KR20000016591A - 할로알킨올의 합성 - Google Patents

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데이비드 엘. 쿠오
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도볼 존
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Abstract

본 발명은 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 알킨올을 할로겐화하여 R-C≡C-(CH2)X-OH의 일반식을 가지는 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다. 여기에서, R은 F, Cl, Br 또는 I이고, x는 1 내지 18이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 할로프로피닐 알코올, 특히 요오도프로피닐 알코올을 제조하는 공정에 관한 것이다. 일실시예에서는, 요오도프로피닐 알코올은 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨, 요오드화 칼륨, 그리고 산화제를 요오도프로피닐 알코올을 생산하기에 충분한 속도와 온도에서 순차적으로 첨가하여 제조된다.

Description

할로알킨올의 합성
발명의 분야
본 발명은 3 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 알킨올을 할로겐화(halogenation)하는 공정에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 요오드프로피닐알코올(iodopropynyl alcohol)을 제조하는 공정에 관한 것이다.
발명의 배경
할로겐화 알킨올은 광범위한 분야에서 사용되고 있으며, 그 중 가장 잘 알려져 있고 널리 사용되고 있는 것은 요오드프로피닐 알코올(iodopropynyl alcohol)이다. 요오드프로피닐 알코올은 요오드프로파르길 알코올(iodopropargyl alcohol) 또는 3-요오드-2-프로핀-1-올(3-iodo-2-propyn-1-ol)이라고도 불리우며, 다양한 항생제 및 항진균제의 제조에 사용되어 왔다. 이러한 물질들의 제조에 요오드프로피닐 알코올을 사용하는 예는 선행기술에 개시되어 있다. 예를 들면, 버크만 래버러토리즈 인터내셔녈(주)(Buckman Laboratories International Inc.)의 미국특허 제 4,945,109호, 컨소티움 퓌어 엘렉트로케미쉐 인더스트리 게엠베하 도이취(Consortium Fur Elektrochemische Industrie GmBH DE)의 미국특허 제 4,639,561호, 모이치 세이카 가이샤(주)(Moiji Seika Kaisha, Ltd.)의 미국특허 제 4,563,472호, 롬 앤드 하스(Rohm and Hass)의 미국특허 제 5,209,930호, 5,252,745호, 5,354,862호 및 5,385,902호, 수미토모(Sumitomo)의 미국특허 제 4,841,088호, 다우 케미칼사(the Dow Chemical Co.)의 미국특허 제 4,731,466호, 산쿄사(Sankyo Co.)의 미국특허 제 4,487,781호 및 4,259,350호, 그리고 미츠이 토사츠 케미칼즈(Mitsui Toatsu Chemicals)의 미국특허 제 4,592,773호를 들 수 있다.
문헌에 보고된 요오드프로피닐 알코올 제조 공정엔 프로피닐 알코올을 메탄올 중에서 요오드 및 수산화 칼륨과 반응시키는 단계가 포함된다. 전기로부터 수득되는 조생성물(crude product)은 순수하지 못하므로, 반드시 재결정화 또는 증류를 거쳐야 한다. 그러나, 요오드프로피닐 알코올의 재결정화는 이 화합물의 발포성으로 인하여 쉽지가 않다. 선행기술에서 개시된 방법으로 제조된 요오드프로피닐 알코올의 수율(%)과 순도는 보통 50 % 안팎으로 매우 낮다. 게다가, 종래의 방법으로 요오드프로피닐 알코올을 제조하려면 비용이 매우 많이 들고, 여러 가지 환경 유해 물질들이 생성된다. 이와 같이, 현재로서는 합리적인 비용으로 환경 유해 물질들을 많이 생성하지 않으면서 높은 수율과 순도를 가지는 할로프로피닐 알코올, 특히 요오드프로피닐 알코올을 제조할 수 있는 공정이 사용되고 있지 않은 실정이다.
