KR19990035954A - １－［２－(２，３－디히드로－１ｈ－인덴－１－일)에틸］－４－(나프탈렌－１－일)피페라진 유도체, 그 제조방법 및 치료학적 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, X가 수소원자, 히드록실기, C1-C3알콕시기 또는 시클로프로필메톡시기를 나타내고, Y가 수소원자, 히드록실기 또는 메톡시기를 나타내는 화학식 I에 해당하는 화합물과 그 치료학적 사용에 관한 것이다.
(화학식 1)

Description

１－［２－(２，３－디히드로－１Ｈ－인덴－１－일)에틸］－４－(나프탈렌－１－일)피페라진 유도체, 그 제조방법 및 치료학적 사용
본 발명은, 화합물 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(나프탈렌-1-일)피페라진 유도체와 그 제조 방법 및 치료학적 사용에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
여기에서 X는 수소원자, 히드록실기, C1-C3알콕시기, 또는 시클로프로필메톡시기 등을 나타내며, Y는 수소원자, 히드록실기 또는 메톡시기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 염기의 형태로 또는 부가염의 형태로 존재할 수 있다.
또한, 이 화합물은 그 구조에 있어서 비대칭 탄소를 포함하고 있기 때문에 순수한 거울상 이성질체의 형태로, 또는 거울상 이성질체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 유사한 화학구조를 가졌으며 중앙 신경계에 작용하는 약제로 사용될 수 있는 화합물들은 특허출원 EP-0,490,772와 US-3,729,474에 설명되어 있다.
본 발명에 따르면 다음 반응식 1부터 반응식 3에 설명된 과정에 의해 화학식 I의 화합물을 제조하는 것이 가능하다.
반응식 1에 따르면, Y'이 수소원자 또는 메톡시기를 나타내는 화학식 II의 1H-인덴-3-아세트산 유도체를, 용매에 따라 30℃내지 140℃의 온도로, 톨루엔, 자일렌, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산과 같은 방향성 용매 또는 에테르계 비활성 용매에서, 알칼리 금속 또는 금속 수소화물, 예를 들면 리튬알루미늄수소화물, 보란, 보란-테트라히드로퓨란 또는 보란-디메틸설파이드 착물 또는 알란과 같은 단순환원제나 착물 환원제로 처리하면, 화학식 III의 알콜이 생성된다.
이 알콜을 0℃내지 40℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 유기염기 혹은 비활성 용매의 존재하에, 4-메틸벤젠-술폰산클로라이드로 처리하면 화학식 IV의 유도체가 얻어진다.
상기에서 생성된 것은, 선택적으로 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸피롤리드-2-온과 같은 끓는 점이 높은 용매에서, 100℃내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 130℃에서, X가 상기에서와 같이 정의되는 화학식 V의 피페라진 유도체와 반응하여 화학식 VI의 유도체가 생성된다.
만약, Y가 히드록실기를 나타내는 화학식 I의 최종화합물을 생성하려면, Y' 이 메톡시기를 나타내는 화학식 VI의 화합물을, -70℃내지 -5℃의 온도에서, 예를 들면, 디클로로메탄과 같은 비활성 비양성자성 용매에서, 보론트리브로마이드에 의해 탈메틸시킨다.
최종적으로, 화학식 VI의 화합물은, 촉매로 수소화해서 환원시킨다.
반응식 2에 따르면, Y가 상기위와 같이 정의된 화학식 VII의 2,3-디히드로-1H-인덴-1-에탄올 유도체는, 0℃내지 40℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에서, 선택적으로는 비활성 용매에서, 4-메틸벤젠술폰산클로라이드와 반응하여 화학식 VIII의 유도체가 생성된다.
최종적으로, 상기 생성물을, 100℃내지 150℃의 온도에서, 선택적으로 톨루엔이나 자일렌과 같은 끓는 점이 높은 용매에서, X가 상기와 같이 정의된 화학식 V의 피페라진 유도체와 반응시킨다.
