KR19990084346A - 7β-(2디-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1에이치-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 나트륨염 7수화물의 제조방법 - Google Patents

7β-(2디-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1에이치-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 나트륨염 7수화물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그람양성균과 그람음성균 및 혐기성균 등에 활성을 나타내는 등 넓은 항균스펙트럼을 가지는 아래 화학식 1의 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산의 나트륨염 7수화물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 화학식 1의 나트륨염을 pH 7.5-8.0의 약알칼리성으로 조절한 고리에스테르류, 디올류 또는 디올의 디알킬에테르류에서 재결정함으로써 보다 안정한 상태로 우수한 품성을 갖는 목적화합물을 용이하게 제조할 수 있게 한다.

Description

7β-(2디-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1에이치-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 나트륨염 7수화물의 제조방법
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산의 나트륨염 7수화물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 및 그 나트륨염의 제조방법은 미국 특허 4,357,331에 공지되었으며, 그람양성균과 그람음성균 및 혐기성균 등에 활성을 나타내는 등 넓은 항균스펙트럼을 가지는 것으로 알려져있다. 그러나 이 화합물 1은 착색성이 있고 안정성면에서 우수하지 못하므로 이 약점을 극복하기 위하여 7수화물을 만든 결과, 이 7수화물은 화합물 1과 동일한 우수한 항균활성을 나타내면서도 안정성이 있다는 것이 유럽특허 공개 0,094,632에 공지되었다.
본 발명은 이 화합물 1의 나트륨염의 7수화물에 대하여 더욱 안정하고 제조가 용이한 새로운 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이러한 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물의 나트륨염의 재결정 용액의 pH를 약알칼리성으로 조절하고 물과 혼합되어 제거에 용이한 용매를 사용함으로써 이루어질 수 있다.
즉, 본 발명은 화합물 1의 나트륨염의 7 수화물의 제조방법으로서 재결정 용매와 그 재결정 용액의 pH를 변화시킨 새로운 것이다. 본 발명에서 사용한 pH의 범위는 7.5-8.0으로서 약알칼리성인 것이 특징으로 이 경우 다음과 같은 장점을 갖는 것으로 확인되었다.
본원발명의 경우 화합물 1의 나트륨염 상태로 7수화물을 만드는 것이므로 pH 조절제로서 NaOH 용액 등을 사용하여 약알칼리성을 유지하는 것이 바람직하였다. 또한 본 발명에서 사용한 유기용매는 물과 섞이면서 비점이 낮아서 재결정후 잔존 유기용매 제거도 용이하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1의 나트륨염을 테트라하이드로퓨란이나 디옥산등의 고리에테르류, 또는 디올류나 디올의 디알킬에테르류 등의 수성용액에서 재결정하여 7수화물을 얻는 것을 특징으로한다.
화학식 1의 나트륨염 농도는 30∼70% 정도가 좋으며, 바람직하게는 40∼60%이다. 수성용액에서의 유기용매 농도는 10∼50% 정도이다. 이때의 수성용액의 pH는 7.5∼8.0으로 조절한 후, 0∼25℃의 온도, 더 바람직하게는 0∼4℃에서 결정으로 석출시킨다. 이렇게 하여 실시예들에서 얻어진 화학식 1 화합물의 나트륨염 7수화물에 대해 X선 자동회절장치를 이용하여 구조규명을 한 결과 다음과 같은 데이터를 얻었다.
[X-ray 구조결정]
분자조성 : C16H33N7NaO14S3
분자량 : 333.33
결정형 : 3사정형
공간 그룹 : P1 (N0.1)
결자정수 : a 축장 = 8.493Å, b축장 = 8.744Å, c 축장 = 10.406Å, α각 = 75.378°, β각 = 75.14°, γ각 = 74.31°
격자용적 : 707.5ų
격자중분자수(Z) : 1
밀도 : 1.565㎎/㎥
다음에 본발명의 실시예를 기술하지만 본발명이 여기에만 국한되는 것은 아니다.
실시예 1.
7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 2g을 3ml 물에 넣고 40-50℃에서 가온 용해하였다. 여기에 1ml 테트라하이드로퓨란을 넣고, 2N 수산화나트륨수용액으로 pH를 8.0으로 조절한 후, 상온에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여취하고 상온에서 10ml 물로 세척하고 감압 하에서 건조하여 1.78g의 백색 결정을 얻었다.
C16H20N7NaO7S3·7H2O로서의 계산치 : C 28.5%, H 5.1%, N 14.6%
실측치 : C 28.7%, H 5.04%, N 14.4%
C16H20N7NaO7S3·7H2O로서의 계산치 : H2O 18.87%
실측치 : H2O(칼피샤법) 18.9%
pH : 5.34(10%w/v)
실시예 2.
실시예 1과 동일하게 처리하여 얻은 용액을 2N 수산화나트륨수용액으로 pH를 7.69로 조절한 후, 상온에서 하룻밤 방치했다. 생성된 결정을 여취하고 상온에서 10ml 물로 세척하고 감압하에서 건조하여 1.82g의 백색 결정을 얻었다.
CHN : C 28.8% H 5.13% N 14.4%
H2O(칼피샤법) : 19.6%
pH : 5.27(10%w/v)
실시예 3.
7β-(2D-2-아미노-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 1g을 1.5ml 물에 넣고 40-50℃에서 가온 용해하였다. 이때, 여기에 0.5ml 디옥산을 넣고 고르게 섞은 다음 2N 수산화나트륨수용액으로 pH를 8.0으로 조절한 후, 4℃에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여취하고 상온에서 10ml물로 세척하고 감합 하에서 건조하여 0.81g의 백색 결정을 얻었다.
CHN : C 28.9%, H 5.11%, N 14.1%
H2O(칼피샤법) : 18.05%
pH : 5.36(10%w/v)
실시예 4.
7β-(2D-2-아미노-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 1g을 15ml 물에 넣고 40-50℃에서 가온 용해 한 후, 0.5ml 에틸렌글리콜 디메틸에테르를 넣고 2N 수산화나트륨수용액으로 pH를 8.0으로 조절한 후, 상온에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여취하고 상온에서 10ml 물로 세척하고 감압하에서 건조하여 0.88g의 백색결정을 얻었다.
CHN : C 28.9% H 5.12% N 14.0%
H2O(칼피샤법) : 18.06%
pH : 5.24(10%w/v)
본 발명에 따른 제조방법은 세파계 항생제가 산성용액보다는 알칼리 용액에서 더 안정하므로 pH를 약알칼리성으로 조절함으로서 제조과정이 안정하고, 품성이 우수하며 물과 섞이는 용매를 이용하여 비점을 낮추어 주어 재결정 후 잔존 유기용매 제거에도 용이하다.

Claims (1)

  1. 다음 화학식 I의 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 나트륨염을 고리에테르류, 디올류, 디올의 디알킬에테르류에서 선택된 수성용액에서 pH 7.5-8.0으로 조절한 후 재결정하여, 화학식 I의 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산 나트륨염 7 수화물을 제조하는 방법．
    [화학식 I]
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