발명의 요약
본 발명은 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 할로알킨올을 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명에 따르면, 할로알킨올은 알킨올을 염기, 할로겐화 알칼리 금속(alkali metal halide) 또는 요오드, 그리고 산화제와 반응시켜 제조된다. 특히, 본 발명은 프로피닐 알코올을 수산화칼륨, 요오드화 칼륨 및 산화제와 반응시킴으로써 프로피닐 알코올을 요오드화시켜 요오드프로피닐 알코올을 생성하는 공정에 관한 것이다.
이전까지 사용되어 온 공정에 의하여 수득되는 할로알킨올에 비하여, 본 발명의 공정에서는 비용이 절감되며 높은 수율과 순도를 갖는 화합물이 생성되며, 수율과 순도는 약 80 내지 95% 정도이다. 또한, 본 발명의 반응에 의하여 제조되는 화합물은 추가적인 정제 과정이 필요하지 않다.
본 발명에서 필요한 성분과 그들의 상대 비율 그리고 반응 조건은 하기와 같다. 다른 설명이 없는 한, 모든 백분율은 몰중량에 기초한 것이다. 여기에서 언급되는 모든 특허와 간행물, 그리고 시험법들은 참조문헌으로 포함되어 있다.
본 발명은 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 알킨올을 할로겐화하여 R-C≡C-(CH2)X-OH 의 일반식(I)을 갖는 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다. 여기에서, R은 F, Cl, Br 또는 I이고, x는 1 내지 18이다. 본 발명에서 사용된 것처럼, '할로겐화(halogenating)'라는 용어는 알킨올의 아세틸렌 말단에 할로겐을 첨가한다는 뜻이다. 이러한 공정에 의하여 첨가될 수 있는 할로겐의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 본 발명의 일실시예는 프로피닐 알코올을 할로겐화하여 R-C≡C-CH2-OH의 일반식(II)를 갖는 화합물을 제조하는 공정에 관한 것이다. 여기에서, R은 F, Cl, Br 또는 I이다. 본 발명의 바람직한 일실시예에 의하면, 요오드가 프로피닐 알코올의 아세틸렌 말단에 첨가되어 I-C≡C-CH2-OH의 일반식(III)을 갖는 요오도프로피닐 알코올이 생성된다.
본 발명에 따르면, 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 할로알킨올을 제조하기 위해서, 알킨올을 염기, 할로겐화 알칼리 금속 또는 요오드, 그리고 산화제와 반응시킨다. 본 발명의 일실시예는 프로피닐 알코올을 수산화 칼륨, 요오드화 칼륨 및 산화제와 반응시켜 요오드프로피닐 알코올을 제조하는 공정이다. 전기 반응의 특정 온도와 압력 그리고 반응혼합물 중에서 각각의 화합물의 알킨올에 대한 몰비는 하기와 같다. 일반적으로, 본 발명의 공정은 -10℃ 내지 30℃사이의 온도에서 수행되며, 바람직한 일실시예에서는 2℃ 내지 7℃사이의 온도에서 수행된다.
본 발명의 반응에서, 프로피닐 알코올과 같이 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킨올은 먼저 용매와 혼합될 수 있다. 본 발명의 공정에서 사용되는 용매는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 물을 포함한다. 제조된 알킨올 용액은 10℃ 이하로, 바람직하게는 약 2℃로 냉각시킨다. 전기 용매 중의 알킨올 농도는 약 0.1몰 내지 10몰, 바람직하게는 2.4몰 내지 3.0몰이 되도록 한다.
전기 반응에서 사용되는 염기는 NaOH, KOH, Mg(OH)2, Ca(OH)2및 LiOH 등의 금속 수산화물 또는 K2CO3, Na2CO3, CH3ONa, CH3CH2ONa, (CH)3COK 및 CH3(CH2)ONa 등의 칼륨, 나트륨 또는 메틸염이다. 염기 대 알킨올의 몰비는 약 1:1 내지 1:20이다. 일실시예에서, 수산화 칼륨은 1:1 내지 1:4의 양으로 사용된다. 바람직한 일실시예에서는, 수산화 칼륨의 프로피닐 알코올에 대한 몰비는 약 1:2.8이다.
