KR20000031737A - 아세트아미노펜 등을 약효성분으로 함유한 연질캅셀제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세트아미노펜 등의 약효성분을 연질캅셀로 제조할 때, PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜등을 혼합한 부형기제 조성물 100 중량부에 대하여 아세트아미노펜 등의 약효성분 140∼230 중량부를 혼합한 연질캅셀 제형에 관한 것으로, 특히 상기 연질캅셀을 제조함으로써, 복용시 불쾌감을 줄일 수가 있음과 동시에 아세트아미노펜 등의 약효성분의 안정성을 유지할 수가 있는 연질캅셀 제형에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아세트아미노펜 등의 약효성분을 연질캅셀로 제조할 때, PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜등을 혼합한 부형기제 조성물 100 중량부에 대하여 아세트아미노펜 등의 약효성분 140∼230 중량부를 혼합한 연질캅셀 제형에 관한 것으로, 특히 상기 연질캅셀을 제조함으로써, 복용시 불쾌감을 줄일 수가 있음과 동시에 아세트아미노펜 등의 약효성분의 안정성을 유지할 수가 있는 연질캅셀 제형에 관한 것이다.
또한 본 발명은 아세트아미노펜 등의 약효성분을 부형기제 조성물 대비 1.4 ∼2.3 배율로 혼합할 수가 있는 적합한 부형기제 조성물로서 폴리에틸렌글리콜과 라브라솔 및 트란스큐톨의 조성물을 이용한 연질캅셀 제형에 관한 것이다.
아세트아미노펜은 감기로 인한 발열 및 동통, 치통, 두통, 신경통, 근육통, 관절통, 류마티스성 동통의 효과를 갖고 있으며, 아세트아미노펜과 기타 여러 종의 진통제를 복합 처방함으로서 효능, 효과를 강화한 제품들이 시럽제, 정제, 경질캅셀제 등으로 시판되고 있다.
이와 같이 시판되고 있는 아세트아미노펜을 함유한 진통제로서 시럽제의 경우는 복용시 체내 흡수가 빨라서 약효의 발현이 신속하게 이루어지지만 휴대가 불편한 문제가 있고, 반면에 정제와 경질캅셀제의 경우는 시럽제에 비하여 휴대가 간편하나 체내에 흡수가 느려 약효의 발현이 늦어지는 단점이 있다.
더욱이 아세트아미노펜을 함유한 진통제로서 정제의 경우는 생산시에 아세트아미노펜의 인습성으로 인하여 성형 작업 효율이 크게 떨어지는 문제가 있고, 또한 경질캅셀제의 경우에도 충전이 충분치 못하여, 중량편차가 심하게 발생하기 때문에 생산 효율성이 크게 떨어지는 문제가 있다.
따라서 상기와 같은 문제점을 모두 충족시킬 수가 있는 제형으로서는 연질캅셀제가 유용하나, 이 때 연질캅셀제의 일반적인 제법으로는 공지의 부형기제로서 식물유, 밀납, 레시틴 등을 사용하여 현탁시키는 방법 등이 있으나, 이러한 부형기제의 처방으로는 연질캅셀제의 장점인 흡수의 최적화를 이룰 수가 없을뿐만 아니라, 아세트아미노펜의 성인 1회 복용량인 300mg이상을 현탁시켜 유동성을 양호하게 하여 연질캅셀제를 제조하기에는 캅셀크기가 너무 거대해져 복용상에 불편한 문제 등이 발생하였다.
또한 상기의 캅셀크기가 거대해지는 문제점을 해결하기 위하여 부형기제로서 프로필렌글리콜, 테트라글리콜, 에탄올 등의 휘발성이 있는 용매를 사용하면 캅셀의 크기를 작게 할 수가 있고, 약물의 체내 흡수를 최적화할 수는 있으나, 연질캅셀제의 유통 보관 중에 성상의 경시변화, 즉 누액, 함량의 저하 등의 안정성에 문제가 있는 것이다.
상기의 문제점 중에서 특히 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜 등의 배합제제를 연질캅셀제로 할 때에 캅셀크기가 커지는 문제에 대하여 종래에 많은 연구가 이루어져 왔다.
