KR19990087352A - 치료제로서의 시클로펜탄 헵타노(테노)산, 2-헤테로아릴알케닐유도체 - Google Patents

치료제로서의 시클로펜탄 헵타노(테노)산, 2-헤테로아릴알케닐유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시클로펜탄 헵타노산, 2-헤테로아릴 알킬 또는 알케닐 유도체들을 제공하며, 이들 유도체는 1 위치에서 히드록실, 알킬록시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있다 (예를 들어 1-OH 시클로펜탄 헵타노산, 2 헤테로아릴알케닐 유도체). 특히, 이들 유도체는 7-[5-히드록시-2-(헤테로원자 치환 히드록시히드로카르빌)-3-히드록시시클로펜틸]헵타노 또는 헵테노산들 및 상기 산들의 아민, 아미드, 에테르, 에스테르 및 알콜 유도체이며, 여기서 상기 히드록시기들 중의 적어도 하나는 에테르기로 대체된다. 이들 화합물은 안구 저혈증 효능이 있으며, 특히 녹내장 치료용으로 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 전신계 고혈압증 및 폐 질환에 광범위하게 적용할 수 있는 평활근 이완제이며, 위장 질환, 생식, 수정, 실금, 쇼크, 염증, 면역성 조절, 골격 신진 대사 장애, 신장 기능 장애, 암 및 기타 과증식성 질병들에도 적용할 수 있다.

Description

치료제로서의 시클로펜탄 헵타노(테노)산, 2-헤테로아릴알케닐 유도체
안구 저혈증제는 수술 후 및 레이저 시술 후의 트라베큘렉토미(trabeculectomy) 안구 고혈압성 에피소드, 녹내장과 같은 여러 다양한 안구 고혈압성 질환 치료에 효과적이며 수술 전의 보조약으로도 유용하다.
녹내장은 안구내압이 증가되는 특징이 있는 안질환이다. 그 발병 원인에 따라, 녹내장은 일차 또는 이차 녹내장으로 분류된다. 예를 들면, 성인에게 나타나는 일차 녹내장 (선천적 녹내장)은 개방 앵글(open-angle) 또는 급성 또는 만성 앵글 폐쇄(angle-closure)일 수 있다. 이차 녹내장은 포도막염, 안구내 종양 또는 확장된 백내장과 같은 이전에 존재하던 안구 질환으로부터 야기된다.
일차 녹내장의 잠재적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안구내압의 증가는 수양액(aqueous humor) 유출의 장애로 인한 것이다. 만성 개방 앵글 녹내장에서는, 전방의 챔버(anterior chamber) 및 그 해부학상 구조는 정상으로 나타나지만, 수양액의 배수가 저해된다. 급성 또는 만성 앵글 폐쇄 녹내장에서는, 전방의 챔버가 얕고, 여과 작용 앵글이 좁아지며, 홍채가 실렘관(canal of Schlemm) 입구의 주상 그물 구조(trabecular meshwork)를 가로막을 수 있다. 동공의 팽창은 홍채근을 앵글에 대해 전방으로 밀 수 있으며, 동공 차단을 발생시킬 수 있어 급성 발병 상태를 일으킬 수 있다. 전방의 챔버 각도가 좁은 눈은 정도가 심한 다양한 급성 앵글 폐쇄 녹내장에 걸리기 쉽다.
이차 녹내장은 후방의 챔버로부터 전방의 챔버로 계속해서 실렘관으로 흐르는 수양액과 관련하여 발생한다. 전방 세그먼트의 염증성 질환은 팽륭홍채(iris bombe)의 완전 후방 유착증을 일으킴으로써 수양액 누출을 저지할 수 있으며, 배수부를 삼출물로 막을 수 있다. 기타의 통상적인 원인들로는 안구내 종양, 확장된 백내장, 중앙 레티날 혈관 폐색, 안구 외상, 수술 절차 및 안구내 출혈 등이 있다.
모든 종류들을 함께 고려할 때, 녹내장은 40세 이상의 약 2%에서 발생하며, 급속한 시력 상실로 진전되기 전의 수 년 동안은 자각 증상이 없을 수 있다. 수술하지 않는 경우, 국소 b-아드레노리셉터 길항제(topical b-adrenoreceptor antagonists)가 전통적으로 녹내장 치료용 약으로 선택되었다.
일부 아이코사노이드(eicosanoids) 및 그 유도체가 안구 저혈증 작용을 하는 것으로 보고되었으며, 녹내장 치료용으로 추천되었다. 아이코사노이드 및 유도체는 프로스타글란딘 및 그 유도체와 같은 다수의 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음의 구조식을 갖는 프로스타노산의 유도체로서 묘사될 수 있다.
프로스타노산 골격의 지방족 고리 링에서 이루어지는 구조 및 치환체에 따라, 다양한 종류의 프로스타글란딘이 알려져 있다. 일반적인 프로스타글란딘 다음의 숫자 등의 기호에 의해 지시된 측쇄의 불포화 결합의 수 [예를 들어, 프로스타글란딘 E1(PGE1), 프로스타글란딘 E2(PGE2)] 및 α 또는 β에 의해 지시된 지방족 고리 링에서의 치환체의 배치 [예를 들어, 프로스타글란딘 F2 α(PGF2 α)]를 기초로 하는 분류도 있다.
