KR19990076695A - 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현과연관된 질병들을 치료하기 위한 활성제_및 방법 - Google Patents

시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현과연관된 질병들을 치료하기 위한 활성제_및 방법 Download PDF

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KR19990076695A
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조나단 더블유. 니체
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리차드 알. 이킨
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Abstract

시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 상기 질병을 치료하는 방법이 개시된다. 본 방법은, 일반식 Ⅰ의 화합물 :
(Ⅰ)
(식중에서, X 및 X1은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R1은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐 또는 할로알킬기이며; 및
R2는 H, -N3, -OH, 아미노기 또는 할로겐이다)
혹은 그의 제약학적으로 허용되는 염을, 상기 질병을 치료하는데 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 제약학적 처방들도 또한 개시된다.

Description

시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병의 치료방법
시티딘 데아미나제(CD)의 과발현은 수많은 인간의 질병들과 관련되어 있다. 예를 들면, 어떤 종류의 백혈병들은 광범위하게 사용되고 있는 항암제인 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside : araC)에 대하여 무반응성이다. araC에 대한 반응성 결여는, 우선적으로는 데옥시시티딘 키나제 유전자좌(gene locus){그의 생성물은 araC를 그의 제암 형태로 활성화시키는데 필요하다}의 불활성화, 또는 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제(araC에서 아미노기를 제거하여 불활성 형태인 아라우라실(araUracil)로 전환시켜 araC를 불활성화시킨다)의 과발현에 기인하는 것으로 알려졌다. 현재로서는, 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 기인하는 이러한 araC에 대한 내성을 극복할 수 있는 적절한 치료방법은 없다.
또한, 시티딘 데아미나제의 과발현은 AIDS와 관련된 바이러스인 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus : HIV)의 감염주기와 관련되어 있다. HIV 감염의 초기 단계들은 바이러스에 의해 표적화된 CD-4+T 림프구에 의한 시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워진다. 감염된 세포들에 있어서의 이런 원인체를 제거하는 것이, 연속 감염(subsequent infection)의 정도를 제어하는데 임상학적으로 중요할 것이다.
일반적으로, HIV 감염증 및 AIDS에 대한 한가지 치료법은 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)을 투여하는 것이다. 그러나, 이 치료법에는 독성 문제가 연관되어 있다. 이런 독성은 AZT가 전신 투여되어 모든 복제 조직 구획들에서 숙주세포를 손상시킨다는 사실에 일부 기인하여 발생한다. 현재로는, HIV 감염증에 대한 치료법으로서, 독성과 관련된 부작용없이 AZT와 동등한 혹은 향상된 효능을 갖는 치료법이 요구되고 있다. 이 문제에 대한 한가지 해결책은 AZT에 대한 프로드러그(prodrug)일 것이며, 이 프로드러그는 복제 세포들에 대해 감소된 독성을 나타내며, HIV-감염 세포들에서 우선적으로(preferentially) 활성화되어 바이러스를 사멸시키는 형태(AZT)로 전환된다.
관절염 증상과 관련된 염증성 세포들도 시티딘 데아미나제를 과발현시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 관절염을 중재하는 염증성 세포들에 독성을 나타내는 대사산물로 우선적으로 활성화되는 비교적 무독성의 프로드러그가 유용할 것이다.
관련된 출원
본 출원은 1995년 12월 22일자로 출원된 미국특허출원 제 08/577,185호의 일부계속출원이다.
