KR20000004898A

KR20000004898A - 호르몬 대체 요법 및 호르몬 분배기

Info

Publication number: KR20000004898A
Application number: KR1019980702325A
Authority: KR
Inventors: 외르크 엘리젠; 유타 리틀
Original assignee: 클로제, 브뢰잠레; 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-30
Publication date: 2000-01-25
Also published as: HUP9802608A3; NO981412L; EP0854705B1; CZ95598A3; DK0854705T3; TW329389B; PL185848B1; CN1158206C; HUP9802608A2; WO1997011680A2; PT854705E; BR9610915A; DE69630968T2; AU714084B2; MX9802370A; AU7282796A; IL123691A0; JPH11512703A; PL325978A1; CN1198093A

Abstract

호르몬 대체 요법(HRT)을 위해 투여된 에스트로겐 및 프로게스토겐 중 하나 또는 두가지 모두의 일일 투약량을 변화시키는 방법은, 에스트로겐 또는 프로게스토겐의 일일 투약량이 변화할 때마다 내과의가 신규한 제품을 처방할 필요없이 쉽고 저렴하게 이루어질 수 있다. 즉, 바람직하게는 별개의 압출성 제약 조성물에 포함된 에스트로겐 및 프로게스토겐을, 수단을 포함하는 분배기로부터 경피 투여하여 이루어지며, 바람직하게는 분배기의 한정된 디지털 분배 처리에 따라 분배기로부터 단일 투약량으로서 분배되는 각 조성물 중 하나 또는 두가지 모두의 양을 변화시켜서 에스트로겐 및 프로게스토겐의 개별적으로 조절된 투약량을 갖는 조합 HRT에 최적으로 이용되도록 주치의 또는 조제 약사에 의해서만 조절될 수 있다.

Description

호르몬 대체 요법 및 호르몬 분배기

본 발명은 호르몬 대체 요법(HRT)을 수행하는 방법 그리고 그 방법을 수행하기 위한 분배기(dispenser) 및 장비에 관한 것이다.

폐경기 및 후폐경기의 여성에게 나타나는 골 유실 및 그로 인한 구조적 변형과 같은 생리학적 역효과를 방지하거나 적어도 감소시키는 HRT는, 폐경이 외과적으로 유도되거나 정상적인 노화 과정의 결과인지에 관계없이 오늘날에는 통상의 치료법이다. HRT는, 일반적으로 에스트로겐 및 프로게스토겐 모두를 일정하게, 예를 들면 매일 기본량으로 동시에 투여하는 방법 또는 에스트로겐을 일정하게 투여하고 프로게스토겐을 간헐적으로, 예를 들면 28일의 주기 중 10 내지 14일째에 투여하는 방법을 포함하며, 각 투약량은 주로 폐경 상태, HRT 또는 두가지 모두에 의한 결과로서 개인에게 나타나는 일반적인 증후에 따라 변한다. 이와 같은 투약량은 변할 수 있어서, 그 시기는 가끔, 예를 들면 개인이 정기적인 검사를 위해 의사를 방문하는 시점인 매 6 개월 이상, 또는 보다 자주, 예를 들면 매달마다 또는 그 보다 더 자주, 개인이 바람직하지 않은 월경 증후를 나타낼 때, 예를 들면 불균일한 월경, 파혈 출혈(각각 조절된 투약량의 에스트로겐 및 프로게스토겐을 사용하여 조합된 HRT에 순응하도록 최적화되는, 또는 각각 조절된 투약량의 에스트로겐 및 프로게스토겐 연속 조합 HRT 섭생을 사용하는 조합된 HRT에 순응하도록 최적화하는 분배기의 일정한 디지털 분배 처리시에 에스트로겐 및 프로게스토겐의 불균형에 의한 일반적인 결과임), 과량의 혈액 유출, 심한 출혈 통증 또는 경련 또는 에스트로겐 및 프로게스토겐 중 하나 또는 두가지 모두의 투약량의 과다량에 따르는 다수의 기타 증후에 의한 호르몬성 부작용, 예를 들면 흉부 압통, 구역질, 부종, 월경성 질병 또는 상기 투약량의 과소량에 따르는 HRT 효능의 제한 및 기타 부작용을 나타낼 될 때가 그러한다. 더욱이, 폐경은 순환하는 혈청 에스트로겐 및 프로게스토겐 농도의 점진적인 감소를 포함하므로, 일반적으로 근폐경기 동안 에스트로겐 및(또는) 프로게스토겐을 보다 낮은 투약량으로 사용하여 HRT를 개시하고 폐경이 진행함에 따라 투약량을 점진적으로 증가시키는 것이 바람직하다.

또한, 기관이 일정 시기 동안 에스트로겐 결핍에 적응된 폐경후 여성의 경우에는 완전한 투약량을 수용할 경우 흉부 긴장, 구역질, 부종 및 기타 전형적인 부작용을 경험할 수 있으므로, 에스트로겐이 완전히 치환된 투약량으로 사용될 수 없다. 이와 같은 여성의 경우, 매우 소량의 투약량으로 개시하고 증후가 사라지거나 플라즈마 농도가 폐경전 수치에 도달할 때까지 점진적으로 증가시키는 것이 요망된다.

월경 불규칙성을 처리하기 위해 폐경 중에 프로게스테론 투약 농도를 변화시키는 방법 또한 자주 필요하다.

즉, 다양한 이유로 인해 모든 폐경기 여성에 적합한 에스트로겐 투약량 및 프로게스토겐 투약량의 획일화된 조합물은 고안될 수 없다. 하나의 이유는, HRT에서 수행되지 않는 정맥내 투여를 제외한 모든 유형의 투여에 나타나는 재흡수율이 개인에 따라 변화폭이 넓기 때문이다. 이와 같은 생체이용율의 차이는 100% 이상에 달할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여된 에스트라디올의 생체이용율은 평균적으로 경구 투약물의 5%이며, 이는 개인에 따라 3% 정도로 낮거나 6% 정도로 높을 수 있음을 의미한다. 획일화된 조합물이 적합하지 않은 다른 이유는 체중 차이 및 호르몬 전구체를 에스트로겐으로 전환시키는 효소를 포함함으로써 엔도크린 기능을 갖는 지방 질량 비율의 차이 때문이다. 세번째 이유는 에스트로겐과 프로게스토겐 사이의 상호작용으로서, 즉 프로게스토겐이 프로게스토겐 수용체의 생성을 촉진시키므로 에스트로겐의 존재 하에서는 프로게스토겐만이 유효하게 되기 때문이다.

이와 같은 몇몇의 경피성 투약형이 피임 목적으로 시판되고 있지만, 에스트로겐 및 프로게스토겐 중 하나만의 투약량 또는 모두의 투약량을 단지 소량으로 변화시킬 수 있는 융통성이 내과의에게 주어지지 않으므로, HRT로 사용되는 경우에 사용자가 에스트로겐 및 프로게스토겐의 개별 정제에 비해 심한 고통을 겪는다.

결과적으로, HRT용으로 상업적으로 제제된 에스트로겐 및 프로게스토겐은 1종 이상의 투약 강도로 조합된 에스트로겐/프로게스토겐의 정제로 시판된다. 그러나, 내과의는 여전히 시판되는 제품으로 처방될 수 있는 단일 투약 정량의 에스트로겐 및 프로게스테론을 벗어나지 못하고 있다. 더욱이, 복수의 투약 강도의 정제로 에스트로겐/프로게스토겐 조합물을 제공하는 경우 특정 에스트로겐 및 특정 프로게스토겐의 조합물을 생산하는 제조비가 증가되고 처방된 환자에 유용한 시판 조합물을 제조하기 위해 필요한 제약적 목록이 현저히 증가된다. 따라서, 일부 제약업자는 시판되는 모든 투약 강도의 에스트로겐/프로게스토겐 정제형을 갖추지 않으며, 이는 이상적으로는 현재 환자에게 나타나는 증후에 맞추어 제조되어야 하는 각 환자에 대한 투약 프로토콜에서 내과의에 의해 요구되는 융통성을 제한할 수 있다.

전술한 이유로 인해서, HRT에서 특정 에스트로겐 및 특정 프로게스토겐의 연속적인 투약량을 투여하는 방법이 필요하다. 즉, 둘 중 하나 또는 모두의 투약량은 주치의에 의해, 또는 필요한 경우에는 내과의, 환자에 의해서도 쉽게 변화될 수 있는데, 환자가 일일 투약량의 물리적 형태를 예를 들면 정제를 단편으로 절단하는 식으로 물리적으로 변화시킬 필요없이, 또는 의사가 다양한 형태, 예를 들면 호르몬 중 하나 또는 두가지 모두를 보다 높거나 낮은 강도로 포함하는 정제로 처방할 필요없이 쉽게 변화될 수 있다. 또한, 이와 같은 방법을 수행하기 위해 다양한 강도의 다수의 제품을 제조하는 제조자를 필요로 하지 않는 HRT 방법이 필요하다.

또한, 환자에 대해 처방된 투약형을 변화시키지 않으면서 별개로 또는 동시에 긴 HRT 시간 중에 에스트로겐 및 프로게스토겐의 개별 투약량이 쉽고 저렴하며 정확하게 변화될 수 있는, HRT 중의 호르몬의 자가 투여 방법이 필요하다.

또한, 에스트로겐, 프로게스토겐 또는 이 두가지 모두의 개별 투약량 강도가 자주 그리고 주치의가 바람직하다고 간주하는 정도로 변화되도록 허용하는, 처방된 호르몬의 분배기 및 HRT용 분배기를 포함하는 장비가 필요하다.

본 발명의 방법은, 별개의 압출성 제약 조성물에 함유된 특정 에스트로겐 및 특정 프로게스토겐을 HRT에 사용하고, 그리고 이 조성물을 함께, 즉 혼합물로서 동시에 또는 별개의 압출물로서 연속적으로 투여하여 상기의 필요성을 충족시킨다.

본 발명의 분배기 및 장비는, 압출성 제약 조성물을 계량되거나 측량된 압출 단편으로 분배하여 상기의 필요성을 충족시킨다.

다수의 유동성 재료, 즉 압출성 고상물 또는 점성 액상물을 분배하기 위한 장치에 대해 개시한 다수의 선행 특허가 있다. 이들 기술에 대한 개관을 위해서는, 미국 특허 5,020,694호 및 그에 인용된 참고 문헌을 참조한다. 또한, 미국 특허 제4,334,787호, 동 4,687,663호, 동 4,826,048호, 동 4,838,457호, 동 5,152,432호, 동 5,240,146호 및 동 5,339,990호를 참조한다. 이들 중 일부, 예를 들면 미국 특허 4,240,146호, 동 4,838,457호 및 동 4,826,048호에는 장치의 단일 분배 조절기에서 분배된 각 유동성 재료의 비 및(또는) 양을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 분배기가 개시되어 있다. 미국 특허 제5,240,146호에 따르면, 2종의 별개의 주사형 제약 조성물의 투약량 및 그의 비 모두가 변화될 수 있다.

선행 기술의 장치 중 어느 것도, 특히 경피성 투여, 투약량 및 에스트로겐/프로게스토겐 비 조절 및 제어; 압출성 반고상물인 에스트로겐 및 프로게스토겐의 투여; 단순하며, 바람직하게는 부주의하게 자가 투여된 에스트로겐 또는 프로게스토겐의 잘못된 투약량 또는 그의 비율에 대한 보호 수단을 포함하는, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 투여를 위한 장치 또는 장비 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 HRT 방법에 대하여 직접 개시하고 있지 않다.

<발명의 목적>

본 발명의 목적은, 제약 조성물의 처방형을 변화시킬 필요없이 에스트로겐 또는 프로게스토겐 또는 이 두가지 모두의 투약량을 쉽게 주기적으로 변화시킬 수 있는, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 조합물을 투여하는 HRT 방법을 제공하는 것이다.

