KR102159427B1 - 지방 감소를 위한 미용적 방법 및 치료적 용도 - Google Patents
지방 감소를 위한 미용적 방법 및 치료적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102159427B1 KR102159427B1 KR1020177034378A KR20177034378A KR102159427B1 KR 102159427 B1 KR102159427 B1 KR 102159427B1 KR 1020177034378 A KR1020177034378 A KR 1020177034378A KR 20177034378 A KR20177034378 A KR 20177034378A KR 102159427 B1 KR102159427 B1 KR 102159427B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- fat
- administered
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 230000009467 reduction Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 73
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 20
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 claims description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 abstract description 67
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 105
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 23
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 7
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 7
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- -1 patches Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700016256 Dihydropteroate synthases Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241001340526 Chrysoclista linneella Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000238558 Eucarida Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000179684 Passiflora quadrangularis Species 0.000 description 1
- 235000011266 Passiflora quadrangularis Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003803 hair density Effects 0.000 description 1
- 230000003662 hair growth rate Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001566 impedance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940040553 latisse Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
- A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth
-
- Y10S514/909—
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Birds (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 명세서에는 지방 감소, 특히 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장이 없는 지방 감소를 위한 방법, 화합물 및 조성물이 개시되어 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 4월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/154,926호의 이익을 주장하고, 이것은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 포함되고, 우선권의 기초 및/또는 본 출원에 대한 이로운 청구범위로서 제공된다.
기술분야
본 개시 내용은 일반적으로 지방 감소 방법, 특히 지방 감소 부위에서 실질적인 모발 성장 또는 부가적인 모발 성장이 동반되지 않는 치료적 지방 감소에 관한 것이다.
개인에서 과도한 지방은 다수의 이유를 위해서 바람직하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 과도한 지방은 예컨대, 셀룰라이트 및 다른 외부적으로 가시적인 지방 침착, 예컨대, 예를 들어 턱밑(턱 아래), 복부, 허리 및 허벅지 영역에서의 지방 침착의 경우에서와 같이 심미적으로 만족스럽지 않을 수 있다. 다른 경우에, 과도한 지방은 비만을 유발할 수 있고, 이것은 다수의 질환 및 병태, 예컨대, 예를 들어, 제2형 당뇨병, 수면 무호흡증, 심장 질환, 일부 유형의 암, 골관절염 등과 연관되고, 이의 가능성을 증가시킬 수 있다. 결론적으로, 미용적 지방 감소 및 치료적 지방 감소에 대한 필요성이 존재한다.
지방 감소를 위한 많은 방법은 일반적으로 운동 및 식이 제어를 포함한다. 그러나, 지방-감소 화합물의 투여에 의한 지방 감소 방법은 단순성, 실행 용이성, 및 전신성(예를 들어, 개인의 전체 신체를 통해서)과 국지성(예를 들어, 턱밑 지방 및/또는 셀룰라이트 침착에 직접적으로) 방식 둘 모두로 지방 침착을 표적화하는 능력과 같은 이점을 제공한다. 특히, 화합물 비마토프로스트는 체중을 감소시키는 것으로 밝혀져 있는 하나의 화합물이다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0275272호 및 제2014/0308354호 참고). 그러나, 비마토프로스트 투여는 때때로 제품명 라티쎄(LATISSE)(등록상표)로서의 비마토프로스트 제형의 판매에 의해서 예시된 효과인 모발 증가를 유발한다. 이러한 모발 성장은 항상 바람직한 것은 아니며, 사실 때때로는 바람직하지 않을 수 있다.
따라서, 수반하는 모발 성장, 예컨대 지방 감소가 바람직한 부위에서 모발 성장을 유발하지 않는 지방 감소 방법이 필요하다. 추가로, 실질적으로, 물리적 수단 또는 화학적 수단을 통해서 지방 침착부를 동결, 가열, 용해 또는 달리 파괴하는 지방 세포와 연관된 통증 및 염증 없이 지방 침착이 감소되는 방법 또는 치료가 또한 필요하다.
본 명세서에는 지방 감소 방법, 특히 지방 감소 부위에서 실질적인 모발 성장 또는 부가적인 모발 성장을 유발하지 않는 지방 감소 방법이 기술된다.
일 양상에서, 본 명세서에는 체지방 감소가 필요한 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 체지방을 감소시키는 방법이 개시된다:
또 다른 양상에서, 유효량의 화학식 I의 화합물이 투여된다.
또 다른 양상에서, 유효량의 화학식 II의 화합물이 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 지방 감소 부위에서 실질적인 모발 성장을 유발하지 않으면서 지방을 감소시키기에 유효한 양으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 지방 감소 부위에서 부가적인 모발 성장을 유발하지 않으면서 지방을 감소시키기에 유효한 양으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 약 0.05㎎/kg 내지 약 5㎎/kg의 양으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 약 0.3㎎/kg 내지 약 5㎎/kg의 양으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 국소적으로, 주사에 의해서, 경피로, 또는 경구로 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 대상체의 턱밑 영역, 허벅지, 복부, 또는 허리 중 적어도 하나에 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 전신으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 화합물 또는 화합물의 혼합물은 지방 침착부에 국지적으로 투여된다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 지방을 감소시키는 데 사용하기 위한 약제학적 조성물이 기술된다:
또 다른 양상에서, 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양상에서, 조성물은 유효량의 화학식 II의 화합물을 포함한다.
또 다른 양상에서, 조성물은 지방 감소 부위에서 실질적인 모발 성장을 유발하지 않으면서 지방을 감소시킨다.
또 다른 양상에서, 조성물은 지방 감소 부위에서 부가적인 모발 성장을 유발하지 않으면서 지방을 감소시킨다.
또 다른 양상에서, 조성물은 화합물 또는 화합물의 혼합물을 약 0.05㎎/kg 내지 약 5㎎/kg의 양으로 포함한다.
또 다른 양상에서, 조성물은 화합물 또는 화합물의 혼합물을 약 0.3㎎/kg 내지 약 5㎎/kg의 양으로 포함한다.
또 다른 양상에서, 조성물은 국소적으로, 주사에 의해서, 경피로 또는 경구로 투여되기에 적합하다.
또 다른 양상에서, 조성물은 대상체의 턱밑 영역, 허벅지, 복부, 또는 허리 중 적어도 하나에 투여되기에 적합하다.
또 다른 양상에서, 조성물은 전신으로 투여되기에 적합하다.
또 다른 양상에서, 조성물은 지방 침착부에 국지적으로 투여되기에 적합하다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 및 도 1d는 비마토프로스트를 사용하여, 삼중 임피던스 검정법에서 효능제 반응의 결과를 나타낸 도면(도 1a, 1b, 및 1c) 및 시험관내 세포 유전성 분광학 검정법(cell dielectric spectroscopy assay)에서 최고 용량과 인간 모유두 진피 세포의 신호 흔적을 나타낸 도면(도 1d).
도 2a, 도 2b, 도 2c, 및 도 2d는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 사용하여, 삼중 임피던스 검정법에서 효능제 반응의 결과를 나타낸 도면(도 2a, 2b, 및 2c) 및 시험관내 세포 유전성 분광학 검정법에서 최고 용량과 인간 모유두 진피 세포의 신호 흔적을 나타낸 도면(도 2d).
도 3a, 도 3b, 도 3c, 및 도 3d는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 사용하여, 삼중 임피던스 검정법에서 효능제 반응의 결과를 나타낸 도면(도 3a, 3b, 및 3c) 및 시험관내 세포 유전성 분광학 검정법에서 최고 용량과 인간 모유두 진피 세포의 세포 흔적을 나타낸 도면(도 3d).
도 4a 및 도 4b는 화학식 I의 화합물을 비마토프로스트와 비교한 생체내 마우스 모발 재-성장 모델의 결과를 나타낸 도면. 도 4a는 모발 재-성장 시작일을 나타내고, 도 4b는 완전 모발 성장 달성일을 나타낸다. 이것은 디지털 사진에 의해서 평가된 마스킹된 방식으로 측정되었다.
도 5a 및 도 5B는 화학식 I의 화합물을 래트에게 경구 투여한 후 래트에서의 체중 변화의 그래프. 도 5a는 수컷 래트 체중 변화의 그래프를 나타내고, 도 5b는 암컷 래트 체중 변화의 그래프를 나타낸다. 183일 후, 동물을 30일까지 약물을 투여하지 않고 회복시켰다.