발명의 분야
본 발명은 부분적으로 시티딘 데아미나제(cytidine deaminase) 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 있어서, 5-메틸-2',3'-디데옥시-3-아지도시티딘(5mAZC) 혹은 그의 동족체를 투여함으로써 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 시티딘 데아미나제를 과발현시키는 HT-29SFCD세포와 과발현시키지 않는 HT-29SF 세포에서의 5mAZC의 효능을 비교하는 용량 반응곡선(dose response curve)의 그래프이다. HT-29SF 세포들은 "트랜스웰(Transwell)" 배양접시의 하단 구획에 배치하였고, HT-29SFCD세포들은 상단 구획에 배치하였다(각각 1,000 세포). 트랜스웰의 두 구획들은 반투과성 막으로 분리하여 조직배양 배지에 투여된 약물들이 두 구획에 동등하게 배분되도록 하였다. x-축상의 숫자들은 72시간동안 연속적으로 투여된 5mAZC의 농도(μM)를 나타내며, y-축상의 숫자들은 생존한 세포들의 수를 나타낸다. 원형(●)의 데이터는 HT-29SFCD세포들에 대한 용량량 반응을 나타낸다. 사각형(■)의 데이터는 HT-29SF 세포들에 대한 용량 반응을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법은 5-메틸-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘(5mAZC) 혹은 그의 동족체, 혹은 제약학적으로 허용되는 그의 염들(이하에서는 "활성 화합물들"이라 한다)을 투여함으로써 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는데에 이용될 수 있다. 이런 질병들의 예로서, 특별히 한정되지 않으나, 암(cancer); 시토신 아라비노사이드(araC)에 대해 내성인 백혈병(leukemia); HIV 감염증; 및 관절염을 들 수 있다. 바람직한 구현예에서는, 본 발명의 방법은 시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 암을 앓고 있는 환자를 치료하는데 이용된다. 이들 암들의 예로서는, 결장 선암(adenocarcinoma), 폐 선암, 위 선암, 유방 선암, 빌름스종양(Wilm's tumor), 연골암(chondrocarcinoma), 연골육종(chondrosarcoma), 백혈병, 전립선(prostate) 종양, 뇌종양{예를 들면, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma)}, 신장 종양, 췌장 종양, 경부 종양, 간 종양{예를 들면 간아종(hepatoblastoma), 간암}, 신경아세포종(neuroblastoma), 망막아종(retinoblastoma), 흑색종(melanoma), 기저세포종(basal cell carcinoma), 육종 및 간 전이성(metastatic to the liver) 암(예를 들면, 결장암)을 포함한다.
본 출원인들이 본 발명의 특정 이론에 한정할 의도는 아니지만, 하기의 반응식 1에서 보는 바와 같이, 5mAZC는 시티딘 데아미나제 및 데옥시시티딘 데아미나제에 의해 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT)으로 대사되는 듯하다 :
또한, 본 발명에 따르면, 5mAZC의 다른 효과는, 특히 시티딘 데아미나제를 과발현하는 종양세포들에서 우선적으로 AZT로 탈아미노화됨으로써 촉진되며, 반면에 시티딘 데아미나제를 과발현하지 않는 악영향을 주는 세포들에서는 촉진되지 않는 것으로 보인다.
본 발명은 우선적으로 인간의 치료와 관련되어 있지만, 수의(獸醫) 목적으로 개, 고양이와 같은 다른 포유류의 치료에도 이용될 수 있다.
본 명세서에서, "저급 알킬기"는 C1~C4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기를 나타내며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, sec-부틸기 및 tert-부틸기이다. 일반적으로 메틸기가 바람직하다. 본 명세서에서, "저급 알케닐기"는 C2~C5의 직쇄 혹은 측쇄 알케닐기를 나타내며, 예를 들면 에틸렌기, 프로페닐기 및 부테닐기이다. 본 명세서에서, "저급 알키닐기"는 C2~C5의 직쇄 혹은 측쇄 알키닐기를 나타내며, 예를 들면 프로피닐기 및 부티닐기이다. 본 명세서에서, "할로알킬기"는 상기한 저급 알킬기에서 1개 이상의 수소가 할로-그룹(예를 들면, 클로로-, 플루오로-, 브로모- 및 요오도-그룹)으로 치환되어 있는 것을 나타내며, -CF3가 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 실시에 있어서 유용한 활성 화합물은 일반식 Ⅰ의 화합물들을 포함한다 :
(Ⅰ)
(식중에서, X 및 X1은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R1은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐 또는 할로알킬기이며; 및
R2는 H, -N3, -OH, 아미노기 또는 할로겐이다).
본 발명의 바람직한 구현예에서는, R1이 메틸기 또는 -CF3이고, R2가 -N3또는 -OH이다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서는, R1이 메틸기이고, R2가 -N3이다.
본 발명의 실시에 있어서 유용한 5mAZC의 동족체로는 특별히 한정되지는 않으나, 5-메틸-2',3'-디데옥시시티딘, 5-에틸-2',3'-디데옥시시티딘, 5-에틸-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로필-2',3'-디데옥시시티딘, 5-프로필-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로펜-2',3'-디데옥시시티딘, 5-프로펜-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로핀-2',3'-디데옥시시티딘 및 5-프로핀-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘을 포함한다.
5mAZC의 구조는 공지되어 있다. 예를 들면, T.S. Lin et al., J. Med. Chem. 26, 1691-1696 (1983)을 참조할 수 있다. 5mAZC는 ChemSyn Laboratories(미국 캔자스, 레넥사)에서 구입할 수 있다. 본 발명을 실시하는데에 유용한 화합물들은 당업자들에게 명백한 공지 방법에 따라 합성될 수 있다. 예를 들면 T.S. Lin et al., 상기한 문헌; T. Kulikowski et al., Acta Biochim. Polonica 16, 201-217 (1969); J.J. Fox et al., J. Amer. Chem. Soc. 81, 178-187 (1959)를 참조할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 활성 화합물들은, 상기한 바와 같이, 그들의 제약학적으로 허용되는 염의 형태로 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염들이란, 근원(parent) 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 있으며, 바람직하지 않은 독소 작용(toxicological effects)을 나타내지 않는 염들이다. 이런 염들의 예로는, (a) 무기산들, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등에 의해 형성되는 산부가 염들; 및 유기산들, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 폴리갈락투론산(polygalacturonic acid) 등에 의해 형성되는 산부가 염들; (b) 염소, 불소 및 요오드 등의 원소성 음이온들로부터 형성되는 염들; (c) 염기들로부터 유도된 염들, 예를 들면 암모늄 염들, 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리금속 염들, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토금속 염들, 및 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기들에 의해 형성되는 염들이 있다.
치료를 위한 활성 화합물의 투약량(dosage)은 치료되고 있는 상태 및 환자의 상태에 따라서 변화된다. 일반적으로, 투약량은 0.1μmol/㎏ 정도로 적을 수 있으나, 더욱 바람직하게는 적어도 1.0μmol/㎏, 가장 바람직하게는 적어도 25μmol/㎏이다. 활성 화합물의 투약량은 일반적으로 1000μmol/㎏ 정도로 많을 수 있으나, 더욱 바람직하게는 500μmol/㎏ 보다 적게, 가장 바람직하게는 100μmol/㎏보다 적다. 투여되는 특정 제형에서의 활성 화합물의 용해도에 따라서, 1일 용량을 1회분 이상의 단위 투여량으로 나눌 수 있다. 활성 화합물은 치료를 목적으로(예를 들면, 구제 치료) 또는 예방을 목적으로 투여될 수 있다.
시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병의 본 치료방법에 사용되는 제약학적 조성물은 흡입(inhalation), 경구, 직장, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내를 포함하여) 및 경피 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이 조성물들은 편리하게는 단위 투약량(unit dosage) 형태로 제시될 수 있으며, 당업계에 공지된 어떤 방법에 의해서 조제될 수 있다. 특정 경우에 있어서 가장 적합한 투여경로는, 환자에 있어서 질병의 해부학상 위치, 치료되고 있는 상태의 심한 정도, 및 사용되고 있는 특정 제형에 따라서 결정된다. 이 제형들은 편리하게는 단위 투약량(unit dosage) 형태로 제시될 수 있으며, 당업계에 공지된 어떤 방법에 의해서 조제될 수 있다.
백혈병, 또는 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 다른 질병들을 치료하는 본 발명의 방법에서는, 활성 화합물은 상기한 바와 같은 용량 범위로 투여된다. 활성제의 용량은 치료되고 있는 상태와 약물학적 부작용이 발생하는 용량에 따라서 달라질 것이다. 당업자라면 투약량을 결정하는데에 여러 요인들을 고려할 것이다.
본 발명의 한 구현예에서는, 활성 화합물은 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제에 의해 대사되어 araC-내성 암세포들을 사멸시키는데에 충분한 농도의 AZT를 생성하는데에 충분한 양으로 araC-내성 백혈병 환자에게 투여된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 활성 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고, 또는 araC-내성 백혈병의 예방 혹은 치료를 위한 1종 이상의 항-백혈병 약제를 병용할 수도 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물("제형")의 제조에 있어서, 활성제들 혹은 그의 생리학상 허용되는 염들("활성 화합물")은, 대표적으로, 특히 허용되는 담체와 혼합된다. 물론, 담체는 제형에 있어서 어떤 다른 성분들과도 상용될 수 있다는 점에서 허용되어야 하며, 환자에게 유독하지 않아야 한다. 담체는 고체 혹은 액체, 혹은 둘다일 수 있으며, 바람직하게는 0.5~99중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있는 예를 들면 정제(tablet)와 같은 단위-용량 제형으로, 화합물과 함께 제형화되는 것이 좋다. 본 발명의 제형에는 1종 이상의 활성 화합물들이 배합될 수 있으며(예를 들면, 본 제형들은 상기한 바와 같은 1종 이상의 첨가제들을 함유할 수 있다), 어떤 제형이든지 임의적으로 1종 이상의 보조적인 치료 성분들을 포함하여 성분들을 혼합하는 것을 필수구성으로 하는 공지의 조제 기술에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형들은, 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 카세(cachets), 로젠지(lozenges) 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 제시될 수 있으며; 또한, 분말이나 과립으로서; 수용성 혹은 비수용성 액체중의 용액이나 서스펜션으로서; 또는 수중유형(oil-in-water) 혹은 유중수형(water-in-oil) 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 이러한 제형들은 활성 화합물과 적당한 담체(상기한 바와 같이 1종 이상의 보조성분들을 함유할 수 있다)를 배합하는 단계를 포함하는 적당한 조제방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제형들은 활성 화합물과 액체상 혹은 미세화된 고체상 담체, 혹은 둘다를 균일하게 잘 혼합한 후, 필요에 따라 얻은 혼합물을 조형(shaping)함으로써 제조된다. 예를 들면, 정제는 활성 화합물, 임의적으로 1종 이상의 보조성분들을 함유하는 분말 혹은 과립을 압착 또는 조형함으로써 제조될 수 있다. 압착 정제는, 임의적으로 바인더, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 계면활성제/분산제가 혼합된, 분말 또는 과립 등의 유동성이 없는 형태로 화합물을 적당한 기계에서 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 주형(molded) 정제는 불활성 액상 바인더로 축축해진 분말 화합물을 적당한 기계에서 조형함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형들은 위에서의 제형의 분해를 방지하기 위하여, 및 소장에서의 약물의 방출을 제공하기 위하여, 당분야에 공지된 장용제피(enteric coating)를 임의적으로 포함할 수 있다.
구강(혀밑)내 투여에 적합한 제형으로는, 향미기제, 통상 수크로스와 아카시아 혹은 트래거캔스(tragacanth)에 활성 화합물을 포함하는 로젠지; 및 젤라틴과 글리세린 혹은 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 화합물을 포함하는 패스틸(pastilles)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제형으로는, 활성 화합물의 멸균 수용성 및 비수용성 용액을 포함하며, 바람직하게는 목적한 수용자의 혈액과 등장성인 것이 좋다. 이들 제제들은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 목적한 수용자의 혈액과 등장성으로 만들 수 있는 용질들을 함유할 수 있다. 수용성 및 비수용성 멸균 서스펜션은 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있다. 제형은, 단위 용량 또는 다중 용량 용기들, 예를 들면 밀봉된 앰풀(ampoules) 및 바이얼(vials)로 제조될 수 있으며, 단지 사용직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 식염수 혹은 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는 동결건조(lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 서스펜션은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제형들로는 단위 용량 좌약으로 제시될 수 있다. 활성 화합물과, 1종 이상의 통상의 고체상 담체, 예를 들면 코코아버터를 혼합한 후, 얻은 혼합물을 조형함으로써 제조될 수 있다.
경피 투여에 적합한 제형들로는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀착하여 유지될 수 있는 불연속 패취들로서 제시될 수 있다. 경피 투여용 제형들은 이온삼투요법(예를 들면, Pharmaceutical Research 3, 318 (1986) 참조)에 의해 전달될 수 있으며, 대표적으로 활성화합물을 임의적으로 완충시킨 수용액 형태를 갖는다.
발명의 요약
시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 상기한 질병을 치료하는 방법을 개시한다. 본 발명에서는, 이런 치료가 요구되는 환자에게, 5-메틸-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘(5mAZC) 혹은 그의 동족체(이하에서는 "활성 화합물"이라 한다)를, 질병을 치료하는데 유효한 양으로 투여한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물 :
(Ⅰ)
(식중에서, X 및 X1은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R1은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐 또는 할로알킬기이며; 및
R2는 H, -N3, -OH, 아미노기 또는 할로겐이다)
혹은 그의 제약학적으로 허용되는 염을, 상기 질병을 치료하는데 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료방법이다.
시토신 아라비노사이드(araC)에 대해 내성인 백혈병의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물을 araC-내성 백혈병을 치료하는데에 유효한 양으로 상기 환자에게 투여함으로써 상기 백혈병을 치료하는 방법은 전술한 방법의 다른 특별한 측면이다.
HIV-감염증의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물을 HIV 감염증을 치료하는데에 유효한 양으로 상기 환자에게 투여함으로써 상기 HIV-감염증을 치료하는 방법은 전술한 방법의 또다른 특별한 측면이다.
관절염의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물을 관절염을 치료하는데에 유효한 양으로 상기 환자에게 투여함으로써 상기 관절염을 치료하는 방법은 전술한 방법의 또다른 특별한 측면이다.
본 발명의 두 번째 측면은 시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 암의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물을 상기 암을 치료하는데에 유효한 양으로 상기 환자에게 투여함으로써 상기 암을 치료하는 방법이다.
본 발명의 세 번째 측면은 여기에서 개시된 활성 화합물을, 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현으로 특징지워지는 질병을 치료하는데에 유효한 양으로, 제약학적으로 허용되는 담체(예를 들면, 멸균 액체 혹은 고체 담체) 중에 함유하는 제약학적 조성물이다.
본 발명의 네 번째 측면은 상기한 치료방법들을 수행하기 위한 약물의 조제에 있어서의 개시된 활성 화합물의 용도이다.
하기의 실시예들은 본 발명을 보다 충분하게 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 제한적인 것으로서 해석되어서는 안된다. 하기의 실시예들에서, g은 그람을 의미하며, h는 시간을 의미하고, ㎏은 킬로그람을 의미하며, ㎖는 밀리리터를 의미하고, M은 몰(농도)를 의미하며, ㎍은 마이크로그람을 의미하고, μmol은 마이크로몰(수)을 의미하며, nmol은 나노몰(수)을 의미하고, pmol은 피코몰(수)을 의미하며, μCi는 마이크로큐리(microCuries)를 의미한다.
실시예 1
시티딘 데아미나제를 과발현시키는 세포들에 있어서 5mAZC의 효과
HT-29SF 인간 선암 세포들은 본질적으로 많은 양의 시티딘 데아미나제(CD)를 발현시킨다. HT-29SFCD세포들은 정상보다 훨씬 더 많은 양의 CD를 발현시키는 HT-29SF 세포주의 아주(subline)이다(HT-29SF 세포의 발현량의 약 5.4배). 시티딘 데아미나제를 과발현하는 세포들이 다른 세포들 보다 5mAZC에 대하여 더 민감한가를 조사하기 위하여, HT-29SFCD세포들을 트랜스웰(Transwell) 배양접시의 상단 구획에 배치하였고, 반면 HT-29SF 세포들은 하단 구획에 배치하였다(각각 1,000 세포). 반투과성 막으로 트랜스웰의 두 구획들을 분리하여 조직배양 배지에 투여된 약물들이 두 구획에 동등하게 배분되도록 하였다. 5mAZC는 0μM~50μM의 농도 범위로 72시간동안 연속적으로 투여하였다. 이 실험의 결과들은 도 1에 나타내었다. 이 실험의 결과들은 CD를 매우 높게 과발현하는 세포들이 5mAZC에 민감하다는 생각을 확인시켜준다.
실시예 2
5mAZC의 시험관내 활성
상기한 실시예 1에서 얻은 결과들을 기초로 하여, 50μM의 5mAZC를 더욱 심도있는 분석을 위하여 선정하였다. 두 실험을, 5mAZC에 대해 투과성인 막으로만 분리되어 있는 구획들에 HT-29SF 세포들과 HT-29SFCD세포들을 포함하고 있는 동일한 트랜스웰 접시들에서 5회 실시하였다. 그 결과들을 하기의 표 1에 나타내었다.
트랜스웰 배양 시스템 접시에서의 HT-29SF 및 HT-29SFCD인간 결장 선암 세포들의 5mAZC에의 50μM(72시간) 노출 효과
실험 1생존 세포들의 수 실험 2생존 세포들의 수
HT-29SFCD HT-29SF HT-29SFCD HT-29SF
33.8±17.1 797±68 45.4±15.6 867.2±29.4
실시예 3
5mAZC의 생체내 활성 : 인간 종양 이종이식(xenograft) 모델
5mAZC가 생체내 활성을 나타내는지를 검사하기 위하여, 3마리의 16주령 암컷 Balb/C nu/nu 쥐들을 왼쪽 어깨 부위에는 2.0×106HT-29SF 세포들을, 오른쪽 어깨 부위에는 2.0×106HT-29SFCD세포들을 접종하였다. 한 마리는 150㎎/㎏의 5mAZC를 매일 2회 복강내 투여받았다. 다른 한 마리는 단지 식염수만 투여받았다. 이 처치는 5주동안 계속되었고, 그런 다음 동물들을 안락사시킨 후, 고형의 종양을 절개하여 중량을 측정하였다. 검사된 종양은 다음의 중량 특성을 갖고 있었다 :
HT-29SFCD＋ 5mAZC : 0.22g ± 0.31g (N=2)
HT-29SF ＋ 5mAZC : 1.02g ± 0.13g (N=2)
HT-29SFCD＋ 식염수 : 0.96g (N=1)
HT-29SF ＋ 식염수 : 1.13g (N=1)
다른 실험에서는, 30마리의 BALB/c nude 쥐들에게 5×106HT-29SF 세포들을 피하주사하였다. 그런다음, 12마리의 동물들에게 28일 동안 옆구리에 600㎎/㎏/일의 5mAZC를 투여하였다. 18마리의 동물들에게는 동일 스케줄로 식염수를 투여하였다. 29일째에, 동물들을 희생시켜 종양의 체적을 표준법에 따라 측정하였다. 식염수를 투여받은 대조군에 있어서 종양의 평균 체적은 509±292㎣이었다. 대조적으로, 5mAZC를 처치받은 동물들의 종양의 평균 체적은 273±97㎣이었고, 그 크기에 있어서는 평균 46% 감소하였다. 이들 결과들은 분명히, 5mAZC가 시험관내 및 생체내에서 시티딘 데아미나제를 과발현시키는 종양 세포들에게만 유독한 분자종으로 활성화됨을 보여준다.
실시예 4
결장 종양에서의 CD 과발현 : 생체외 환자 데이터
시티딘 데아미나제(CD)가 정상 조직과 비교하여 특정 종양들에서 과발현된다는 가설은, 결장암에 대한 장 절제술을 통하여 환자로부터 얻은 외과 검체를 가지고 수행한 실험에서 입증되었다. 병리학적 평가로부터 얻은 종양 검체와 인접한 정상 조직 검체를 R.L. Momparler and J. Laliberte, J. Leukemia Res., 14(9), 751-54 (1990)에 기재된 방법에 따라서, 기질로서 [3H]-시티딘을 사용하여 CD 활성을 분석하였다. 간단하게 설명하면, 외과 검체로부터의 결장 종양과 인접한 점막을 5mM의 트리스-Cl, pH7.4로 균질화한 후, 얼음위에서 5초 간격으로 3회 초음파 처리하였으며, 그런다음 50mM의 트리스-Cl, pH7.4에 순응시켰다. 균질액을 4℃에서 15분간 12,000×g으로 원심분리하였고, 균질액을 분석할때까지 -70℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 BioRad 단백질 분석 킷트를 사용하여 측정하였고, 보빈 감마 글로불린을 표준으로서 사용하였다.
시티딘 데아미나제의 활성을 측정하기 위하여, 반응 혼합물(100㎕)은 25mM의 트리스-Cl, pH7.4, 0.5μCi의 [3H]-시티딘 및 0.02~0.05㎎의 균질화 조직을 함유하였다. 반응은, 37℃에서 30분간 실시하였고, 그런다음 차가운 0.001N의 HCl 3㎖로 정지시켰다. 반응 혼합물을, 사용전에 H2O 3㎖, 0.1N의 HCl 1㎖ 및 H2O 3㎖로 2회 세정한 와트만(Whatman) P-81 포스포셀룰로스 디스크상에 배치하였다. 혼합물을 1시간 동안 중력에 의해 서서히 흐르게 하였고, 그런다음 방사능을 분석하였다. 그 결과를 단백질 함량에 대해 표준화하여, nmol/분/㎎단백질로 표시하였다. 이 실험의 결과를 하기의 표 2에 나타내었다.
실시예 5
결장 종양에서의 5mAZC의 AZT로의 우선적인 탈아미노화 :
5mAZC가 정상적인 인접 점막에서와 비교하여 인간 결장 종양에서 AZT로 우선적으로 탈아미노화된다는 가설은, 실시예 4에서 상술한 바와 동일한 생체외 시료에서 입증되었다. 기질로서 [3H]-5mAZC를 사용하여, 효소반응의 [3H]-AZT 생성물을 HPLC로 분리하여 방사성표식된 생성물을 J.W. Nyce et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 90, 2960-2964 (1993)에 기재된 바와 같이 정량하였다. 간단하게 설명하면, 실시예 4에서 설명한 과정을 다음의 사항을 제외하고 반복하였다 : 각 반응 혼합물은 0.26μCi의 [3H]-5mAZC를 함유하였다. 반응은 2M의 과염소산 50㎕로 정지시켰고, 혼합물을 4.6×25㎝ 백맨 울트라스피어(Beckman Ultrasphere) ODS를 사용하여, 40mM의 소듐 아세테이트 pH7.0 중의 12.5%의 아세토니트릴 용액을 이동상으로 하여 HPLC로 분리하였다. 그 결과로서 얻은 피크를 입증하기 위하여 표식을 하지 않은 5mAZC와 AZT를 사용하였다. 방사성표식된 5mAZC와 AZT에 상응하는 분획들은 모아서 섬광 카운팅(scintillation counting)에 의해 방사능을 분석하였다. 그 결과들은 단백질 함량에 대해 표준화하여 pmol/분/㎎단백질로 표시하였고, 하기의 표 3에 나타내었다.
결장 종양 조직에서 발견된 AZT가 시티딘 데아미나제 작용(상기한 반응식 1)에 의해 생성된 것임을 확인하기 위하여, 종양 조직 균질액과 방사성표식된 5mAZC를 함유하는 반응 혼합물에, 시티딘 데아미나제 억제제인 테트라히드로유리딘(tetrahydrouridine : THU)를 첨가하였다; 방사성표식된 AZT의 생성량을 상기한 바와 같이 분석하여, THU를 함유하지 않은 반응 혼합물에서의 방사성표식된 AZT의 생성량과 비교하였다. 이 실험의 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.
전술한 실시예들은 본 발명의 실례가 되는 것들이며, 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 안된다. 본 발명은 다음의 청구범위에 의해 한정되며, 청구항들의 균등물들도 본 발명의 범위에 포함되어야 한다.
생체외 환자 데이터 : 종양에서와 인접한 정상 점막에서의 시티딘 데아미나제의 활성
환자 종양에 인접한정상 점막에서의 활성nmol/분/㎎단백질 선암·종양에서의 활성nmol/분/㎎단백질 정상에 대한종양 CD 활성 백분율 p값
1 13.26±0.67 17.36±0.24 130.92 ＜.01
2 12.00±0.50 15.49±0.33 129.08 ＜.01
3 8.81±0.79 29.20±0.54 331.44 ＜.01
4 10.82±0.63 12.98±0.5818.38±0.34 119.96169.87 ＜.01
5 7.78±0.22 9.25±0.48 118.89 ＜.05
6 17.32±0.93 22.35±0.39 129.04 ＜.01
7 6.37±0.89 18.69±1.27 294.98 ＜.01
8 9.63±0.77 14.55±1.17 151.09 ＜.05
9 14.01±0.89 20.09±0.20 143.40 ＜.01
10 6.06±0.83 18.51±0.89 305.22 ＜.01
평균 10.61±3.6 17.91±5.2 184
HT-29SF 11.96±0.16
생체외 환자 데이터 : 종양에서와 인접한 정상 점막에서의 5mAZC의 AZT로의 우선적인 탈아미노화
환자# 인접한 정상 조직에서의방사성표식된 AZTpmol/분/㎎단백질 결장 종양 조직에서의방사성표식된 AZTpmol/분/㎎단백질 정상에 대한종양 조직에서의 AZT 백분율 p값
1 117.14±7.61 134.51±14.92THU 후 :30.56±4.22 114.83
2 128.76±2.17 153.34±8.70THU 후 :50.48±7.30 119.09 ＜.05
3 40.42±1.18 304.04±17.63THU 후 :0.31±0.31 752.17 ＜.01
4 77.52±8.83 80.01±20.23THU 후 :6.47±6.47138.58±1.44THU 후 :34.83±2.17 103.33178.88 폴리p＜.01
5 144.28±20.39 225.21±44.91THU 후 :90.90±26.41 156.09
6 126.75±9.75 235.07±11.74THU 후 :74.84±6.51 185.46 ＜.01
7 70.58±16.31 164.62±20.63THU 후 :26.81±1.46 233.23 ＜.05
8 51.91±14.01 88.59±13.80THU 후 :61.31±4.57 170.64
9 89.05±13.05 132.10±4.83THU 후 :39.88±24.18 148.34 ＜.05
10 64.28±6.00 147.80±10.95THU 후 :80.34±16.86 229.93 ＜.01
평균 91.1±36.0 172.5±63 229

Claims (20)

  1. 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물 :
    (Ⅰ)
    (식중에서, X 및 X1은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
    R1은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐 또는 할로알킬기이며; 및
    R2는 H, -N3, -OH, 아미노기 또는 할로겐이다)
    혹은 그의 제약학적으로 허용되는 염을, 상기 질병을 치료하는데 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병의 치료방법.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2가 -N3임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기한 일반식 Ⅰ의 화합물은 5-메틸-2',3'-디데옥시시티딘, 5-에틸-2',3'-디데옥시시티딘, 5-에틸-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로필-2',3'-디데옥시시티딘, 5-프로필-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로펜-2',3'-디데옥시시티딘, 5-프로펜-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로핀-2',3'-디데옥시시티딘 및 5-프로핀-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 질병은 시토신 아라비노사이드(araC)에 대해 내성인 백혈병임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 환자에게 항-백혈병 약제를, 백혈병을 치료하는데에 충분한 양으로, 동시 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 항-백혈병 약제는 시토신 아라비노사이드(araC)임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 질병은 HIV 감염증임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 질병은 관절염임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병이 악화될 위험에 있으며, 상기 활성 화합물은 예방적으로 유효량으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 투여단계는 상기 환자에게 상기 활성 화합물을 비경구적으로 투여함으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 투여단계는 상기 환자에게 상기 활성 화합물을 경구적으로 투여함으로써 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 시티딘 데아미나제 또는 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 암의 치료가 요구되는 환자에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물 :
    (Ⅰ)
    (식중에서, X 및 X1은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
    R1은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐 또는 할로알킬기이며; 및
    R2는 H, -N3, -OH, 아미노기 또는 할로겐이다)
    혹은 그의 제약학적으로 허용되는 염을, 상기 질병을 치료하는데 유효한 양으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 암의 치료방법.
  13. 제 12항에 있어서, R1이 메틸기이고, R2가 -N3임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, R1이 -CF3임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 상기한 암은 결장 선암(adenocarcinoma), 폐 선암, 위 선암, 유방 선암, 빌름스종양(Wilm's tumor), 연골암(chondrocarcinoma), 연골육종(chondrosarcoma), 백혈병, 전립선(prostate) 종양, 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 신장 종양, 췌장 종양, 경부 종양, 간아종(hepatoblastoma), 간암, 신경아세포종(neuroblastoma), 망막아종(retinoblastoma), 흑색종(melanoma), 기저세포종(basal cell carcinoma) 및 육종으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 상기한 일반식 Ⅰ의 화합물은 5-메틸-2',3'-디데옥시시티딘, 5-에틸-2',3'-디데옥시시티딘, 5-에틸-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로필-2',3'-디데옥시시티딘, 5-프로필-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로펜-2',3'-디데옥시시티딘, 5-프로펜-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘, 5-프로핀-2',3'-디데옥시시티딘 및 5-프로핀-2',3'-디데옥시-3'-아지도시티딘으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 일반식 Ⅰ의 화합물 :
    (Ⅰ)
    (식중에서, X 및 X1은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
    R1은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐 또는 할로알킬기이며; 및
    R2는 H, -N3, -OH, 아미노기 또는 할로겐이다)
    혹은 그의 제약학적으로 허용되는 염을, 시티딘 데아미나제 혹은 데옥시시티딘 데아미나제의 과발현에 의해 특징지워지는 질병을 치료하는데에 유효한 양으로, 제약학적으로 허용되는 담체 중에 포함하는 제약학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 조성물은 항-백혈병 약제를 더 포함함을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 항-백혈병 약제는 시토신 아라비노사이드임을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 제 17항에 있어서, 상기 담체는 고체상 담체들 및 액체상 담체들로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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