전기 반응 혼합물에 염기를 첨가할 때에는, 반응 온도를 약 12℃ 내지 20℃ 이하로 유지할 수 있도록 적당한 속도로 예를 들면, 약 30분 내지 60분 동안에 걸쳐 첨가한다. 이 온도를 유지하여 프로피닐 알코올과 같은 알킨올이 산화제를 첨가하기 전까지는 반응혼합물 중에서 원래의 상태를 유지하도록 한다.
전기 반응에 사용될 수 있는 할로겐화 알칼리 금속으로는, 예를 들면, LiF, LiCl, LiI, LiBr, KF, KCl, KI, KBr, NaBr, NH₄I 그리고 NaI 등이 있다. 할로겐화 칼륨이 바람직하며, 그 중 요오드화 칼륨이 가장 바람직하다. 요오드를 할로겐화 알칼리 금속 대신 사용할 수도 있다. 할로겐화 알칼리 금속이나 요오드의 알킨올에 대한 몰비는 1:1 내지 1:2이다. 바람직한 일실시예에서는, 요오드화 칼륨 대 프로피닐 알코올의 몰비는 1:1이다.
알칼리 금속 칼륨은 반응혼합물에 약 2분 내지 15분에 걸쳐 첨가되며, 반응 온도는 약 3℃ 내지 7℃이하로, 바람직하게는 약 2℃로 유지된다.
본 발명의 반응에서 사용되는 산화제로는, 예를 들면, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoins, DCDMH), 브로모클로로디메틸히단토인 (bromochlorodimethylhydantoin, BCDMH) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, DBDMH)과 같은 디할로디메틸히단토인 (dihalodimethylhydantoins), 디클로로-S-트리아진트리온 나트륨(sodium dichloro-s-triazinetrione), 하이포 아염소산 나트륨(sodium hypochlorite, NaOCl), N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide), N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide), 염소(chlorine), 그리고 트리클로로이소시아누르 산(trichloroisocyanuric acid) 등이 포함된다.
전기 반응 혼합물에 첨가하는 산화제는 반응 온도가 약 3℃ 내지 11℃ 이하로 유지되도록 적당한 속도로, 예를 들면, 약 15분 내지 2시간에 걸쳐 첨가한다. 전기 온도는 반응혼합물 중에서 불필요한 물질의 생성을 최소화한다.
바람직한 일실시예에 의하면, 1.0몰의 프로피닐 알코올, 0.35몰의 염기, 1.0몰의 할로겐화 칼륨과 0.5몰의 산화제가 반응에 첨가된다. 프로피닐 알코올 1.0몰, 수산화 칼륨 0.35몰, 요오드화 칼륨 1.0몰과 DCDMH 0.5몰을 반응시키는 것이 요오드프로피닐 알코올을 제조하는 가장 바람직한 방법이다.
전기 반응혼합물은 약 1.5 시간 동안 혼합된다. 알킨올은 반응혼합물에서 다른 반응물들과 정량적인 반응을 한다. 요오드알킨올은 종래의 추출법에 의하여 분리된다. 예를 들면, 3차 부틸 메틸 에테르로 반응혼합물을 추출하고 황산 나트륨과 같은 건조제로 건조시킨 다음, 여과법으로 건조제를 제거하고 진공상태에서 용매를 제거한다.
본 발명에서 기술된 반응은 1기압 내지 20기압의 압력하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 대기압 상태에서 수행된다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 다음의 실시예에 기술된 실험으로부터 얻은 결과는 그림과 표로 나타내었다.