반응식 3에 의하면, Y가 상기와 같이 정의된 화학식 IX의, 라세믹 또는 광학적으로 순수한 2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세트산 유도체를, 20℃내지 50℃의 온도에서, 디클로로메탄 또는 테트라히드로퓨란 등 염소화된 용매 또는 에테르 용매와 같은 비활성 용매에서, N,N'-카르보닐디이미다졸로 처리하면 대응하는 이미다졸라이드가 얻어진다. 또 생성된 화합물을, X가 상기와 같이 정의된 화학식 V의 피페라진 유도체로 처리하면 화학식 X의 아미드가 얻어진다. 최종적으로, 그 생성물은, 용매의 성질에 따라 30℃내지 140℃의 온도에서, 톨루엔, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산 같은 방향성 또는 에테르계 비활성 용매에서, 리튬알루미늄수소화물 같은 알칼리 금속 또는 금속수소화물 같은 단순 혹은 착물환원제로 처리한다.
X와 Y가 각각 히드록실기를 나타내는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 X와 Y가 각각 메톡시기를 나타내는 대응 화합물을 -20℃내지 +40℃의 온도에서, 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서, 보론트리브로마이드와 같은 물질로 처리하는 종래의 방법에 의해 얻어진다.
화학식 II의 출발산은 C.A. 76(23) 140279s, C.A. 104(1) 5652q와 J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1972), 1(7), 941에 나타나 있다.
2.3-디히드로-1H-인덴-1-온(Y는 상업적으로 구입가능한 수소) 또는 6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온(Y는 J. Org. Chem. (1970), 35(3), 647과 J. Org. Chem. (1977), 42(12), 2155에 나타나 있는 OCH3)은 레포르마트키(Reformatsky) 반응 조건 하에서, 아연 가루의 존재하에, 에틸브로모아세테이트로 처리하면, 에틸(6-Y-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)아세테이트와 에틸 5-Y-1H-인덴-3-아세테이트의 혼합물이 얻어진다. 염기성 알콜 매질에서 이 혼합물을 가수분해하면 화학식 II의 산이 생성된다.
화학식 VII의 2,3-디히드로-1H-인덴-1-에탄올 유도체는 J. Pharm. Sc. (1974), 63, 848에 나타난 방법에 따라 얻어질 수 있다.
화학식 V의 피페라진 유도체는 공지된 것이며, 특허 출원 EP-0,343,050, EP-0,354,093 그리고 EP-0,434,561등이나, J. Med. Chem. (1986), 29(11), 2379, J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1968 그리고 J. Med. Chem. (1991), 34(8), 2623등의 문헌에 나타난 방법에 의해 얻어질 수 있다.
화학식 IX의 라세미산은, 화학식 II의 출발산에 대하여 상기의 에스테르 혼합물을 J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 2274에 설명된 방법에 따라 촉매로 수소화시킨 후 가수분해하는 방법에 의해 얻어지거나, 또는 이들 산 그 자체를 촉매로 수소화시키는 방법에 의해 얻어진다.
광학적으로 순수한 화학식 IX의 출발산은, J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 2181에 따라서, 광학적으로 순수한 키랄(chiral) 아민, 예를 들어 (+)- 또는 (-)-α-페닐에틸아민 등을 사용하여 분해함으로써, 대응하는 라세미 물질로부터 얻을 수 있다.
그것들은 또한, 리파아제, 예를 들어 슈도모나스(Pseudomonas)나 돼지의 간 아세톤 파우더 등과 같은 효소로 거울상 선택적인 가수분해를 하면, 대응 라세믹 에스테르로부터 얻어질 수 있다.
얻어진 생성물의 구조는 원소의 미량분석과 IR과 NMR 스펙트럼 등으로 확인할 수 있다. 이하의 실시예에서 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 상세히 설명한다.
각 실시예의 제목에 있는 괄호 안의 숫자는 뒤에 나오는 표의 첫 번째 열에 있는 숫자를 가르킨다.
실시예 1 (화합물 No.3)
1-[2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
1.1. 5-메톡시-1H-인덴-3-에탄올.