다른 목적은, 에스트로겐만의 또는 프로게스토겐만의 또는 이 두가지 모두의 투약 정량이 주치의에 의해서만 변화될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

다른 목적은, 에스트로겐만의 또는 프로게스토겐만의 또는 이 두가지 모두의 투약 정량이, 주치의의 지시 사항에 따라 호르몬 처방된 환자에 의해 변화될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

다른 목적은, 최저 효율의 HRT 투약량(HRT 초기)을 알아내는 점진적인 접근법을 가능케하는 방법을 제공하는 것이다.

다른 목적은, 본 발명의 방법에서 사용되는 에스트로겐 또는 프로게스토겐 중 어느 하나 또는 두가지 모두의 초기의 개별 투약량이 임의의 바람직한 농도에 부합되도록 용이하고도 확실하게 변화될 수 있어서, 내과의가 상이한 시판형을 처방할 필요없이 주치의 또는 조제 약사가 투약량을 내과의가 바람직하다고 간주하는 임의 양으로 증가시키거나 감소시킬 수 있는 분배기를 제공하는 것이다.

다른 목적은, 에스트로겐 및 프로게스토겐 투약량의 개별 조절이 가능하고 고정된 조성물과 유사하게 2 가지를 동시에 함께 사용할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 본 발명의 방법에서 사용되는 에스트로겐 또는 프로게스토겐 중 어느 하나 또는 두가지 모두의 개별 투약량의 변화가 내과의에 의해서만 또는 주치의의 지시 사항에 따라 호르몬 처방된 환자에 의해서 용이하고도 확실하게 변화될 수 있는 분배기를 제공하는 것이다.

또 다른 목적은, 전술한 목적중 어느 하나에 의해 조성될 수 있는 장비에 관한 것이다

다른 목적은 본 발명이 속하는 당업계의 숙련자에게 명백할 것이다.

<발명의 요약>

방법의 측면에서 본 발명은, 투약량이 1회 이상 변화되는 연장된 시간 기간 동안 에스트로겐 및 프로게스토겐의 연속적 개별 투약량을 여성이 직접 분배하고 자가 투여하는, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 연속 투약량이 여성에 의해 자가 투여되는 하기 단계로 이루어진 HRT 방법에 관한 것이다:

a) 에스트로겐의 다수의 비구체화된 투약량을 포함하는 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제1 조성물의 제1 공급원으로부터 제1 조성물의 계량 부피를 에스트로겐의 단일 투약량으로서 전달 표면에 분배하는 단계;

b) 프로게스토겐의 다수의 비구체화된 투약량을 포함하는 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제2 조성물의 제2 공급원으로부터 제2 조성물의 계량 부피를 프로게스토겐의 단일 투약량으로서 전달 표면에 함께 분배하는 단계;

c) 제1 및 제2 조성물의 계량 부피 및 전달 표면을 에스트로겐 및 프로게스토겐의 투여 부위에 함께 전달하여 그 부위에 에스트로겐 및 프로게스토겐의 분배 투약량을 투여하는 단계;

d) 소정의 계획에 따라 a) 내지 c) 단계를 반복하는 단계;

e) 여성에게 일반적으로 나타나는 폐경 또는 HRT에 관련된 생리학적 증후에 따라 전달 표면에 단일 투약량으로서 분배된 제1 및 제2 조성물 중 1종 이상의 계량 부피를 주기적으로 변화시키는 단계.

제조 물품의 측면에서, 본 발명은 제약적으로 허용되는 별개의 압출성 조성물 중에 에스트로겐 및 프로게스토겐의 복수 투약량을 포함하는 분배기로부터 에스트로겐 및 프로게스토겐의 다수의 연속적 개별 투약량을, 분배기를 기계적으로 조절하여 간단하고 정확하게 변화될 수 있는 계량된 단일 투약량으로 분배하고 자가 투여하도록 적합화된, 하기 성분을 포함하는 분배기에 관한 것이다:

a) (i) 압출성 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제1 조성물 중에 에스트로겐의 다수 투약량을 포함하는 제1 챔버,

(ii) 제1 용기에 배출압이 가해질 때 제1 챔버 내의 제1 제약 조성물 일정량이 배출될 수 있는 배출 포트,

(iii) 제1 챔버에 배출압을 가하는 수단

을 포함하는 제1 용기;

b) (i) 압출성 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제2 조성물 중에 프로게스토겐의 다수 투약량을 포함하는 제2 챔버,

(ii) 제2 용기에 배출압이 가해질 때 제2 챔버 내의 제2 제약 조성물 일정량이 배출될 수 있는 배출 포트,

(iii) 제2 챔버에 배출압을 가하는 수단

을 포함하는 제2 용기;

c) (i) 에스트로겐 단일 투약량으로서 제1 계량 수단 내로 압출될 수 있는 제1 압출성 제약 조성물 양을 변화시키기 위한 제1 조절 수단

을 포함하고, 제1 챔버로부터 압출된 제1 압출성 제약 조성물 일정량을 수용하도록 적합화되고, 수용 모드로부터 디지털 방식에 따라 역으로 전환될 수 있으며, 배출 모드에서 제1 포트를 통해 제1 챔버와 연결되고, 제1 압출성 제약 조성물의 소정 량으로 충전될 수 있고, 충전된 제1 압출성 제약 조성물의 일정량이 이로부터 배출되어 분배기로부터 분배될 수 있는 제1 계량 수단;

d) (i) 프로게스토겐 단일 투약량으로서 제2 계량 수단 내로 압출될 수 있는 제2 압출성 제약 조성물 양을 변화시키기 위한 제2 조절 수단

을 포함하고, 제2 챔버로부터 압출된 제2 압출성 제약 조성물 일정량을 수용하도록 적합화되고, 수용 모드로부터 디지털 방식에 따라 역으로 전환될 수 있으며, 배출 모드에서 제2 포트를 통해 제2 챔버와 연결되고, 제2 압출성 제약 조성물의 소정량으로 충전될 수 있고, 충전된 제2 압출성 제약 조성물의 일정량이 이로부터 배출되어 분배기로부터 분배될 수 있는 제2 계량 수단;

e) 에스트로겐 및 프로게스토겐의 단일 투약량으로서 각각 제1 및 제2 계량 수단으로부터의 제1 제약 조성물 일정량 및 제2 제약 조성물 일정량을 분배기로부터 분배하기 위한 분배 수단.

도면 전체에서 동일한 번호는 같거나 유사한 부분을 나타내는 첨부된 도면을 함께 참조할 때, 본 발명의 다양한 다른 목적, 특징 및 그에 따른 장점은 보다 충분히 이해될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 연고제 또는 크림제 분배기의 개략적인 횡단 정면도이고,

도 2는 본 발명에 따른 연고제 또는 크림제 분배기의 제1의 다른 태양의 횡단 정면도이며,

도 3은 도 2에 도시된 제1의 다른 태양의 횡단 측면도이고,

도 3a는 도 2 및 3의 태양에서 사용된 밸브 부재의 사시도이며,

도 4는 도9에 도시된 바와 같이 분배되는 단일 투약 정량을 측정하기 위한 계량 수단을 포함하는 장비에 사용되도록 적합화된, 한 쌍의 챔버 및 계량 및 분배 노즐을 구비한 본 발명에 따라 형성된 단일 튜브의 측면도이고,

도 5는 다른 형상의 계량 및 분배 노즐을 갖고 부분적으로 비어있는 형태로 저부로부터 부분적으로 감긴 것으로 도시한 것을 제외하고는 도 4에 나타낸 것과 유사한 단일 튜브의 측면도이며,

도 6은 도 4의 태양의 계량 및 분배 노즐의 6-6 선에 나란한 횡단면도이고,

도 7은 도 6에 도시된 계량 및 분배 노즐의 제1의 다른 태양의 상응도이며,

도 8은 도 6에 도시된 분배 노즐의 제2의 다른 태양의 도 5의 8-8선에 나란한 상응도이고,

도 9는 라이너 그래프를 갖는 챠트 위에 단일 압출물로서 2종의 연고제 혼합물을 분배하는, 4 내지 5에 도시된 연고제 튜브 형태의 본 발명에 따른 장비의 다른 태양의 사시도이며,

도 10은 한 쌍의 라이너 그래프를 갖는 챠트 위에 별개의 압출물로서 2종의 연고제의 별개의 압출물을 분배하는, 한 쌍의 연고제 튜브를 사용하는 본 발명의 장비의 사시도이고,

도 11은 스틱형 분배기에 설치된 회전성 립스틱형 하우징에 내장된 한 쌍의 분산성 스틱 제약 조성물 및 계량 캡 내의 계량 챔버의 형태를 나타내는 스틱형 분배기 및 계량 캡의 각 전면벽이 부분적으로 제거된 분해 사시도이며,

도 12는 계량 캡이 분배기 위에 설치될 때를 제외하고는 제약 조성물이 분배되는 것을 방지하는 잠금 메카니즘을 또한 구비한, 도 11에 도시된 스틱형 태양과 유사한 한 쌍의 이중 분배기 및 캡을 도시한 부분 횡단 종평면도.

본원에서 사용된 "폐경" 및 "폐경의"라는 용어는 폐경전 및 폐경후 상태를 모두 포함하고, "계량"이라는 용어는 시각적으로 또는 소정의 기계 조작에 의해 측정되는 것을 의미하며, "함께"라는 용어는 동시에 또는 연속적인 것을 의미하고, "연속 투약량"이라는 용어는 주기적인 간격으로, 일반적으로 일일 투여되는 투약량을 의미하며, "연장된 시간 기간"이라는 용어는 한 달을 초과하여 몇 달 내지 몇 년의 기간을 포함하는 의미이고, "전달 표면"이라는 용어는 단일 투약량이 투여되도록 적합화되고 제약상 허용되는 조성물의 단일 투약량이 분배되어 그의 투여 부위에 단일 투약량을 전달하기 위해 사용되는 표면을 의미하며, "투여 부위"라는 용어는 HRT 제약 조성물이 투여되는 신체 부위, 예를 들면 제약 조성물이 국부 투여되는 경우에는 피부 부위 또는 다른 국부 부위를, 제약 조성물이 경구 또는 직장 또는 비그날(vignal) 투여에 적합화된 경우에는 경구 또는 직장 또는 비그날 강(腔)에 투여되는 것을 의미하고, "유동성"이라는 용어는 비분리형으로 분배될 수 있다는 의미이며, "비분리성"이라는 용어는 미립자가 아니라는 의미이고, "분산성"이라는 용어는 스틱 방취제와 유사한 방식으로 피부에 문질러서 투여될 수 있다는 의미이며, "압출성"이라는 용어는 적어도 분배되어 전달 표면에 전달되는 시간 사이의 기간 동안 복수의 투약 공급원으로부터 기계적 힘에 의해 일정한 물리적 형태를 갖는 압출물로서 분배될 있다는 의미이고, "고형 압출물"이라는 의미는 안정된 물리적 형태를 갖는 것을 의미하며, "유동성 압출물"이라는 의미는 불안정한 물리적 형태를 가져서 중력 하에서 상당한 속도로 평평화될 수 있는 것을 의미하고, "시트"라는 용어는 필름, 직포 및 부직포 및 종이를 의미한다.

보다 넓은 의미에서, 본 발명의 방법은

(a) 연속적으로 계량된 단일 투약량으로서 분배될 수 있는 에스트로겐의 복수의 비분리성 투약량을 포함하는 제1 압출성 제약 조성물의 제1 공급원;

(b) 연속적으로 계량된 단일 투약량으로서 분배될 수 있는 프로게스토겐의 복수의 비분리성 투약량을 포함하는 제2 압출성 제약 조성물의 제2 공급원;

(c) 별개의 공급원으로부터 조성물이 투여되도록 적합화된 투여 부위에 제1 및 제2 조성물의 계량량을 동시에 전달하기 위한 전달 표면;

(d) 호르몬의 단일 투약량으로서 제1 및 제2 조성물의 연속량을 별개의 공급원으로부터 전달 표면에 분배하기 위한 수단;

(e) 에스트로겐의 단일 투약량으로서 제1 공급원으로부터 분배된 제1 조성물의 양을 계량하기 위한 수단;

(f) 프로게스토겐의 단일 투약량으로서 제2 공급원으로부터 분배된 제2 조성물의 양을 계량하기 위한 수단을 이용한다.