프로스타글란딘은 초기에는 안구 고혈압성 효능이 있다고 여겨졌지만, 최근 10년간 축적된 증거에 의하면, 일부 프로스타글란딘은 대단히 효과적인 안구 저혈증제이며, 녹내장의 장기적 의료 치료에 이상적으로 적합하다는 것이 드러났다 (예를 들어, Bito, L.Z., Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M.M. ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; & Bito, L.Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S.M. & Neufeld, A.H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505 참조). 이러한 프로스타글란딘은 PGF2 α, PGF1 α, PGE2및 이러한 화합물의 C1내지 C2알킬 에스테르, 예를 들어 1-이소프로필 에스테르와 같은 소정의 지용성 에스테르를 포함한다.
정확한 메카니즘은 아직 알려져 있지 않지만, 실험 결과에 따르면, 프로스타글란딘으로 인한 안구내압 감소는 포도막공막(uveoscleral) 유출로부터 기인함을 알 수 있다 [Nilsson 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (suppl), 284 (1987)].
PGF2 α의 이소프로필 에스테르는 모(母) 화합물에 비해 현저히 큰 저혈증 효능을 갖는 것으로 나타났으며, 아마 각막을 보다 효과적으로 관통할 수 있기 때문일 것이다. 1987년에, 이 화합물은 "이전에 보고된 것들 중에서 가장 효능있는 안구 저혈증제"라고 묘사되었다 [예를 들어, Bito, L.Z., Arch. Ophthalmol. 105. 1036 (1987) & Siebold 등, Prodrug 5 3 (1989) 참조].
프로스타글란딘은 안구내에서 부작용이 현저히 적음이 드러난 반면, 이러한 화합물, 특히 PGF2 α및 그 프로드러그, 예를 들어 그 1-이소프로필 에스테르를 사람의 눈에 국소적으로 사용함에 따른 안구 표면 (결막) 충혈 및 이물감 등의 문제는 계속 남는다. 안압 증가와 관련된 병, 예를 들면 녹내장의 치료시의 프로스타글란딘의 임상적 잠재력은 이러한 부작용에 의해 크게 제한받는다.
Allergan, Inc.에 양도된 일련의 계류중인 미국 특허 출원들에는, 부작용이 전혀 또는 거의 없으면서 안구 저혈증 작용이 향상된 프로스타글란딘 에스테르가 개시되어 있다. 계류중인 USSN 596,430 (1990년 10월 10일자 출원)은 11-피바로일, 11-아세틸, 11-이소부티릴, 11-발레릴 및 11-이소발레릴 PGF2 α와 같은 소정의 11-아실-프로스타글란딘에 관한 것이다. 계류중인 출원 USSN 175,476 (1993년 12월 29일자 출원)에는 안구내압 감소 15-아실 프로스타글란딘이 개시되어 있다. 유사하게, 프로스타글란딘의 11,15-9,15 및 9,11-디에스테르, 예를 들면 11,15-디피발로일 PGF2 α는 안구 저혈증 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 계류중인 특허 출원 USSN 385,645 (1989년 7월 7일자 출원, 현재 미국 특허 제4,994,274호), USSN 584,370 (1990년 9월 18일자 출원, 현재 미국 특허 제5,028,624호) 및 USSN 585,284 (1990년 9월 18일자 출원, 현재 미국 특허 제5,034,413호) 참조.
Allergan, Inc.에 양도된 다른 특허들 및 특허 출원들은 증가된 안구내압 치료에 유용하고 또한 녹내장 치료에 유용한 다른 화합물을 개시하고 청구하고 있다. 상기 특허들 및 특허 출원들은 미국 특허 출원 제08/174,535호 [발명의 명칭 "치료제로서 유용한 시클로펜탄(텐) 헵테노 또는 헵타노산 및 그 유도체", 1993년 12월 28일자 출원] 및 미국 특허 출원 제08/443,992호 [발명의 명칭 "치료제로서 유용한 시클로펜탄 헵타노(테노)산, 2-헤테로아릴알케닐 유도체", 1995년 5월 18일자 출원]를 포함한다.
이들 모든 특허 출원들의 내용이 본 명세서에서 참조된다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 안구 고혈압증을 가진 포유 동물에게 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 치료상 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 안구 고혈압증 치료 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, 파선은 α 또는 β 배치를 가리키고, 대시(dash) 표시는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R은 헤테로아릴 라디칼 또는 치환 헤테로아릴 라디칼이고, R1은 20 탄소 원자까지를 포함하는 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 히드록실이며, X는 -OR6및 -N(R6)2으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼이고, Y는 =O 또는 2 수소 라디칼을 나타내며, 적어도 하나의 R1은 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시이다.
특히, 헤테로아릴 라디탈의 치환체는 저분자량 알킬, 예를 들어 C1내지 C6알킬; 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 요오도 및 브로모; 트리플루오로메틸(CF3); COR7, 예를 들어 COCH3; COCF3,; SO2NR7; SO2NH2; NO2; CN 등으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 R7은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 저분자량 알킬 라디칼이다.