디에틸에테르 50㎖에 리튬알루미늄수소화물 0.76g(0.02몰)을 넣은 현탁액을 제조하고, 거기에 2.04g(0.01몰)의 5-메톡시-1H-인덴-3-아세트산 용액을 가한 후, 그 혼합물을 교반하고 32 시간동안 환류시키면서 가열한다.
그 혼합물을 냉각시키고 10%의 칼륨나트륨 타르트레이트(tartrate) 수용액 1.6㎖로 가수분해 시킨 후, 1시간 동안 끓는 점까지 재가열시킨 후 여과시킨다. 여과시키고 남은 잔류물은 테트라히드로퓨란으로 세척하고, 여과된 물질은 감압 하에서 증발시킨다.
1.8g의 유성 잔류물이 얻어지면 증류에 의해 정제한다.
1.55g의 노란색 액체가 얻어지면 그 액체는 다음 단계에서 사용한다.
1.2. 2-(5-메톡시-1H-인덴-3-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트.
5-메톡시-1H-인덴-3-에탄올 1.27g(0.0067몰)을 건조 피리딘 11㎖에 용해시킨 후 그 혼합물을 교반하고 얼음조에 넣고 냉각시킨다. 거기에 1.4g(0.0073몰)의 4-메틸벤젠술폰산클로라이드를 조금씩 가하고 하룻밤동안 차가운 상태에서 계속 교반한다. 그리고 상온에서 4시간 동안 교반한다.
그 용액을 10N염산 16㎖와 얼음 48g의 혼합물에 부은 후, 이렇게 얻어진 혼합물을 디에틸에테르로 처리하여, 유기상은 분리하여 물로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후 여과시킨다. 여과된 물질은 감압 하에서 증발시킨다.
무색의 유성 생성물 1.94g이 얻어지고, 그 생성물은 다음 단계에서 사용한다.
1.3. 1-[2-(5-메톡시-1H-인덴-3-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진.
2-(5-메톡시-1H-인덴-3-일)에틸4-메틸벤젠술포네이트 2.07g(0.006몰)과 1- (7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 2.90g(0.012몰)을 섞고 교반한 후, 아르곤 분위기에서 기름조에서 130℃로 2시간 동안 가열한다.
이 혼합물을 디클로로메탄에 넣고, 그 용액을 물로 세척하고 나서 묽은 수산화나트륨으로 세척한 후 다시 물로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후, 여과시킨다. 여과된 물질을 감압 하에서 증발시킨다.
기름 4.08g이 얻어지고 그 기름을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하는데, 용리는 디클로로메탄과 아세톤이 92대8의 비율로 이루어지게 된다.
이때 2.09g의 화합물이 얻어진다.
1.4. 1-[2-6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
1-[2-(5-메톡시-1H-인덴-3-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 0.9g(0.0021몰)을 에탄올 40㎖와 클로로포름 0.17㎖(1당량)에 용해시킨 후 0.4g의 10%의 팔라듐-온-챠콜(palladium-on-charcoal)을 가하고, 약 0.3MPa의 압력 하에서, 파르(Parr) 장치 내에서 수소화한다.
수소가 이론량만큼 흡수되었을 때, 촉매를 여과에 의해 분리하고, 여과물을 감압 하에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해한 후 탄산칼륨을 첨가하고, 유기상은 분리하여 물로 세척한다. 이것을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매는 감압 하에서 증발시킨다.
유성 생성물 0.76g이 얻어지면 그 생성물을 에탄올에 용해시키고, 푸마르산 0.21g(1당량)을 가하고, 침전된 염은 분리하여 에탄올로부터 재결정화한다.
녹는 점은 133℃내지 135℃이다.
실시예 2 (화합물 No.2)
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
2.1. 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트.
2.2g(0.0136몰)의 2,3-디히드로-1H-인덴-1-에탄올을, 건조 피리딘 25㎖에 용해시킨다. 그 용액을 교반하고, 얼음조에서 냉각시킨다. 여기에 4-메틸벤젠술폰산클로라이드 2.6g(0.0136몰)을 조금씩 가한 후 0℃에서 1시간동안 교반하고, 그리고 나서 상온에서 3시간동안 교반한다.