이중에서도 일본특허공보 소60-218318호에서는 종래의 아세트아미노펜 1 중량부에 대하여 기제를 1.5∼2.3 중량부(부형기제 1 중량부에 대하여서는 아세트아미노펜 0.43∼0.67 중량부)를 사용하였던 것을 개선하여 대두레시틴, 요쿠레시틴, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르 등에서 선택한 1종 이상을 함유하는 유지 또는 액상지방산 1 중량부에 대하여 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜 배합 약제 0.6∼1.5 중량부를 분산시켜 연질캅셀제를 제조하는 기술을 특징으로 하고 있다.
또한 일본특허공보 소60-92214호에서는 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌글리콜 1 중량부에 대하여 아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜 배합 약제 0.7∼1.4 중량부를 분산시켜 연질캅셀제를 제조하는 기술을 특징으로 하고 있다.
그러나 상기한 선행 기술들은 약물의 함량이 개선되었다고는 하나 아세트아미노펜의 1회 복용량이 300mg 이상인 점을 고려할 때, 특히 500mg 이상의 처방량일 경우에는 857∼1214mg 이상으로서 연질캅셀제의 크기로는 16∼20 오브롱(OBLONG) 으로서 여성 또는 노약자의 환자가 복용하기에는 캅셀의 크기가 커서 불쾌감을 유발할 수 있는 것이었다.
따라서 본 발명은 상기한 개선점 즉, 시럽제보다 휴대가 간편하고 ; 정제와 경질캅셀제 보다 약효의 발현이 우수하며 생산상의 효율성이 높고 ; 캅셀의 크기를 최소화하고 ; 장기 보존중에 안정성을 확보할 수가 있는 아세트아미노펜 등의 약효성분을 함유한 연질캅셀제를 발명하기 위한 것이다.
따라서 본 발명에서는 상기의 종래의 기술에서 보다 진보된 기술로서 캅셀크기를 최대한 줄이기 위한 연구를 진행하여 아세트아미노펜 단독 또는 복합 제제를 부형기제 중량대비 1.4∼2.3배 까지 혼합하여 연질캅셀화할 수 있는 부형기제를 개발한 것이다.
본 발명은 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜등을 혼합한 부형기제 100 중량부에 대해 아세트아미노펜 등의 해열진통제 약물을 140∼230 중량부까지 혼합 가용화시켜 제조된 아세트아미노펜 등의 해열진통제를 내용액으로 함유하는 연질캅셀제에 관한 것이다.
또한 이때 상기 부형기제는 50∼90 중량%의 폴리에틸렌글리콜 400∼600에 0 ∼50 중량%의 라브라솔 및 0∼50 중량%의 트란스큐톨로 구성된 부형기제임을 특징으로 하며, 아세트아미노펜 등의 해열진통제 약물은 아세트아미노펜 300∼380 중량부, 디클로랄페나존 90∼130 중량부, 이소메텝텐뮤케이트 60∼80 중량부를 함유하는 약물제제임을 특징으로 한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 개발한 부형기제는 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트 (상품명 라브라솔, 제조원 GATTEFOSSE, 이하 라브라솔로 칭함), 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르 (상품명 트란스큐톨, 제조원 GATTEFOSSE, 이하 트란스큐톨로 칭함), 폴리에틸렌글리콜을 혼합한 조성물을 특징으로 하고 있다.
부형기제의 조성비를 살펴보면, 50∼90 중량%의 폴리에틸렌글리콜 400∼600 에 0∼50 중량%의 라브라솔과 0∼50 중량%의 트란스큐톨을 부형기제로 혼합한 것이다.
또한 본 발명에서는 아세트아미노펜 등의 성분을 1캅셀마다 아세트아미노펜 320∼360mg, 디클로랄페나존 90∼120mg, 이소메텝텐뮤케이트 60∼75mg를 함유하는 제제에 적용하여 연질캅셀화하였는데, 특히 모든 성분들이 모두 분말상으로 되어 있는 약물로 선택하였고, 기타 성분은 아세트아미노펜 량보다 많지 않는 것을 기본 처방으로 선택하였다.