도 6은, 3T3-L1 마우스 지방 전구 세포를 제시된 농도의 비마토프로스트, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 존재하에서 3일 동안 분화하도록 유도한, 지방 전구 세포 분화 검정법의 결과를 나타낸 도면.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 및 도 2d는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 사용하여, 삼중 임피던스 검정법에서 효능제 반응의 결과를 나타낸 도면(도 2a, 2b, 및 2c) 및 시험관내 세포 유전성 분광학 검정법에서 최고 용량과 인간 모유두 진피 세포의 신호 흔적을 나타낸 도면(도 2d).
도 3a, 도 3b, 도 3c, 및 도 3d는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 사용하여, 삼중 임피던스 검정법에서 효능제 반응의 결과를 나타낸 도면(도 3a, 3b, 및 3c) 및 시험관내 세포 유전성 분광학 검정법에서 최고 용량과 인간 모유두 진피 세포의 세포 흔적을 나타낸 도면(도 3d).
도 4a 및 도 4b는 화학식 I의 화합물을 비마토프로스트와 비교한 생체내 마우스 모발 재-성장 모델의 결과를 나타낸 도면. 도 4a는 모발 재-성장 시작일을 나타내고, 도 4b는 완전 모발 성장 달성일을 나타낸다. 이것은 디지털 사진에 의해서 평가된 마스킹된 방식으로 측정되었다.
도 5a 및 도 5B는 화학식 I의 화합물을 래트에게 경구 투여한 후 래트에서의 체중 변화의 그래프. 도 5a는 수컷 래트 체중 변화의 그래프를 나타내고, 도 5b는 암컷 래트 체중 변화의 그래프를 나타낸다. 183일 후, 동물을 30일까지 약물을 투여하지 않고 회복시켰다.
도 6은, 3T3-L1 마우스 지방 전구 세포를 제시된 농도의 비마토프로스트, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 존재하에서 3일 동안 분화하도록 유도한, 지방 전구 세포 분화 검정법의 결과를 나타낸 도면.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 예시적이고, 단지 설명이고, 본 개시 내용의 제한이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 추가로, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하였다"의 사용은 제한이 아니다. 본 명세서에서 사용되는 섹션 제목은 단지 조직화 목적을 위해서이고, 기술된 발명 대상을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 무기 화학의 실험 절차 및 기술과 관련하여 사용된 명명법은 관련 기술 분야에 공지된 것이다. 표준 화학 기호는 이러한 기호에 의해서 표현된 전체 명칭과 상호 교환 가능하게 사용된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "수소"와 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 표준 기술이 화학 합성법, 화학 분석법 및 제형에 대해서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 방법은 체지방 감소가 필요한 대상체에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 체지방을 감소시키는 방법을 포함한다:
용어 "체지방"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "지방 조직"으로서 공지된 소성 결합 조직을 지칭한다. 체지방은 통상의 기술자에게 식별 가능할 바와 같이 개인의 신체, 예를 들어 피부 밑(피하 지방, 예를 들어 셀룰라이트), 장기 주변(내장 지방), 골수 내(황골수), 유방 조직 내(유방 지방), 허리 주변(허리 지방, 예를 들어, "허리 군살"), 턱 아래(턱밑 지방), 허벅지 조직(허벅지 지방), 및 신체의 다른 영역(예를 들어 HIV 연관된 지방이상증, 눈 밑 처진 지방(steatoblepharon) 등) 전체에 존재할 수 있다.
개인에서 체지방의 양은 통상의 기술자에게 식별 가능한 다양한 방법에 의해서 측정 및/또는 추정될 수 있다. 예를 들어, 체지방 백분율(체지방의 질량을 체질량으로 나눈 값)은 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대 유체정력학적(수중) 칭량법, 전신 공기 전위 부피 변동 측정법(whole-body air displacement plethysmography), 근적외선 이용법(near-infrared interactance), 이중 에너지 X-선 흡수 계측법(dual energy X-ray absorptiometry), 신체 평균 밀도 측정법(브로제크(Brozek) 또는 시리(Siri) 식의 함께 사용), 생체전기 임피던스 측정법, 신체 계측법(anthropometric method)(예를 들어, 피부 두께 측정법(skinfold measurement), 초음파 측정법 및 대상체의 체질량 지수를 기반으로 한 추정법), 자기 공명 영상화, 컴퓨터 단층 촬영술 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 방법에 의해서 추정될 수 있다. 추가로, 체지방량의 직접적인 측정법은 아니지만, 개인의 체질량 지수(BMI)가 또한 개인에서 체지방의 양을 나타낼 수 있다. 추가로, 시각적인 검사가 또한 예컨대 셀룰라이트 내의 축적된 체지방을 나타낼 수 있는데, 이것은 또한 셀룰라이트의 정량적인 측정법의 일부로서 사용될 수 있다(예를 들어 문헌[Smalls et al. J. Cosmet . Sci . 2005, 56, 105-120] 참고). 체지방의 양을 측정 및/또는 추정하는 추가적인 방법은 통상의 기술자에게 식별 가능할 것이다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 개인이 치료적 이유 또는 미용적 이유를 위해서 체지방 감소를 원하거나 체지방 감소가 권고되거나 또는 달리 체지방 감소가 필요한 경우 대상체는 "체지방 감소가 필요"하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "체지방 감소"에서와 같이 용어 "감소"는 체지방의 양, 질량 또는 부피를 낮추는 것을 지칭한다. 이러한 감소는 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물)의 투여 전의 초기 시간 지점에서 본 명세서에 기술된 방법 중 하나 이상에 따라서 지방의 양을 측정하고, 이어서 다양한 시간 지점에서(예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물의 투여 기간 동안뿐만 아니라 투여가 중단된 후) 체지방의 양을 측정함으로써 측정 및 결정될 수 있다. 예를 들어, 대상체의 체중은 본 명세서에 기술된 화합물을 사용한 치료 요법을 시작하기 전에 측정될 수 있고, 이어서 치료 요법 동안 그리고 치료 요법 후에 측정될 수 있다. 체중 감소는 체지방 감소를 나타낸다. 유사하게, 피부 두께 측정법 및/또는 다른 기술(예를 들어, 자기 공명 영상화 및/또는 컴퓨터 단층 촬영술)은 그러한 기술에 의해서 측정된 파라미터(즉 체지방 백분율)의 감소가 지방 감소를 나타내는 체중 측정법과 함께 행해지거나 수행될 수 있다. 추가로, 지방의 감소는 예컨대 치료 요법 전, 치료 요법 동안 그리고 치료 요법 후의 다양한 시간 지점에서 전신 또는 신체의 일부를 사진 찍음으로써 정량적으로 결정될 수 있는데, 여기서 지방 감소는 그 영상의 시각적인 관찰에 의해서 (예를 들어 특정 지방 침착부, 턱밑 지방, 허리 지방, 셀룰라이트 및 시각적인 관찰이 가능한 다른 형태의 체지방)의 크기 및/또는 부피에서의 시각적인 감소를 인지함으로써) 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물로 성취된 체지방 감소는 지방 감소 부위에서 실질적인 모발 성장 또는 부가적인 모발 성장 없이 일어날 수 있다. 용어 "모발 성장"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 피부의 주어진 면적 내의 모발의 수의 증가, 피부의 주어진 면적 내에 이미 존재하는 모발의 두께 증가 및 피부의 주어진 면적 내에 이미 존재하는 모발의 길이 증가 또는 이들의 조합을 지칭한다. 특히, 피부의 주어진 면적 내의 모발의 수는 컴퓨터 방법, 예컨대 트리코스캔(TrichoScan)(trichoscan.com/pages/english/home.php)의 사용에 의해서, 펀치 생검법에 의해서, 특정 영역 내의 모발의 총 수, 총 모발 밀도(예를 들어, 제곱 센티미터 당 모발의 수)를 측정하기 위한 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 방법, 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 피부의 주어진 면적 내의 모발의 수의 다른 측정법에 의해서 계수될 수 있다(예를 들어, 문헌[U. Blume-Peytavi et al. "Hair Growth Assestment Techniques" in Hair Growth and Disorders, U. Blume-Peytavi et al., Eds. Springer: New York 2008, Chapter 8] 참고). 유사하게, 피부의 주어진 면적 내에 이미 존재하는 모발의 두께는 또한 시각적인 관찰에 의해서, 컴퓨터 방법, 예컨대 트리코스캔의 사용에 의해서, 펀치 생검법에 의해서, 모발의 두께(예를 들어, 모발의 ㎛ 단위의 두께)를 측정하기 위한 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 방법에 의해서 측정될 수 있다. 유사하게, 피부의 주어진 면적 내에 이미 존재하는 모발의 길이는 또한 시각적인 관찰에 의해서, 컴퓨터 방법, 예컨대 트리코스캔의 사용에 의해서, 펀치 생검법에 의해서, 또는 모발의 길이(예를 들어, 모발의 mm 단위의 길이 및/또는 mm/일 단위의 선형 모발 성장 비율)를 측정하기 위한 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 방법에 의해서 측정될 수 있다. 추가로, 모발 두께 및 모발 길이는 또한 모발의 상이한 분율이 측정치, 예컨대 평균 모발 두께 및/또는 길이 및 누적 모발 두께 및/또는 길이를 측정하는 데 사용될 수 있는 히스토그램으로서 플로팅될 수 있는 상이한 두께 및/또는 길이를 나타낼 수 있는 분포로서 특성 규명될 수 있다(예를 들어, 문헌[R. Hoffmann "TrichoScan: a novel tool for the analysis of hair growth in vivo" J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2003, 109-115] 참고).