얻어진 용액을, 10N의 염산 50㎖와 얼음 100g의 혼합물에 부은 후 디에틸에테르를 가한다. 유기상이 분리되면 물로 세척하여 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 이것을 여과시키고 용매는 감압 하에서 증발시킨다.
2.5g의 무색의 유성 생성물이 얻어지고 이 생성물은 다음 단계에서 사용한다.
2.2. 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
1.1g(0.0035몰)의 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트와 1.7g(0.007몰)의 1-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진의 혼합물을 준비하고, 그 혼합물을 아르곤 분위기에서 기름조에 넣고 130℃의 온도로 3시간동안 가열한다.
이 혼합물을 냉각시켜서 수산화나트륨 수용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상은 물로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후 여과하여, 용매는 감압하에서 증발시킨다.
2.2g의 유성 생성물이 얻어지면, 이것을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제한다. 이 때 용리는 디클로로메탄과 아세톤이 97대3의 비율로 이루어진다.
1.3g의 정제된 염기가 얻어지면, 이 염기를 프로판-2-올과 디에틸에테르의 혼합물에 용해시키고, 여기에 뜨거운 프로판-2-올에 용해된 푸마르산 용액 0.4g을 가한다. 이 혼합물을 가열하고 나서 서서히 냉각시킨다.
에탄올로부터 재결정화한 후, 1.2g의 푸마레이트가 최종적으로 얻어진다.
녹는 점은 185℃내지 186℃이다.
실시예 3 (화합물 No.13)
(-)-1-[2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
3.1. (±)-2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-아세트산.
4.97g(0.028몰)의 5-메톡시-1H-인덴-3-아세트산을 빙초산 100㎖에 용해시키고, 2.6g의 10%의 팔라듐-온-챠콜을 가하여, 약 0.3MPa하에서, 파르 장치 안에서 수소화를 실행한다.
수소가 이론양만큼 흡수되었을 때, 촉매를 여과에 의해 분리하고, 여과된 것을 감압 하에서 증발시킨다. 여과 잔류물을 시클로헥산에 여러번 넣고, 아세트산의 흔적을 없애기 위해 그것을 증발시킨다. 감압 하에서 건조시킨 후, 4.04g의 고체가 얻어진다.
녹는 점은 90℃ 내지 92℃이다.
3.2. (-)-2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-아세트산.
a) 4.04g(0.02몰)의 (±)-2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-아세트산을 아세톤 70㎖에 용해시킨 후, 여기에 (R)-α-페닐에틸아민 2.06g(0.017몰)을 가하여 그 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반한다.
여과에 의해 흰 고체를 모으고, 일정한 녹는 점이 얻어질 때까지 아세톤으로부터 여러번 재결정화한다.
녹는 점은 166.5℃ 내지 167.5℃이다.
[α]D 20= -9.2˚ (c = 0.31, CH3OH).
b) 이렇게 얻어진 염을 0.25N 수산화나트륨 용액으로 처리하여 pH가 10까지 높아지게 한다. 방출된 아민은 벤젠으로 추출하며, 그 수용액 상은 pH가 1이 될 때까지 진한 염산으로 산성화시키고 디에틸에테르로 3번 추출한다. 또 에테르의 유기상은 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 증발시키고, 고체는 헥산과 석유에테르와의 혼합물로부터 재결정화시킨다.
녹는 점은 88℃내지 89℃이다.
[α]D 20= -40.0˚ (c = 0.80, CH3OH), ee = 99.3 % (HPLC)
3.3. (-)-1-[(2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-일)아세틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진.