다른 특징에 따르면, 본 발명은 계량하기에 적합한 용기에 들어있으며, 무독성의 안약으로 허용가능한 액체 비이클의 혼합물에, 상기한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료상 효과적인 양만큼 포함하는 안약액에 관한 것이다.
또 다른 특징에 따르면, 본 발명은 내용물을 계량하여 분배하기에 적합한 용기, 및 앞서 정의된 바와 같은 안약액을 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특징은 상기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 심장 혈관 질환, 폐 질환-호흡기 질환, 위장 질환, 증식 질환, 알러지 질환, 쇼크 및 안구 고혈압증 치료 방법을 제공한다.
마지막으로, 상기한 화학식에 의해 표현되고, 이하에 개시되며, 본 발명의 방법에 이용되는 화합물은 신규성과 진보성을 갖추고 있음을 분명히 하는 바이다.
본 발명은 시클로펜탄 헵타노산(heptanoic acid), 2-헤테로아릴 알킬 또는 알케닐 유도체들을 제공하며, 이들 유도체는 1 위치에서 히드록실, 알킬록시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있다 (예를 들어 1-OH 시클로펜탄 헵타노산, 2 헤테로아릴알케닐 유도체). 특히, 이들 유도체는 7-[5-히드록시-2-(헤테로원자 치환 히드록시히드로카르빌)-3-히드록시시클로펜틸]헵타노 또는 헵테노산들 및 상기 산들의 아민, 아미드, 에테르, 에스테르 및 알콜 유도체이며, 여기서 상기 히드록시기들 중의 적어도 하나는 에테르기로 대체된다. 이들 화합물은 안구 저혈증 효능이 있으며, 특히 녹내장 치료용으로 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 전신계 고혈압성 질환 및 폐 질환에 광범위하게 적용할 수 있는 평활근 이완제이며, 위장 질환, 생식, 수정(fertility), 실금(incontinence), 쇼크, 염증, 면역성 조절, 골격 신진 대사 장애, 신장 기능 장애, 암 및 기타 과증식성 질병들에도 적용할 수 있다.
도 1은 예 4(a)-(e) 및 5(a)-(e)로서 구체적으로 개시된 소정의 1-카르복실산 화합물 및 그 에스테르 유도체의 화학적 합성의 개략도.
도 2는 예 6(b)-(g)로서 구체적으로 개시된 소정의 1-아미도 화합물의 화학적 합성의 개략도.
도 3은 예 7(f)-(i)로서 구체적으로 개시된 소정의 1-이소프로필 에스테르 화합물의 화학적 합성의 개략도.
본 발명은 치료제, 예를 들어 안구 저혈증제로서의 시클로펜탄 헵타노(테노)산, 2-헤테로아릴 알킬 또는 알케닐 유도체의 사용에 관한 것이다. 본 발명에 따라 사용된 화합물은 하기의 구조식 Ⅰ에 의해 표현된다.
여기서, 치환체 및 기호는 상술한 바와 같이 정의된다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용된 화합물은 하기의 구조식 Ⅱ를 가진다.
여기서, 빗금친 부분은 α 결합을 나타내고, 내부가 칠해진 삼각형 부분은 β 결합을 나타내며, 기호들은 상술한 바와 같이 정의된다. 탄소 5 및 6 (C-5)와 탄소 13 및 14 (C-13)간의 결합의 점선은 단일 또는 이중 결합을 가리킨다. 만일 실선이 C-5 또는 C-13에서 사용되면, 이중 결합용 특정 배치를 가리킨다. 위치 C-8, C-9 및 C-11에서 사용된 빗금친 선은 α 배치를 가리킨다. 위치 C-12의 삼각형은 β 배향을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 그룹은 하기의 구조식 Ⅲ을 갖는 화합물을 포함한다.
여기서, Z는 O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, A는 N, -CH 및 C로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, R2는 수소, 할로겐 및 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, R3및 R4는 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 또는로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, R3및 R4는 컨덴스드 아릴 링(condensed aryl ring)을 형성하며, R5는 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬이다. 바람직하게는, X가 -N(R6)2일 때, Y는 =O이다.
더욱 바람직하게는, R5는 메틸이며 R2, R3또는 R4중의 적어도 하나는 클로로, 브로모 및 저분자량 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일 특징에 따르면, R2, R3또는 R4중의 적어도 하나는 클로로 또는 브로모이며, 더욱 바람직하게는 R2, R3또는 R4중의 적어도 하나는 브로모이거나 R2, R3또는 R4중의 적어도 두 개는 클로로 또는 브로모이다. 본 발명의 다른 특징에 따르면, R2, R3또는 R4중의 적어도 하나는 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
다른 바람직한 그룹은 하기의 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 상기한 화합물들은 종래의 공지된 방법에 의해 제조될 수도 있고, 다음의 작업예에 따라 제조될 수도 있다. 다음의 화합물들은 본 발명의 화합물의 특히 바람직한 대표적인 예이다.