또한, 모발의 수, 두께 또는 길이의 측정치 또는 이들의 조합의 여부에 관계 없이, 측정된 모발 성장의 양은 모발 성장의 측정 방법, 예컨대 페리만-갈웨이 지수(Ferriman-Gallwey Index)(문헌[Ferriman DM, Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocrinol 1961:21:1440-1447]; 또한 hirsutism.com/hirsutism-biology/ferriman-gallwey-score.shtm 참고)의 일부로서 사용될 수 있다. 특히, 페리만-갈웨이 지수는 19개의 상이한 신체 영역: 즉 윗 입술, 턱, 그레나룻, 목, 가슴, 윗 등, 아랫 등, 엉덩이, 상복부, 하복부, 서혜부, 항문주위부, 팔, 팔뚝, 허벅지, 다리, 발, 발가락, 및 손가락에서의 4가지 상이한 중증도 정도로 표현되는 여성에 대한 남성형의 모발 성장의 표현으로서 사용될 수 있고, 여기서 0(제로)의 값은 경모(terminal hair)의 부재를 나타내고, 여기서 1 내지 4의 값은 존재하는 모발의 양에 따라서 19개의 영역 각각에 할당된다(문헌[N.F. Goodman et al. "American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for The Diagnosis and Treatment of Hyperandrogenic Disorders" Endocrine Practice 2001, 7, 102-134] 참고).
본 명세서에 기술된 화합물의 투여에 의해서 달성된 지방 감소와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "실질적인 모발 성장 없이"는 일부 실시형태에서 이전에 모발이 존재하지 않았던 지방 감소 부위의 피부의 영역에서 모발 성장이 실질적으로 없는 것을 지칭할 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기술된 화합물의 투여에 의해서 달성된 지방 감소와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "부가적인 모발 성장 없이"는 일부 실시형태에서 적어도 약간의 모발이 이미 존재하는 지방 감소 부위의 피부의 영역에서 부가적인 모발 성장이 실질적으로 없는 것을 지칭할 수 있다. 특히, 부가적인 모발 성장이 없는 것은 본 명세서에 기술된 화합물의 투여 부재 하에서 일어났을 임의의 정상적인 모발 성장에 대해서 상대적이다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물 중 1종 이상이 단위 면적 당 특정 수의 모발을 갖는 영역(예를 들어, 시각적인 관찰과 같은 방법 및/또는 컴퓨터 방법, 예컨대 트리코스캔에 의해서 결정된 바와 같거나, 또는 1 이상의 페리만-갈웨이 지수값의 결정에 의함)에 투여되는 경우, 본 명세서에 기술된 지방 감소 측정 방법에 의해서 측정된 임의의 지방 감소는, 투여 부위가 지방 감소를 나타내지만, 화합물의 투여 전의 영역의 상태에 비해서 새로운 모발이 실질적으로 존재하지 않거나(예를 들어, 시각적인 관찰과 같은 방법 및/또는 컴퓨터 방법, 예컨대 트리코스캔에 의해서 인지되는 바와 같이 모발이 존재하지 않고/거나 페리만-갈웨이 지수값이 이전 값이라고 여전히 간주됨), 또는 새로운 모발의 수가 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았을 경우 예상될 새로운 모발의 정상적인 수보다 실질적으로 더 많지 않을 경우, 부가적인 모발 성장 없이 일어났다고 간주될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 부가적인 새로운 모발이 투여 전에 부위에 이미 존재하는 모발의 수에 더하여 계수되더라도, 그 부위가 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았어도 모발의 수에서 (모발의 본래 수에 비해서) 약 1% 내지 약 10%의 정상적인 증가를 갖는다고 예상되면, 지방 감소는 1종 이상의 화합물의 투여가 또한 (1종 이상의 화합물이 투여되기 전에 존재하는 모발의 본래 수에 비해서) 약 1% 내지 약 10% 이하인 모발 성장을 유발한 경우 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다.
유사하게, 또 다른 예의 방식으로, 본 명세서에 기술된 화합물 중 1종 이상의 투여로 인해서 일어나는 지방 감소는, 지방 감소가 실질적으로 1종 이상의 화합물의 투여 전에 지방 감소 부위에서의 모발의 두께에 비해서 모발 두께(예를 들어, 본 명세서에 기술된 시각적인 방법 및/또는 컴퓨터 방법에 의해서 결정되고/되거나 페리만-갈웨이 지수의 일부로서 결정되는 바와 같은 평균 두께, 누적 두께 및/또는 모발 두께의 분포) 변화 없이 일어난다면, 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다. 추가로, 모발 두께 변화가 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았을 경우 예상될 모발 두께의 정상적인 변화보다 실질적으로 크지 않다면, 지방 감소는 또한 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 투여 전에 부위에서 모발의 두께가 증가하더라도, 그 부위에서 모발이 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았어도 (모발의 본래 두께에 비해서) 약 1% 내지 약 10%의 정상적인 두께 증가를 갖는다고 예상되면, 지방 감소는 1종 이상의 화합물의 투여가 또한 (1종 이상의 화합물이 투여되기 전에 모발의 본래 두께에 비해서) 약 1% 내지 약 10% 이하인 모발 두께 증가를 유발한 경우 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다.
유사하게, 또 다른 예의 방식으로, 본 명세서에 기술된 화합물 중 1종 이상의 투여로 인해서 일어나는 지방 감소는, 지방 감소가 1종 이상의 화합물의 투여 전에 지방 감소 부위에서의 모발의 길이에 비해서 실질적인 모발 길이(예를 들어, 본 명세서에 기술된 시각적인 방법 및/또는 컴퓨터 방법에 의해서 결정되고/되거나 페리만-갈웨이 지수의 일부로서 결정되는 바와 같은 평균 길이, 누적 길이 및/또는 모발 길이의 분포) 변화 없이 일어난다면, 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다. 추가로, 모발 길이 변화가 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았을 경우 예상될 모발 길이의 정상적인 변화보다 크지 않다면, 지방 감소는 또한 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다.
통상의 기술자는 또한 따라서, 일부 실시형태에서, 투여 전에 부위에서 모발의 길이가 증가하더라도, 그 부위에서 모발이 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았어도 (모발의 본래 길이에 비해서) 약 1% 내지 약 10%의 정상적인 길이 증가를 갖는다고 예상되면, 지방 감소는 1종 이상의 화합물의 투여가 또한 (1종 이상의 화합물이 투여되기 전에 모발의 본래 두께에 비해서) 약 1% 내지 약 10% 이하인 모발 두께 증가를 유발한 경우 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다. 모발 성장이 모발의 수, 모발의 두께, 및 모발의 길이의 증가의 조합일 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 화합물의 투여에 의해서 달성되는 지방 감소는, 하나 이상의 파라미터, 예컨대 모발의 수, 모발의 두께, 또는 모발의 길이의 실질적인 증가가 없다면 그리고/또는 하나 이상의 파라미터의 변화가 1종 이상의 화합물이 투여되지 않았을 경우 본 명세서에 기술된 바와 같이 일반적으로 예상될 것보다 크지 않다면 부가적인 모발 성장 없이 일어날 수 있다.
추가로, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 1종 이상의 화합물의 투여로 인해서 일어나는 지방 감소는 지방 감소를 유발하지만 모발 성장을 유발하지 않을 수 있는 다른 화합물(예를 들어, 비마토프로스트)의 투여로 일어나는 것보다 모발 성장(예를 들어, 모발의 수, 모발의 두께 및/또는 모발의 길이)이 적게 일어날 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물의 투여는, 지방 감소가 대등한 양의 지방 감소를 유발하는(예를 들어 다른 화합물로 달성되는 지방 감소의 양에 비해서 약 0 내지 20% 초과만큼 다르지 않은 지방 감소의 양을 유발하는) 다른 화합물의 투여에서 인지되는 모발 성장의 0 내지 15%, 0 내지 10%, 또는 0 내지 5%인 지방 감소 부위에서의 모발 성장과 함께 일어나는 경우, 부가적인 모발 성장 없이 일어난다고 간주될 수 있다.
