둥근 바닥 플라스크에 β-트리케톤 34.8 g(0.10 mol), 테트라하이드로푸란 175 ㎖, 포름산 8.7 ㎖(0.23 mol), 트리에틸아민 14.6 ㎖(0.10 mol) 및 아세트산 팔라듐 1.1 g(0.005 mol)을 부가하였다. 반응물은 1시간동안 교반되고 환류되었다. 포름산의 1 당량이 첨가되고 혼합물은 추가의 1시간동안 환류되었다.
혼합물은 진공하에서 스트립핑되고 디에틸 에테르로 추출되고 물로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되고 건조까지 증발시켜서 β-디케톤 25 g을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
실시예 5
A 단계: 사용된 용매에 용해되는 환원제
팔라듐이 없는 촉매를 사용한 트리플루오로메틸벤조일메틸 에틸 케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-트리케톤 44 g(0.134 mol), 테트라하이드로푸란 200 ㎖, 포름산 15.2 ㎖(0.402 mol), 트리에틸아민 19.1 g(0.137 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 0.77 g(0.00067 mol)을 부가하였다. 반응물은 주위 온도에서 약 72 시간동안 교반되었다.
혼합물은 진공하에서 스트립핑되고 디에틸 에테르로 추출되고 물로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 건조까지 증발시켜서 β-디케톤 32.2 g을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
B. 단계: 사용된 용매에서 불용성인 환원제
트리플루오로메틸벤조일부틸렌 사이클로프로필 케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 아릴 β-트리케톤 5.0 g(0.0147 mol), 테트라하이드로푸란 50 ㎖, 포름산 암모늄 1.85 g(0.029 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 0.17 g(0.000147 mol)을 부가하고, 반응 혼합물은 1시간 반동안 환류되도록 가열되었다. 이어서, 반응 혼합물은 하룻밤 동안 주변 온도로 냉각되고 교반되었다. 이 혼합물은 다음날 추가 1시간동안 가열되어 환류되고 주변온도로 냉각되었다. 혼합물은 진공하에서 스트립핑되고 디에틸 에테르로 추출되고 물로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 건조까지 증발시켜서 β-디케톤 3.8 g을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
실시예 6
4-사이클로프로필-5-[(2-트리플루오로메틸)벤조일]-피리미딘의 제조
(A) 트리플루오로메틸니코티노일메틸 사이클로프로필 케톤 68.1 g(0.266 mol)이 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 39.5 g(0.297 mol)과 혼합하였다. 용액은 45분간 교반되고 스트립핑되어 트리플루오로메틸벤조일-메틸[(디메틸아미노)메틸렌]사이클로프로필 케톤 82.9 g이 수득되었다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
(B) 포름아미딘 아세테이트 56.9 g(0.547 mol), 에탄올 700 ㎖ 및 25% 소디움 메톡사이드의 125 ㎖(0.547 mol)의 메탄올 용액의 환류 용액이 파트 A의 산물 82.9 g(0.267 mol)에 수적(dropwise)으로 첨가되었다. 다음, 반응 혼합물은 4시간 환류되었고 주말동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 증발되고 디클로로메탄 20㎖로 추출되었다. 증발된 산물은 컬럼 4 인치 및 지름 3 인치의 실리카겔에서 헥산과 혼합된 아세트산에틸의 75 ㎖의 분획으로 크로마토그래피되었다. 20% 아세트산에틸의 22 분획이 수집되고 50% 아세트산 에틸의 16개의 분획이 수집되었다. 분획 8 내지 13이 수집되어 산물인 4-사이클로프로필-5-[(2-트리플루오로메틸)벤조일]-피리미딘 40.5 g을 수득하게 되었다.
실시예 7
4-사이클로프로필-5-[2,3-디클로로벤조일]-피리미딘의 제조
(A) β-케토에스테르의 제조
첨가 깔데기 및 냉수 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 디알릴 카보네이트 21.3 g(0.15 mol) 및 테트라하이드로푸란 50 ㎖이 첨가되고 혼합물은 교반되었다. 다음, 소디움 하이드라이드 8.4 g(0.21 mol)을 분할하여 첨가한다. 이 반응 혼합물에 사이클로프로필 메틸 케톤 12.6 g(0.15 mol)(테트라하이드로푸란 25㎖에 용해됨)이 첨가 깔데기를 통해 첨가되었다. 혼합물은 가열하여 환류되고 추가 1시간동안 가열되었다. 이어서, 혼합물은 냉각되고 용매는 스트립핑되었다. 다음, 냉수(50 ㎖) 및 1N 염소산 (50 ㎖)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 분류 깔데기로 이송되었고 디에틸 에테르가 첨가되었다. 유기층은 MgO4로 건조되고 진공하에서 스트립핑되어 β-케토에스테르, 카르보알릴옥시메틸 사이클로프로필 케톤이 수득되었다.
(B) 아릴 β-트리케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-케토에스테르 16.8 g(0.1 mol), 마그네슘 에톡사이드 11.4 g 및 테트라하이드로푸란 100 ㎖이 첨가되었다. 이후, 반응 혼합물은 2시간동안 환류되었고 용매는 스트립핑되어서 에탄올 부산물의 완전 제거를 확신하도록 하였다. 플라스크에 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드 20.85 g(0.1 mol)이 다시 부가되었다. 용액은 2시간동안 환류되고, 이후 혼합물은 진공하에서 스트립핑되었고 디에틸에테르로 추출되어서 황산마그네슘으로 건조되었다. 산물의 30 g, 2,3-디클로로벤조일카르보알릴옥시메틸 사이클로프로필 케톤은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)로 확인되었다.
(C) 2,3-디클로로벤조일메틸 사이클로프로필 케톤의 제조
둥근 바닥 플라스크에 β-트리케톤(파트 B) 34.1 g(0.1 mol), 테트라하이드로푸란 450 ㎖, 포름산 14.55 g(0.39 mol), 트리에틸아민 21 ㎖(0.15 mol) 및 아세트산팔라듐 0.5 g(0.002mol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 6시간동안 교반되고 환류되었다. 다음, 추가의 50% 이상의 포름산 및 아세트산팔라듐이 첨가되고 이 혼합물이 4 시간 이상동안 환류시켰다. 혼합물은 진공하에서 스트립핑되고 디에틸에테르 및 1N 염산으로 추출되었다. 혼합물은 이후 물로 세척되었다. 유기층은 MgSO4로 건조되었고 건조까지 증류시켜서 β-디케톤을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)으로 확인되었다.
(D) 2,3-디클로로벤조일-메틸[(디메틸아미노)메틸렌] 사이클로프로필 케톤의 제조
2,3-디클롤로벤조일메틸 사이클로프로필 케톤 29 g(00.113 mol)이 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 20.2 g(0.169 mol)과 혼합되었다. 용액은 48시간동안 교반되고 스트립핑되어 2,3-디클로로벤조일메틸[(디메틸아미노)메틸렌]사이클로프로필 케톤 42 g이 수득되었다.
(E) 4-사이클로프로필-5-[2,3-디클로로벤조일]-피리미딘의 제조
포름아미딘 아세테이트 20.2 g(0.169 mol), 에탄올 200 ㎖ 및 25% 소디움 메톡사이드의 55.2 g(0.207 mol)의 메탄올 용액의 환류용액에 디메틸아미노-메틸렌 β-디케톤 42.3 g(0.137 mol)이 수적으로 첨가되었다. 다음, 반응 혼합물이 1.5 시간동안 환류되었고 하룻밤 교반되었다. 이어서 반응 혼합물은 감압하에서 증발되었고 디클로로메탄 20 ㎖로 추출되었다. 증발된 산물은 헥산과 혼합된 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피되었다. 분획은 산물인 4-사이클로프로필-5-[2,3-디클로로벤조일]-피리미딘 39.7 g을 수득하도록 수집되었다.
실시예 8
4-사이클로프로필-5-(1-벤조일옥시-2'-트리프로오로메틸벤질)-피리미딘의 제조
(A) 4??사이클로프로필??5??[(2-트리프로오로메틸)-벤조일]-피리미딘(44.6 g, 0.153 mol)(실시예 6, 파트 B)의 에탄올 250 ㎖의 용액에 소디움 보로하이드라이드 2.37 g(0.0622 mol)이 주변온도에서 첨가되었다. 크로마토그래피는 첨가 15분 후에 완결하고자 하는 반응물을 보였다. 혼합물은 감압하에서 증발되었고 디클로로메탄으로 추출되었고 물로 세척되어서 황산 마그네슘으로 건조되고 감압하에 증발되어 산물인 4-사이클로프로필-5-(1-하이드록시-2'-트리플루오로-메틸벤질)-피리미딘 42.2 g이 수득되었다.
(B) 4-사이클로프로필-5-(1-하이드록시-2'-트리플루오로메틸벤질)-피리미딘 1.2 g(0.00408 mol)이 염화벤질 0.59 ㎖(0.0051 mol)과 DMF 12㎖에서 혼합되었다. 소디움 하이드라이드 0.11 g(0.0047 mol)이 분할되어 첨가되었다. 얼음이 첨가되어 1시간내에 반응을 완결하고 디클로로메탄으로 추출되고 MgSO4로 건조되고 여과되고 감압하여 건조되도록 증발되어 4-사이클로프로필-5-(1-벤질옥시-2'-트리플루오로메틸벤질)-피리미딘을 수득하였다. 산물은 20 ㎖의 분획이 수득된 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 4 인치 실리카겔 컬럼 및 1 인치 지름으로 크로마토그래피되었다. 분획 4 및 8은 혼합되고 증발되어서 산물의 0.75 g을 수득하였다.
실시예 9
4-사이클로프로필-5-(1-하이드록시-2'-트리플루오로메틸니코티닐)-피리미딘의 제조
(A) 트리프로오로메틸니코티노일메틸 사이클로프로필 25 g(0.097 mol)이 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 14.5 ㎖과 혼합되었다. 용액은 45분간 교반되고 스트립핑되어서 트리프로오로메틸니코티노일메틸[(디메틸아미노)-메틸렌]사이클로프로필 케톤 27.9 g을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)로 확인되었다.