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(3-(2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트
약제학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 작용을 계속 유지하면서 그것이 투여되는 대상체에게 어떠한 해로운 효과 또는 바람직하지 못한 효과를 주지 않는 소정의 염이다. 특히, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 아연과 같은 무기 이온으로 형성된 염이 해당된다.
약제학적 조성물은, 활성제로서, 치료상 효과적인 양의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염과 종래의 안약으로 허용가능한 약제학적 부형제를 결합하고, 안구에 국소적으로 사용하기에 적합한 단위 분량 형태로 제조함으로써 만들어진다. 통상적으로 치료상 효과적인 양은 액체 처방약에서 약 0.0001 내지 약 5% (w/v)이며, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0%(w/v)이다.
안약에 적용하는 경우에는, 주 비이클로서 생리학적인 염분을 함유한 용액을 사용하여 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 안약 용액의 pH는 적당한 완충 시스템을 사용하여 6.5 내지 7.2로 유지하는 것이 바람직하다. 이러한 형성물은 종래의 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정제 및 계면 활성제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 방부제는 염화 벤잘코늄, 클로로부타놀, 티메로살, 초산 페닐수은 및 질산 페닐수은을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 계면 활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 마찬가지로, 본 발명의 안약 제조시 다양한 비이클을 사용할 수 있다. 이들 비이클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 폴록사머스(poloxamers), 카르복실메틸 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈 및 순수(purified water)를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
긴장 조절제가 필요 및 형편에 따라 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화 나트륨, 염화 칼륨, 마니톨 및 글리세린, 또는 그 밖의 적합한 안약으로 허용가능한 긴장 조절제를 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
최종 형성물이 안약으로 허용가능한 한 pH를 조절하기 위한 다양한 완충제 및 다양한 수단을 사용할 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 구연산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 또는 염기를 사용하여 이들 형성물의 pH를 필요에 따라 조절할 수 있다.
유사한 특징으로서, 본 발명에서 사용하기 위한 안약으로 허용가능한 산화 방지제는 이성중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸레이티드 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole) 및 부틸레이티드 히드록시톨루엔을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
안약 제조시 포함될 수 있는 그 밖의 부항제 성분은 킬레이트제(chelating agents)이다. 바람직한 킬레이트제는 이덴테이트 이나트륨(edentate disodium)이며, 그 밖의 킬레이트제도 이것 대신 또는 이것과 함께 사용할 수 있다.
각각의 성분들은 통상 다음과 같은 양으로 사용된다.
성분 양(% w/v)
활성제 약 0.001-5
방부제 0-0.10
비이클 0-40
긴장 조절제 1-10
완충제 0.01-10
pH 조절제 q.s.pH 4.5-7.5
산화 방지제 필요에 따라
계면 활성제 필요에 따라
순수 필요에 따라 100%
본 발명의 활성 화합물의 실제 분량은 특정 화합물 및 처리되는 조건에 의존하며, 분량을 적절히 선택하는 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 안약 형성물은 점적기를 구비한 용기와 같이 계량하기 적합한 형태로 편리하게 포장되어 눈에 사용하기 용이하다. 점적용으로 적합한 용기는 통상적으로 불활성, 무독성 플라스틱 물질로 만들어지는 것이 바람직하며, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15 ㎖의 용액을 포함하고 있다.
본 발명은 다음의 예들 (이러한 예들에 제한되지 않음)에 의해 더욱 상세히 예시되고, 이 예들은 도 1 내지 4의 반응 스킴으로 요약되며, 여기서 화합물들은 예 및 도면 모두에서 동일한 명칭으로 식별된다.
화합물 5a
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(2-(3-클로로)벤조티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
단계 1: 에논(Enone) 2a 제조
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(THF) (2.0 ㎖) 내의 수소화나트륨 (27 ㎎, 1.15 m㏖)의 현탁액에 THF (2.2 ㎖) 내의 디메틸 4-(2-(3-클로로)벤조티에닐)-2-옥소-부틸포스포네이트 (363 ㎎, 1.15 m㏖)을 첨가하였다 (이 예에서, 벤조티에닐은 명세서 및 청구 범위에서 R로 표현되고 도면에서 Ar로 표현되는 헤테로 아릴 라디칼의 일 예임). 0.25 시간 후, THF (2.0 ㎖) 내의 알데히드 1 (507 ㎎, 1.04 m㏖)의 용액을 첨가하고 8 시간 동안 23℃로 서서히 데워서 반응시켰다 (도 1에서, THP는 테트라히드로피라닐을 나타냄). 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl로 쿠엔칭하고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 수성 상(phase)을 약간 산성으로 만들고 다시 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기물들을 함수(brine)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산/EtOAc)는 729 ㎎의 에논 2a를 제공하였다.
단계 2: 알콜 3a의 제조
테트라히드리도보레이트 나트륨 (40 ㎎, 1.05 m㏖)을 0℃에서 메탄올(MeOH) (2.1 ㎖) 내의 에논 (729 ㎎, 1.05 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 1N NaOH 및 EtOAc로 0.5 시간 동안 섞었다. 유기물 부분을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 후 진공 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC (실리카 겔, 3:1 헥산/EtOAc)에 의해 α-알콜 3a가 분리되었다.
단계 3: 트리올 4a의 제조
MeOH (0.4 ㎖) 내의 알콜 3a 및 PPTs(pyridinium p-toluene sulfonate)의 용액을 40℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 후 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 함수로 세정하였다. 유기물 부분을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공 농축시켜 트리올 4a를 얻었다.
단계 4: 카르복실산 5a의 제조
트리올 4a를 THF (0.8 ㎖)로 희석시키고, 수산화리튬 (H2O 내의 0.5 N 용액의 0.4 ㎖, 0.186 m㏖)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응물을 1N HCl로 산화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기물 부분을 함수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 EtOAc/MeOH)로 정화시켜 14.0 ㎎의 유리산(free acid) 5a를 제공하였다.
화합물 5a에 대해 설명한 방법, 단계 1 내지 4에 의해, 다음의 화합물이 스킴 1에 예시한 바와 같이 제조되었다.
화합물 5b
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디브로모)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
디메틸 4-(5-(2,3-디브로모)티에닐)-2-옥소-부틸포스포네이트의 사용을 제외하고는 5a에 대해 상술한 절차를 따라 제조하여 45 ㎎의 유기산 5b를 제공하였다.
화합물 5c
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(2-메틸)푸라닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
디메틸 4-(5-(2-메틸)푸라닐)-2-옥소-부틸포스포네이트의 사용을 제외하고는 5a에 대해 상술한 절차를 따라 제조하여 63.6 ㎎의 유기산 5c를 제공하였다.
화합물 5d
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
디메틸 4-(3-(2,5-디브로모)티에닐)-2-옥소-부틸포스포네이트의 사용을 제외하고는 5a에 대해 상술한 절차를 따라 제조하여 74 ㎎의 유기산 5d를 제공하였다.
화합물 5e
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-브로모-3-메틸)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
디메틸 4-(5-(2-브로모-3-메틸)티에닐)-2-옥소-부틸포스포네이트의 사용을 제외하고는 5a에 대해 상술한 절차를 따라 제조하여 40.6 ㎎의 유기산 5e를 제공하였다.
아미드 6b-g의 합성 (스킴 2)
화합물 6b
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2,3-디브로모)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드
5b를 합성하는 동안 단계 3으로부터 격리된 3α-트리올 4b (27 ㎎, 0.048 m㏖)를 염화 암모늄 (76 ㎎, 1.42 m㏖)과 함께 튜브에 넣었다. 암모니아 가스 ∼4.5 ㎖가 70℃에서 튜브내로 응축되었다. 튜브를 밀봉하고 16 시간 동안 65℃로 가열하였다. 튜브를 -70℃로 냉각하고, 배출구를 형성하여, 암모니아가 자발적으로 증발되게 하였다. 잔류물을 1:1 EtOAc/H2O에 용해하였다. 유기물 부분을 분리하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과시킨 후, 진공 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토 그래피 (실리카 겔, 9:1 CH2Cl2/MeOH)에 의해 16.8 ㎎의 타이틀 화합물 6b를 얻었다.
화합물 6c
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-메틸)푸라닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드
6b의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 3α-트리올 4c (51 ㎎, 0.126 m㏖)을 25.1 ㎎의 타이틀 화합물 6c로 변환시켰다.
화합물 6d
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2,5-디브로모)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드
6b의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 3α-트리올 4d (24 ㎎, 0.42 m㏖)을 12 ㎎의 타이틀 화합물 6d로 변환시켰다.
화합물 6e
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-브로모-3-메틸)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드
6b의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 3α-트리올 4e (63 ㎎, 0.126 m㏖)을 33 ㎎의 타이틀 화합물 6e로 변환시켰다.
화합물 6f
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드
6b의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 메틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 4f (50 ㎎, 0.127 m㏖)를 12 ㎎의 타이틀 화합물 6f로 변환시켰다.
화합물 6g
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵텐아미드
6b의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 메틸 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 4g (65 ㎎, 0.154 m㏖)를 35.8 ㎎의 타이틀 화합물 6g로 변환시켰다.
카르복실산 5a-e와 유사한 방식으로 제조하는 카르복실산 5f-i로부터 스킴 3에 예시한 바와 같이 대응하는 이소프로필 에스테르 7f-i를 제조하였다.
화합물 7f
이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트
사전에 제조한 카르복실산 5f (11.0 ㎎, 0.029 m㏖) 및 벤젠 (1.5 ㎖) 내의 O-이소프로필-N,N'-디이소프로필이소우레아 (270 ㎎, 1.45 m㏖)의 용액을 75℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% EtOAc)에 의해 정화시켜, 3.7 ㎎의 타이틀 화합물 7f를 얻었다.
화합물 7g
이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(4-(2-메틸)티에닐-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트
7f의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 사전에 제조한 카르복실산 5g (10 ㎎, 0.025 m㏖)를 7.3 ㎎의 타이틀 화합물 7g로 변환시켰다.
화합물 7h
이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(5-(2-메틸)티에닐-1E-펜테닐)-시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트
7f의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 사전에 제조한 카르복실산 5h (10 ㎎, 0.025 m㏖)를 7.8 ㎎의 타이틀 화합물 7h로 변환시켰다.