용어 "투여하는"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 물질(예를 들어, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물)을 대상체의 신체에 도입하는 것 및/또는 특정 경로에 의해서 대상체의 신체 상에 물질을 적용하는 것을 지칭한다. 투여 경로는 통상의 기술자에게 식별 가능할 것이고, 예를 들어, 경구 투여, 비경구 투여(예를 들어, 피하 주사, 근육내 주사 및 정맥내 주사), 설하 투여, 볼 투여, 직장 투여, 눈 투여, 귀 투여, 흡입 경로(예를 들어, 입 또는 코를 통해서 물질을 함유하는 미스트를 흡입함), 국소 투여, 경피 투여(예를 들어, 경피 패치를 통해서), 이식 장치를 통한 투여, 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것을 포함한다.
투여는 화합물이 신체의 특정 국지 영역에 투여되고, 투여 부위 근처의 영역 만이 화합물에 노출(예를 들어, 대상체의 신체의 특정 영역에 대한 국소 적용 또는 피하 적용)되는 경우 "국지적"일 수 있다.
유사하게, 투여는 화합물이 대상체의 신체 전체에 노출되고, 투여 부위(예를 들어, 화합물이 혈액 중에 그리고 다양한 조직 및/또는 신체 영역 전체에 분포되어 그러한 조직 및/또는 영역에서 지방 감소를 유발하도록 화합물을 경구로 또는 정맥내로 투여함)로부터 이격된 하나 이상의 영역에서 발견될 수 있도록 화합물이 투여되는 경우 "전신성"일 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물을 함유할 수 있고, 일부 실시형태에서는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 구 "약제학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수용자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 명세서에 기술된 화합물의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산물, 패치, 마이셀, 리포솜 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것의 형태로 사용될 수 있고, 여기서 생성된 조성물은 장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여, 활성 성분으로서 본 명세서에 기술된 1종 이상의 화합물을 함유한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁물 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위해서 통상의 기술자에게 공지된 비-독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 배합될 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 담체는 고체, 반고체 또는 액체 형태의 글루코스, 락토스, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트라이실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 쇄 길이 트라이글리세리드, 덱스트란 및 제제를 제조하는 데 사용하기에 적합한 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 담체를 포함할 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 착색제 및 향제가 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은 대상체의 병태에 목적하는 효과(예를 들어, 본 명세서에 기술된 지방 감소)를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 중에 포함될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로치, 로렌지, 수성 또는 유성 현탁물, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘렉시르, 뿐만 아니라 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것으로 존재할 수 있다. 경구 용도에 의도되는 조성물은 관련 기술 분야에 공지된 임의의 방법 및 약제학적 조성물의 제조를 위해서 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것에 따라서 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 고급스럽고, 맛있는 제제를 제공하기 위해서 교정제(sweetening agent), 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린, 착향료, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리유, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 비-독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여, 본 명세서에 기술된 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 사용되는 부형제는 예를 들어, (1) 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것; (2) 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것; (3) 결합제, 예컨대 검 트라가간트, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것 및 (4) 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크, 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 그것은 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시켜서 더 긴 기간에 걸쳐서 지속적인 작용을 제공하기 위해서 통상의 기술자에게 식별 가능한 공지된 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다.
일부 경우에, 경구 용도를 위한 제형은, 본 명세서에 기술된 화합물이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린, 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것과 혼합된, 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 제형은 또한 본 명세서에 기술된 화합물이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유, 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것과 혼합된, 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균성의 주사 가능한 현탁물의 형태일 수 있다. 이러한 현탁물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 통상의 기술자에게 식별 가능한 공지된 방법에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균성의 주사 가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균성의 주사 가능한 용액 또는 현탁물일 수 있거나, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중 용액으로서 존재할 수 있거나, 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 비-독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매일 수 있다. 멸균성 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 다이글리세리드, 지방산(올레산 포함), 자연 발생 식물유, 예컨대 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유, 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것, 또는 합성 지방 비히클, 예컨대 에틸 올레에이트 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것을 비롯한 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 것이 필요에 따라서 혼입될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예를 들어 오일 현탁물로서, 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁물로서 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 명세서에 기술된 적어도 1종의 화합물을 통상적인 국소적으로 허용 가능한 약제학적 부형제와 배합함으로써 그리고 국소 용도에 적합한 단위 투여량으로 제조함으로써 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용하기에 적합할 수 있는 추가적인 조성물은 개시 내용이 본 명세서에 참고로 포함된, 발명의 명칭이 "모발 성장을 자극하기 위한 조성물 및 방법(Compositions and methods for stimulating hair growth)"인 미국 특허 출원 공개 제2014/0155488호에 기술되어 있다.
기술된 화합물은 또한 화합물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물을 상온에서 고체이지만, 직장 공동부에서 액화 및/또는 용해되어 화합물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제, 예컨대 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스터와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
개인 대상체는 감소될 지방이 매우 가변적인 양으로 존재할 수 있고, 각각의 화합물은 그의 독특한 특징을 갖기 때문에, 각각의 대상체에 대해서 사용되는 정확한 투여 모드 및 투여량은 의사의 재량이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물)이 조성물의 일부인 경우, 그 화합물은 지방 감소, 특히 본 명세서에 기술된 바와 같이 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장 없이 지방 감소를 유발하는 유일한 활성 성분이다. 용어 "활성 성분"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 지방 감소, 특히 본 명세서에 기술된 바와 같이 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장 없는 지방 감소의 생물학적 효과에 책임이 있는 성분을 지칭하지만, 조성물의 다른 성분(예를 들어, 부형제, 담체, 및 희석제)은 그것이 제형의 일부로서 필수적이거나 바람직한 조성물 중에서 다른 기능(예컨대, 윤활, 착향, pH 제어, 유화, 및 지방 감소 및 특히 본 명세서에 기술된 바와 같이 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장 없는 지방 감소가 아닌 다른 기능)을 갖더라도 지방 감소, 특히 본 명세서에 기술된 바와 같이 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장 없는 지방 감소의 생물학적 효과에 책임이 없다.
용어 "유효량"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 개인에게 투여되는 경우 이로운 효과를 발휘할 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물)의 양을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 양의 화합물은 그러한 양의 화합물의 투여가 본 명세서에 기술된 측정 및 평가 기술에 의해서 결정되는 바와 같이 대상체에서 지방 감소를 유발하는 경우 "유효량"일 것이다. 특히, 일부 실시형태에서, 유효량은 지방 감소를 유발할 뿐만 아니라, 본 명세서에 기술된 바와 같고, 특정 화합물, 예컨대 비마토프로스트를 사용하여 인지될 수 있는 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장 없이 그러할 것이다.
유효량은 본 명세서에 기술된 바와 같이 투여될 수 있다. 예를 들어, 유효량은 약제학적 조성물로서 제형화되고, 신체 상의 특정 지방 침착부에 피하 주사되어 특정 영역에서 지방을 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 유효량은 국소 투여를 위한 조성물(예를 들어, 크림 또는 젤)의 부분으로서 제형화될 수 있고, 대상체의 신체 상의 특정 지방 침착부에 국소 투여되어 그 영역에서 지방을 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 유효량은 경구 제형(예를 들어, 캡슐) 또는 비경구 제형(예를 들어, 주사 가능한 제형)의 부분으로서 제형화되고, 대상체에게 투여되어 대상체의 신체의 다양한 영역에서 지방 감소를 달성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 유효량의 단지 화학식 I의 화합물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 유효량의 단지 화학식 II의 화합물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 및 화학식 II에 따른 화합물의 조합물이 투여될 수 있다.
임의의 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련 상황, 예컨대 지방 감소의 양, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 물리적인 상태, 그러한 상태의 원인 및 투여 경로를 고려하여 의사 또는 통상의 기술자에 의해서 결정될 것이다.