실시예 1: 물에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(1,3-dichloro-5,5-dimethyl- hydantoins, DCDMH)을 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 113.3g(2.00몰)을 750ml의 물에 용해시키고, 약 3℃까지 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 46.2g(0.70몰)을 반응이 진행되는 동안 반응혼합물의 온도가 20℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하고, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 335g(2.00몰)을 전기 반응혼합물에 첨가하여, 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. DCDMH(Lonza, ~99%) 205g(1.00몰)을 약 2시간에 걸쳐 첨가하여, 반응온도가 7℃이하로 유지되도록 하였다. 옅은 노란색의 불균일 반응혼합물을 약 1시간 동안 약 3℃에서 교반하고, 반응생성물을 포함하는 하층을 상층부로부터 분리하였다. 전기 상층을 메틸 3차 부틸 에테르(EM Science, 99,9%) 200ml로 추출하고, 이를 2회 더 반복하였다(3X200ml). 각 추출로부터 수득한 유기용매층을 합한 다음, 전기 하층과 혼합하였다. 남아 있는 물을 분리하고, 건조제인 Na2SO4를 사용하여 반응혼합물을 건조시킨 다음, 전기 건조제를 여과법으로 제거하였다. 용매는 진공하에서 제거하였다. 이어서, 하룻밤 동안 더 진공건조시켜 요오드프로피닐 알코올 326g(HPLC: 90.2%)을 옅은 노란색의 고체상태로 수득하였으며, 이 때의 수율은 약 81.0%였다.
실시예 2: 메탄올에서 몰비 1:4 의 DCDMH와 몰비 1:1의 KOH를 이용한 프로피닐 알 코올의 요오드화
본 반응은 KI 대신 요오드를 사용하고 DCDMH의 첨가량을 감소시킨 점을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 20g(0.36몰)을 메탄올(VWR, anhydrous) 130ml에 용해시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 23.6g(0.36몰)을 반응이 진행되는 동안 반응혼합물의 온도가 20℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하고, 전기 반응혼합물을 약 3℃로 냉각시킨 다음, 요오드 (EM Science 99.8%) 45.3g(0.18몰)을 약 15분간 천천히 첨가하였다. 이어서, DCDMH (LONZA, ~98%) 17.9g(0.09몰)을 약 15분 후에 가하였다. 이로부터 생성된 옅은 노란색의 불균일 혼합물을 약 3 시간 동안 3℃에서 교반하였다. 그런 다음, 전기 반응혼합물로부터 메탄올을 저압하에서 제거하고, 메틸 3차 부틸 에테르(EM Science, 99.9%) 200ml과 물 200ml로 추출하였다. 메틸 3차 부틸 에테르 100ml로 두 번 더 추출한 후(2X100ml), 각 추출로부터 수득한 유기용매층을 합하여 Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜, 요오드프로피닐 알코올 60g(HPLC 97%)을 옅은 노란색의 고체 상태로 수득하였다. 이때의 수율은 약 90%이었다.
실시예 3: 메탄올에서 몰비 1:1의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH)과 KOH 를 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 실시예는 프로피닐 알코올에 대한 KOH의 몰비가 1:2.8 대신 1:1이고 DCDMH 의 몰비가 1:2 대신 1:1인 점을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법으로 수행되었다.
본 반응에서는, 각 반응물의 몰양이 동일하게 사용되었다. 프로피닐 알코올(Aldrich Chemical Co., 99%) 20.2g(0.36몰)을 메탄올(VWR) 250ml에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 23.6g(0.36몰)을 반응액의 온도가 12℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 이어서, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 59.8g(0.36몰)을 약 2분 후에 첨가하여, 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. DCDMH(Lonza, ~99%) 70.9g(0.36몰)을 온도가 7℃ 이하로 유지되도록 적당한 속도로 반응시켰다. 이로부터 생성된 옅은 노란색의 불균일 혼합물을 약 1.5 시간 동안 교반시켰다. 전기 반응의 온도는 약 3℃이었다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 3차 부틸 메틸 에테르(EM Science, Inc., 99.9%) 200ml로 세차례 반복 추출(3X200ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜, 61.1g(HPLC: 97.5%)의 노란색을 띠는 오일을 수득하였다. 이때의 수율은 약 91.8%이었다. 전기 오일을 시료 플라스크에 방치시켜 연한 노란색 고체로 고형화하였다.