본 발명의 각종의 태양에서,

a. 연속 투약량은 일일 투약량이고;

b. 제약 조성물은 고형 압출물로서는 압출성 반고상물이거나 또는 유동성 압축물로서는 점성 액상물이며;

c. 제약 조성물은 경피성 투여를 위해 적합화되고, 바람직하게는 경피성 흡수 증진제를 포함하며, 그리고 이들 조성물은 피부로 문지르는 방법 또는 접착 표면을 갖는 피부용 반창고의 일면에 제약 조성물을 도포하고 이어서 반창고를 환자의 피부에 부착하는 방법에 의해 투여되도록 적합화되고;

d. 제약 조성물은 경구 섭취를 위해 적합화되고 (i) 제약 조성물이 점성 액상물인 경우 전달 수단은 여성의 입으로 삽입하도록 적합화된 기구이거나 또는 (ii) 제약 조성물이 비점성 반고상물인 경우 전달 수단은 여성의 손이며;

e. 제약 조성물은 수동 펌프에 의해 분배되고;

f. 제약 조성물의 제1 및 제2 공급원은 하나의 분배기의 별개의 구획으로, 이로부터 각 제약 조성물의 개별 투약량이 2종의 개별 압출물 또는 바람직하게는 단일하게 혼합된 압출물로서 함께 압출되며;

g. 제1 및 제2 공급원 각각은, 에스트로겐 및 프로게스토겐 중 하나 또는 두가지 모두의 각 개별 정량을 변화시키기 위해 주치의에 의해 개방되도록 적합화된 용기에 포함되고;

h. 전달 표면은 여성의 손이고 분배된 조성물을 호르몬의 경피성 투여가 일어나는 피부의 표면에 문질러서 에스트로겐 및 프로게스토겐이 여성에게 투여되며;

i. 전달 표면은 시트이고 에스트로겐 및 프로게스토겐의 투약량을 포함하는 시트 면을 적용하여 호르몬-함유 조성물이 여성의 피부에 전달되고, 여기서 시트 면은 또한 (i) 이 면에 도포된 압출물 양에 포함된 에스트로겐 및 프로게스토겐의 각 투약량을 확인하는 표시 및 (ii) 여성의 피부에 시트를 부착하기 위해 적합화된, 압출물 또는 압축물들이 도포되는 영역 둘레의 접착 영역 중 하나 또는 모두를 임의로 포함하고;

j. 제약 조성물의 계량량은 제1 및 제2 용기 내에 조성물이 보유되는 분배기로부터 분배되고, 분배기는 용기 중 하나 또는 모두로부터 단일 투약량으로서 분배되는 제약 조성물의 양을 변화시키기 위한 기계 수단을 포함하며, 이들 수단은 바람직하게는 분배기로부터 단일 투약량으로서 압출되는 에스트로겐 함유 또는 프로게스토겐 함유 조성물의 길이 또는 직경을 변화시켜서 제1 또는 제2 용기로부터 분배되는 제약 조성물의 양을 변화시키는 식으로 작동하고,

k. 단일 투약량의 투여 계획은 일일 단위이고; 제약 조성물은 반고상물 또는 점성 액상물이며; 제약 조성물은 제1 및 제2 용기 모두가 별개의 챔버에 내장된 분배기로부터 계량되고, 분배기는 손으로 가해진 분배압에 따라 용기 중 하나 또는 모두로부터 분배되는 제약 조성물의 양을 변화시키기 위한 기계적 수단을 포함한다.

각종의 측면에서, 본 발명의 제조 물품은 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다:

a. 시트가 시트에 도포될 각 제약 조성물 일정량을 표시하는, 시트의 면에 인쇄된 시각적 지표를 임의로 포함하고, 조성물이 피부에 도포될 때 제1 및 제2 조성물 각각은 호르몬의 경피 흡수에 적합화되며, 임의로 또한 시트는 피부에 접착식으로 적용되도록 적합화된 피부용 반창고로서 에스트로겐 및 프로게스토겐의 단일 투약량을 포함한 시트 면이 피부에 접하고 시각적 지표가 그 시트 면에 인쇄되는 것인, 제1 및 제2 제약 조성물 선택량을 도포하기 위한 면에 표지를 포함하는 시트인 전달 표면;

b. 반고상 제1 및 제2 조성물을 포함하는 분배기;

c. 제1 및 제2 조성물이 이로부터 동시에 분배되는 분배기;

d. 제1 및 제2 조성물이 이로부터 혼합된 압출물로 분배되는 분배기;

e. 각 챔버가 국부 투여에 적합화된 제약 조성물, 즉 압출성 반고상물 또는 점성 액상물 또는 분산성 스틱을 포함하며, 이 중 하나는 에스트로겐의 복수의 비분리성 투약량을 포함하고 다른 하나는 프로게스토겐의 복수의 비분리성 투약량을 포함하며, 각 챔버는 제약 조성물을 배출하는 출구 포트 및 챔버에 압출압을 가하기 위한 수단을 포함하는 것인, 한 쌍의 저장 챔버를 갖는 분배기;

f. 저장 챔버가 분배기로부터 제거될 수 있는 튜브인, 상기 e)에서 기재된 분배기;

g. 각 저장 챔버 또는 캡이 저장 챔버로부터 배출되는 제약 조성물의 소정량을 수용하도록 연결된 계량 챔버를 구비한 것인, 상기 e)에서 기재된 분배기;

h. 제약 조성물이 제약 조성물에 포함된 호르몬의 단일 투약량으로서 저장 챔버로부터 분배되어 유입되는 계량 챔버의 부피를 변화시키는 수단을 포함하는 것인, 상기 e), f) 또는 g)에 기재된 분배기;

i. 계량 수단이 저장 챔버의 배출 말단에 설치된 한 쌍의 압출 다이를 포함하고, 이 다이가 분배 수단으로부터 배출되는 압출물의 직경을 결정함으로써 단일 투약량으로서 압출된 압출물에서의 프로게스토겐의 투약량에 대한 에스트로겐의 비율을 결정하는 것인, 상기 e), f) 또는 g)에 기재된 분배기;

j. 계량 수단이 한 쌍의 계량 관 또는 챔버를 포함하고, 이들의 길이 또는 깊이가 에스트로겐 및 프로게스토겐의 단일 투약량으로서 저장 챔버로부터 배출된 제약 조성물의 양을 결정하는 것인 상기 e), f) 또는 g)에 기재된 분배기;

k. 저장 챔버로부터 배출된 제약 조성물의 계량 부피가 조절될 수 있는, 상기 e) 내지 i) 중 어느 하나에 기재된 분배기;

l. 계량 수단이 조절가능하고, 그의 조절 지점이 계량 수단과 연결된 일련의 지표에 의해 식별되며, 계량 수단이 압출 다이가 조절될 때 연속적으로 개별적으로 가시화될 수 있고 제약 조성물 일정 부피가 다이를 통해 압출될 때 압출되는 조절 지점에서 결정되는 제약 조성물의 양과 관련되는 것인, 상기 a) 내지 d) 중 어느 하나에 기재된 분배기;

m. 제약 조성물이 점성 유동성 액상물이고, 제1 및 제2 계량 수단이 제1 및 제2 용기에 연결된 한 쌍의 펌프를 포함하고, 각 펌프는 활성화될 때 용기로부터 점성 액상 조성물 일부분을 먼저 전달하도록 적합화되며, 펌프는 계량 챔버에 연결되고 이어서 계량 챔버 및 분배기로부터 계량된 분량을 배출하는 것인, 상기 a) 내지 l) 중 어느 하나에 기재된 분배기;

n. 상기 a) 내지 f) 중 어느 하나에 기재된 분배기 및 제2 성분으로서 전달 표면인 시트를 포함한 장비;

o. 전달 표면으로 사용된 시트에 일련의 지표를 계량 수단으로 구비한, 상기 m)에 기재된 장비;

p. 관 또는 챔버의 부피를 변화시키기 위한 다수의 수단을 포함하고, 분배기 내의 제약 조성물이 단일 투약량으로 계량되기 위해 관 또는 챔버로 배출되고, 상기 수단 중 하나가 분배기 내에 또는 위에 설치된 것인, 상기 b) 내지 l)중 어느 하나에 기재된 분배기를 포함하는 장비;

q. 상기 a) 내지 l) 중 어느 한 항에 기재된 분배기 및 분배기로부터 분배된 제1 및 제2 조성물을 수용하도록 적합화된 표면에 접착제를 포함하는 피부용 반창고 형태의 시트를 전달 표면으로서 포함하고, 여기서 제1 및 제2 조성물이 피부용 반창고에 도포된 후 피부용 반창고가 피부에 접착식으로 적용되도록 적합화되어 호르몬을 피부에 경피 전달하는 것인 장비;

r. 제약 조성물이 스틱형이고 립스틱형 용기 내의 분배기에 내장되고 용기의 기부를 비틀어서 분배될 수 있고, 용기는 바람직하게는 비어있는 경우 치환을 위해 제거될 수 있고, 제1 및 제2 계량 수단은, 캡이 분배기에 설치되어 단일 투약물의 정량이 분배될 때 분배기로부터 배출될 수 있는 스틱형 제약 조성물의 길이를 한정하는 분배기에 대한 캡 내의 챔버인, 상기 e) 내지 h), j) 및 k) 중 어느 한 항에 기재된 분배기를 포함하는 장비.

에스트로겐 및 프로게스토겐

본 발명의 제조 물품에 제시된 방법에서 사용된 제약 조성물은 에스트로겐 및 프로게스토겐을 포함한다.

본 발명에 사용될 수 있는 에스트로겐의 예로는 에티닐 에스트라디올 및 메스트란올(5-15 mcg/일), 에스트라디올 및 그의 에스테르류, 예를 들면 발레레이트, 아세테이트, 벤조에이트 및 운데실레이트(0.5-4 mg/일), 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 폴리에스트리올 포스페이트(2-8 mg), 에스트론, 에스트론 술페이트 및 공액 에스트로겐류(0.3-1.2 mg/일)가 있다(나타낸 투약량은 경구성일 경우이며; 경피성 투약량은 사용된 운반제의 흡수 효능에 따라 변할 것이다). 이들 중에서, 에틸 에스트라디올, 공액 에스트로겐류, 에스트론 그리고 특히 17β-에스트라디올이 바람직하다.

본 발명에 사용될 수 있는 프로게스토겐의 예로는 미분화 프로게스테론(100-200 mg/일), 노레티스테론 및 에스테르류, 예를 들면 아세테이트(0.5-2 mg/일), 노르게스트렐(80-250 mcg/일), 레보-노르게스트렐(40-125 mcg/일), 클로르마디논 아세테이트(1-2 mg/일), 시프로테론 아세테이트(1-2 mg/일), 데조게스트렐, 3-케토데조게스트렐(40-120 mcg/일), 드로스피레논(1-3 mg/일), 노르게스티메이트, 또는 게스토덴(20-80 mg/일)이 있다(나타낸 투약량은 경구성일 경우이며; 경피성 투약량은 사용된 운반제의 흡수 효능에 따라 변할 것이다). 이들 중에서, 게스토덴, 레보-노르게스트렐, 3-케토데조게스트렐, 드로스피레논 그리고 특히 게스토덴, 레보-노르게스트렐 및 3-케토데조게스트렐이 바람직하다.

본 발명의 제약 조성물은, 예를 들면 2% 농도의 17β-에스트라디올 또는 예를 들면 1% 농도의 레보-노르게스트렐 또는 생물학적으로 동일한 농도의 다른 에스트로겐 또는 프로게스토겐을 각각 포함한다. 0.25 - 1 g양의 각 조성물은, 50 mcg의 17β-에스트라디올 및 약 40 mcg의 레보-노르게스트렐과 거의 동일한 최소 일일 치료량의 방출 및 흡수를 확보하기에 충분할 것이다.