본 명세서에 기술된 활성 화합물의 실제 유효량은 또한 특정 화합물 및 목적하는 지방 감소의 양에 좌우된다. 적절한 용량의 선택은 본 개시 내용을 읽을 때 상당히 통상의 기술자의 지식 내이고, 통상의 기술자의 일반적인 지식을 기초로 한다. 예를 들어, 일부 대상체에서, 여성에서 더 높은 백분율로부터 약 25 내지 31% 범위 그리고 남성에서 더 높은 백분율로부터 약 15 내지 24% 범위인 체지방 백분율 감소가 목적하는 목표일 수 있다. 추가적인 감소가 바람직할 수 있고, 의학적으로 안전한 방식으로 지방을 감소시키도록 대상체와 그의 헬쓰케어 제공자 사이에서 논의될 수 있다. 이어서, 대상체의 목표 및 헬쓰케어 제공자의 의학적 지식을 기반으로 한 헬쓰케어 제공자의 제안을 기초로 투여량 및 치료 기간을 선택할 수 있다. 또 다른 예로서, 지방 감소의 양은 체중이 적어도 약 5% 감소하는 양일 수 있다. 추가 예로서, 지방 감소의 양은 지방 침착부에서 시각적인 변화(예를 들어, 턱밑 지방, 셀룰라이트, 복부 지방, 또는 허리 지방의 시각적인 감소)를 유발하는 양일 수 있다. 화합물은 목적하는 시각적인 변화가 달성될 때까지 유효량으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 달리 제시되지 않는 한, 용어 "약"은 개별 성분(예를 들어, 활성 성분 또는 부형제), 조성물 또는 실시형태의 기능성과 관련하여 동등한(예를 들어 생물학적으로 동등한) 언급된 범위에 근접한 값(예를 들어, 중량 백분율)을 포함하도록 의도된다. 추가로, 통상의 기술자에게 이해될 바와 같이, 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 나타내는 것을 비롯한 모든 수치는 근사치이고, 모든 예에서 용어 "약"에 의해서 임의로 수식되는 것으로 이해된다. 이들 값은 본 명세서의 설명의 교시를 사용하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라서 달라질 수 있다. 이러한 값은 또한 고유하게 변동성을 함유하여 이의 각각의 시험 측정치에서 발견되는 표준 편차를 필수적으로 유발하는 것이 이해된다.
다른 치료적 유효량은 본 개시 내용을 읽을 때 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 일상적인 방법에 의해서 동물 연구에서 사용되는 투여량을 기초로 건강한 대상체를 위한 최대 안전 투여량을 결정하고(예를 들어, 문헌[Dept. of Health and Human Services "Guidance For Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"] 참고), 이어서 일상적인 방법 및 실험에 의해서 최대 안전 용량보다 낮은 다양한 투여량을 이의 투여가 필요한 대상체에게 목적하는 효과(예를 들어 상당한 또는 부가적인 모발 성장이 없는 지방 감소)를 유발하는 투여량에 도달할 때까지 투여할 수 있다. 예시적인 유효량은 약 0.05㎎/kg 내지 약 5㎎/kg일 수 있다. 부가적인 유효량은 약 0.05㎎/kg 내지 1㎎/kg, 0.05㎎/kg 내지 약 2㎎/kg, 약 0.05㎎/kg 내지 약 3㎎/kg, 및 약 0.05㎎/kg 내지 약 4㎎/kg일 수 있다.
추가로 부가적인 치료적 유효량은 약 0.05㎎/kg 내지 약 0.15㎎/kg, 약 0.15㎎/kg 내지 약 0.27㎎/kg, 약 0.27㎎/kg 내지 약 0.39㎎/kg, 약 0.39㎎/kg 내지 약 0.51㎎/kg, 약 0.51㎎/kg 내지 약 0.63㎎/kg, 약 0.63㎎/kg 내지 약 0.75㎎/kg, 약 0.75㎎/kg 내지 약 0.87㎎/kg, 약 0.87㎎/kg 내지 약 0.99㎎/kg, 약 0.99㎎/kg 내지 약 1.11㎎/kg, 약 1.11㎎/kg 내지 약 1.23㎎/kg, 약 1.23㎎/kg 내지 약 1.35㎎/kg, 약 1.35㎎/kg 내지 약 1.47㎎/kg, 약 1.47㎎/kg 내지 약 1.59㎎/kg, 약 1.59㎎/kg 내지 약 1.71㎎/kg, 약 1.71㎎/kg 내지 약 1.83㎎/kg, 약 1.83㎎/kg 내지 약 1.95㎎/kg, 약 1.95㎎/kg 내지 약 2.07㎎/kg, 약 2.07㎎/kg 내지 약 2.19㎎/kg, 약 2.19㎎/kg 내지 약 2.31㎎/kg, 약 2.31㎎/kg 내지 약 2.43㎎/kg, 약 2.43㎎/kg 내지 약 2.55㎎/kg, 약 2.55㎎/kg 내지 약 2.67㎎/kg, 약 2.67㎎/kg 내지 약 2.79㎎/kg, 약 2.79㎎/kg 내지 약 2.91㎎/kg, 약 2.91㎎/kg 내지 약 3.03㎎/kg, 약 3.03㎎/kg 내지 약 3.15㎎/kg, 약 3.15㎎/kg 내지 약 3.27㎎/kg, 약 3.27㎎/kg 내지 약 3.39㎎/kg, 약 3.39㎎/kg 내지 약 3.51㎎/kg, 약 3.51㎎/kg 내지 약 3.63㎎/kg, 약 3.63㎎/kg 내지 약 3.75㎎/kg, 약 3.75㎎/kg 내지 약 3.87㎎/kg, 약 3.87㎎/kg 내지 약 3.99㎎/kg, 약 3.99㎎/kg 내지 약 4.11㎎/kg, 약 4.11㎎/kg 내지 약 4.23㎎/kg, 약 4.23㎎/kg 내지 약 4.35㎎/kg, 약 4.35㎎/kg 내지 약 4.47㎎/kg, 약 4.47㎎/kg 내지 약 4.59㎎/kg, 약 4.59㎎/kg 내지 약 4.71㎎/kg, 약 4.71㎎/kg 내지 약 4.83㎎/kg, 약 4.83㎎/kg 내지 약 4.95㎎/kg, 및 약 4.95㎎/kg 내지 약 5㎎/kg일 수 있다.
치료적 유효량은 약 0.01 내지 약 5%(w/v)로 (예를 들어, 국소 투여용) 제형 중에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제형 중의 치료적 유효량은 약 0.01 내지 약 1%, 약 0.01 내지 약 2%, 약 0.01 내지 약 3%, 약 0.01 내지 약 4%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제형 중의 치료적 유효량은 약 0.01 내지 약 1%, 약 1 내지 약 2%, 약 2 내지 약 3%, 약 3 내지 약 4%, 약 4 내지 약 5%일 수 있다.
다른 실시형태에서, 제형 중의 치료적 유효량은 약 0.01 내지 약 0.06%, 약 0.06 내지 약 0.11%, 약 0.11 내지 약 0.16%, 약 0.16 내지 약 0.21%, 약 0.21 내지 약 0.26%, 약 0.26 내지 약 0.31%, 약 0.31 내지 약 0.36%, 약 0.36 내지 약 0.41%, 약 0.41 내지 약 0.46%, 약 0.46 내지 약 0.51%, 약 0.51 내지 약 0.56%, 약 0.56 내지 약 0.61%, 약 0.61 내지 약 0.66%, 약 0.66 내지 약 0.71%, 약 0.71 내지 약 0.76%, 약 0.76 내지 약 0.81%, 약 0.81 내지 약 0.86%, 약 0.86 내지 약 0.91%, 약 0.91 내지 약 0.96%, 약 0.96 내지 약 1.01%, 약 1.01 내지 약 1.06%, 약 1.06 내지 약 1.11%, 약 1.11 내지 약 1.16%, 약 1.16 내지 약 1.21%, 약 1.21 내지 약 1.26%, 약 1.26 내지 약 1.31%, 약 1.31 내지 약 1.36%, 약 1.36 내지 약 1.41%, 약 1.41 내지 약 1.46%, 약 1.46 내지 약 1.51%, 약 1.51 내지 약 1.56%, 약 1.56 내지 약 1.61%, 약 1.61 내지 약 1.66%, 약 1.66 내지 약 1.71%, 약 1.71 내지 약 1.76%, 약 1.76 내지 약 1.81%, 약 1.81 내지 약 1.86%, 약 1.86 내지 약 1.91%, 약 1.91 내지 약 1.96%, 약 1.96 내지 약 2.01%, 약 2.01 내지 약 2.06%, 약 2.06 내지 약 2.11%, 약 2.11 내지 약 2.16%, 약 2.16 내지 약 2.21%, 약 2.21 내지 약 2.26%, 약 2.26 내지 약 2.31%, 약 2.31 내지 약 2.36%, 약 2.36 내지 약 2.41%, 약 2.41 내지 약 2.46%, 약 2.46 내지 약 2.51%, 약 2.51 내지 약 2.56%, 약 2.56 내지 약 2.61%, 약 2.61 내지 약 2.66%, 약 2.66 내지 약 2.71%, 약 2.71 내지 약 2.76%, 약 2.76 내지 약 2.81%, 약 2.81 내지 약 2.86%, 약 2.86 내지 약 2.91%, 약 2.91 내지 약 2.96%, 약 2.96 내지 약 3.01%, 약 3.01 내지 약 3.06%, 약 3.06 내지 약 3.11%, 약 3.11 내지 약 3.16%, 약 3.16 내지 약 3.21%, 약 3.21 내지 약 3.26%, 약 3.26 내지 약 3.31%, 약 3.31 내지 약 3.36%, 약 3.36 내지 약 3.41%, 약 3.41 내지 약 3.46%, 약 3.46 내지 약 3.51%, 약 3.51 내지 약 3.56%, 약 3.56 내지 약 3.61%, 약 3.61 내지 약 3.66%, 약 3.66 내지 약 3.71%, 약 3.71 내지 약 3.76%, 약 3.76 내지 약 3.81%, 약 3.81 내지 약 3.86%, 약 3.86 내지 약 3.91%, 약 3.91 내지 약 3.96%, 약 3.96 내지 약 4.01%, 약 4.01 내지 약 4.06%, 약 4.06 내지 약 4.11%, 약 4.11 내지 약 4.16%, 약 4.16 내지 약 4.21%, 약 4.21 내지 약 4.26%, 약 4.26 내지 약 4.31%, 약 4.31 내지 약 4.36%, 약 4.36 내지 약 4.41%, 약 4.41 내지 약 4.46%, 약 4.46 내지 약 4.51%, 약 4.51 내지 약 4.56%, 약 4.56 내지 약 4.61%, 약 4.61 내지 약 4.66%, 약 4.66 내지 약 4.71%, 약 4.71 내지 약 4.76%, 약 4.76 내지 약 4.81%, 약 4.81 내지 약 4.86%, 약 4.86 내지 약 4.91%, 약 4.91 내지 약 4.96%, 및 약 4.96 내지 약 5%(w/v)일 수 있다.