그러나 본 발명에서는 아세트아미노펜 이외의 각종의 약효성분에 대해서는 특별히 국한하지 않았으며, 따라서 아세트아미노펜과 혼합 약리 활성을 지니는 많은 종류의 해열, 진통소염제, 진해거담제 성분이 적용 가능하다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
① 내용약물의 조성비
1 캅셀 내용물 중량 750mg 중
아세트아미노펜 341.25mg
디클로랄페나존 110.00mg
이소메텝텐뮤케이트 71.50mg
폴리에틸렌글리콜 600 112.85mg
트란스큐톨 100.00mg
폴리비닐피롤리돈 4.00mg
라우릴황산나트륨 0.40mg
정제수 10.00mg
② 내용약물의 조제
본 실시예에서 10,000 캅셀분을 제조할 때, 내용약물의 조제방법은 폴리에틸렌글리콜 600 1128.5g에 폴리비닐피롤리돈 40.0g과 라우릴황산나트륨 4.0g을 투입하여 50℃로 가온하여 투명하게 용해한 후 30℃ 상온까지 냉각한다. 여기에 트란스큐톨 1000.0g, 정제수 100.0g를 투입하여 충분히 혼합, 탈포하여 부형기제 혼합액으로 한다.
부형기제 혼합액에 이소메텝텐뮤케이트 715.0g, 디클로랄페나존 1100.0g, 아세트아미노펜 3412.5g을 순차적으로 투입하고 균질화기를 이용하여 충분히 균질화한 후 기포를 제거하여 내용약물로 한다.
이 때 이소메텝텐뮤케이트, 디클로랄페나존, 아세트아미노펜은 원료 입자가 80mesh에 전량 통과되는 원료를 사용하는 것이 내용약물의 유동성 면에서 좋고, 또한 캅셀을 제조 후 약물이 외부로 누액되는 것을 방지하는데 좋다.
③ 젤라틴 피막의 제조
본 발명에서의 연질캅셀의 피막 조성물은 일반적으로 의약용 연질캅셀 또는 경질캅셀에 사용하고 있는 젤라틴과 가소제로서 농글리세린과 디소르비톨액, 정제수를 사용하여 일반적으로 알려진 방법으로 젤라틴 피막 용액을 제조한다.
이 때 젤라틴 피막의 조성비는 연질캅셀당 젤라틴 170∼210 중량부, 농글리세린 60∼70 중량부, 디소르비톨액 20∼30 중량부로 되게 한다.
④ 연질캅셀의 제조
본 실시예에서의 연질캅셀의 제조는 상기의 방법으로 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 오브롱 11 타입의 몰드에 성형하고 5∼7 일 건조하여 만든다.
이 때 내용약물의 부피는 약물의 비중이 1.20 으로서 0.625cc 에 해당하며, 연질캅셀의 크기를 결정하는 내용약물의 minims이 10.14 minims 으로서 오브롱 11 타입에 적정한 수준이다.
(실시예 2)
① 내용약물의 조성비
1 캅셀 내용물 중량 840mg 중
아세트아미노펜 341.29mg
디클로랄페나존 110.00mg
이소메텝텐뮤케이트 71.50mg
폴리에틸렌글리콜 400 232.85mg
라브라솔 80.00mg
폴리비닐피롤리돈 4.00mg
라우릴황산나트륨 0.40mg
② 내용약물의 조제
본 실시예에서의 내용약물의 조제 방법은 실시예 1의 방법과 크게 다르지 않으며, 이에 조제방법은 다음과 같다.
본 실시예에서 10,000 캅셀분을 제조할 때, 내용약물의 조제방법은 폴리에틸렌글리콜 400 2328.5g에 폴리비닐피롤리돈 40.0g과 라우릴황산나트륨 4.0g을 투입하여 50℃로 가온하여 투명하게 용해한 후 30℃ 상온까지 냉각한다. 여기에 라브라솔 800.0g 투입하여 충분히 혼합, 탈포하여 부형기제 혼합액으로 한다.