제약 조성물

본 발명의 방법에 사용되고 본 발명의 분배기에 존재하는 제약 조성물은, 비분리형으로 에스트로겐 또는 게스타겐 복수 투약량을 포함하여 바람직한 정량의 개별 투약량이 분배되도록 한다. 즉, 조성물은 압출성 점성 액상물, 예를 들면 전달 표면으로 이송된 후 유동하는 물질, 또는 압출성 반고상물, 예를 들면 압출 및 피부에의 도포 기간 중에 전달 표면에서 공간적으로 안정한 겔제, 연고제 또는 크림제, 또는 스틱형 방취제와 유사한 분산성 고상물이다. 조성물이 점성 액상물인 경우, 바람직하게는 점도가 2,000-100,000 cps, 더욱 바람직하게는 5,000-50,000 cps이어서, 로션형 펌프 분배기에 의해 분배되고 문질러져서 피부에 분산되는 식으로 투여될 수 있다(국부 투여). 조성물이 반고상물인 경우, 바람직하게는 점도가 50,000-500,000 cps이어서, 페이스트상 덩어리로 압출되고 경구 또는 경피 경로에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 미세 투과도가 1000 mm x 10^-1미만이고, 바람직하게는 1000 mm x 10^-1을 초과한다. 다른 방법(신장계 시험)에 의해 측정하는 경우, 신장계 수치는 200 mm²(보다 점성) 내지 4000 mm²(보다 유동성)이고, 바람직하게는 4000 mm²를 초과한다. 당업계 숙련자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 매우 점성인 압출성 액상물 및 매우 연성인 압출성 반고상물 간의 차이가 분명하지 않다. 본 발명의 목적에 비추어 볼 때, 두가지 모두가 적합하다.

에스트로겐 또는 프로게스토겐이 용해되거나 현탁되는 운반제는 수성일 수 있고, 내부에 포함된 선택된 호르몬이 저장 안정성, 또는 비수성, 예를 들면 에탄올 또는 메탄올인 경우에, 운반제는 경피성 약제 투여에 적합한 조성물에 통상적으로 사용되는 제약 담체, 보조제 또는 부형제 중 1종 이상을 함유할 수 있고, 당업계에 공지된 임의의 물질, 예를 들면 비독성이고 조성물의 다른 성분과 유해하게 상호작용하지 않는 임의의 액상제, 겔제, 용매제, 액상 희석제, 용해제 등을 포함할 수 있다. 적합한 보조제의 예로는 물, 저분자량 지방산류와의 액상 글리세릴 트리에스테르류 또는 왁스상 에스테르류, 저급 알칸올류, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 피마자유와 같은 천연유 또는 에틸렌 산화물 등과의 축합 생성물, 제약 등급의 광유와 같은 탄화수소류, 실리콘, 지방산의 모노글리세리드류 또는 디글리세리드류와 같은 유화제, 레시틴 또는 세팔린과 같은 포스폴리프산 유도체, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜류, 나트륨 카르복시메틸셀루로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 팽윤제가 부가되고 부가적으로 레시틴과 같은 분산제 또는 유화제가 첨가될 수 있는 수성상, 폴리옥시에틸렌 유도체 등이 있다. 보조제는, 부가적으로 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 또한 담체 성분으로도 작용할 수 있는 경피성 흡수 증진제를 포함한다. 조성물이 반고상물인 경우, 조성물의 압출에 필요한 에너지를 감소시키는 통상의 압출 보조제가 존재한다.

본 발명의 바람직한 태양으로 에스트로겐 및 프로게스토겐의 HRT 경피성 자가 투여에 적합화된 제약 조성물을 들 수 있으나, 본 발명의 기초가 되는 원리, 달리 말하면 비단독 투약형으로, 즉 에스트로겐 및 프로게스토겐 단일 투약량을 정제, 환제, 당의정제 또는 경피성 반창고가 아닌, 압출성 반고상물 또는 점성 액상물로 포함하는, 에스트로겐 및 프로게스토겐 다수 투약량을 포함하는 제약 조성물과 조절하여 각 호르몬의 개별 투약량 및 바람직하게는 그 비를 변화시킬 수 있는 분배 수단을 함께 사용하는 원리가, 섭취에 적합화된 호르몬에 대한 적합한 운반제 및 입으로의 유입에 적합한 전달 조성물, 예를 들면 투약량을 측정하기 위한 부피 지표를 갖는 스푼을 사용하여 경구 치료에 사용될 수 있음이 당업계 숙련자에게 명백할 것이다.

국부 조성물

본 발명의 방법 및 본 발명의 분배기에 사용되는 제약 조성물은 바람직하게는 피부(또는 점막)의 적합한 영역에 도포되어 투여된다. 즉, 이들 조성물은 바람직하게는 유효량의 흡수 증진제를 포함한다.

본원에서 사용된 "국부"라는 용어는 경피성 및 경점막성 투여 모두를 포함한다.

"유효량"이라는 용어는, 본원에서 국부 흡수(또는 침투) 증진제에 대해 사용될 때, 본 발명의 제약 조성물이 도포되는 피부 또는 점막 영역의 침투성, 및 그에 따른 바람직한 침투 깊이, 투여 속도, 및 전신 전달되는 약제의 양을 현저히 증가시키는 양을 의미한다.

흡수 증진제의 예로는 PCT/US90/01469에 기재된 것으로, 즉 제1 에테르 성분으로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노메틸 에테르, 또는 두가지 모두, 예를 들면 시판 제품인 트랜스쿠톨(Transcutol)를 포함하고, 그리고 제2 에스테르 성분으로 화학식 [CH₃(CH₂)_mCOO]_nR(식 중, n은 1 또는 2이 정수이고, m은 10 내지 18의 정수이며, R은 1 또는 2개의 히드록실기로 치환되거나 되지 않을 수 있는 저급 알킬(C₁-C₃)잔기임)의 화합물, 예를 들면 전형적으로는 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 자체, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 및 프로필렌 글리콜 또는 메틸 라우레이트 중 하나 또는 이 두가지 모두의 혼합물인 "PGML"로 시판되는 물질과 같은, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산 잔기 중 하나 또는 두 개 및 1종 이상의 저급 알칸올, 에틸렌 글리콜 및 프로피렌 글리콜 잔기를 포함하는 에스테르 성분을 갖는 혼합물이 있다. 이와 같은 증진제 조성물에서 에스테르 성분에 대한 에테르의 비(v/v)는 약 90:10 내지 약 10:90, 더욱 바람직하게는 약 90:10 내지 약 40:60의 범위이다. 바람직한 비는 증진제 조성물에 따라 변할 수 있다.

전달(투여) 표면은, 분배 수단에 계량 수단이 없을 경우 에스트로겐 및 프로게스토겐의 개별 투약량을 계량하기 위한 부피 표시 지표를 보유한 환자의 손일 수 있고; 오늘날 널리 사용되는 단일 도포기 볼을 구비한 방취제 분배기와 유사한, 2중 챔버의 "볼펜식" 도포기에 설비된 한쌍의 도포기 볼의 표면일 수 있고, 여기서 볼 아래의 저장기의 부피는 도포기가 수직 위치로 유지되면서 분배될 수 있는 호르몬을 함유한 유동성 액상물 각 단일 투약량을 결정하며; 캡이 계량 공동을 포함하는 이중 "스틱" 나사형 분배기의 상부 표면일 수 있고, 각 튜브가 분배기 캡에서 계량 공극을 충전시킬 때까지 나사 분배 수단이 회전할 때 포함된 호르몬의 단일 투약량으로서 분배될 수 있는 한 쌍의 튜브의 고상 확산성 겔의 각 단일 투약물 높이를 공동이 결정하며; 또는 종이, 플라스틱 필름 또는 직포 또는 부직포 시트일 수 있고, 도포되는 압출물의 복수 투약 공급원이 개별 투약 정량을 계량하기 위한 장치가 없는 경우, 이 시트는 포함된 호르몬 투약량에 가해지는 에스트로겐 또는 프로게스토겐 또는 이둘 모두를 포함하는 압출물 정량과관 련된 지표를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 경피성 투여에 대해 적합화되고 전달 표면은 HRT를 수용하는 환자의 손이다.

시트 또는 필림이 호르몬의 경피 투여를 위해 선택된 피부 영역에 제약 조성물을 운반하기 위한 전달 표면으로 사용될 때, 시트 또는 필름은 또한 조성물과 피부의 접촉 시간을 연장시키는 경피성 반창고로 사용될 수 있고, 이 경우 압출물을 보유하는 시트 또는 필름의 면은 바람직하게는 또한 압출물을 보유한 영역의 외주를 따라 접착제 스트립을 그 위에 가질 수 있다. 투여 형태가 경구성인 경우, 전달 표면은 쌀 종이, 또는 젤라틴 필름의 시트와 같은 식용성일 수 있어서 압출물 뿐만 아니라 전달 표면이 환자에 의해 섭취될 수 있다. 압출물이 점성 액상물 또는 점착성 반고상물일 때 이와 같은 전달 표면이 유용하다.

투여 부위

물론 투여 부위는, 경구성, 경피성 또는 경점막성 투여에 대해 적합화될 수 있는, 에스트로겐 또는 프로게스토겐을 함유한 제약 조성물의 속성에 의해 결정될 것이다. 경피 투여가 바람직하다.

전달 표면

전달(투여) 표면은, 경피성 또는 경점막성 투여에 대해 적합화된 분산성 제약 조성물의 경우 또는 경구 섭취에 대해 적합화된 반고상물 제약 조성물의 경우, 또는 제약 조성물이 섭취에 대해 적합화된 유동성 액상물인 경우 환자의 손일 수 있고; 환자의 입에 삽입되도록 적합화되고, 에스트로겐 및 프로게스토겐이 개별 투약량을 계량하기 위한 부피 표시 지표를 보유하는 스푼과 같은 기구일 수 있으며; 오늘날 널리 사용되는 단일 도포기 볼을 구비한 방취제 분배기와 유사한, 2중 챔버의 "볼펜식" 도포기에 설비된 한쌍의 도포기 볼의 표면일 수 있고, 여기서 볼 아래의 저장기의 부피는 도포기가 수직 위치로 유지되면서 분배될 수 있는 호르몬을 함유한 유동성 액상물 각 단일 투약량을 결정하고; 캡이 계량 공동을 포함하는 이중 "스틱" 나사형 분배기의 상부 표면일 수 있고, 각 튜브가 분배기 캡에서 계량 공동을 충전시킬 때까지 나사 분배 수단이 회전할 때 포함된 호르몬의 단일 투약량으로서 분배될 수 있는 한 쌍의 튜브의 고상 확산성 겔의 각 단일 투약물이 높이를 공동이 결정하며; 또는 종이, 플라스틱 필름 또는 직포 또는 부직포 시트일 수 있고, 도포되는 압출물의 복수 투약 공급원이 개별 투약 정량을 계량하기 위한 장치가 없는 경우, 이 시트는 포함된 호르몬 투약량에 가해지는 에스트로겐 또는 프로게스토겐 또는 이둘 모두를 포함하는 압출물 정량과관련된 지표를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 경피성 투여에 대해 적합화되고 전달 표면은 HRT를 수용하는 환자의 손이다.

시트 또는 필림이 호르몬의 경피 투여를 위해 선택된 피부 영역에 제약 조성물을 운반하기 위한 전달 표면으로 사용될 때, 시트 또는 필름은 또한 조성물과 피부의 접촉 시간을 연장시키는 경피성 반창고로 사용될 수 있고, 이 경우 압출물을 보유하는 시트 또는 필름의 면은 바람직하게는 또한 압출물을 보유한 영역의 외주를 따라 접착제 스트립을 그 위에 가질 수 있다. 투여 형태가 경구성인 경우, 전달 표면은 쌀 종이, 또는 젤라틴 필름의 시트와 식용성일 수 있어서 압출물 뿐만 아니라 전달 표면이 환자에 의해 섭취될 수 있다. 압출물이 점성 액상물 또는 점착성 반고상물일 때 이와 같은 전달 표면이 유용하다.