치료적 유효량은 통상의 기술자에게 또한 식별 가능한 시간 기간 동안 통상의 기술자에게 식별 가능한 투여 빈도에 따라서 투여될 수 있다. 용어 "투여 빈도"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 기술된 화합물이 대상체에 투여되는 횟수를 지칭한다. 예시적인 투여 빈도는 1일 동안 별개의 횟수로, 예컨대 예를 들어 1일에 1회(QD), 1일에 2회(BID), 1일에 3회(TID), 1일에 4회(QID) 및 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 횟수로 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 예시적인 투여 빈도는 예를 들어, 정맥내 주입, 약물 펌프의 사용, 경피 패치의 사용 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 다른 연속적인 투여 방법에 의한 연속적인 투여를 포함한다.
치료적 유효량은 통상의 기술자에게 식별 가능한 시간 기간 동안 목적하는 투여 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 설정된 시간 기간(예를 들어, 7일 내지 14일, 2주 내지 4주, 1개월 내지 6개월 또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 또 다른 시간 기간) 동안 예를 들어 1일에 1회 또는 2회(또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 또 다른 투여 빈도) 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 치료적 유효량은 미리 결정되지 않은 시간 기간 동안 1일에 1회 또는 2회(또는 통상의 기술자에게 식별 가능한 또 다른 투여 빈도로) 투여될 수 있다. 통상의 기술자는 시간 기간 동안 다양한 지점에서 유효량의 투여가 계속되어야 하는지(예를 들어, 목적하는 극복, 예컨대 특정 지방 손실량이 달성되어, 유효량의 투여가 필요하지 않고/않거나 더 이상 요구되지 않은지)를 결정할 수 있다.
본 명세서에 기술된 일부 화합물은 이의 구조에서 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 이러한 비대칭 중심은 R 또는 S 구성으로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기법은 문헌[Pure Applied Chem. 1976, 45, 11-13]에 기술된 규칙에 상응하게 사용된다.
본 명세서에 기술된 화합물 또는 화합물에 대한 언급은 특정 이성질체 형태가 구체적으로 지칭되지 않는 한 이의 가능한 이성질체 형태 및 이들의 혼합물 각각의 화합물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 화학식 I 및 II)의 합성은 공지된 방법, 예를 들어 국제 특허 제WO1996/036599호 및 제WO1997/031895호에 언급된 것에 의해서 달성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 대상체에서 지방 감소를 위한 의약의 제조에서 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 조성물, 용기 및 상기 조성물을 지방 감소를 위해서 대상체에게 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트이다.
실시예
하기 실시예는 단지 본 개시 내용을 설명하도록 의도되며, 어떤 방식으로든 본 개시 내용을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
1: 인간
모유두
진피 세포에 대한 활성 결핍
본 실시예에서, 화학식 I에 따른 화합물 및 화학식 II에 따른 화합물의 활성의 결핍이 나타나 있다. 일반적으로, 비마토프로스트 또는 화학식 I의 화합물을 시험관내 임피던스 검정법에서 인간 모유두 진피 세포와 함께 10-5 내지 10-12M의 농도로 인큐베이션시켰다. 비마토프로스트는 하향 신호(완화) 또는 임피던스의 감소를 유발하였지만, 화학식 I의 화합물은 임의의 검출 가능한 효과를 생성하지 않았다. 3회의 독립적인 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, 인간 모유두 진피 세포(HHDPC)를 특정 배양 배지(프로모 셀(Promo Cell))에서 확장시켰다. 성장 후, 세포를 폴리-L-라이신으로 코팅된 96 웰 플레이트 상에 웰 당 20,000 세포로 시딩하였다. 세포를 24시간 동안 37℃, 5 %CO2에서 인큐베이션시켰다. 시험 일에, 배양 배지를 제거하고, BSA, 0.1% v/v를 함유하는 HBSS로 대체하였다. 시험 화합물에 대해서 사용하기 전에 세포를 셀키 시스템(CellKey system)에서 4시간 동안 28℃에서 인큐베이션시켰다. 비마토프로스트, 화학식 I의 화합물, 및/또는 화학식 II의 화합물을 10-5 내지 10-12M의 7개의 농도에서 시험하였다. 임피던스 변화를 20분에 걸쳐서 측정하였다. 배경을 뺄셈하고, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 경우 임피던스 신호를 표준품(비마토프로스트)에 대해서 정규화하였다. 제공된 데이터는 3회 반복 측정치 및 3회의 독립적인 실험이다.
검정법의 결과가 도 1a 내지 1d에서 인지될 수 있다. 비마토프로스트는 일차 인간 모유두 진피 세포에 대해서 활성을 나타내지만, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 활성을 나타내지 않았다 (화학식 II의 화합물의 경우 도 2a 내지 도 2d 및 화학식 I의 화합물의 경우 도 3a 내지 도 3d 참고). 이러한 결과는 화학식 I에 따른 화합물 및 화학식 II에 따른 화합물은 활성을 나타내지 않기 때문에 이들 세포 상에 존재하는 수용체를 활성화시키지 않는다는 것을 나타낸다. 이들 세포는 모발 성장의 일차 유도인자이며, 비마토프로스트 및 다른 화합물, 예컨대 미녹시딜에 의한 자극이 이의 작용(예를 들어, 문헌[Khidhir et al. FASB J. 2013, 27, 557-567]; [Messenger et al. Br. J. Dermatol. 2004, 150, 186-194]; 및 [Li et al. J. Invest. Dermatol . 2001, 117, 1594-1600] 참고) 비마토프로스트와 같은 분자와 연관된 모발-성장을 매개한다.
실시예
2: 완전 모발 성장에 대한 시간의 가속화의 결핍
본 실시예에서, 화학식 I의 화합물이 완전 모발 성장에 대한 시간을 가속화하지 않는다는 것이 명백하다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 비마토프로스트를 둘 모두의 화합물에 대해서 0.03%의 농도로 미녹시딜 제형(50% 프로필렌 글리콜; 30% 에틸 알코올)으로 제조하였다. 두 화합물 모두를 마우스의 면도된 등에 국소적으로 제공하였다(문헌[Khidhir et al. FASEB J. 2013 27(2):557-567]에 기술된 바와 같음).