부형기제 혼합액에 이소메텝텐뮤케이트 715.0g, 디클로랄페나존 1100.0g, 아세트아미노펜 3412.5g을 순차적으로 투입하고 균질화기를 이용하여 충분히 균질화한 후 기포를 제거하여 내용약물로 한다.
③ 젤라틴 피막의 제조
본 발명에서의 연질캅셀의 피막 조성물은 상기의 실시예 1에서의 방법과 동일한 방법으로 제조한다.
일반적으로 의약용 연질캅셀 또는 경질캅셀에 사용하고 있는 젤라틴과 가소제로서 농글리세린과 디소르비톨액, 정제수를 사용하여 일반적으로 알려진 방법으로 젤라틴 피막 용액을 제조한다.
이 때 젤라틴 피막의 조성비는 연질캅셀당 젤라틴 190∼220 중량부, 농글리세린 65∼75 중량부, 디소르비톨액 15∼25 중량부로 되게 한다.
④ 연질캅셀의 제조
본 실시예에서의 연질캅셀의 제조는 상기의 방법으로 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 오브롱 14 타입의 몰드에 성형하고 5∼7 일 건조하여 만든다.
이 때 내용약물의 부피는 약물의 비중이 1.180 으로서 0.712cc 에 해당하며, 연질캅셀의 크기를 결정하는 내용약물의 minims 이 11.55 minims 으로서 오브롱 14 타입에 적정한 수준이다.
(실시예 3)
① 내용약물의 조성비
1 캅셀 내용물 중량 870mg 중
아세트아미노펜 331.50mg
디클로랄페나존 108.00mg
이소메텝텐뮤케이트 71.50mg
폴리에틸렌글리콜 400 339.60mg
트란스큐톨 15.00mg
폴리비닐피롤리돈 4.00mg
라우릴황산나트륨 0.40mg
② 내용약물의 조제
본 실시예에서의 내용약물의 조제 방법은 실시예 1의 방법과 크게 다르지 않으며, 이의 조제방법은 다음과 같다.
본 실시예에서 10,000 캅셀분을 제조할 때, 내용약물의 조제방법은 폴리에틸렌글리콜 400 3396.0g 에 폴리비닐피롤리돈 40.0g과 라우릴황산나트륨 4.0g을 투입하여 50℃로 가온하여 투명하게 용해한 후 30℃ 상온까지 냉각한다. 여기에 트란스큐톨 150.0g 투입하여 충분히 혼합, 탈포하여 부형기제 혼합액으로 한다.
부형기제 혼합액에 이소메텝텐뮤케이트 715.0g, 디클로랄페나존 1080.0g, 아세트아미노펜 3315.0g을 순차적으로 투입하고 균질화기를 이용하여 충분히 균질화한 후 기포를 제거하여 내용약물로 한다.
③ 젤라틴 피막의 제조
본 발명에서의 연질캅셀의 피막 조성물은 상기의 실시예 1에서의 방법과 동일한 방법으로 제조한다.
이 때 젤라틴 피막의 조성비는 연질캅셀당 젤라틴 190∼220 중량부, 농글리세린 65∼75 중량부, 디소르비톨액 15∼25 중량부로 되게 한다.
④ 연질캅셀의 제조
본 실시예에서의 연질캅셀의 제조는 상기의 방법으로 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 오브롱 14 타입의 몰드에 성형하고 5∼7 일 건조하여 만든다.
이 때 내용약물의 부피는 약물의 비중이 1.170 으로서 0.744cc 에 해당하며, 연질캅셀의 크기를 결정하는 내용약물의 minims 이 12.07 minims 으로서 오브롱 14 타입에 적정한 수준이다.
(비교예 1)
1 캅셀 내용물 중량 1045.5mg 중
아세트아미노펜 341.25mg
디클로랄페나존 110.00mg
이소메텝텐뮤케이트 71.50mg
폴리에틸렌글리콜 400 527.25mg
본 비교예에서는 부형기제를 폴리에틸렌글리콜 400을 단일 처방으로 하였고 연질캅셀로서 제조가 가능한 내용약물의 유동성과 점성을 맞추기 위하여 내용물의 중량을 1045.5mg으로 하여 비교용 연질캅셀을 제조하여 상기의 실시예의 연질캅셀과 비교하였다.