(B) 포름아미딘 아세테이트 19.1 g(0.184 mol), 에탄올 230 ㎖ 및 25% 소디움 메톡사이드의 42 ㎖(0.184 mol)의 메탄올 용액의 환류용액을 파트 A의 산물 27.9 g(0.089 mol)이 수적으로 첨가되었다. 다음, 반응 혼합물이 4 시간동안 환류되었고 주말동안 교반되었다. 이어서 반응 혼합물은 감압하에서 증발되었고 디클로로메탄 20 ㎖로 추출되었다. 증발된 산물은 헥산과 혼합된 에틸 아세테이트 50 ㎖로 2 인치 길이의 컬럼 및 4 인치 지름의 실리카겔에서 크로마토그래피되었다. 산물을 포함하는 분획이 수집되어 4-사이클로프로필-5-[(2-트리플루오로메틸)니코티노일]-피리미딘 8.4 g을 수득하도록 수집되었다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)로 확인되었다.
(C) 에탄올 85 ㎖에 용해된 4-사이클로프로필-5-(2-트리플루오로메틸)니코티노일]-피리미딘의 용액(8.4 g, 0.0285 mol)에 소디움 보로하이드라이드 0.44 g(0.0119 mol)이 주변 온도에서 첨가되었다. 크로마토그래피는 첨가 15분 후 반응이 완결된 것을 보여주었다. 혼합물은 감압하에서 증발되고 디클로로메탄으로 추출되고, 물로 세척되고, 황화마그네슘으로 건조되고 감압하에서 증발되어 산물인 4-사이클로프로필-5-[1-하이드록시-1-(4'-트리플루오로메틸피리미딘-3-일)]메틸-피리미딘 7.3 g을 수득하였다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)로 확인되었다.
(D) 4-사이클로프로필-5-[1-하이드록시-1-(4'-트리플루오로메틸피리미딘-3-일)]메틸 피리미딘 1.5 g은 DMF 15 ㎖에서 염화벤질 73 ㎖(0.00635 mol)과 혼합되었다. 소디움 하이드라이드 0.14 g(0.00577 mol)을 분할하여 첨가하였다. 얼음이 첨가되어 1시간 내에 반응이 종결되고 디클로로메탄으로 추출되었고 MgSO4로 건조되고 여과되고 감압하에 증발되어 4-사이클로프로필-5-(1-벤질옥시-1-(4'-트리프로오로메틸피리미딘-3-일)메틸 피리미딘을 수득하였다. 산물은 50 ㎖분획이 수집되는 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 4 인치 실리카겔 컬럼 및 2 인치 지름으로 크로마토그래피되었다. 산물을 함유하는 분획은 혼합되고 증발되어 산물의 0.3 g이 수득되었다. 산물은 자외선(IR) 및 핵 자기 공명(NMR) 분석기 및 질량분석(MS)로 확인되었다.
비록 본 발명이 바람직한 실시예를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 범위는 설명된 실시예로만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 분명한 것과 같이, 상기 설명된 발명의 수정 및 보정은 본 발명의 범위 및 사상에서 이탈됨 없이 만들어질 수 있다는 것은 분명하고, 본 발명의 범위는 첨부한 청구의 범위에 의해서 정의되고 한정된다.

Claims (10)

  1. 다음의 화학식 (III)
    (III)
    ―상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH 또는 N―
    의 화합물과 환원제 및 금속 촉매를 반응시키는 단계를 포함하는
    다음 화학식 (II)
    (II)
    ―상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N―
    의 아릴 β-디케톤의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 환원제는 수소 가스, 트리부틸틴 하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드 및 포름산의 가용성 염으로 이루어진 군에서 선택된 아릴 β-디케톤의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C6할로알킬; R2는 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH인 아릴 β-디케톤의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 팔라듐 촉매인 아릴 β-디케톤의 제조방법.
  5. 다음 화학식 (II)의 화합물:
    (II)
    상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N임.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 C1-C6할로알킬, 및 R2는 사이클로프로필인 화합물.
  7. 다음 화학식 (III)의 화합물:
    (III)
    상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH 또는 N임.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 C1-C6할로알킬; R2는 메틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필; R3은 알릴 또는 치환된 알릴; 및 Z는 CH인 화합물.
  9. 다음 화학식 (V)
    (V)
    ―상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N임―
    의 화합물과 알콜계 용매에서 포름아미딘 염 및 염기를 반응시키는 단계를 포함하는
    다음 화학식 (IV)
    (IV)
    ―상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R4는 C3-C6사이클로알킬 또는 하이드록시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N임―
    의 아릴-피리미딘 케톤의 제조방법.
  10. 다음 화학식 (V)의 화합물:
    (V)
    상기에서, R1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로겐, 니트로, 또는 C2-C4알케닐; R2는 C3-C6사이클로알킬, 또는 C1-C6알콕시; X1는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬; 및 Z는 CH 또는 N임.
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