보다 구체적으로, 7주령의 암컷 C57BL/6J 마우스(카탈로그 번호 000664; 미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory))를 임의의 형제 편파성을 회피하도록 4개의 군으로 무작위로 분포시키고, 자유식으로 접근 가능한 표준 식이 펠렛 및 물과 함께 5마리의 군으로 가두었다. 먼저, 등의 모발을 전기 트리머(발 스타일리크 디자이너/라이너 펫 트리머(Wahl Stylique Designer/Liner pet trimmer); 919179; 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 펫코(Petco))를 사용한 면도(약 2x6cm)에 의해서 외부적으로 제거하여 분홍색 피부를 드러내었다. d 0(제로)으로 지칭되는 다음날로부터, 각각의 마우스를 d 14 동안 비히클 단독(에탄올:프로필렌 글리콜:물 3:5:2) 또는 비히클 중의 0.03, 0.10, 또는 0.30%의 비마토프로스트로 국소적으로 처리하였고; 10마리의 마우스를 각각의 조건에 대해서 사용하였다. 적절한 용액(70㎕)을 각각의 마우스의 등 피부에 약하게 매일 문질렀고; 각각의 처리 유형에 대해서 새로운 장갑을 착용하였다. d 42 동안 각각의 동물에 대해서 모발 성장을 매일 기록하였고, 등 사진을 d 0, 7, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 및 42에 찍었다. 이후에 가시적인 흑색 모발로 증가 및 진행될 수 있는 가시적인 다크니스(darkness)가 인지될 수 있는 경우 제1일로서 정의되는, 성장기의 제1일을 각각의 동물에 대해서 기록하였다. 평균값을 계산하기 위해서, 마지막 일에 모발 성장 징후를 나타내지 않는 임의의 마우스에 대해서 제1 성장일을 d 43으로서 지정하였다. 면도된 등 면적이 새로운 흑색 모발로 완전히 피복된, 즉 분홍색 피부가 남아있지 않고 인접한 면도되지 않은 면적에 대해서 모발 길이의 가시적인 차이가 없는 날을 또한 기록하였다. 이러한 검정법은 모발 성장을 유발하는 화합물을 평가하는 데 성공적으로 사용되어 왔다(예를 들어, 문헌[Khidhir et al. FASB J. 2013, 27, 557-567; Plikus et al. J. Invest. Dermatol . 2008, 128,1071-1080] 참고).
본 실시예의 결과는 도 4a 및 도 4b에서 인지될 수 있다. 화학식 I이 모발 재-성장에 대한 시작을 부양하는 것으로 나타나지만, 그것은 완전 모발 재-성장을 유발하지 않는다. 비마토프로스트의 투여는 모발 재-성장의 시작 및 완전 모발 재-성장에 대한 시간 둘 모두를 가속화한다. 이는 화학식 I의 화합물이 본 마우스 모델에서 모발을 재-성장시키지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예
3: 지방 전구 세포에 대한 활성
본 실시예에서 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물이 지방 전구 세포를 자극한다는 것이 명백하다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물 및 비마토프로스트를 엑스셀리전스(xCelligence) 임피던스 검정법으로 시험하였다. 비마토프로스트 및 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물 모두는 인간 지방 전구 세포 상의 프로스트아미이드를 자극한다.
보다 구체적으로, 지방 전구 세포는 론자(Lonza)로부터 구입하였다. 세포를 지방 전구 세포 유지 배지(스위스 소재의 론자)에서 확장시켰다. 확장 후, 웰 당 10,000 세포를 엑스셀리전스 96-웰 플레이트 내에 플레이팅하고, 임피던스 신호가 정규화될 때까지 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다. 정규화 후, 배지를 무-혈청 지방 전구 세포 배지(PDM-2)로 2시간 동안 37℃에서 교체하였다. 신호를 30분 동안 안정화시킨 후, 화합물을 7개의 농도(10-5 내지 10-9M)로 첨가하였고, 신호를 20분 동안 측정하였다. 임피던스의 변화를 배경 판독치(완충제 단독)에 대해서 정규화하였고, EC50 계산치를 프리즘 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
표 1의 결과는, 화학식 I 및 화학식 II가 인간 지방 전구 세포에 대해서 비마토프로스트보다 비교적 더 강력하다는 것을 나타낸다.
또한, 3T3-L1 마우스 지방 전구 세포를 제시된 농도에서 비마토프로스트, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 존재 하에서 3일 동안 분화하도록 유도하였다. 3일 후, 배지 및 화합물을 제거하였고, 지방 세포 유지 배지로 대체하였다. 배지를 초기 유도 후에 최대 8일 이후에 2일 마다 변화시켰다. 지질 함량을 아디포레드(adipored) 염료(론자)를 사용하여 측정하였고, 형광 플레이트 판독기에 의해서 측정하였다. 분화되지 않은 대조군에 대한 분화된 웰의 비로서 분화 지수를 계산하였다. 100%는 비히클 만을 함유한 분화된 대조군 웰의 분화 지수로서 정의된다. 분화 배지 조건은 인슐린, 아이소부틸메틸잔틴, 및 덱사메타손을 함유하는 DMEM/F-12 배지 중이었다. 유지 배지는 인슐린 및 덱사메타손만을 함유하였다. 결과가 도 6에 도시되어 있다.
실시예
4: 체중 증가의 감소 및 평균 체중의 감소
본 실시예에서 경구로 매일 투여되는 경우 화학식 I의 화합물은 체중 증가의 감소를 유발하고 평균 체중을 감소시키는 것이 명백하다. 일반적으로 수컷 래트(n = 17 내지 20) 및 암컷 래트(n = 17 내지 20)를 하기에 제시된 용량으로 6개월 동안 매일 경구(위관에 의해서) 투여하였다. 화학식 I의 화합물은 체중 증가를 수컷 및 암컷 둘 모두에서 5㎎/kg/일, 및 암컷의 경우 0.3㎎/kg/일(p<0.05)로 억제하였다. 그 효과는 약물 투여가 중단된 후 다소 가역적이었다.
보다 구체적으로, 수컷 및 암컷 래트(Hsd: 스프라그 돌리(Sprague Dawley))를 4개의 군으로 할당하고, 시험 제품 제형(화학식 I의 화합물 0.03, 0.3, 또는 5 ㎎/kg/일) 또는 비히클 대조군 제품(화학식 I의 화합물 0㎎/㎖ [0%] [위약] 3%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린[30㎎/㎖(150㎎/kg/일)] 및 10mM의 인산염 완충 염수를 함유함)을 경구 위관을 통해서 5㎖/kg의 부피로 26주 동안 1일 1회 투여하였다. 동물을 투여 단계 마지막(최대 15마리 동물/성별/군) 또는 4-주 회복 단계의 마지막(비히클 대조군 제품 및 화학식 I의 화합물 5㎎/kg/일이 제공된 용량 군 중 5마리 동물/성별/군)에 죽였다. 이들 동물은 연구의 길이로 인해서 제한된 식이 하에 있었다. 체중을 1주일에 1회 측정하였다.
실시예의 결과가 도 5a(수컷 래트) 및 도 5b(암컷 래트)에 나타나 있다. 그래프로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 화학식 I을 매일 투여하는 것은 14일에 시작하는 체중 증가의 감소를 유발하였다. 이러한 감소의 지속은 치료 기간 전체, 183일까지 계속되었다. 약효세척(washout) 기간 후에, 동물은 동물이 치료 기간 동안 나타낸 체중 손실의 일부를 회복하였다. 이러한 데이터는 체중 감소가 가역적임을 나타낸다. 통상의 기술자는 본 개시 내용을 읽을 때 투여량이 약 0.05㎎/kg 내지 약 5㎎/kg, 또한 약 0.3㎎/kg 내지 약 5㎎/kg일 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서 전체에서 간행물, 예컨대 미국 및 외국 특허 출원, 저널 논문, 책 등을 참고한다. 모든 이러한 간행물은 달리 명시되지 않는 한 모든 목적을 위해서 해당 참고 문헌에 공개된 보충/지지 정보 부분을 비롯한, 이의 전문이 참고로 명확히 포함된다. 포함된 참고 문헌에서 임의의 설명이 본 명세서에서의 임의의 설명과 충돌하는 정도까지, 본 명세서의 설명이 제어할 것이다.
상기 설명은 지방을 감소시키는 데, 특히 상당한 모발 성장 및/또는 부가적인 모발 성장 없이 지방을 감소시키는 데 사용될 수 있는 구체적인 방법을 상술하고, 고려되는 최상의 모드를 나타낸다. 그것은 본 명세서의 전체 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안되고; 오히려 본 개시 내용의 영역은 첨부된 청구범위의 합법적인 구성에 의해서만 지배되어야 한다.
Claims (22)
- 체지방 감소가 필요한 대상체에서 체지방을 감소시키는 방법에 유용한, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에 상기 조성물을 경피적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 지방 감소 부위에서 완전 모발 재-성장을 유발하지 않으면서 지방을 감소시키기 위해 체중 kg당 0.05㎎ 내지 5㎎의 양으로 투여되는 것인 약제학적 조성물:
.