이 때의 조성비는 부형기제인 폴리에틸렌글리콜 1 중량부에 대하여 아세트아미노펜과 배합약제를 1 중량부로 하여 종래의 기술인 부형기제에 대한 아세트아미노펜과 배합약제의 중량부 비율인 0.7∼1.4의 범주에 들어가게 하였다.
이 때 내용약물의 조제는 폴리에틸렌글리콜 400 527.25mg 에 이소메텝텐뮤케이트 715.0g, 디클로랄페나존 1100.0g, 아세트아미노펜 3412.5g을 순차적으로 투입, 혼합, 충분히 균질화한 후에 기포를 제거하고 내용약물로 하였다.
본 발명에서의 연질캅셀의 피막 조성물은 상기의 실시예와 동일한 방법으로 제조한다.
이 때 젤라틴 피막의 조성비는 연질캅셀당 젤라틴 230∼250 중량부, 농글리세린 75∼85 중량부, 디소르비톨액 25∼35 중량부로 되게 한다.
본 비교예에서의 연질캅셀의 제조는 상기의 방법으로 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 오브롱 16 타입의 몰드에 성형하고 5∼7 일 건조하여 만든다.
이 때 내용약물의 부피는 약물의 비중이 1.130 으로서 0.929cc 에 해당하며, 연질캅셀의 크기를 결정하는 내용약물의 minims 이 15.08 minims 으로서 오브롱 16 타입에 적정한 수준이다.
(비교예 2)
1 캅셀 내용물 중량 750mg 중
아세트아미노펜 341.25mg
디클로랄페나존 110.00mg
이소메텝텐뮤케이트 71.50mg
폴리에틸렌글리콜 400 112.85mg
프로필렌글리콜 50.0mg
에탄올 50.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.00mg
라우릴황산나트륨 0.40mg
정제수 10.00mg
본 비교예에서 10,000 캅셀분을 제조할 때, 내용약물의 조제방법은 폴리에틸렌글리콜 400 1128.5g에 폴리비닐피롤리돈 40.0g과 라우릴황산나트륨 4.0g을 투입하여 50℃로 가온하여 투명하게 용해한 후 30℃ 상온까지 냉각한다. 여기에 프로필렌글리콜 500.0g, 에탄올 500.0g, 정제수 100.0g를 투입하여 충분히 혼합, 탈포하여 부형기제 혼합액으로 한다.
부형기제 혼합액에 이소메텝텐뮤케이트 715.0g, 디클로랄페나존 1100.0g, 아세트아미노펜 3412.5g을 순차적으로 투입하고 균질화기를 이용하여 충분히 균질화한 후 기포를 제거하여 내용약물로 한다.
본 발명에서의 연질캅셀의 피막 조성물과 조성비는 상기의 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한다.
본 비교예에서의 연질캅셀의 제조는 상기 방법으로 제조한 내용약물과 젤라틴 피막 용액을 갖고 로타리 연질캅셀 자동 충진기에서 실시예 1과 같은 오브롱 11 타입의 몰드에 성형하고 5∼7 일 건조하여 만든다.
이 때 내용약물의 부피는 약물의 비중이 1.19 으로서 0.630cc 에 해당하며, 연질캅셀의 크기를 결정하는 내용약물의 minims 이 10.23 minims 으로서 오브롱 11 타입에 적정한 수준이다.
다음은 상기와 같이 실시예의 시제품 3종과 비교예의 시제품 2종을 각각 제조한 연질캅셀의 크기 평가와 함량의 안정성을 평가함으로서 본 발명의 우수성을 나타내고자 한다.