(-)-2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-아세트산 0.26g(1.3밀리몰)을 질소 분위기에서 7㎖의 건조한 테트라히드로퓨란에 집어 넣고, 거기에 N,N'-카르보닐디이미다졸 0.265g(1.6밀리몰)을 조금씩 가한다. 그 혼합물을 상온에서 1시간 30분동안 교반한다. 2㎖의 건조한 테트라히드로퓨란 내의 용액 내의 4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 0.336g(1.4밀리몰)을 첨가하고, 그 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반한다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 물과 디클로로메탄 안에 넣고 유기상을 분리한다. 이 유기상은 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제한다. 이 때 용리는 디클로로메탄과 아세톤이 97대3의 비율로 이루어지게 된다.
여기서 0.49g의 화합물이 얻어진다.
녹는 점은 57℃ 내지 60℃이다.
[α]D 20= -25.8˚ (c = 0.48, CH3OH).
3.4. (-)-1-[2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
0.06g(1.6밀리몰)의 리튬알루미늄수소화물를 질소 분위기에서 3㎖의 건조한 테트라히드로퓨란에 집어 넣고, 여기에 2㎖의 건조한 테트라히드로퓨란내의 용액 내의 (-)-1-[(2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-일)아세틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1 -일)피페라진을 한방울씩 가하고 그 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시키면서 가열한다. 여기에 5㎖의 초산에틸을 가하고, 그 혼합물을 15분 동안 교반한 후 여과시킨다. 여과된 물질은 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 초산에틸과 포화된 염산 수용액 내에 집어 넣는다. 유기상은 분리시켜서 물로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 증발시킨다.
0.38g의 유성 생성물이 얻어지면, 그 생성물을 프로판-2-올에 용해시키고, 여기에 뜨거운 프로판-2-올에 용해된 푸마르산 0.1g을 가한다. 이 혼합물은 가열한 후 천천히 냉각시킨다. 에탄올로부터 재결정화한 후 0.3g의 푸마레이트를 얻는다.
녹는 점은 171℃ 내지 172℃이다.
[α]D 20= -22.0˚ (c = 0.40, CH3OH), ee > 99.8 % (HPLC)
실시예 4 (화합물 No.14)
(+)-1-[2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
4.1. (+)-2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-아세트산.
a) 실시예 3.2.a)에서 얻어진 염의 재결정화에서 생성된 모액을 혼합한다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 물에 용해시키고, pH는 0.25N 수산화나트륨 수용액으로 10에 맞춘다. 방출된 아민은 벤젠으로 추출하고, 수용액상은 산성화시켜서 디에틸에테르로 3번 추출한다. 에테르의 유기상은 물로 세척하여 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매는 감압 하에서 증발시킨다. 2.8g의 고체가 얻어지면, 그 고체를 헥산으로부터 재결정화한다.
b) 이 고체 1.95g(0.95밀리몰)을 아세톤 20㎖에 용해시키고, 여기에 아세톤 5㎖ 내의 용액 내의 (S)-α-페닐에틸아민 1.1g(0.9밀리몰)을 한방울씩 가한다. 그 혼합물을 상온에서 1시간 30분 동안 교반한다. 그 고체를 여과에 의해 모으고, 건조시켜서, 일정한 녹는 점이 얻어질 때까지 아세톤으로부터 여러번 재결정화시킨다.
여기서 0.8g의 염이 얻어진다.
녹는 점은 165.5℃ 내지 167.5℃이다.
[α]D 20= +11.5˚ (c = 0.46, CH3OH)
c) 이 염 0.76g을 0.25N 수산화나트륨 용액으로 처리하여 pH를 10까지 높이고, 방출된 아민은 벤젠으로 추출한다. 수용액상은 진한 염산으로 pH가 1이 될 때까지 산성화시키고 디에틸에테르로 3번 추출한다. 에테르 유기상은 포화된 염산 수용액으로 세척하고 황산 나트륨 위에서 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 헥산으로부터 재결정화한다.
이 때 0.42g의 화합물이 얻어진다.
녹는 점은 86.5℃ 내지 87.5℃이다.
[α]D 20= +20.9˚ (c = 0.66, CH3OH), ee = 95.2 % (HPLC)
4.2. (+)-1-[(2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-일)아세틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진.