화합물 7i
이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2-메틸)티에닐-1E-펜테닐)-시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트
7f의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-히드록시-5-(3-(2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)-시클로펜틸]-5Z-헵테노산 5i (10 ㎎, 0.025 m㏖)를 7.0 ㎎의 타이틀 화합물 7i로 변환시켰다.
화합물 11f
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산
단계 1: C-15 히드록실기의 메틸화
MeOTF(methyl triflate) (97 ㎖, 0.86 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl2(1.5 ㎖) 내의 2,6-디-t-부틸-피리딘 (0.22 ㎖, 1.00 m㏖) 및 알콜 8f (160 ㎎, 0.28 m㏖)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 데우고 16 시간 동안 계속 섞었다. 포화 수성 NaHCO3로 쿠엔칭한 후, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물 부분을 1N HCl, 함수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과시킨 후, 진공 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)에 의해 123 ㎎의 15α, β-메틸 에테르 9f의 혼합물을 얻었다.
단계 2: 비스-테트라히드로피라닐 보호기의 제거
MeOH (3.0 ㎖) 내의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (40 ㎎, 0.16 m㏖) 및 알콜 9f (123 ㎎, 0.214 m㏖)의 용액을 40℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시킨 후 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3및 함수로 세정하였다. 유기물 부분을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산/EtOAc, 이어서 100% EtOAc)에 의해 잔류물을 정화시켜 20.6 ㎎의 15α-메틸 에테르 10f를 얻었다.
단계 4: 카르복실산 11f의 제조
10f의 에스테르 (10 ㎎, 0.025 m㏖)를 THF (0.4 ㎖)로 희석하고, 수산화리튬 (H2O 내의 0.5 N 용액 0.2 ㎖, 0.05 m㏖)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응물을 1N HCl로 산화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기물 부분을 함수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켜, 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 MeOH/EtOAc)에 의해 정화시켜 5.0 ㎎의 카르복실산 11f를 얻었다.
화합물 11i
7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(3-(2-메틸)티에닐-1E-펜테닐)-시클로펜틸]-5Z-헵테노산
11f의 제조에 대해 상술한 절차에 따라, 알콜 8i의 혼합물을 9.4 ㎎의 타이틀 화합물 11i로 변환시켰다.
화합물 12f
이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)-시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트 12f
무수 이소프로패놀 (3.0 ㎖) 내의 탄산칼륨 (20.4 ㎎, 0.15 m㏖) 및 에스테르 10f (20 ㎎, 0.05 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 잔류물을 1:1 EtOAc/H2O (∼20 ㎖)로 0.5 시간 동안 섞었다. 유기물 부분을 분리하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과시킨 후, 진공 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산/EtOAc)에 의해 잔류물을 정화시켜 20.2 ㎎의 타이틀 화합물 12f를 얻었다.
상기한 화합물들 중의 일부를 다음에 개시하는 바와 같은 다양한 시험관에서 분석하여 활성도를 테스트하였으며, 그 결과를 다음의 표 1 및 표 2에 기재한다.
서로 다른 프로스타노이드 리셉터들에서의 작용을 격리된 평활근이 마련되어 있는 시험관에서 측정하였다. 격리된 고양이 홍채 괄약근의 수축으로서 FP 활성도를 측정하였다. 격리된 토끼 경정맥의 평활근의 이완으로서 EP4활성도를 측정하였다. 격리된 쥐 흉곽 대동맥의 링(rings)의 수축으로서 TP 혈관 수축 신경 활성도를 측정하였다. 본 명세서 내에 개시된 화합물과 혈소판이 풍부한 혈장을 배양함으로써 건강한 인간 기증자로부터의 혈소판의 효과를 측정하였다. 20 μM ADP(adenosine diphosphate)에 의해 야기된 혈소판이 풍부한 혈장에서의 혈소판 응집을 억제하기 위해 본 명세서 내에 개시된 화합물의 효능에 의해 응집 억제도가 결정되었다.
상술한 화합물은 골다공증, 변비, 신장 질환, 성 기능 장애, 대머리, 당뇨병, 암 및 면역성 조절의 치료에 적용될 수 있다.
또한, 토끼 경정맥 조정에 있어서 혈관 내피와 관련되어 임시로 FPVASC라고 명명된 FP 리셉터의 활성도를 보고하는 많은 예들이 있다. 이러한 약품은 혈관을 확장시키므로, 이들은 고혈압증에 사용될 수 있으며 또한 조직 혈액 관류(tissue blood perfusion)가 손상되는 임의의 질환에 사용될 수 있다. 이러한 징후들은 전신계 고혈압증, 협심증, 발작, 레티날 혈관 질환, 파행(claudication), 레이노병, 당뇨병 및 폐 질환성 고혈압증을 포함하며, 이들에 제한되지 않는다.