(실시예 4) 연질캅셀의 크기 비교
연질캅셀의 중량 및 크기 비교는 상기 실시예 1, 2, 3과 비교예 1에서 제조된 연질캅셀을 이용하여 각각 20 캅셀씩 측정하여 평균값을 구한 후 표 1에 나타내었다.
| 구 분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 1 |
| 캅셀 내용물 중량 | 759.3mg | 845.0mg | 878.3mg | 1102.5mg |
| 캅셀 전체 중량 | 1019.3mg | 1140.0mg | 1173.3mg | 144.25mg |
| 캅셀 장경 | 19.76m/m | 20.20m/m | 20.31m/m | 25.02m/m |
| 캅셀 단경 | 8.10m/m | 8.19m/m | 8.25m/m | 8.69m/m |
위의 결과로 볼 때 비교예의 연질캅셀에 비하여 실시예의 연질캅셀이 확연하게 캅셀 크기가 축소된 것을 알 수가 있다.
(실시예 5) 성상 경시변화 시험
실시예 1, 2, 3에서 제조된 연질캅셀과 비교예 2에서 제조된 연질캅셀을 이용하여 35℃, 75%의 가속조건에서 6 개월간의 성상에 대한 안정성 시험을 실시하고 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 시제경과일 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 2 |
| 초 기 | 미황색 내용물의 장방형 연질캅셀 | 미황색 내용물의 장방형 연질캅셀 | 미황색 내용물의 장방형 연질캅셀 | 미황색 내용물의 장방형 연질캅셀 |
| 1개월 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 내용물 누액,갈변, 함몰 |
| 2개월 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 내용물 누액,갈변, 함몰 |
| 4개월 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 내용물 누액,갈변, 피막 용해 |
| 6개월 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 내용물 누액,갈변, 피막 용해 |
상기의 실험 결과로 볼 때 실시예 1, 2, 3의 연질캅셀에서는 성상 경시변화가 없었는데 실시예 2의 연질캅셀에서는 심하게 경시변화가 발생하여 연질캅셀로서의 상품적 가치를 잃어 버렸다.
실시예 2의 연질캅셀이 이와 같이 경시변화가 심하게 발생하는 원인은 캅셀의 크기를 줄이기 위하여 사용한 휘발성 성질을 갖는 용매(부형기제)로서 에탄올과 프로필렌글리콜이 연질캅셀의 젤라틴 피막에 침투하여 피막을 용해시키기 때문이다.
반면에 본 실시예 1, 2, 3의 연질캅셀에서는 피막을 용해시킬 수 있는 휘발성 용매를 사용하지 않음에 따라 비교예에서와 같은 경시변화에 대한 문제를 해결할 수가 있었다.
(실시예 6) 함량 안정성 시험
실시예 1, 2, 3의 연질캅셀과 비교예 2의 연질캅셀을 갖고서 35℃, 75%의 가속조건에서 6개월간의 함량에 대한 안정성 시험을 실시하였다.
이 때 시험방법은 USP23에 수록되어 있는 Isometheptene Mucate, Dichloralphenazone, and Acetaminophen Capsule 항에 준하여 캅셀 전체의 시험을 행하였으며, 내용물의 시험 방법은 검체의 채취 방법만 대한약전에서 일반적으로 규정하고 있는 방법에 준하였고 이하의 시험 절차는 상기의 USP23 방법대로 하였다.