전달 표면은 또한 에스트로겐 및 프로게스토겐의 단일 투약량이 분배기의 내부로부터, 예를 들면 스틱형 단일 투약량이 그 표면으로부터 돌출될 때까지 에스트로겐 및 프로게스토겐을 포함하는 스틱형의 제약 조성물용 립스틱형 홀더를 회전하여 배출되는 스틱형 분배기의 도포기 표면일 수 있고, 이 표면은 스틱의 말단 위에 설치된 분배기 본체의 표면 또는 회전자 도포기의 표면일 수 있다.

투여 빈도 및 기간

에스트로겐은 일반적으로 중단없이 일일 1회 이상 투여되고 바람직하게는 프로게스토겐 또한 연속적으로 투여된다. 예를 들면 근폐경기 동안 월경이 일어날 필요가 있는 경우, 일반적으로 28일의 처리 주기 중 12-14일 동안 프로게스토겐의 연속적인 첨가가 바람직할 것이다. 이같은 사항은 프로게스토겐을 전혀 투약하지 않는 수단을 제공하여 이루어질 수 있다. 이와 같은 형태의 연속 결합식 섭생은, 프로게스토겐을 연속적으로 제거한 후 각 처리 주기 중에 3 내지 7일의 비처리 간격을 포함할 수도 있다.

월경을 유도하는 다른 방법은, 경구 피임의 표준 섭생에서와 같이 대략적으로 매 4 주 동안 약 3 내지 7일의 비처리 간격을 갖는 주기적인 섭생에서 본 발명에 따른 분배기/방법에 의한 연속 결합식 처리법일 수 있다.

안티프로게스틴은 PCT 출원 제 US93/01931호에 기재된 바와 같이 에스트로겐과 프로게스토겐을 사용한 연속 결합식 처리법에서 월경을 유도하기에 효과적이다. 이들 에스트로겐 및 프로게스토겐은 중단되지 않고 6달 이하 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 이 기간 중에 바람직한 월경의 개시일 하루, 이틀 및(또는) 삼일 전에 항프로게스틴 월경-유도량을 부가적으로 투여하여 바람직하며 예정된 빈도, 예를 들면 매 20, 30, 60, 90, 120, 150 또는 180일에 월경이 유도될 수 있다. 별법으로, 에스트로겐 및 프로게스토겐의 투여는 월경 중에 또는 그 전에, 예를 들면 21-27일의 월경 주기 개시시 및 월경 후 약 6일 까지 중단될 수 있다.

본 발명의 방법은 HRT이므로, 반드시 에스트로겐 및 프로게스트론 개별 투약량은 연장된 기간 동안, 즉 한달 이상, 일반적으로 수달 이상 및 보통 1년 이상 및 주로 10년 이상 동안 투여된다. 이 같은 기간 동안, 에스트로겐 또는 프로게스토겐 또는 두가지 모두의 개별 투약 정량은 1회 이상, 주로 2회 이상, 일반적으로 에스토겐의 경우에는 최소 유효 치료 투약량이 밝혀질 때 까지 단계식으로 증가되면서 변한다. 주로, 환자가 근폐경기에서 후폐경기로 진행하면서 투약 정량은 다시 감소될 수 있는데, 이는 일반적으로 후폐경기 골 손실을 막는 에스트로겐 투약량이 월경 폐지기의 병을 효과적으로 처리하는데 필요한 투약량보다 낮기 때문이다.

특정 태양에 대한 설명

제 1 태양(도 1)

도 1에 도시된 본 발명의 분배기의 바람직한 제1 태양은, 저장기 하부 본체(2) 및 본체(2)의 상부에 설비된 상부 분배 캡부(4)를 구비한 단일한 이중의 연고제 이중 분배기(1)이다. 본체(2)는 함께 결합되고, 스페이서 바(7)에 의해 이격된 관계로 유지된 한 쌍의 하우징(2a, 2b)으로 이루어지며, 스페이서 바(7)는 하우징의 높이 방향으로만 돌출되어 하우징의 상부 사이에서 공간이 형성되고, 이 공간은 하부 말단에서 밀폐되고 상부 말단에서 개방되는 도관(5)을 형성한다. 단일 투약량이 분배기 하우징(2a, 2b)으로부터 분배된 후 완전한 단일 투약량이 계량 캡부(4) 내로 확실히 계량되도록 하는 안전 메카니즘으로서, 각 하우징(2a, 2b)은 그의 외면에 수직의 톱니형 홈을 갖는 스트립(3a, 3b)을 임의의 형태로 구비하고, 상부 본체(4)의 저부 내부 표면 상에 내부 립(4a, 4b)을 포함한다. 하우징 (2a, 2b)의 저부 표면에 일정 크기 및 형태의 한쌍의 오리피스(8a, 8b)가 포함되며, 이들 오리피스(8a, 8b)로 인해 한 쌍의 조절 나사(11a, 11b)의 홈이 난 몸대(10a, 10b)가 각각 오리피스(8a, 8b)를 통해 저부(2) 내면으로 돌출되고 나사(11a, 11b)의 머리는 하우징(2a, 2b)의 저부 표면의 외부 표면과 평행을 이룬다. 한 쌍의 얇은 지지 너트(12a, 12b)는 저부(2)의 내면에 위치하고 나사(11a, 11b) 위에 각각 끼워지며, 이들 지지 너트(12a, 12b)는 각각 한 쌍의 원통형 용기(14a, 14b)에 대한 지지 기부를 제공하고, 용기(14a, 14b)는 하우징(2a, 2b) 내에 위치하고 에스트로겐 및 프로겐스토겐의 복수 단일 투약량을 각각 포함하는 연고형의 제약 조성물(16a, 16b)를 각각 포함한다. 원통형 용기(14a, 14b)는 각각 공동(13a, 13b)을 갖는 두꺼운 기부(15a, 15b)를 구비하고, 공동은 외부 표면으로부터 상향하도록 돌출되고 미끄러져서 적합화되는 방식으로 조절 나사(11a, 11b)의 홈이 있는 각 말단을 수용하도록 적합화된다. 기부(15a, 15b)와 용기(14a, 14b)의 내용물(16a, 16b) 사이에 형성된 밀봉체는 스페이서 부재(27a, 27b)로서, 이들 부재(27a, 27b)는 각각 용기(14a, 14b)의 저부에 미끄러져서(상향 방향으로만) 적합화되고 각 투약량이 분배기(1)로부터 분배될 때 이들 부재와 내용물로 충전된 용기의 상부 표면 사이에 형성된 공동을 각각 유지시킨다. 보다 작은 직경의 말단 개구를 갖는 원통형 신장부(17a, 17b)는, 용기의 상부 말단에서 오리피스에 의해 내용물이 유동적으로 전달되는 용기(14a, 14b)의 각 상부 말단에 설치되고, 신장부(17a, 17b)의 제약 조성물(16a, 16b)이 용기(14a, 14b)로 역류하는 것을 각각 막는 보다 하부의 체크 밸브(18a, 18b)를 통해서 신장부(17a, 17b)로 용기(14a, 14b)의 내용물(16a, 16b)이 유동적으로 전달된다. 슬리브(19a, 19b)는 원통형 신장부(17a, 17b) 상에 미끄러지는 식으로 각각 설치되며, 각 슬리브(19a, 19b)는 상부 말단에서 밀폐되고 내부에 스프링(20a, 20b)을 각각 포함하며, 캡부(4)가 상승 및 하강할 때 스프링(20a, 20b)에 의해 슬리브(19a, 19b)는 저부 밸브(18a, 18b)로부터 최대 거리로 유지되지만 슬리브(19a, 19b)는 신장부(17a, 17b)로 미끄러지지 않는다. 신장부(17a, 17b)는 상부 분배 밸브(21a, 21b)를 통해 (가요성) 분배 도관(22a, 22b)과 각각 유동적으로 연결되고, 각 분배 도관(22a, 22b)이 분배 출구(23)에 함께 유동적으로 연결된다. 지시 바(25)에 의해 적소에 위치한 스프링(24)은 하부 본체(2) 상부 표면 및 상부 본체(4) 표면 아래 사이에 배치되고, 지시 바(25)의 상부 말단은 캡부(4)의 내부 표면에 설치되고 도관(5)에 미끄러지는 식으로 실장된다. 지시 바(25)는 넓은 하부 말단(25a)을 구비하며, 여기에 스프링(24)의 상부 말단이 설치된다.

작동 시에, 조절 나사(11a, 11b)는, 제약 조성물(16a, 16b)의 바람직한 양을 결정하는 높이로 용기(2a, 2b)를 상승시키는 정도로 회전하며, 제약 조성물(16a, 16b)은 용기(2a, 2b)로부터 각각 원통형 신장부(17a)와 슬리브(19a) 그리고 원통형 신장부(17b)와 슬리브(19b)에 의해 한정되는 챔버로 이송될 수 있고, 캡(4)이 하부 본체(2) 위에 하향식으로 완전히 가압될 때 용기(1)로부터 분배되는 프로게스토겐 및 에스트로겐의 각 단일 투약량을 챔버 부피가 결정한다.

하부 본체(2)에 대해 상부 본체(4)를 가압하여 용기(14a, 14b) 내의 제약 조성물(16a, 16b)의 혼합물 단일 계량 투약량이 분배기(1)로부터 분배된다. 각각 상부 분배 밸브(21a, 21b)와 하부 본체(2) 최상부의 상부 표면 사이의 거리에 의해 한정되는 유리 공간 △^a및 △^b은 슬리브(19a, 19b)가 신장부(17a, 17b)로 하향하도록 미끄러질 수 있는 거리를 한정하고, 나사(11a, 11b)에 의해 용기(14a, 14b)가 상승한 거리는, 캡(4)이 분배기(1)의 기저부(2)로 하향식으로 가압될 때 용기(14a, 14b)로부터 신장부(17a, 17b)로 그리고 이로부터 슬리브(19a, 19b)로 이송될 수 있는 제약 조성물(16a, 16b)의 부피를 결정한다. 하부 밸브(18a, 18b)는 이와 같이 이송된 조성물이 용기(14a, 14b)로 역류하는 것을 막고, 상부 밸브(21a, 21b)는 이와 같이 이송된 조성물이 분배 출구(23)를 통해 분배되도록 한다.

캡(4)은 스프링(24)에 의해 계량 연장 지점으로 복귀된다. 이 지점으로 복귀할 때, 용기(2a, 2b)에 역압이 형성되고, 이에 의해 용기 내의 조성물은 신장부(17a, 17b)로 들어가고, 또한 이에 의해 신장부의 조성물이 슬리브(19a, 19b)로 들어가서 다시 한번 슬리부를 충전시키고, 캡(4)이 하부 본체(2) 위에 다시 가압될 때 분배될 수 있는 플게스토겐 및 에스트로겐의 계량된 단일 투약량을 제공한다.

도 1의 태양에서, 분배 캡(4)의 측벽을 압착시켜 하부 본체(2)에 대한 위치가 낮아지게 하여 용기(2a, 2b) 측면 상의 톱니형 홈이 있는 스트립(3a, 3b)으로부터 립(4a, 4b)을 이탈시켜서, 캡(4)이 방출된다.