또, 안구내압에 작용하는 예들 중 소정 화합물의 효과를 후속하는 표에 제공한다. 이 화합물들은 0.1% 폴리소르베이트 80 및 10 mM 삼(tris) (히드록시 메틸) 아미노메탄 히드로클로라이드(TRIS) 염기를 포함하는 비이클 내에 상기 농도로 제조되었다. 개의 한 쪽 눈 표면에 25 ㎕를 투여하고, 반대쪽 눈에 대조구로서의 비이클을 넣었다. 어플라네이션(applanation) 폐활량측정법에 의해 안구내압을 측정하였다. 개의 안구내압을 약물 투여 직전에 측정한 후, 6 시간 후에 측정하였다.
[표 1](계속)
[표 2](계속)
본 발명의 화합물들은 급성 심근 경색, 혈관 혈전증, 고혈압증, 폐질환성 고혈압증, 허혈성(ischemic) 심장 질환, 울혈성심마비 및 협심증을 포함하는 다양한 이상 생리학적 질환의 치료에도 유용하게 사용될 수 있으며, 이 경우 화합물들은 혈관을 확장시킬 수 있는 소정 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이에 의해 질병의 증상들을 경감시킨다. 예를 들어, 경구, 피부, 비경구, 피하, 정맥, 근육, 복강 또는 구강 경로에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단독으로, 또는 그 외의 공지된 혈관 확장 신경약과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 흰색 바셀린, 미네랄 오일 및 바셀린과 라놀린 알콜의 적절한 베이스의 약 0.10 내지 10%의 활성 인자를 함유하는 연고내에 포함될 수 있다. 당업자들은 그 외의 적절한 베이스를 용이하게 사용할 수 있음은 자명하다.
본 발명의 약제학적 조제물은 예를 들어 모두 수용성 또는 현탁가능한 화합물들을 종래의 용해 또는 현탁에 의해 그 자체가 알려져 있는 방식으로 제조된다. 나머지 언급된 이상 생리학적 질환의 치료시 투여된다. 입을 통해서 사용될 수 있는 약제학적 조제물들은 젤라틴으로 만들어진 푸시핏(push-fit) 캡슐을 포함하며, 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 푸시핏 캡슐은 락토오즈와 같은 필러(filler), 전분과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정제와 혼합될 수 있는 액체 형태의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 완충 염 용액에서와 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하다. 또, 안정제가 첨가될 수 있다.
액체 형태로 제공됨과 함께, 예를 들어 젤라틴 캡슐 또는 그 외의 적절한 비이클에서, 약제학적 조제물들은 적절한 부형제들을 포함하여, 약제학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물의 제조 처리를 용이하게 할 수 있다. 이에 의해, 필요에 따라, 적절한 보조물을 첨가한 후, 활성 화합물 용액을 고체 지지체에 부착시키고 최종 혼합물을 선택적으로 부숴 미립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어를 얻음으로써 경구용 약제학적 조제물을 얻을 수 있다.
양호한 부형제로는, 특히, 당, 예를 들어 락토오즈 또는 슈크로오즈, 마니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오즈 조제물 및/또는 인산 칼슘, 예를 들어 인산 트리칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 필러(fillers), 및 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 리치 전분질, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스고무, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 나트륨 카르복실메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 페이스트, 전분과 같은 인더(inders)가 사용된다. 원하는 경우, 분해 작용제가 상술한 전분과 같이 첨가될 수 있으며, 또한 카르복실메틸 전분, 교차 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알겐산(algenic acid) 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 보조물들은, 무엇보다도, 유량 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아르산염 또는 칼슘 스테아르산염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는, 원하는 경우, 위액을 견디는 적절한 코팅제를 구비한다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이것은 점성 아라빅(gum arabic), 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있다. 위액에 견디는 코팅제를 만들기 위하여, 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오즈 조제물 용액이 사용된다. 예를 들어 활성 화합물의 분량의 조합을 특정하거나 식별하기 위하여, 정제 또는 당의정 코팅제에 염료 또는 색소를 첨가할 수도 있다.
정맥내 투여 또는 비경구 투여에 적합한 형태는 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 그리고, 유성 주입 현탁액과 같은 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 수성 주입 현탁액은 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 안정제를 함유할 수 있다.
이상의 설명은 본 발명을 실현하기 위해 사용될 수 있는 특정 방법 및 조성물들을 상세히 개시하고 있으며, 최적의 모드를 나타내고 있다. 그러나, 당업자들에게 있어서는, 원하는 약물학적 특성을 갖는 다른 화합물이 유사한 방식으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물들은 다른 화학 반응을 통해 다른 초기 화합물로부터 얻어질 수 있음은 자명하다. 예를 들어, 본 발명은 상술한 화합물들의 소정 프로드러그 및 유도체를 예상할 수 있으며, 여기서 R6은이다. 이들 화합물은 종래 공지된 방법, 즉 상술한 1-히드록시 또는 1-아미노 또는 1-아미도 유도체의 아세틸화에 의해 적절한 산염화물 또는 산무수물로 만들어질 수 있다. 또한, 상기 1-히드록시, 또는 1-아미노 또는 1-아미도 유도체가 적절한 오르토 에스테르와 반응되는 경우, R6은일 수도 있다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 실질적으로 동일한 결과로 제조 및 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서 상에 개시된 세부적인 사항들은 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니므로, 본 발명의 범주는 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (29)

  1. 안구 고혈압증(ocular hypertension)을 가진 포유 동물에게 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 치료상 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 안구 고혈압증 치료 방법.