① 아세트아미노펜 (단위 : %)
| 구분경과일 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 2 | ||||
| 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | |
| 초기 | 100.2 | 100.1 | 100.4 | 99.9 | 100.5 | 100.2 | 100.5 | 100.3 |
| 1개월 | 100.3 | 99.8 | 100.3 | 100.0 | 100.5 | 99.8 | 97.0 | 95.4 |
| 2개월 | 100.2 | 99.5 | 100.4 | 99.4 | 100.3 | 99.5 | 93.2 | 87.5 |
| 4개월 | 99.5 | 98.7 | 100.0 | 98.9 | 99.5 | 98.8 | 85.8 | 71.5 |
| 6개월 | 99.2 | 97.2 | 99.5 | 98.9 | 99.9 | 98.6 | 75.4 | 56.8 |
② 디클로랄페나존 (단위 : %)
| 구분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 2 | ||||
| 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | |
| 초기 | 100.3 | 100.1 | 100.0 | 99.8 | 100.7 | 100.3 | 100.4 | 99.3 |
| 1개월 | 100.0 | 99.8 | 99.6 | 99.6 | 100.4 | 100.1 | 98.5 | 91.6 |
| 2개월 | 99.8 | 99.5 | 99.4 | 99.3 | 100.3 | 99.5 | 90.1 | 81.3 |
| 4개월 | 99.9 | 99.4 | 99.4 | 99.4 | 100.1 | 99.5 | 80.0 | 70.7 |
| 6개월 | 99.3 | 99.1 | 99.3 | 99.0 | 99.8 | 99.0 | 66.6 | 59.6 |
③ 이소메텝텐뮤케이트 (단위 : %)
| 구분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 2 | ||||
| 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | 캅셀전체 | 내용물 | |
| 초기 | 100.1 | 99.6 | 100.6 | 100.0 | 100.5 | 100.1 | 99.5 | 96.4 |
| 1개월 | 99.8 | 98.9 | 100.1 | 100.0 | 100.0 | 99.9 | 96.0 | 93.8 |
| 2개월 | 99.4 | 98.7 | 100.1 | 99.7 | 99.8 | 99.5 | 84.0 | 81.5 |
| 4개월 | 99.0 | 98.8 | 99.5 | 99.4 | 99.7 | 99.7 | 81.1 | 70.0 |
| 6개월 | 98.5 | 98.0 | 99.5 | 99.3 | 99.6 | 99.3 | 75.6 | 61.9 |
상기의 함량 안정성시험 결과를 볼 때 실시예 1, 2, 3의 연질캅셀은 USP의 함량기준인 90.0∼110.0% 의 아세트아미노펜과 85.0∼110.0% 의 디클로랄페나존, 이소메텝텐뮤케이트 성분은 35℃, 75% 의 가속조건에서 6 개월간 적합한 것을 알 수가 있었으나 비교예 2의 연질캅셀은 아세트아미노펜, 디클로랄페나존, 이소메텝텐뮤케이트 성분 모두 함량 기준에 부적합하였다.
즉, 상기의 결과로 볼 때 본 발명의 부형기제 조성물 및 조성비로서 연질캅셀화하였을 때 내용약물이 안정하여 주성분 약물의 함량이 자체 분해되는 문제와 피막으로의 약물 이전을 최소화할 수가 있어 연질캅셀화하기에 가능하였는데, 반면에 비교예 2에서는 에탄올과 프로필렌글리콜 등의 휘발성 유기 용매를 사용함으로서 캅셀 크기를 실시예 1 만큼 줄이기는 가능하겠지만 주성분 약물이 자체 분해되는 문제뿐만 아니라 부형기제로 사용한 용매가 젤라틴 피막층의 외부로 휘발이 되면서 약물 성분도 함께 젤라틴 피막층 내부로 이전하는 문제가 있어 연질캅셀화 하기에는 곤란하였다.
(실시예 7) 용출 시험
실시예 1, 2, 3의 연질캅셀과 비교용으로서 비교예 1의 연질캅셀과 현재 시판되고 있는 동일 성분을 갖는 경질캅셀제를 갖고서 용출시험을 행하였다.
이 때 시험방법은 USP23에 수록되어 있는 Isometheptene Mucate, Dichloralphenazone, and Acetaminophen Capsule 항에 수록되어 있는 용출시험법에 준하여 하였다.
(단위 : %)
| 원료 약품 | 용출시간 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 비교예 1 | 시판 경질캅셀 |
| 아세트아미노펜 | 10분 | 18.5 | 5.4 | 10.1 | 8.0 | 59.1 |
| 20분 | 94.0 | 95.3 | 99.4 | 67.5 | 72.8 | |
| 40분 | 99.4 | 98.8 | 99.4 | 95.5 | 90.8 | |
| 60분 | 100.2 | 99.9 | 99.6 | 99.6 | 100.6 | |
| 디클로랄페나존 | 10분 | 21.5 | 17.3 | 15.7 | 10.3 | 76.6 |
| 20분 | 95.9 | 97.4 | 95.7 | 77.3 | 85.4 | |
| 40분 | 99.2 | 100.2 | 98.5 | 91.6 | 89.5 | |
| 60분 | 100.1 | 100.0 | 100.5 | 99.5 | 95.9 | |
| 이소메텝텐뮤케이트 | 10분 | 24.0 | 17.7 | 20.1 | 13.3 | 76.4 |
| 20분 | 97.3 | 98.9 | 97.7 | 69.6 | 85.8 | |
| 40분 | 99.2 | 98.7 | 97.9 | 81.0 | 88.8 | |
| 60분 | 100.3 | 99.5 | 98.0 | 97.4 | 100.3 |
상기의 용출시험 결과 USP의 용출 시험기준인 60분 간 함량 65% 이상에 전 성분 모두 적합하였으며, 특히 본 발명의 실시예 1, 2, 3의 연질캅셀은 시판 경질캅셀 보다 용출시험 10분 까지는 다소 용출율이 뒤떨어지지만 20분 경과부터는 월등히 우수한 것으로 나타났다.