실시예 4: 물에서 몰비 1:1의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH)과 KOH를 이 용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 반응에서는 동일한 몰양으로 각 반응물이 사용되었다. 본 반응은 용매로 메탄올 대신 물을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 3과 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 20.2g(0.36몰)을 물 160ml에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 23.6g(0.36몰)을 반응액의 온도가 15℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 그런 다음, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 59.8g(0.36몰)을 전기 반응혼합물에 약 2분 후에 첨가하여, 맑은 노란색의 반응액을 수득하였다. 이어서, DCDMH(Lonza, ~99%) 70.9g(0.36몰)을 반응 온도가 11℃ 이하로 유지되도록 약 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 종결된 다음, 생성된 연한 노란색의 불균일 혼합물을 약 3 시간 동안 약 5℃에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(J.T. Baker, 99.9%) 200ml로 세 번 반복 추출(3X200ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 67.8g(HPLC: 88.3%)의 노란색을 띠는 오일을 수득하였다. 이때의 수율은 약 85%이었다.
본 실시예와 실시예 3은 용매가 메탄올이건 또는 물이건 본 발명의 반응에 의하여 현저히 높은 수율과 순도를 갖는 할로프로피닐 알코올을 제조할 수 있음을 제시하였다.
실시예 5: 메탄올에서 몰비 1:2 의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH)과 KOH를 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 실시예는 프로피닐 알코올에 대한 KOH 와 DCDMH의 몰비가 각각 1:1 대신 1:2인 점을 제외하고는, 실시예 3과 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 56.6g(1.00몰)을 메탄올(VWR, 무수물) 380ml 에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 35.1g(0.50몰)을 반응혼합물의 온도가 12℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 166g(1.00몰)을 전기 반응혼합물에 첨가하여, 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. 그런 다음, DCDMH (Lonza, ~99%) 108g(0.55몰)을 반응온도가 7℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 약 90분에 걸쳐 첨가하였다. DCDMH 첨가가 완료된 다음, 생성된 옅은 노란색의 불균일 혼합물을 1.7 시간 동안 약 3℃에서 교반시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 메틸 3차 부틸 에테르(EM Science, 99.9%) 200ml로 반응혼합물을 세 번 반복추출(3X200ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 177g(HPLC: ≥95%)의 요오드프로피닐 알코올을 노란색을 띠는 오일 상태로 수득하였다. 이때의 수율은 약 92.1%이었다. 전기 오일을 시료 플라스크에 방치시켜 연한 노란색 고체로 고형화하였다.
본 실시예는 반응에 첨가되는 염기(KOH)와 산화제(DCDMH)의 몰수를 50% 감소시켜도(참조: 표 1) 생성되는 화합물의 순도나 수율에는 크게 영향을 미치지 않음을 제시하였다. 화합물은 95%의 순도와 92.1%의 수율을 나타냈다(순도 97.5%, 수율 91.8%와 비교).
실시예 6: 물에서 몰비 1:2의 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(DCDMH)과 KOH를 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 반응은 용매로 메탄올 대신 물을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 5와 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 56.66g(1.00몰)을 물 380ml에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 29.7g(0.45몰)을 반응이 진행되는 동안 반응액의 온도가 15℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 166g(1.00몰)을 전기 반응혼합물에 첨가하여 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. DCDMH(Lonza, ~99%) 105g(0.55몰)을 반응온도가 7℃ 이하로 유지되도록 약 90분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 옅은 노란색의 불균일 혼합물을 약 0.5 시간 동안 약 5℃에서 교반시켰다. 메틸 3차 부틸 에테르(EM Science, 99.9%) 200ml로 전기 반응혼합물을 세 번 반복 추출한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 162g(HPLC: ≥95%)의 요오드프로피닐 알코올을 연한 노란색을 띠는 고체 상태로 수득하였다. 이때의 수율은 약 85.0%이었다.