다른 태양(도시하지 않음)에서, 각 분배된 투약량이 프로게스토겐 및 에스트로겐의 완전한 투약량임을 확실히 하는 안전 메카니즘인 립(4a, 4b)은, 캡(4)의 측벽의 내면과 용기(2a, 2b)의 측벽의 상부와 이격되어 실장된 스프링에 의해 치환되고, 여기서 톱니형 홈이 있는 스트립(3a, 3b)은 용기(2a, 2b) 위에 상부 말단을 향해 수렴되는 식으로 설치되어, 이와 같은 톱니형 홈이 있는 스트립은 캡(4) 내부 표면에 설치된 톱니형 홈이 있는 스트립과 비평행 관계에 있게 되며, 캡이 분배기(1)의 하부 본체 위에 하향 이동할 때 후술한 스트립에 스프링이 부가되어 전술한 스트립은 후술한 스트립에 힘을 가하여 평형한 위치가 되어 제약 조성물 단일 투약량을 분배한다. 각 톱니형 홈이 있는 스트립의 비평행 관계로 인해 캡이 하향 이동하고 캡이 하부 본체(2)에 최대한으로 하향 가압될 때까지 상향 이동되는 것을 막는다. 최대한으로 하향 가압될 때 스트립이 이탈되고 상향 이동이 불가능하게 된다. 또 다른 태양에서(도시하지 않음), 립(4a, 4b) 및 톱니형 스트립(3a, 3b)는 생략되고 분배기(1)는 완전한 단일 투약량이 분배되었음을 확실히 하는 표지를 포함하지 않고, 캡이 하부 본체(2)에 가압된 후 캡이 최대한 가압될 때 캡이 이탈된다.

제2 태양(도 2, 3 및 3a)

이제는 도 2 및 도 3을 참조하는데, 여기서는 밸브 본체(32)를 구비한 분배 헤드(31)를 포함하는 이중 연고제 분배기(30)로서 형성된 본 발명의 분배기의 제2 태양을 도시한다. 도 3a에서 사시도로 나타낸 밸브 본체(32)는 기부(36)와 한 단위를 이루는 2개의 플랜지(flange)(34, 35) 사이의 추축 핀(33)을 추축으로 한다. 기부(36)는, 도 3의 실선의 위치에 있을 때 밸브 본체(32)의 궁형 계면에서 밸브 도관(39, 40)과 연결되는 채널(37, 38)을 구비한다. 밸브 본체(32)가 도 3의 점선 위치에 있을 때, 밸브 도관(39, 40)의 개구 말단이 노출되어 내부의 연고제가 조합체(30)로부터 분배될 수 있다.

밸브 본체(24)에 형성되고 밸브 도관(33, 34)과 나란한 원통형 통로(45, 46)에 설치된 한쌍의 개량 및 분배 피스톤(42, 44)이 밸브 본체(32)에 배치된다. 피스톤(40, 42)은 로드(47, 48)에 의해 한 쌍의 손잡이(50, 51)에 연결되고, 가압 시에 밸브 본체(24)는 도 3에 도시된 바와 같이 분배 위치에 놓이게 되면서 피스톤을 원통형 통로(44, 46)로 각각 밀어 넣는다.

분배기의 기부(30)는, 연고제 튜브(55, 56)를 수용하는 한 쌍의 홈이 있는 입구 개구(53, 54)를 구비한다. 본 발명에 따라, 연고제 튜브(55)는 프로게스토겐-함유 연고제(58)로 충전되고 튜브(56)는 또한 에스트로겐-함유 연고제(59)로 충전된다. 튜브(55)를 압착할 때에, 연고제(58)는 통로(31)를 통해 밸브 본체(24)의 밸브 도관(33)으로 압출되어 밸브 본체에 적제된다. 통상의 방법으로, 밸브 도관(33)의 상부 말단의 공기를 방출시킬 정도로 작지만 압출된 연고제(58)를 방출시킬 정도의 크기는 아닌 작은 직경의 구멍(도시하지 않음)을 통해 튜브(44)에 배출 수단이 구비된다. 유사하게, 튜브(56)를 압착하고 연고제(59)가 기부(30)의 통로(32)를 통해 밸브 본체(24)의 밸브 도관(34)으로 유입되도록 하여 연고제(59)가 튜브(56)로부터 분배된다. 도 2 및 3에 도시된 바와 같이, 피스톤(40, 42)은 각 하부 말단에 설치된 플러그(40a, 42a)를 가지고, 후자가 전자에 비해 길어서 밸브 도관(34)에 비해 밸브 도관(33)의 내부 부피가 감소된다. 결과적으로, 튜브(55) 압착시의 연고제(59) 보다 튜브(56) 압착시에 보다 적은 연고제(58)가 밸브 본체(24) 내로 압출된다. 핀(26)을 이동시켜서 밸브 본체(24)의 접속을 풀고, 플러그(40a, 42b) 중 적합한 하나를, 도관(33, 34) 내로 각각 압출될 수 있는 연고제(58 또는 59)의 양을 감소시키거나 증가시켜 바람직한 양으로 에스트로겐 또는 프로게스토겐의 투약량을 감소시키거나 증가시키는 다른 길이의 플러그로 치환하여 상기 플러그가 변화될 수 있다.

바람직한 양의 프로게스토겐 및 에스트로겐을 갖는 투약물을 분배하기 위해, 연고제(58, 59)로 충전된 밸브 도관(33, 34)를 구비한 밸브 본체(24)는 각각 도 3에 가상 도시된 위치에서 추축 핀(26) 둘레에 배치되고, 손잡이 또는 버튼(50, 51)이 가압되어 프로게스토겐 및 에스트로겐이 개구(33, 34)를 통해 예를 들면 환자의 손에 눌러지고, 환자의 손에서 이중 투약물이 혼합된 후 도포된다.

제3 태양(도 4-8)

도 4 및 5의 태양에서, 이중 챔버의 연고제 튜브(60)는 이중 챔버 튜브(60)를 제1 구획(64) 및 제2 구획(66)으로 양분하는 내벽(62)를 갖는다. 이중 챔버 연고제 튜브(60)는 개구(70)와 함께 네크(68)를 구비하고, 이를 통해 내벽(62)이 연장된다.

또한 도 6에 도시된 분배기 노즐(72)은 네크(68)로부터 돌출된 환상 리브(73)를 구비하여 네크(68) 상에 스넵(snap)식으로 설비된다. 분배기 노즐(72)은 홈이 있는 네크(68)에 단일 리브를 포함하는 노치(75)를 구비하여 내벽(62)에 대해 항상 동일하게 배향된다.

분배기 노즐(72)는 내벽(62)과 나란한 분리벽(77)을 구비하고, 분리벽(77)은 분배기 노즐(72)에서 제1 공동(76) 및 제2 공동(78)을 갖고 출구 개구(80, 82)를 각각 구비한 분리된 압출 다이를 형성한다. 출구(80)를 한정하는 분배기 노즐(72)의 외벽 부분이 출구(82)를 한정하는 부분(85)보다 얇으므로, 출구 개구(80)은 보다 큰 횡단면 출구 개구(82)을 구비한다. 출구 개구(80, 82)는, 도 4의 밀폐 위치 및 도 5의 개방 위치에 도시된 바와 같이, 힌지(84)를 추축으로하는 캡(83)에 의해 밀폐된다.

도 5에 도시된 바와 같은 식으로 저부로부터 이중 챔버 연고제 튜브(60)를 감을 때, 구획(64, 66)에 포함된 연고제가 다른 속도로 공동(76, 78)을 통과하고 다른 양으로 노즐(72)로부터 분배된다. 따라서, 공동(64)이 프로게스토겐 함유 조성물로 충전되고, 공동(66)이 에스트로겐 함유 조성물로 충전되는 경우, 2종의 조성물의 다른 양의 이중 투약량이 분배된다. 단일 투약량에서 프로게스토겐(88)에 대한 에스트로겐(89)의 비는, 간단히 도 7 및 8에 도시된 바와 같은 다른 벽 형상을 갖는 노즐(72a 또는 72b)로 노즐(72)을 대체하여 공동(76, 77) 내의 조성물 부피가 다른 비로 분배되도록 하여 변화된다. 예를 들면, 도 7 및 8에 도시된 바와 같이 노즐(72a 또는 72b)로 노즐(72)을 대체하여, 단일 투약량에서 에스트로겐에 대한 프로게스토겐의 비는 소정의 양으로 각각 변화된다.

도 9에 도시된 바와 같이, 제3 태양은 전달 시트(106) 및 도 4 및 도 5에 도시된 형태의, 일 구획에 에스트로겐 함유 조성물(101)을 다른 구획에 프로게스토겐 함유 조성물(102)를 포함하는 단일 이중 구획 분배 튜브(60)로 이루어진 장비의 중 일 요소이다. 도 9에 도시된 태양에서와 같이, 시트(106)는 본 태양에서와 같은 재료로 형성된 패드 형태의 복수의 1회용 시트 중 하나 일 수 있다. 시트(106)는 한 면에 선형 도시선(110)을 갖는 단일한 그래프(104)를 포함하고, 도시선(110)은 에스트로겐 및 프로게스토겐의 각종의 단일 조합 투약량, 예를 들면 "1"의 정수로 표시되는 표준 투약량 및 분수로 표시되는 보다 적거나 많은 투약량을 나타낸다. 에스트로겐 함유 조성물(101) 및 프로게스토겐 함유 조성물(102)의 조합 압출물(100)은 도 10에 도시된 바와 같이 시트(106)에 퇴적된다.

내과의는 단일 투약량으로서 그래프(104)에 퇴적되어야 하는 압출물(100)의 길이를 확인하여 에스트로겐 및 프로게스토겐의 초기 단일 투약량을 처방한다. HRT의 환자에 의해 일반적으로 나타내는 하나 이상의 증후에 따라서 에스트로겐 및 프로게스토겐의 비를 일정하게 유지하면서 에스트로겐 및 프로게스토겐 양자의 투약량 감소를 증가시키기 위해서, 내과의는 단일 투약량으로서 시트(106)에 퇴적되는 압출물(100)의 길이를 변화시키도록 환자에게 지시한다. 환자에 의해 자가 투여되는 단일 투약물 내의 에스트로겐만의 또는 프로게스토겐만의 투약량을 변화시키기 위해, 주치의 또는 환자에 의해 분배 노즐(72)이 도 7 및 8에 도시된 노즐(72a, 72b)로 대체되고, 이 노즐(72a, 72b)은 시트(106) 상에 환자에 의해 퇴적된 압출물 부분(101 또는 102)의 황단면을 적합한 양으로 변화시킨다.

제4 태양(도 10)

도 10에 도시된 바와 같이, 제4 태양은 한 쌍의 분배 튜브(90, 92) 및 전달 표면(98)을 포함하는 장비이다. 튜브(90)는 에스트로겐 함유 연고제(91)로 충전되고 튜브(92)는 프로게스토겐 함유 연고제(93)로 충전된다. 시트(98)는 패드 형태의 종이로 형성된 일회용 시트 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 아크릴 수지와 같은 내구성 세정 재료로 형성된 복수회용 단일 시트 중 하나 일 수 있다. 시트(98)는 한 면에 선형 도시선(100)을 갖는 한쌍의 그래프(96, 97)를 포함하고, 도시선(100)은 각각 에스트로겐 및 프로게스토겐의 각종의 단일 조합 투약량, 예를 들면 "1"의 정수로 표시되는 표준 투약량 및 분수로 표시되는 보다 적거나 많은 투약량을 나타낸다. 튜브(90)에 함유된 에스트로겐 함유 조성물(91) 및 튜브(92)에 포함된 프로게스토겐 함유 조성물(93)의 압출물(94, 95)은 도 10에 도시된 바와 같이 그래프(96, 97)에 각각 퇴적된다.

내과의는, 여성에 의해 자가 분배되어야 하는 압출물(94, 95)의 길이를 확인하여 에스트로겐 및 프로게스토겐의 초기 단일 투약량을 처방하여, 단일 투약량으로서 호르몬이 각각 그래프(96, 97)에 자가 투여된다. 이와 같은 확인은, 내과의가 도 7의 크로스헤칭(crosshatching)에 도시된 바와 같이 그래프(96, 97)의 적합한 부분을 착색함으로써 보조될 수 있다. HRT의 환자에 의해 일반적으로 나타내는 하나 이상의 증후에 따라서 투약량을 변화시키기 위해서, 내과의는 퇴적되는 압출물(94, 95) 중 하나 또는 모두의 길이를 변화시키도록 환자에게 지시하여, 환자에 의해 자가 투여되는 단일 투약물 내의 에스트로겐 및 프로게스토겐 중 하나 또는 모두의 양은 내과의에 의해 적합하게 간주되는 정도로 증가하거나 감소한다.