종래에는 아세트아미노펜 등의 약물을 연질캅셀화함에 있어서 부형기제 1중량부에 대하여 아세트아미노펜 등의 약물을 0.6∼1.5 중량부까지만 가능하였던 것을 본 발명에서 개발한 부형기제를 이용함으로써 아세트아미노펜 등의 약물을 1.4 ∼2.3 중량부까지 연질캅셀화하는 것을 가능하게 함으로서, 캅셀의 크기를 최대로 캅셀 장경을 5.26m/m, 캅셀 단경을 0.59m/m 까지 줄일 수 있게 되었다. 따라서 여성 또는 노약자의 환자가 캅셀을 복용하는데 불쾌감을 최대한으로 줄일 수가 있는 효과가 있는 것이다.
또한 이와 같이 캅셀 크기를 줄인 본 발명의 연질캅셀이 성상 경시변화에 대한 안정성, 함량 안정성 및 용출율의 향상됨과 동시에 기존의 시판 정제와 경질캅셀의 생산상의 문제점을 해결함으로서 그 상품적 가치를 증대시킴으로써 본 발명의 효과를 극대화 하였다.
Claims (3)
- PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜등을 혼합한 부형기제 100 중량부에 대해 아세트아미노펜 등의 해열진통제 약물을 140∼230 중량부까지 혼합 가용화시켜 제조된 아세트아미노펜 등의 해열진통제를 내용액으로 함유하는 연질캅셀제
- 제 1항에 있어서, 상기 부형기제는 50∼90 중량%의 폴리에틸렌글리콜 400∼600에 0∼50 중량%의 라브라솔 및 0∼50 중량%의 트란스큐톨로 구성된 부형기제임을 특징으로 하는 연질캅셀제
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 아세트아미노펜 등의 해열진통제 약물은 아세트아미노펜 300∼380 중량부, 디클로랄페나존 90∼130 중량부, 이소메텝텐뮤케이트 60∼80 중량부를 함유하는 약물제제임을 특징으로 하는 연질캅셀제
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019980047920A KR20000031737A (ko) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | 아세트아미노펜 등을 약효성분으로 함유한 연질캅셀제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019980047920A KR20000031737A (ko) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | 아세트아미노펜 등을 약효성분으로 함유한 연질캅셀제 |
Publications (1)
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| KR20000031737A true KR20000031737A (ko) | 2000-06-05 |
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ID=19557664
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| KR1019980047920A KR20000031737A (ko) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | 아세트아미노펜 등을 약효성분으로 함유한 연질캅셀제 |
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| KR (1) | KR20000031737A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014113734A2 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Tonix Pharmaceuticals Inc. | Isometheptene isomer |
-
1998
- 1998-11-10 KR KR1019980047920A patent/KR20000031737A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014113734A2 (en) * | 2013-01-18 | 2014-07-24 | Tonix Pharmaceuticals Inc. | Isometheptene isomer |
| WO2014113734A3 (en) * | 2013-01-18 | 2014-11-27 | Tonix Pharmaceuticals Inc. | Isometheptene isomer |
| GB2524706A (en) * | 2013-01-18 | 2015-09-30 | Tonix Pharmaceuticals Inc | Isometheptene isomer |
| US9403755B2 (en) | 2013-01-18 | 2016-08-02 | Tonix Pharma Holdings Limited (Bermuda) | Isometheptene isomer |
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