실시예 7: 메탄올에서 몰비 1:2의 DCDMH와 몰비 1:4의 KOH를 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 반응은 프로피닐 알코올에 대한 KOH의 몰비가 1:2 대신 1:4인 점을 제외하고는, 실시예 5와 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 10g(0.18몰)을 메탄올(VWR, 무수물) 65ml에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 2.94g(0.045몰)을 전기 프로피닐 알코올 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 30g(0.18몰)을 첨가하여 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. DCDMH(Lonza, ~99%) 18.3g(0.09몰)을 약 50분 동안 첨가하여 반응액의 온도가 10℃ 이하로 유지되도록 하였다. 이로부터 생성된 옅은 노란색의 불균일 혼합물을 약 1.5 시간 동안 3℃에서 교반시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 메틸 3차 부틸 에테르(EM Science, 99.9%) 100ml로 반응 혼합액을 두 번 반복 추출(2X100ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 28g(HPLC: ≥95%)의 요오드프로피닐 알코올을 노란색 오일 상태로 수득하였다. 이때의 수율은 약 82%이었다.
KOH의 알코올에 대한 몰비가 1:4로 감소하여도 요오드프로피닐 알코올의 순도는 95%로 여전히 높게 유지되었다.
실시예 8: 물에서 하이포 아염소산 나트륨을 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 반응은 산화제로 DCDMH 대신 NaOCl을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 10.1g(0.18몰)을 80ml의 메탄올(VWR, 무수물)에 용해시키고 약 3℃까지 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich) 11.8g(0.18몰)을 반응혼합물의 온도가 15℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 그런 다음, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 29.9g(0.18몰)을 약 1분후에 첨가하여 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하고, 전기 반응혼합물에 NaOCl(Weis, 4.6%) 289g(0.18몰)을 반응 온도가 10℃이하로 유지되도록 약 90분간 첨가하였다. 이로부터 생성된 옅은 노란색의 균일 용액을 약 2.5 시간 동안 5℃에서 교반하였다. 진공하에서 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트(J.T. Baker, 99.9%) 200ml로 전기 반응혼합물을 세 번 반복추출(3X200ml)한 다음, Na2SO4를 사용하여 건조시켰다. 전기 건조제를 여과하여 제거한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 매우 연한 노란색을 띠는 고체 29.9g (HPLC: 94.3%)를 수득하였으며, 이 때의 수율은 약 86.9%이었다.
본 실시예로부터 알 수 있듯이, 산화제 NaOCl을 반응에 사용하여 높은 순도와 수율을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 9: 물에서 하이포 아염소산 나트륨을 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
본 반응은 용매로 메탄올 대신 물을 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 8과 유사한 방법으로 수행되었다.
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 40.4g(0.71몰)을 210ml의 물에 용해시키고, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich) 47g(0.71몰)을 반응혼합물의 온도가 20℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 그런 다음, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 120g(0.71몰)을 약 5 분간 첨가하여 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. 이어서, NaOCl(EM Science, 3.3%) 1610g(0.71몰)을 약 6℃에서 반응시켰다. 이로부터 생성된 연한 노란색의 균일 용액을 약 1.5 시간 동안 약 5℃에서 교반시켰다. 3차 부틸 메틸 에테르(EM Science) 200ml로 반응 혼합물을 세 번 반복 추출(3X200ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과하여 제거한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 131g(HPLC: 93.9%)의 연한 노란색 오일을 수득하였으며, 이 때의 수율은 약 90%이었다. 전기 오일을 시료 플라스크에서 방치시켜 연한 노란색의 고체로 고형화시켰다.