제 5태양(도 11)

도 11에 도시된 제5 태양은 이중 스틱형 도포기(110) 및 계량 캡(112)이다. 한 쌍의 립스틱형 분배기(114a, 114b)가 도포기(110)의 기부에 설치되고, 각 립스틱형 분배기(114a, 114b)는, 각각 도포기(110)의 기부 벽(119)의 홀(도시하지 않음) 내에 강성이지만 제거할 수 있도록 설비된 고정된 튜브형 기부(116a, 116b)를 각각 구비한다. 각각 고상의 분산성 에스트로겐 함유 및 프로게스토겐 함유 제약 조성물의 스틱(124a, 124b)에 대해 각각 원통형 손잡이(122a, 122b)에 부착된 통상의 트위스트형 분배 손잡이(120a, 120b)는 각 분배기의 기부에 회전식으로 설치된다. 홀더(122 a, 122b)는 통상의 나사 구동 메카니즘(도시하지 않음)에 의해 튜브형 기부(116a, 116b)에 각각 연결되어 트위스트형 손잡이(120a, 120b)는 홀더(122a, 122b) 및 이에 설치된 제약 조성물의 스틱을 각각 상승시키거나 하강시켜서, 홀더(122a, 122b)의 말단(126a, 126b)은 도포기(110)의 도포기 면(125) 위로 돌출한다(또는 아래로 후퇴한다).

캡(112)은, 도포기(110)의 상응하는 선반이 있는 상부(128)에 캡을 고정시키는 선반이 있는 내부 표면(127) 및 도포기(110)의 도포기 면(125)에 순응하여 곡선화된 상부 내부 표면(13)을 구비한다. 상부 내면(130)에, 스틱(124a, 124b)과 나란하고 공동을 제공하는 오목부(132a, 132b)를 구비하며, 캡(112)이 도포기(110)에 설비될 때 공극은 도포기 표면(125)을 초과하는 최대 거리를 결정하고, 스틱(124a, 125b)의 말단(126a, 126b)은 트위스트 손잡이(120a, 120b)에 의해 각각 분배되어, 분배될 수 있는 에스트로겐 및 프로게스토겐의 최대 단일 투약량을 결정한다. 오목부(132a, 132b)에 설비된 삽입물(134a, 134b)은 최대 거리를 감소시켜서 그로 인한 단일 투약물의 크기를 감소시킨다.

장비 형태에서, 캡(112)은 다른 두께의 삽입물을 제외하고는 삽입물(132a, 132b)와 유사한 투약 횟수 또는 특징적인 색상을 특징으로 하는 일련의 삽입물을 구비한다. 주치의 또는 조제 약사는 오목부(132a, 132b) 내에 적합한 삽입물 또는 삽입물들을 삽입시키고, 이 오목부는 도포기 표면(125)을 초과하여 분배될 수 있는 스틱(124a, 125b)의 양을 허용하여 단일 투약량으로 경피성 투여를 위해서 피부에 도포될 수 있다.

제 6태양(도 12)

도 12에 도시된 제6 태양에는 또한 이중 스틱형 도포기(110) 및 계량 캡(112) 및 동일한 방식으로 기능하는 것에 상응하는 번호가 주어진 다른 소자가 있다. 또한, 본 태양은 안전 시스템을 구비하고, 안전 시스템은, 계량 캡(112)이 도포기(110)에 설치되지 않는 경우 스틱(124a, 124b)이 분배되지 못하도록 하여, 단일 투약량으로 분배된 스틱(124a, 124b)의 양(126a, 126b)을 자가 투여하는 여성이 눈대중으로 어림하는 일을 피하게된다. 안전 장치는 캡(112)의 내부 표면에 설치된 로드(136)를 이용하여, 로드(136)는 분배기(114a, 114b) 사이에서 하향하도록 그러나 도포(110)의 기부(119) 위로 도포기(112)의 상부 표면의 오리피스(137)와 같은 축에 위치하도록 돌출된다. 상부 말단에 면판(138a)을 구비한 제2 로드(138)는 로드(136)와 동축으로 분배기(114a, 114b) 사이에 위치하여 도포기(110) 내에서 수직으로 움직일 수 있고,제2 로드(138)는 도포기의 벽(125)의 내부 표면에 접하여 오리피스(137)를 통해 돌출하는 것을 막는다. 로드(138)은 하향 돌출하여 도포기(110)의 저부 벽의 오리피스(144) 위에 동축 배치된 기부 판(140)과 접한다. 하향 돌출되고 도포기(110)의 저부 벽(119)의 외면과 같은 높이의 오리피스(144)를 통해 돌출되는 제3 로드(142)가 기부 판(140)의 하부 면에 설치된다. 캡(112)이 도포기(110)에 고정되지 않는 경우에는 도포기(110)의 저부 벽(119)의 내부 표면으로부터 상향식으로 돌출되어 설치된 스프링(142)에 의해 기부 판(140)은 로드(138)의 저부 말단에 대해 상향 가압 식으로 유지되고, 제 1 잠금 위치에 존재한다. 잠금바(146)는 제3 로드(142)의 하부 말단에 설치되고, 잠금바(146)는 손잡이(120a, 120b) 둘레의 한쌍의 다수의 리브(148a, 148b) 사이에 설비되고 스프링(145)에 의해 제1 잠금 위치로 상향 가압되며, 스프링은(145), 캡(112)이 도포기(110)에 설치되지 않을 때 손잡이가 회전하는 것을 막고 하향 가압되어 리브 아래의 제2 비잠금 위치로 돌출되며, 캡이 도포기에 설치될 때 손잡이가 회전하도록 한다. 도 11의 제5 태양과 동일한 방식으로 일일 투약량이 분배 및 투여된다.

변형된 태양(도시되지 않음)에서, 캡은 도포기 위에 설치될 수 있는 2가지 위치, 즉 도포기가 일반적이지 않고 도 12에 도시된 잠금 위치에 잠금 바(146)(손잡이(120a, 120b)가 회전하는 것을 막음)를 유지하는 경우 도포기 표면(125)을 보호하는 제1 캡핑 위치; 및 상기와 같은, 캡핑 위치를 초과하여 도포기(110) 위에 캡이 가압될 필요가 있고 잠금바(146)가 리브(148a, 148b)를 초과하도록 가압하여 손잡이(120a, 120b)가 회전되게 하는 제2 계량 위치를 갖는다.

제1 내지 제4 태양은 연고제의 형태인 본 발명의 방법에 사용되는 호르몬 함유 제약 조성물을 분배하기 위해 고안되었으나, 이들이 경구 투여될 수 있는 강성제 펠렛제 또는 로드형 압출물을 형성하는 보다 점성인 조성물에 사용되도록 적합화 될 수 있음은 당업자 숙련자에게 명백해질 것이다. 또한 본 발명이 관여되는 당업계의 숙련자에 명백해지는 바와 같이, 본 발명의 분배기 및 장비는 또한 임신 가능한 여성의 경구 피임을 위해, 예를 들면 에스트로겐 또는 프로게스테론 중 하나의 투약량을 변화시킬 때 또는 폐경 주기 중 선택된 수일에서만 프로게스테론을 포함할 필요가 있을 때 또는 에스트로겐 및 프로게스토겐을 투약량을 변화시키지 않으면서 선정된 날 중에 항프로게스토겐을 첨가할 필요가 있을 때 사용될 수 있다.

추가로 상세히 설명할 필요없이, 당업계 숙련자는 선술한 사항을 이용하여 충분히 본 발명을 이용할 수 있는 것으로 생각된다. 즉, 하기의 바람직한 특정 태양은 단지 예시를 위한 것으로 어떠한 식으로도 개시된 나머지 사항을 제한하지 않는 것으로 생각된다.

하기 실시예에서, 달리 지적되지 않는 한 임의 온도는 섭씨 온도로 수정없이 제시되고, 모든 부와 퍼센트는 중량 기준이다. 상기 및 하기에서 언급되는 모든 출원 명세서, 특허 명세서 및 공개 명세세의 모든 개시된 내용은 참고로 인용된다.

실시예 1

그 어머니가 골다공증인 가족 병력을 가지며 유동 에스트로겐 혈청 농도가 30 pg/mL 미만이며, 고온 플래시(flash) 및 일시적인 발한을 포함하는 폐경 증후를 약 6-12달 동안 나타내는 55-60 세의 폐경후 코카서스 인종 여성에게, 도 1에 따른 호르몬 분배기를 사용하여 이로부터 단일 투약량을 손에 매일 분배하고, 분배된 투약량을 상박의 세척된 피부에 문질렀다.

분배기의 2가지 챔버는 각각 하기 운반제를 기준으로 한 반고상(점도 10.000 cps) 제약 조성물 100 mL를 포함하였다.

카르보폴(Carbopol) 980	1.0 g(=1%)
NaOH	약 0.075 mg
벤질 알코올	1.0 mL
프로필렌 글리콜	10.0 mL
정제수	100 mL이 되게하는 양

벤질 알코올, 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물, 및 일부분의 물, 여기에 균일하게 분산된 카르보폴을 혼합하는 단계; 얻어진 분산액을 NaOH로 중화하는 단계; 및 잔류수를 함께 혼합하는 단계에 의해 제약 조성물을 제조하였다. 활성 화합물(14a)은 17β 에스트라디올 200 mg이었다. 활성 화합물(14b)은 레보노르게스트렐 100 mg이었다. 상부 본체부(4)를 가압하여 각 용기로부터 0.25 mL를 배출하여 에스트로겐-함유 및 프로게스토겐-함유 제약 조성물의 50:50 혼합물을 형성하였고, 이 조성물을 단일 투약량으로서 출구(23)를 통해 환자의 손으로 분배하였고, 환자는 상박 중 하나의 세척된 피부에 분배된 조성물을 문질렀다. 이 과정을 매일 반복하였다.

4주 후, 폐경 증후 및 호르몬 치료의 가능한 부작용 발생에 대해 환자를 재검사하였다. 조사 결과 환자는 폐경 증후는 보다 감소되었으나 만족스러운 정도로 완화되지 않고, 또한 HRT에 대한 현저한 부작용이 나타나지 않을 경우, 분배기(1)로부터 분배되는 단일 투약 정량을 조절하여 단일 투약량으로 분배되는 에스트로겐 함유 제약 조성물의 양을 25%로 증가시키고 함께 분배되는 프로게스토겐-함유 제약 조성물의 양이 동일하게 되도록 분배기를 조절하였다. 투약량 조절 결정을 위해 다른 보조 요소가 필요한 경우, 에스트라디올 혈청 농도를 측정하였다. 60 pg/mL미만으로 현저히 낮은 혈청 농도는 그에 따라 상승하는 에스트로겐 투약량 조절을 정당화하였다. 또한, 치료 시간 중 현저한 파열 출혈 속도는 프로게스토겐의 일일 투약량 증가, 예를 들면 프로게스토겐-함유 제약 조성물의 양을 50%로 증가시키는 것을 정당화하였다. 치료하고 4주 경과 후 여성이 여전히 질 출혈을 경험하는 경우, 프로게스토겐의 증가된 투약량이 정당화된다. 신체검사의 조직학적 검사에 의해 에스트로겐 우세 또는 프로게스토겐 우세의 징표가 드러날 수 있으므로, 이와 같은 결정 전의 자궁내막 신체검사에 의해 내과의는 에스트로겐 투약량 및 프로게스토겐 투약량 사이의 올바른 균형을 발견할 수 있었다.