실시예 3.3에 나타난 방법을 사용하고, (+)-2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-아세트산 0.36g(1.7밀리몰)과 4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 0.464g(1.9밀리몰)에서 출발하면, 0.62g의 화합물이 얻어진다.
녹는 점은 55℃ 내지 58℃이다.
[α]D 20= +26.1˚ (c = 0.54, CH3OH)
4.3. (+)-1-[2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
실시예 3.4에 설명된 방법을 사용하고, (+)-1-[(2,3-디히드로-6-메톡시-1H-인덴-1-일)아세틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 0.535g(1.2밀리몰)과 리튬알루미늄수소화물 0.1g(2.6밀리몰)에서부터 출발하면, 0.47g의 아민이 얻어지고, 그 아민으로부터 0.495g의 푸마레이트가 제조된다.
녹는 점은 169℃ 내지 170℃이다.
[α]D 20= +23.0˚ (c = 0.46, CH3OH), ee = 95.4 % (HPLC)
실시예 5 (화합물 No.11)
(R)-(+)-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1)
5.1. 에틸 (±)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세테이트
J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 2274에 나타나 있는 에틸(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)아세테이트와 에틸 1H-인덴-3-아세테이트의 혼합물 12g(0.06몰)을 에탄올 250㎖에 용해시키고, 여기에 10%의 팔라듐-온-챠콜 1.5g을 가한 후, 약 0.3MPa의 압력 하에서 파르 장치 내에서 수소화를 실행한다.
수소가 이론량만큼 흡수되면, 촉매는 여과에 의해 분리하고, 용매는 감압 하에서 증발시키고, 잔류물은 증류시킨다.
액체 11.8g이 얻어지면 그 액체를 사용한다.
끓는 점은 160℃ (270 Pa/2 mm Hg)이다.
5.2. 에틸 (R)-(+)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세테이트.
슈도모나스 리파제 PS (Amano) 2.88g을, pH 7.8에서, 디이소프로필에테르 160㎖와 0.01M 인산염 완충액(포타슘디히드로젠포스페이트와 디소디움 하이드로젠포스페이트) 160㎖ 내의 용액내의 에틸 (±)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세테이트 24g(0.117몰)에 가한다. 그 혼합물을 24시간 동안 교반하며, pH는 5N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 일정하게 유지시킨다.
pH를 9로 조정하고, 혼합물은 디이소프로필에테르로 3번 추출한다. 유기상은 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매는 감압 하에서 증발시킨다. 여기서 10.8g의 화합물이 얻어진다.
[α]D 20= +11.6˚ (c = 1.05, CHCl3), ee = 99 % (HPLC)
5.3. (R)-(+)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세트산.
에틸 (R)-(+)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세테이트 23.5g(0.11몰)과 수산화칼륨 32.6g(0.58몰)을, 물과 에탄올의 50대 50 혼합물 600㎖에서, 한 시간 동안 환류시키면서 가열한다.
에탄올은 감압 하에서 증발시키고, 수용액상은 디에틸에테르로 추출하고 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시킨 후 디에틸에테르로 세 번 추출한다. 유기상은 물로 세척하여 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매는 감압 하에서 증발시키고, 18g의 고체를 얻는다. 그 고체는 n-헥산으로부터 재결정화시킨다.
녹는 점은 78.5℃ 내지 80.5℃이다.
[α]D 20= +8.1˚ (c = 1.21, CH3COCH3), ee = 99 % (HPLC)
5.4. (R)-(+)-1-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진.
실시예 3.3에 나타난 방법을 쓰고, (R)-(+)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세트산 2.3g(13밀리몰)과 4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 3.4g(14밀리몰)에서 출발하면, 4.3g의 화합물이 얻어진다.
녹는 점은 121℃ 내지 123℃이다.
[α]D 20= +8.5˚ (c = 0.46, CH3COCH3)
5.5. (R)-(+)-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)에틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 (E)-2-부텐디오에이트 (1:1).