실시예 10: 메탄올에서 몰비 1:2의 브로모-클로로-디메틸히단토인(BCDMH)과 몰비 1:2의 KOH를 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 10g(0.18몰)을 메탄올(VWR, 무수물) 70ml에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 5.9g(0.09몰)을 반응혼합물의 온도가 12℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 그런 다음, 요오드화 칼륨(VWR, 99%) 30g(0.18몰)을 첨가하여 맑은 노란색의 반응혼합물을 수득하였다. 이어서, BCDMH(Lonza, ~99%) 22g(0.09몰)을 첨가하는 동안 반응 온도가 6℃ 이하로 유지되도록 약 90분에 걸쳐 적절한 속도로 첨가하였다. 전기 반응혼합물을 약 2.6 시간 동안 약 3℃에서 교반시켰다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 반응혼합물을 메틸 3차 부틸 에테르(EM Science, 99.9%) 100ml로 두 번 반복 추출(2X100ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과하여 제거한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 30g(HPLC: ≥95.0%)의 요오드프로피닐 알코올을 노란색을 띠는 오일 상태로 수득하였다. 이때의 수율은 약 89%이었다. 전기 오일을 시료 플라스크에 방치시켜 연한 노란색 고체로 고형화하였다.
본 실시예로부터 알 수 있듯이, 산화제 BCDMH를 반응에 사용하여 높은 순도와 수율을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 1 내지 10의 요약
실시예 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
용매(W-물)(M-메탄올) W M M W M W M M W M
2-Propyn-1-o1(몰수) 2.00 0.36 0.36 0.36 1.0 1.0 0.18 0.18 0.71 0.18
KOH(몰수) 0.70 0.36 0.36 0.36 0.50 0.45 0.045 0.18 0.71 0.09
KOH 몰수 : 알코올 몰수 1:2.8 1:1 1:1 1:1 1:2 1:2 1:4 1:1 1:1 1:2
KI(몰수) 2.00 0.18* 0.36 0.36 1.0 1.0 0.18 0.18 0.71 0.18
KI 몰수 : 알코올 몰수 1:1 1:2* 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1
산화제 DCDMH DCDMH DCDMH DCDMH DCDMH DCDMH DCDMH NaOCl NaOCl BCDMH
산화제(몰수) 1.0 0.09 0.36 0.36 0.55 0.55 0.09 0.18 0.71 0.09
산화제 몰수:알코올 몰수 1:2 1:4 1:1 1:1 1:2 1:2 1:2 1:1 1:1 1:2
순도(%) 90.2 97 97.5 88.3 ≥95 ≥95 ≥95 94.3 93.9 ≥95
수율(%) 81 90 91.8 85 92.1 85 82 86.9 90 89
＊ KI 대신 요오드를 사용하였다.
상기 표는 실시예 1 내지 10에 걸쳐 기술된 반응에서의 각 반응물의 몰수 및 각 반응물들의 프로피닐 알코올에 대한 몰비를 요약하여 나타낸다. 또한, 각 반응에 의하여 제조되는 요오드프로피닐 알코올의 순도 및 수율을 보여준다. 전기 결과들은 본 발명의 공정에 의하여 넓은 반응물 농도범위에서 다양한 반응물을 사용하여 높은 수율과 순도를 가지는 할로알킨올을 제조할 수 있음을 제시하고 있다. 본 발명에 의하여 향상된 점을 보다 상세히 설명하기 위하여, 하기의 비교실시예에서 종래의 요오드프로피닐 알코올 제조방법을 기술하기로 한다.
비교 실시예: 메탄올에서 요오드를 이용한 프로피닐 알코올의 요오드화
프로피닐 알코올(Aldrich, 99%) 20.2g(0.36몰)을 메탄올(VWR) 250ml에 용해시킨 다음, 약 3℃로 냉각시켰다. 전기 프로피닐 알코올 용액에 수산화 칼륨(Aldrich, 85%) 23.6g(0.36몰)을 반응혼합물의 온도가 12℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 첨가하였다. 이어서, 요오드(EM Science, 99.8%) 91.5g(0.36몰)을 반응 온도가 5℃ 이하로 유지되도록 적절한 속도로 약 60분간 첨가하였다. 이로부터 생성된 어두운 적색의 불균일 혼합물을 약 2 시간 동안 교반시켰다. 3차 부틸 메틸 에테르(EM Science, 99.9%) 200ml로 반응혼합물을 세 번 반복 추출(3X200ml)한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 전기 건조제를 여과하여 제거한 후 진공하에서 용매를 제거하고, 하룻밤 동안 더 고진공하에서 건조시켜 60.9g(HPLC: 55.4%)의 노란색 오일을 수득하였다. 이때의 수율은 약 51.9 %이었다.
실시예 1과 비교 실시예로부터 알 수 있듯이, 본 발명(실시예 1)에 기술된 요오드프로피닐 알코올 제조방법은 선행기술(비교 실시예)에 기술되어 있는 제조방법과 비교하여 훨씬 더 높은 수율(90.2%와 51.9%)과 순도(81.0%와 55.4%)를 제공한다.

Claims (20)

  1. 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 할로알킨올 용액에 염기, 할로겐화 알칼리 금속(alkali metal halide) 또는 요오드, 그리고 산화제를 할로알킨올을 생산하기에 충분한 속도와 온도에서 순차적으로 첨가하는 공정을 포함하는, 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 할로알킨올을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    할로알킨올은 할로프로피닐 알코올인 것을 특징으로 하는
    방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    염기는 금속 수산화물인 것을 특징으로 하는
    방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    염기는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는
    방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    염기의 알킨올에 대한 몰비는 1:1 내지 1:20인 것을 특징으로 하는
    방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    염기의 알킨올에 대한 몰비는 1:2.8인 것을 특징으로 하는
    방법.
  7. 제 3항에 있어서,
    염기는 반응혼합물의 온도가 약 12℃ 내지 20℃ 이하로 유지되도록 반응혼합물에 약 30분 내지 60분에 걸쳐 첨가되는 것을 특징으로 하는
    방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    할로겐화 알칼리 금속은 할로겐화 칼륨인 것을 특징으로 하는
    방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    할로겐화 칼륨은 요오드화 칼륨인 것을 특징으로 하는
    방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    할로겐화 알칼리 금속의 알킨올에 대한 몰비는 1:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는
    방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    할로겐화 알칼리 금속의 알킨올에 대한 몰비는 1:1인 것을 특징으로 하는
    방법.
  12. 제 8항에 있어서,
    할로겐화 알칼리 금속은 반응혼합물의 온도가 약 3℃ 내지 7℃ 이하로 유지되도록 반응혼합물에 약 2분 내지 15분에 걸쳐 첨가되는 것을 특징으로 하는
    방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    산화제는 디클로디메틸히단토인(dichlorodimethylhydantoin), 브로모클로로디메틸히단토인(bromochlorodimethylhydantoin), 하이포 아염소산 나트륨(sodium hypochlorite, NaOCl), 디클로로-S-트리아진트리온 나트륨(sodium dichloro-s-triazinetrione), N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide), 염소(chlorine), 트리클로로이소시아누르 산(trichloroisocyanuric acid), N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide) 또는 디브로모디메틸히단토인(dibromodimethylhydantoin)인 것을 특징으로 하는
    방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    산화제는 디클로디메틸히단토인(dichlorodimethylhydantoin)인 것을 특징으로 하는
    방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    산화제는 브로모클로로디메틸히단토인(bromochlorodimethylhydantoin)인 것을 특징으로 하는
    방법.
  16. 제 13항에 있어서,
    산화제는 하이포 아염소산 나트륨(sodium hypochlorite, NaOCl)인 것을 특징으로 하는
    방법.
  17. 제 13항에 있어서,
    산화제는 하이포 염소인 것을 특징으로 하는
    방법.
  18. 제 13항에 있어서,
    산화제의 알킨올에 대한 몰비는 1:1 내지 1:2인 것을 특징으로 하는
    방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    산화제의 알킨올에 대한 몰비는 1:2인 것을 특징으로 하는
    방법.
  20. 제 18항에 있어서,
    산화제는 반응온도가 약 3℃ 내지 11℃ 이하로 유지되도록 반응혼합물에 약 15분 내지 2시간에 걸쳐 첨가되는 것을 특징으로 하는
    방법.
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