HRT의 여성에 의해 자가 투여된 호르몬의 일일 투약량을 조절하는 이같은 과정을, HRT 기간 중에 반년마다 또는 주치의의 판단에 따라 보다 자주 반복하였고, 치료 대상에 최소량의 호르몬을 사용하여 항상 최적 치료 효과가 이루어졌고 필요한 경우 무월경 상태가 유지되었다. 폐경후 골다공증의 예방하기 위해, 에스트라디올 혈청 농도가 50-60 pg/mL 미만으로 유지되지 않도록 하였다.

실시예 2

각 조성물의 50:50 혼합물을 일일 투약량으로 분배할 때 도 2 및 3의 분배기를 사용하고, 각각 용기(14a, 14b)의 조성물과 동일한 제약 조성물을 포함하는 튜브(55, 56), 및 동일한 두께의 삽입물(42a, 42b)를 사용하여 실시예 1의 절차를 따른다. 다른 비로 투여되는 경우, 즉 에스트로겐 일일 투약량이 증가하거나 감소되고 프로게스토겐 일일 투약량이 동일하게 유지되는 경우 또는 그 반대인 경우에는 삽입물을 상응하는 보다 두껍거나 얇은 삽입물로 치환하였다.

실시예 3

각 조성물의 50:50 혼합물을 일일 투약량으로 분배할 때 도 4 및 5의 분배기를 사용하고, 각각 용기(14a, 14b)의 조성물과 동일한 제약 조성물을 챔버(64, 66) 내에 포함하는 튜브(60), 및 도 7에 도시된 분배 노즐(72a)를 사용하여 실시예 1의 절차를 따른다. 다른 비로 투여되는 경우, 즉 에스트로겐 일일 투약량이 증가하거나 감소되고 프로게스토겐 일일 투약량이 동일하게 유지되는 경우 또는 그 반대인 경우에는 노즐을 상응하는 노즐(72 또는 72b)로 치환하였다.

다른 상술된 프로게스토겐 및(또는) 에스트로겐의 생물학적 등량 및(또는) 투약 프로토콜(protocol) 및(또는) 본 발명의 방법에서 사용된 특정 분배 장치로 선행하는 실시예에서 사용된 것을 치환시켜서 선행 실시예를 유사한 순서로 반복할 수 있다.

전술한 사항으로부터, 당업계 숙련자는 본 발명의 본질적인 특성은 취지 및 범주를 벗어나지 않는한 본 발명을 다양하게 변화 및 변형시켜 각종의 용도 및 조건에 적합화할 수 있음을 쉽게 알 수 있다.

Claims

투약량 중 하나 이상이 변화되는 연장된 시간 기간 동안 에스트로겐 및 프로게스토겐의 연속적 개별 투약량을 여성이 직접 분배하고 자가 투여하는, 에스트로겐의 연속 투약량 및 프로게스토겐의 다수의 연속 투약량이 여성에 의해 자가 투여되는 하기 단계로 이루어진 HRT 방법:

a) 에스트로겐의 다수의 비구체화된 투약량을 포함하는 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제1 조성물의 제1 공급원으로부터 제1 조성물의 계량 부피를 에스트로겐의 단일 투약량으로서 전달 표면에 분배하는 단계;

b) 에스트로겐의 다수의 비구체화된 투약량을 포함하는 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제2 조성물의 제2 공급원으로부터 제2 조성물의 계량 부피를 프로게스토겐의 단일 투약량으로서 전달 표면에 함께 분배하는 단계;

c) 제1 및 제2 조성물의 분배 투약량을 전달 표면으로부터 에스트로겐 및 프로게스토겐의 투여 부위에 함께 전달하여 그 부위에 분배된 에스트로겐 및 프로게스토겐을 투여하는 단계;

d) 소정의 계획에 따라 a) 내지 c) 단계를 반복하는 단계;

e) 여성에게 일반적으로 나타나는 폐경 또는 HRT에 관련된 생리학적 증후에 따라 전달 표면에 단일 투약량으로서 분배된 제1 및 제2 조성물 중 1종 이상의 계량 부피를 주기적으로 변화시키는 단계.
제1항에 있어서, 단계 d)의 소정의 계획이 일일 단위인 방법.
제1항에 있어서, 투여 부위가 여성의 피부 영역이고, 제1 및 제2의 제약적으로 허용되는 조성물이 경피 투여에 적합화된 것인 방법.
제3항에 있어서, 전달 표면이 여성의 손이고, 손을 피부에 문질러서 조성물이 여성 피부상의 경피성 투여를 위한 선택 부위에 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 제약 조성물이 압출물로서 분배되는 반고상물인 방법.
제1항에 있어서, 제1 및 제2의 제약적으로 허용되는 조성물이 각 공급원으로부터 동시에 분배되는 방법.
제1항에 있어서, 제1 및 제2의 제약적으로 허용되는 조성물의 분배 투약물이 전달 표면으로 분배되기 전에 혼합되는 방법.
제1항에 있어서, 단계 d)의 소정의 계획이 일일 단위이고; 투여 부위가 여성의 피부 영역이며, 제1 및 제2의 제약적으로 허용되는 조성물이 경피 투여에 적합화된 것이고; 조성물이 여성 피부상의 경피성 투여를 위한 선택 부위에 문질러서 전달되고; 제약 조성물이 반고상물이고 각 공급원으로부터 압출물로서 동시에 분배되며; 제1 및 제2의 제약적으로 허용되는 조성물의 계량 투약물이 전달 표면으로 압출되기 전에 혼합되는 방법.
제1항에 있어서, 제1 제약 조성물의 공급원이 단일 분배 수단의 제1 구획이고 제2 제약 조성물의 공급원이 단일 분배 수단의 제2 구획이고; 제1 및 제2 제약 조성물이 각 구획으로부터 각각 제1 및 제2 계량 챔버로 먼저 압출되며; 이어서, 계량 챔버의 내용물이 단일 압출물로 형성된 후 분배 수단으로부터 분배되는 방법.
제1항에 있어서, 각 공급원으로부터 압출되는 제1 및 제2 제약 조성물의 압출물 길이가 일정하고, 이에 포함된 호르몬의 투약량이 단계(e)에서 압출물 중 하나 또는 두가지 모두의 직경을 변화시켜 변화되거나, 또는 각 공급원으로부터 압출되는 제1 및 제2 제약 조성물 압출물의 직경이 일정하고, 이에 포함된 호르몬의 투약량이 단계(e)에서 압출물 중 하나 또는 두가지 모두의 직경을 변화시켜 변화되는 방법.
제1항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 에스트라디올 및 그의 에스테르류, 에스트론, 에스트론 술페이트 또는 공액 에스트로겐류이고 프로게스토겐이 미분화 프로게스테론, 노레틴드론 및 그의 에스테르류, 노르게스트렐, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 데조게스트렐, 3-케토데조게스트렐, 드로스피레논, 노르게스티메이트, 레보-노르게스트렐 또는 게스토덴인 방법.
제1항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올이고 프로게스토겐이 게스토덴, 레보노르게스트렐 또는 3-케토데조게스트렐인 방법.
제12항에 있어서, 단계 d)의 소정의 계획이 일일 단위이고; 제약 조성물이 반고상물이며; 제약 조성물이 제1 및 제2 용기가 모두 내장된 분배기로부터 계량되고, 분배기가 제약 조성물의 양을 변화시키기 위한 기계적 수단을 포함하고, 용기로부터 압출하기 위해 사용된 한정된 일정한 디지털 처리법에 따라 조성물이 용기로부터 분배되는 방법.
제약적으로 허용되는 별개의 압출성 조성물 중에 에스트로겐 및 프로게스토겐의 복수 투약량을 포함하는 분배기로부터 에스트로겐 및 프로게스토겐의 다수의 연속적 개별 투약량을, 분배기를 기계적으로 조절하여 변화될 수 있는 계량된 단일 투약량으로 분배하고 자가 투여하도록 적합화된, 하기 성분을 포함하는 분배기:

a) (i) 압출성 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제1 조성물 중에 에스트로겐의 다수 투약량을 포함하는 제1 챔버,

(ii) 제1 용기에 배출압이 가해질 때 제1 챔버 내의 제1 제약 조성물 일정량이 배출될 수 있는 배출 포트,

(iii) 제1 챔버에 배출압을 가하는 수단

을 포함하는 제1 용기;

b) (i) 압출성 반고상 또는 점성 액상의 제약적으로 허용되는 제2 조성물 중에 프로게스토겐의 다수 투약량을 포함하는 제2 챔버,

(ii) 제2 용기에 배출압이 가해질 때 제2 챔버 내의 제2 제약 조성물 일정량이 배출될 수 있는 배출 포트,

(iii) 제2 챔버에 배출압을 가하는 수단

을 포함하는 제2 용기;

c) (i) 에스트로겐 단일 투약량으로서 제1 계량 수단 내로 압출될 수 있는 제1 압출성 제약 조성물 양을 변화시키기 위한 제1 조절 수단

을 포함하고, 제1 챔버로부터 압출된 제1 압출성 제약 조성물 일정량을 수용하도록 적합화되고, 수용 모드로부터 디지털 방식에 따라 역으로 전환될 수 있으며, 배출 모드에서 제1 포트를 통해 제1 챔버와 연결되고, 제1 압출성 제약 조성물의 소정 량으로 충전될 수 있고, 충전된 제1 압출성 제약 조성물의 일정량이 이로부터 배출되어 분배기로부터 분배될 수 있는 제1 계량 수단;

d) (i) 프로게스토겐 단일 투약량으로서 제2 계량 수단 내로 압출될 수 있는 제2 압출성 제약 조성물 양을 변화시키기 위한 제2 조절 수단

을 포함하고, 제2 챔버로부터 압출된 제2 압출성 제약 조성물 일정량을 수용하도록 적합화되고, 수용 모드로부터 디지털 방식에 따라 역으로 전환될 수 있으며, 배출 모드에서 제2 포트를 통해 제2 챔버와 연결되고, 제2 압출성 제약 조성물의 소정량으로 충전될 수 있고, 충전된 제2 압출성 제약 조성물의 일정량이 이로부터 배출되어 분배기로부터 분배될 수 있는 제2 계량 수단;

e) 에스트로겐 및 프로게스토겐의 단일 투약량으로서 각각 제1 및 제2 계량 수단으로부터의 제1 제약 조성물 일정량 및 제2 제약 조성물 일정량을 분배기로부터 분배하기 위한 분배 수단.
제14항에 있어서, 분배기로부터 분배되기 전에 제1 및 제2 계량 수단으로부터 배출되는 에스트로겐 단일 투약량 및 프로게스토겐 단일 투약량을 단일 압출물로 혼합하기 위한 수단을 포함하는 분배기.
제14항에 있어서, 제1 및 제2 조절 수단이 분배기 내부에 위치하여 에스트로겐 및 프로게스토겐의 단일 투약량을 분배하는 개인에 의해 쉽게 접근될 수 없는 것인 분배기.
제14항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 에스트라디올 또는 그의 에스테르류, 에스트론, 에스트론 술페이트 또는 공액 에스트로겐류이고, 프로게스토겐이 미분화 프로게스테론, 노레틴드론 및 그의 에스테르류, 노르게스트렐, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 데조게스트렐, 3-케토데조게스트렐, 드로스피레논, 노르게스티메이트, 레보-노르게스트렐 또는 게스토덴인 분배기.
제14항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올이고, 프로게스토겐이 게스토덴, 레보노르게스트렐 또는 3-케토데조게스트렐인 분배기.
제18항에 있어서, 분배기로부터 분배되기 전에 제1 및 제2 계량 수단으로부터 배출되는 에스트로겐 단일 투약량 및 프로게스토겐 단일 투약량을 단일 압출물로 혼합하기 위한 수단을 포함하고, 에스트로겐이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올이며, 프로게스토겐이 게스토덴, 레보노르게스트렐 또는 3-케토데조게스트렐인 분배기.