- 제1항에 있어서, 유효량의 상기 화학식 I의 화합물이 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 유효량의 상기 화학식 II의 화합물이 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 체중 kg당 0.3㎎ 내지 5㎎의 양으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 대상체의 턱밑 영역, 허벅지, 복부, 또는 허리 중 적어도 하나에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 지방 침착부에 국지적으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 체지방 감소가 필요한 대상체에서 체지방을 감소시키는 방법에 유용한, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제약학적 조성물에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에 상기 조성물을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 지방 감소 부위에서 완전 모발 재-성장을 유발하지 않으면서 지방을 감소시키기 위해 체중 kg당 0.05㎎ 내지 5㎎의 양으로 투여되는 것인 약제학적 조성물:
.
- 제12항에 있어서, 상기 유효량의 상기 화학식 I의 화합물이 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 유효량의 상기 화학식 II의 화합물이 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제12항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 체중 kg당 0.3㎎ 내지 5㎎의 양으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제12항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 대상체의 턱밑 영역, 허벅지, 복부, 또는 허리 중 적어도 하나에 투여되는, 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제12항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 화합물의 혼합물은 지방 침착부에 국지적으로 투여되는, 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562154926P | 2015-04-30 | 2015-04-30 | |
| US62/154,926 | 2015-04-30 | ||
| PCT/US2016/030251 WO2016176640A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-04-29 | Cosmetic method and therapeutic use for fat reduction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170141770A KR20170141770A (ko) | 2017-12-26 |
| KR102159427B1 true KR102159427B1 (ko) | 2020-09-24 |
Family
ID=56072424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177034378A KR102159427B1 (ko) | 2015-04-30 | 2016-04-29 | 지방 감소를 위한 미용적 방법 및 치료적 용도 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9795615B2 (ko) |
| EP (2) | EP3721885A1 (ko) |
| JP (1) | JP6796601B2 (ko) |
| KR (1) | KR102159427B1 (ko) |
| CN (1) | CN107660145B (ko) |
| AU (1) | AU2016254208B2 (ko) |
| BR (1) | BR112017023316A2 (ko) |
| CA (1) | CA2983942A1 (ko) |
| CL (1) | CL2017002726A1 (ko) |
| HK (1) | HK1250483A1 (ko) |
| IL (2) | IL255318B (ko) |
| MX (1) | MX2017013819A (ko) |
| RU (1) | RU2017140078A (ko) |
| SG (1) | SG11201708827SA (ko) |
| UA (1) | UA120775C2 (ko) |
| WO (1) | WO2016176640A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014169075A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Allergan, Inc. | Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction |
| KR102159427B1 (ko) | 2015-04-30 | 2020-09-24 | 알러간, 인코포레이티드 | 지방 감소를 위한 미용적 방법 및 치료적 용도 |
| WO2020181232A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| US11452703B2 (en) | 2020-05-21 | 2022-09-27 | Peregrine Ophthalmic PTE LTD. | Methods and compositions for reducing adipocyte numbers |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014169075A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Allergan, Inc. | Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6602900B2 (en) * | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6124344A (en) | 1993-12-28 | 2000-09-26 | Allergan Sales, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| WO1996036599A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension |
| US5741810A (en) | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US7666912B2 (en) | 2006-03-23 | 2010-02-23 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Compositions and methods for reducing body fat |
| US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| FR2920309B1 (fr) * | 2007-08-28 | 2010-05-28 | Galderma Res & Dev | Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux |
| US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| US20130071349A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
| AU2014228307A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-10 | Allergan, Inc. | Bimatoprost for enhancement of leptin production |
| NO2753788T3 (ko) * | 2013-05-10 | 2018-06-16 | ||
| WO2015200425A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
| KR102159427B1 (ko) | 2015-04-30 | 2020-09-24 | 알러간, 인코포레이티드 | 지방 감소를 위한 미용적 방법 및 치료적 용도 |
-
2016
- 2016-04-29 KR KR1020177034378A patent/KR102159427B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-29 MX MX2017013819A patent/MX2017013819A/es unknown
- 2016-04-29 SG SG11201708827SA patent/SG11201708827SA/en unknown
- 2016-04-29 CA CA2983942A patent/CA2983942A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-29 CN CN201680024727.0A patent/CN107660145B/zh active Active
- 2016-04-29 EP EP20177848.7A patent/EP3721885A1/en not_active Withdrawn
- 2016-04-29 WO PCT/US2016/030251 patent/WO2016176640A1/en active Application Filing
- 2016-04-29 BR BR112017023316-9A patent/BR112017023316A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-04-29 US US15/143,223 patent/US9795615B2/en active Active
- 2016-04-29 JP JP2017556704A patent/JP6796601B2/ja active Active
- 2016-04-29 EP EP16724777.4A patent/EP3288559B1/en active Active
- 2016-04-29 UA UAA201710656A patent/UA120775C2/uk unknown
- 2016-04-29 AU AU2016254208A patent/AU2016254208B2/en not_active Ceased
- 2016-04-29 RU RU2017140078A patent/RU2017140078A/ru not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-09-29 US US15/721,303 patent/US10117877B2/en active Active
- 2017-10-26 CL CL2017002726A patent/CL2017002726A1/es unknown
- 2017-10-30 IL IL255318A patent/IL255318B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-01 HK HK18109898.4A patent/HK1250483A1/zh unknown
-
2021
- 2021-04-20 IL IL282473A patent/IL282473A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014169075A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Allergan, Inc. | Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA120775C2 (uk) | 2020-02-10 |
| US20180071308A1 (en) | 2018-03-15 |
| MX2017013819A (es) | 2018-02-21 |
| IL255318A0 (en) | 2017-12-31 |
| CN107660145B (zh) | 2021-04-20 |
| EP3288559A1 (en) | 2018-03-07 |
| US10117877B2 (en) | 2018-11-06 |
| JP2018514554A (ja) | 2018-06-07 |
| CN107660145A (zh) | 2018-02-02 |
| IL282473A (en) | 2021-06-30 |
| US9795615B2 (en) | 2017-10-24 |
| IL255318B (en) | 2021-05-31 |
| JP6796601B2 (ja) | 2020-12-09 |
| CL2017002726A1 (es) | 2018-05-04 |
| AU2016254208A1 (en) | 2017-11-16 |
| EP3288559B1 (en) | 2020-06-24 |
| KR20170141770A (ko) | 2017-12-26 |
| SG11201708827SA (en) | 2017-11-29 |
| BR112017023316A2 (pt) | 2018-08-14 |
| RU2017140078A (ru) | 2019-05-30 |
| US20160317550A1 (en) | 2016-11-03 |
| EP3721885A1 (en) | 2020-10-14 |
| HK1250483A1 (zh) | 2018-12-21 |
| RU2017140078A3 (ko) | 2019-08-06 |
| WO2016176640A1 (en) | 2016-11-03 |
| CA2983942A1 (en) | 2016-11-03 |
| AU2016254208B2 (en) | 2021-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2208753T3 (es) | Nuevos usos para las hormonas tiroideas o compuestos del tipo de hormona tiroidea. | |
| US10117877B2 (en) | Methods for fat reduction | |
| US11590138B2 (en) | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor | |
| JP5866279B2 (ja) | 脱毛防止又は育毛促進のための組成物 | |
| US20110130373A1 (en) | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue | |
| US20120114689A1 (en) | Nicotinamide compositions for treatment of skin diseases and disorders | |
| JP2022504771A (ja) | 健康寿命延長を目的とするニコチンアミドリボシド組成物 | |
| US20210030672A1 (en) | Topical treatment of vitiligo by a jak inhibitor | |
| Pinsky | Efficacy and safety of an anti-aging technology for the treatment of facial wrinkles and skin moisturization | |
| Hirose et al. | Benign symmetric lipomatosis associated with alcoholism | |
| BR112021004542A2 (pt) | inibidores do inibidor de ativador de plasminogênio 1 (pai-1) e usos para os mesmos | |
| US20150216794A1 (en) | Methods of treating pain associated with osteoarthritis of a joint with a topical formulation of a spiro-oxindole compound | |
| UA111822C2 (uk) | Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання | |
| US20200171026A1 (en) | Prostacyclin receptor agonists for reduction of body fat | |
| JP6656890B2 (ja) | フィラグリン産生促進剤 | |
| US20170112741A1 (en) | Agent for ameliorating skin symptom, hair growth agent or slimming agent | |
| Robinson et al. | NEW YORK ACADEMY OF MEDICINE, SECTION OF DERMATOLOGY AND SYPHILIS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |