KR19990074975A - 프로스타글란딘 e1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물 - Google Patents

프로스타글란딘 e1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 적정량의 프로스타글란딘 E1을 오일상에 용해시켜 제조한 뒤 이 오일상을 폴록사머 및 생체부착성 고분자로 제조한 폴록사머 겔에 서서히 첨가하고 현탁시킨 후, 이를 마이크로플루이다이저(microfluidizer)에 통과시켜 마이크로에멀젼 액상좌제를 제조함으로써, 프로스타글란딘 E1의 용해도뿐만 아니라, 겔강도, 겔화 온도, 생체부착력 및 안정성이 탁월하며, 음경 및 항문에 모두 응용이 용이한 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물에 관한 것이다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물
본 발명은 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 적정량의 프로스타글란딘 E1을 오일상에 용해시켜 제조한 뒤 이 오일상을 폴록사머 및 생체부착성 고분자로 제조한 폴록사머 겔에 서서히 첨가하고 현탁시킨 후, 이를 마이크로플루이다이저(microfluidizer)에 통과시켜 마이크로에멀젼 액상좌제를 제조함으로써, 프로스타글란딘 E1의 용해도뿐만 아니라, 겔강도, 겔화 온도, 생체부착력 및 안정성이 탁월하며, 음경 및 항문에 모두 응용이 용이한 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 프로스타글란딘(Prostaglandin)은 생체내에 존재하는 생리활성물질의 일종으로 극히 적은 량(10-7∼ 10-10㏖/ℓ)으로도 여러 가지 효과를 나타내고 있다. 이는 세포내에서 아라키돈산(arachidonic acid)을 출발물질로하여 아라키돈산 케스케이드(arachidonic acid cascade)라고 불리는 일련의 화학반응에 의해 합성되는 약물이다. 이들 대부분은 생성과 동시에 세포외로 방출되며, 세포간의 조절인자로서 특유의 활성을 나타낸다. 이러한 프로스타글란딘에는 A ∼ J의 10종류가 있으며, 분자중의 이중결합의 위치에 따라 더욱 세분된다.
이들 중에서 프로스타글란딘(Prostaglandin) E1(알프로스타딜;Alprostadil)은 말초신경 및 혈관확장 작용, 혈소판 응집저해 작용, 평활근 수축작용에 있어서, 말초혈관확장제 및 발기부전 치료제로 사용되어 온 약물이다. 이 프로스타글란딘 E1 제제는 주사제 10 ∼ 20㎍을 생리식염수나 수액제에 용해시켜 2시간에 거쳐 서서히 정주하여 사용하던가, 이 약 1㎎을 용해하여 음경에 직접 주입하던가, 또는 해면체에 주사하는 방법으로 사용하고 있다.
그러나, 이 프로스타글란딘은 물에 불안정하고 pH 4이하 또는 pH 8이상의 범위에서는 신속히 분해되는 특성이 있어 적절한 용해도 및 안정성을 얻을 수 없는 문제점이 있으며, 또한 이 약물은 체내의 표적조직이나 기관 등의 국소에서 활성을 나타낼 뿐만아니라 이를 필요이상으로 과량을 투약하면 표적조직이외에 작용하여 부작용을 발생시키는 문제가 있다.
따라서, 이러한 문제를 극복하기 위하여 종래에는 이들 약물을 마이크로에멀젼으로 제조하여 주사제로 개발(에글란딘주, 녹십자; 프로스탄딘주, 동아제약; 카비젝트, 한국업죤)하거나 프로리포좀(pro-liposome)으로 제형화한 후 사용할 때 물에 용해시켜 사용하는 제제(이렉타액, 새한제약) 등 많은 연구가 행해지고 있다. 그러나, 이 프로스타글란딘을 마이크로에멀젼으로 제조하여 주사제로 개발하는 경우는 오일, 계면활성제 등 기타 원료가 무균원료이거나 무균공정을 거쳐야 하므로 원료선정에 제약을 받고, 제조공정이 까다로워 생산비용이 많이 들 뿐만 아니라 음경의 해면체에 직접 주사하여야 하므로 환자가 혼자 사용하기가 힘들고 동통(?) 및 불쾌감을 느끼는 단점이 있다.
또한, 레시틴을 계면활성제로 사용하여 이들 약물을 프로리포좀으로 제형화한 제제는 제조시 그 공정이 까다롭고 사용할 때에도 물에 용해시켜 사용하여야 하는 불편함이 있을 뿐만 아니라 음경에 직접 주입하므로 환자가 동통 및 불쾌감을 느끼며, 또한 점성이 없는 액체이기 때문에 주입후 약효가 발현되기도 전에 음경에서 빠져나오는 등의 문제점이 있어 왔다.
그리고, 종래의 액상좌제들의 경우는 유효성분에 기제인 폴록사머(poloxamer) 및 생체부착성 고분자를 첨가하여 제조하여 왔다[대한민국 특허출원 제 96-4566호; 제 96-7637호; 제 96-7638호]. 그러나, 이러한 액상좌제는 상온에서 액상이고 체내에서는 겔상으로 되는 제제로서 제조 및 투여가 용이하고 간초회통과효과를 받지않는 등 많은 장점이 있음에도 불구하고, 물에 대해 매우 불안정한 특성을 갖고 있는 프로스타글란딘 E1에 이와 같은 방법을 적용하기에는 용해성과 안정성에서 어려운 문제점이 있어 왔다.
또한, 종래의 마이크로에멀젼 액상좌제(일본특허공개 소3-11017, 소58-222014, 소59-141518, 소59-216820, 소60-51105, 소61-233625, 소289034, 소63-296665, 평4-300833, 평4-338322, 평4-338333, 평4-356421, 평4-356422, 평4-69340)는 계면활성제로 난황레시틴 등을, 그리고 안정화제로 글리세린 등을 사용하여야 하는 문제점과 이밖에도 무균원료를 선정하여야 하는 등의 문제점이 있어 바람직하지 않았으며, 이에 대한 개선이 절실히 필요한 실정이었다.
본 발명은 종래의 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여, 프로스타글란딘 E1을 오일, 폴록사머 및 용매를 포함하는 마이크로에멀젼 상태의 액상좌제로 제조하여 약물의 안정성 및 용해성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라 항문 및 음경에 직접주입이 용이한 새로운 조성의 마이크로에멀젼 액상좌제조성물을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명은 프로스타글란딘 E1 0.001 ∼ 0.1 중량%을 주성분으로 하여, 생체부착성 고분자 0.1 ∼ 2 중량%, 폴록사머 25 ∼ 40 중량%, 오일 5 ∼ 15 중량%, pH 조정제, 에탄올 3 중량%이하 및 물 40 ∼ 60 중량%를 함유한 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 프로스타글란딘 E1을 오일, 폴록사머 및 용매를 포함하는 마이크로에멀젼 상태의 액상좌제로 제조하여 약물의 안정성 및 용해성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라 항문 및 음경에 직접주입이 용이한 새로운 조성의 마이크로에멀젼 액상좌제조성물에 관한 것이다.
우선, 본 발명에서 목적으로 하는 마이크로에멀젼 액상좌제가 필요로 하는 조건은 다음과 같다.
첫째, 겔화온도가 30 ∼ 36℃ 범위가 바람직하며,
둘째, 적절한 겔강도 및 생체부착력을 지녀야 하며,
셋째, pH가 5 이하이어야 한다.
이하, 상기와 같은 마이크로에멀젼 액상좌제를 얻기 위하여 본 발명에 관련한 제조공정에 따라 유효성분과 함께 이를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 폴록사머, 생체부착성 고분자 및 pH 조정제를 물에 용해 또는 팽윤시켜 폴록사머 겔을 제조한다. 여기서, 생체부착성 고분자는 결과된 액상좌제 조성물에 적절한 생체부착력을 부여하기 위하여 첨가되는 것으로 카르보폴(Carbopol), 폴리카르보필(Polycarbophil) 중에서 선택하여 단독 또는 이들의 혼합물을 전체 조성물 함량 중 0.1 ∼ 2 중량% 만큼 사용한다. 만일, 이들의 함량이 상기 범위보다 적은 경우 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 얻을 수 없게 되며, 2 중량%를 초과하여 과량 첨가된 경우 겔강도가 상당히 증가하여 폴록사머 겔을 제조할 수 없는 문제점이 있다.
또한, 폴록사머는 본 발명에 따른 에멀젼 액상좌제의 기제뿐만 아니라 이를 안정화시키기 위한 계면활성제 및 안정화제로서 사용하는 것으로 P 188, P 237 및 P 407 등의 액상 형태중에서 선택된 1 종 이상의 것을 첨가한다. 이때, 이들의 사용량은 25 ∼ 40 중량%이며, 만일 이들의 사용량이 25 중량% 미만이면 마이크로에멀젼 액상좌제가 겔형성을 못하고, 또한 40 중량%를 초과하는 경우 폴록사머 겔을 형성시키기 어려운 문제점이 있어 바람직하지 않다.
그리고, 본 발명에 따른 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물은 pH 5이하가 적당한 바, 이 범위를 초과하는 경우 프로스타글란딘 E1이 계면상에 존재하지 않고, 수상에 존재하여 약물의 안정성에 문제가 있게 된다. 여기서 pH 조정제로는 염산 또는 수산화나트륨을 미량 사용한다.
다음으로, 본 발명은 상기에서 제조한 폴록사머 겔에 프로스타글란딘 E1을 0.001 ∼ 0.1 중량% 범위로 용해시켜 별도로 준비한 오일상을 서서히 첨가하고 현탁시킨 후, 이를 마이크로플루이다이저(microfluidizer)에 통과시켜 마이크로에멀젼 액상좌제를 제조한다. 이때, 마이크로에멀젼 액상좌제를 제조하는 또다른 방법으로 상기에서 결과한 폴록사머 겔에 오일만을 첨가한 후, 프로스타글란딘 E1 0.001 ∼ 0.1 중량% 을 별도로 에탄올 용매에 용해하여 마이크로에멀젼 액상좌제에 서서히 첨가하여 제조할 수도 있다.
본 공정에서 사용하는 오일은 마이크로에멀젼에 주로 쓰이는 첨가제로서 본 발명에 따른 유효성분의 안정화 및 겔강도의 조절을 목적으로 첨가한다. 이러한 예로는 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 캐스터 오일, 해바라기 종자유, 에칠올리에이트, 트리글리세라이드, 이소프로필비리스트레이트, 식물유(피마자유, 콩기름, 옥수수기름) 중에서 선택된 것이 바람직하다. 이들의 사용량으로는 5 ∼ 15 중량%가 바람직하며, 만일 이들의 사용량이 5 중량% 미만인 경우 유효성분인 프로스타글란딘 E1의 안정성에 문제가 있게 되고, 또한 15 중량%를 초과하여 첨가된 경우 겔강도가 너무 높아 마이크로에멀젼의 제조가 불가능하게 되는 문제점이 있다. 또한, 여기서 사용하는 에탄올은 3 중량% 이하의 범위에서 첨가사용하는 데, 이를 초과하는 경우 겔화온도를 높히고, 겔강도를 저하시키는 등 폴록사머 겔의 물리화학적 특성에 커다란 영향을 준다.
본 발명에서 사용되는 프로스타글란딘 E1의 사용량을 살펴보면, 전체 액상좌제 조성물 함량에 대하여 0.001 ∼ 0.1 중량%를 기준으로하여 매일 0.01㎍ ∼ 1㎎을 투여하는 것이 바람직하다. 만일, 프로스타글란딘 E1의 양이 상기 범위에 못미치는 경우 본 발명에서 목적으로 하는 효과가 유의성 있게 나타나지 않는 문제점이 있으며, 0.1 중량%를 초과하면 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 있다. 또한, 일일 복용량이 상기한 0.01㎍ 미만이면 역시 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며, 1mg을 초과하는 경우 상용량의 범위를 벗어나므로 역시 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생한다. 프로스타글란딘 E1 이외에 이 마이크로에멀젼 액상좌제에 적용할 수 있는 약물은 물에 불안정한 약물이나 물에 녹지 않으면서 오일상에 잘 녹는 약물도 사용할 수 있다.
이상에서와 같은 조성 및 방법으로 본 발명은 목적으로 하는 마이크로에멀젼 액상좌제를 얻을 수 있다. 따라서, 결과된 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물은 이상에서 제형화된 조성물내 단위투여용의 프로스타글란딘 E1을 0.01㎍ ∼ 1㎎만큼 함유시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 액상좌제 조성물의 정확한 1일 투여량은 투여방법이나 치료조건에 따라 상이하나, 음경이나 항문투여시 성인의 경우 1회 투여량을 0.5 ∼ 1g으로 매일 1 ∼ 4회 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 6
다음 표 1에 나타낸 조성 및 함량을 이용하여 우선, 폴록사머, 생체부착성 고분자 및 pH 조정제를 물에 용해 또는 팽윤시켜 폴록사머 겔을 제조하였다. 이 폴록사머 겔에 오일을 서서히 첨가하고 현탁시킨 후, 마이크로플루이다이저(microfluidizer)를 통과시키고 미리 프로스타글란딘 E1 1㎎을 에탄올 0.2㎖에 용해한 용액을 마이크로에멀젼 액상좌제에 서서히 첨가하여 마이크로에멀젼 액상좌제를 제조하였다.
실시예 7 ∼ 10
다음 표 1에 나타낸 조성 및 함량을 이용하여 우선, 폴록사머, 생체부착성 고분자 및 pH 조정제를 물에 용해 또는 팽윤시켜 폴록사머 겔을 제조하였다. 이러한 폴록사머 겔에 미리 프로스타글란딘 E1 1㎎을 용해시킨 오일상을 서서히 첨가하고 현탁시킨 후, 마이크로플루이다이저(microfluidizer)를 통과시켜 마이크로에멀젼 액상좌제를 제조하였다.
구 분 실시예(㎎)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
프로스타글란딘 E1 1 1 0.5 0.5 0.5 0.01 1 1 0.01 0.01
폴록사머 P 188 150 - 170 100 150 - 150 200 200 170
P 237 - 200 - - 160 100 150 - - -
P 407 150 150 150 150 - 150 - 150 200 150
생체부착성 고분자 카르보폴 10 1 5 8 - - 2 2 5
폴리카르보폴 - - - - 10 3 20 - - -
오일 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 - 100 - - - - - - - -
캐스터 오일 - - - - - - 50 - - -
콩기름 100 - - 50 - - - 150 - -
해바라기 종자유 - - - - - 70 - - - -
에칠올리에이트 - - - - 50 - - - - -
트리글리세라이드 - - - 100 - - - - - -
이소프로필비리스트레이트 - - - - - - - - - 100
피마자유 - - - - - 70 - - 80 -
pH 조정제 HCl - 미량 미량 미량 - 미량 - - 미량 미량
NaOH - 미량 - - - 미량 - - - -
용매 에탄올 2 3 3 2 1 2 - - - -
물 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
합 계 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000
실험예 1 : 겔화온도측정
상기에서 제조한 실시예의 조성물 약 10g을 20㎖용기에 마그네틱 바와 함께 넣고 4℃의 항온조에 장치한 다음, 마그네틱 바와 접촉하지 않도록 디지탈 온도계를 시료에 꽂았다. 일정속도로 교반하면서 온도를 1℃/분의 속도로 상승시키면서 마그네틱 바가 완전히 멈추는 온도를 겔화온도로 하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 2에 요약하였다.
구 분 실 시 예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
겔화 온도(℃) 32 32 34 35 32 35 32 34 30 33
실험예 2 : 겔강도 측정
상기에서 제조한 실시예의 조성물 50g을 100㎖ 메스실린더에 넣고 36.5℃ 항온조에서 30분간 평형시킨 후, 겔강도 측정기구를 메스실린더 위에 올려놓고 겔강도 측정기구가 5㎝ 내려갈 때의 시간(sec)을 측정하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 3에 요약하였다.
구 분 실 시 예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
겔강도(sec) 32 32 49 21 34 19 32 34 59 49
실험예 3 : 생체부착력 측정
생체부착력 측정장치에 두 개의 바이알을 정착하고 양쪽 바이알 모두에 토끼의 직장 점막을 부착하고 그 두 직장점막사이에 상기에서 제조한 실시예의 조성물 0.05g을 넣은 다음, 분동을 차례로 올려 놓았다. 두 개의 바이알이 서로 분리되는 순간의 분동무게를 단위면적당 미치는 힘으로 환산하여 생체부착력을 측정하였다. 그리고, 그 결과를 다음 표 4에 요약하였다.
구 분 실 시 예
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
생체부착력(dyne/㎠×102) 652 834 347 78 123 62 125 146 911 340
실험예 4 : 안정성 시험
상기에서 제조한 실시예 1의 조성을 가지고 4, 25, 45 및 60℃에서 6개월간 경시변화를 보면서 성상을 육안으로, 입자크기 변화는 입자크기 분석기(Particle size analyzer)로, 프로스타글란딘 E1의 함량은 HPLC로 실험하였다. 그 결과, 다음 표 5에 나타낸 바와 같이 입자크기는 유의성이 인정될 만한 차이가 있으나, 성상 및 함량에 있어서는 차이가 없는 것으로 보아 이 제제는 적어도 6 개월간 안정하다고 볼 수 있다.
구 분 4℃ 25℃ 40℃ 60℃
0개월 성상 - - - -
평균입자크기(㎚) 300 300 300 300
함량(㎎, 중량%) 1.025(100) 1.025(100) 1.025(100) 1.025(100)
2개월 성상 - - - -
평균입자크기(㎚) 800 689 453 347
함량(㎎, 중량%) 0.994(97.0) 1.053(102.6) 0.976(95.2) 0.964(94.0)
4개월 성상 - - - -
평균입자크기(㎚) 1568 1457 562 451
함량(㎎, 중량%) 0.975(95.1) 0.984(96.0) 0.977(95.3) 0.959(93.6)
6개월 성상 - - - -
평균입자크기(㎚) 1453 1984 347 379
함량(㎎, 중량%) 0.983(95.9) 0.947(92.4) 0.955(93.2) 0.962(93.9)
* 성상(-) : 우유빛으로 상분리없음.** 평균입자크기는 고점도이기 때문에 약 5,000배로 희석하여 측정하였음.
이상에서와 같이, 본 발명에 따른 마이크로에멀젼 액상좌제는 프로스타글란딘 E1의 용해도뿐만 아니라, 겔강도, 겔화 온도, 생체부착력 및 안정성이 탁월하며, 음경 및 항문에 모두 사용할 수 있어, 사용할 때 혼자 주입하기도 편리하며 동통 및 불쾌감을 해소할 수 있고, 또한 부작용이 발생하면 그 제거가 용이한 장점이 있다.

Claims (4)

  1. 프로스타글란딘 E1 0.001 ∼ 0.1 중량%을 주성분으로 하여, 생체부착성 고분자 0.1 ∼ 2 중량%, 폴록사머 25 ∼ 40 중량%, 오일 5 ∼ 15 중량%, pH 조정제, 에탄올 3 중량% 이하 및 물 40 ∼ 60 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 생체부착성 고분자는 카르보폴(Carbopol), 폴리카르보필(Polycarbophil) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴록사머는 P 188, P 237 및 P 407 중에서 선택된 1 종 이상의 것임을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 오일은 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 캐스터 오일, 해바라기 종자유, 에칠올리에이트, 트리글리세라이드, 이소프로필비리스트레이트, 식물유(피마자유, 콩기름, 옥수수기름) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 프로스타글란딘 E1용 마이크로에멀젼 액상좌제 조성물.
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