    [상기 식에서, 파선은 알파(α) 또는 베타(β) 배치를 가리키고, 대시(dash) 표시는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R은 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 라디칼이고, R1은 20 탄소 원자까지를 포함하는 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 히드록실이며, X는 -OR6및 -N(R6)2으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼,또는로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5는 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼이고, Y는 =O 또는 2 수소 라디칼을 나타내며, 적어도 하나의 R1은 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염임)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅱ로 표현되는 방법.
    (상기 식에서, 빗금친 부분은 α 결합을 나타내며, 내부가 칠해진 삼각형 부분은 β 결합을 나타냄)
  3. 제2항에 있어서, 헤테로아릴 라디탈의 치환체는 저분자량 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸(CF3), COR7, COCF3, SO2NR7, SO2NH2, NO2및 CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R7은 저분자량 알킬 라디칼인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합식 Ⅲ으로 표현되는 방법.
    (상기 식에서, Z는 O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, A는 N, -CH 및 C로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, R2는 수소, 할로겐 및 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, R3및 R4는 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 또는로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, R3및 R4는 컨덴스드 아릴 링(condensed aryl ring)을 형성하며, R5는 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬임)
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅳ로 표현되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, X는 -OH 또는 -NH2인 방법.
  7. 제5항에 있어서, Y는 =O이고 X는 -OH인 방법.
  8. 제5항에 있어서, Y는 =O이고 X는 이소프로폭시인 방법.
  9. 제5항에 있어서, Z는 S인 방법.
  10. 제5항에 있어서, Z는 O인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(3-(2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 화합물은 이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트인 방법.
  14. 하기 화학식 Ⅰ에 의해 표현되는 안구 고혈압증 치료용 화합물.
    [상기 식에서, 파선은 알파(α) 또는 베타(β) 배치를 가리키고, 대시(dash) 표시는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R은 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 라디칼이고, R1은 20 탄소 원자까지를 포함하는 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 히드록실이며, X는 -OR6및 -N(R6)2으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼,또는로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5는 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼이고, Y는 =O 또는 2 수소 라디칼을 나타내며, 적어도 하나의 R1은 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염임)
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅱ로 표현되는 화합물.
    (상기 식에서, 빗금친 부분은 α 결합을 나타내며, 내부가 칠해진 삼각형 부분은 β 결합을 나타냄)
  16. 제15항에 있어서, 헤테로아릴 라디탈의 치환체는 저분자량 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸(CF3), COR7, COCF3, SO2NR7, SO2NH2, NO2및 CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R7은 저분자량 알킬 라디칼인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합식 Ⅲ으로 표현되는 화합물.
    (상기 식에서, Z는 O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, A는 N, -CH 및 C로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, R2는 수소, 할로겐 및 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, R3및 R4는 수소, 할로겐, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 또는로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, R3및 R4는 컨덴스드 아릴 링(condensed aryl ring)을 형성하며, R5는 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬임)
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ⅳ로 표현되는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, X는 -OH 또는 -NH2인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, Y는 =O이고 X는 -OH인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, Y는 =O이고 X는 이소프로폭시인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, Z는 S인 화합물.
  23. 제10항에 있어서, Z는 O인 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 상기 화합물은 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(3-(2-메틸)티에닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 화합물은 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노산인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 화합물은 이소프로필 7-[3α,5α-디히드록시-2-(3α-메톡시-5-(2-푸라닐)-1E-펜테닐)시클로펜틸]-5Z-헵테노에이트인 화합물.
  27. 계량하기에 적합한 용기에 들어있으며, 무독성의 안약으로 허용가능한 액체 비이클의 혼합물에 제14항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 치료상 효과적인 양만큼 포함하는 안약액.
  28. 내용물을 계량하여 분배하기에 적합한 용기, 및
    무독성의 안약으로 허용가능한 액체 비이클의 혼합물에 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 상기 용기내의 안약액
    을 포함하는 약제학적 제품.
  29. 전신계 고혈압성 질환 및 폐 질환 또는 위장 질환, 생식, 수정(fertility), 실금(incontinence), 쇼크, 염증, 면역성 조절, 골격 신진 대사 장애, 신장 기능 장애, 암 및 과증식성 질병 중 하나의 질병을 가진 포유 동물에게 하기 화학식 Ⅰ로 표현되는 화합물을 치료상 효과적인 양만큼 투여하는 단계를 포함하는 상기 질병들의 치료 방법.
    [상기 식에서, 파선은 알파(α) 또는 베타(β) 배치를 가리키고, 대시(dash) 표시는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, R은 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴 라디칼이고, R1은 20 탄소 원자까지를 포함하는 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 히드록실이며, X는 -OR6및 -N(R6)2으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼,또는로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5는 1 내지 6 탄소 원자의 저분자량 알킬 라디칼이고, Y는 =O 또는 2 수소 라디칼을 나타내며, 적어도 하나의 R1은 히드로카르빌록시 또는 헤테로 원자 치환 히드로카르빌록시 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염임)
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