실시예 3.4에 나타난 방법을 쓰고, (R)-(+)-1-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아세틸]-4-(7-메톡시나프탈렌-1-일)피페라진 4.2g(10밀리몰)에서 출발하면, 리튬알루미늄수소화물 0.4g(10밀리몰)의 작용과 또 그에 이어지는 푸마르산 0.96g(8.3밀리몰)의 작용에 의해 3.7g의 화합물이 얻어진다.
녹는 점은 177℃ 내지 179℃이다.
[α]D 20= +3.9˚ (c = 1, CH3OH), ee = 97.5 % (HPLC)
발명에 따른 화합물들의 화학구조와 물리적 성질은 다음 표에서 설명한다.
"X"열에서 "OCH2cC3H5"는 시클로프로필메톡시기를 표시한다.
"염"열에서 "-"는 염기형태의 화합물을 나타내며, "fum."는 푸마레이트나 (E)-2-부텐디오에이트를, "HCl"은 염산을, "mes."는 메실레이트 또는 메탄술포네이트를 각각 나타낸다. 또 괄호 안에 있는 비율은 염기 대 산의 몰비를 나타낸다.
"녹는점(℃)" 열에서 "(d)"는 분해되면서 녹는 점을 나타낸다.
본 발명의 화합물들이 가지는 치료물질로서의 장점은 실험을 통해 설명된다.
즉, 상거(Sanger)와 스코메이커(Schoemaker)에 의해 쓰여진 정신약리학 (1992), 108, 85-92에 나타난 내용에 따라, 쥐의 히포캠퍼스 내에 존재하는 5-HT1A형 세로토닌 수용체에 대한 본 물질의 친화성에 관해 시험관 내에서 시험되었다. 본 화합물은, 5-HT1A세로토닌 수용체에 있어서, 표지된 특정 리간드인 [3H]-8-히드록시-2-(디-n-프로필아미노)테트랄린 (이하 "[3H]-8-OH-DPAT"로 표시함. 고즐란(Gozlan) 외., Nature (1983), 305, 140-142에 나타나 있음)의 결합을 치환한다.
사용된 동물은, 160g에서 200g 정도 무게의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 쥐이다. 머리를 자른 후, 뇌를 제거하고, 히포캠퍼스를 절제한다. 그 조직은, 염산으로 pH 7.4에 맞춘 50mM의 트리스(Tris) 완충액 10부피 안에 울트라-투랙스 폴리트론(Ultra-Turrax Polytron) 장치에서 최고 속도의 1/2 속도로 30초간 분쇄한다.(즉, 1㎖ 당 신선한 조직 100mg). 균질화된 조직은 4℃에서 3회 세척하되, 매회 48,000×g에서 10분간 원심분리하고, 펠렛은 신선한 차가운 완충액에서 다시 현탁시킨다.
최종적으로, 마지막 펠렛을 완충액에서 현탁시켜, 50mM 완충액 1㎖ 당 출발조직 100mg의 농도를 형성한다. 그 후 37℃에서 10분간 배양시킨다.
[3H]-8-OH-DPAT(1nM)과의 결합은, 파르길린(pargyline) 10μM과 파록세틴(paroxetine) 3μM을 함유한 완충액 1㎖의 최종 분량 내에서, 막 현탁액 100㎕를 배양함으로써 결정된다
37℃에서 15분간 배양시킨 후, 막은 왓트만(Whatman) GF/B 여과기를 통해 여과시켜 회수하고, 5㎖로 나누어 떨어지는 양만큼의 찬 얼음 완충액으로 3회 세척한다. 여과기를 액체 신틸란트(scintillant) 안에서 적출하고, 그것의 방사능을 액체 신티그래피로 측정한다. 여과기에 방사능이 남는 것은, 10μM의 5-히드록시트립트아민 내에서 공동 배양함으로써 저해받을 수 있는데, [3H]-8-OH-DPAT의 특정 결합은 여과기 위에 남아있는 방사능의 양에 의해 결정된다. [3H]-8-OH-DPAT 농도 1nM에서, 그 특정결합은, 여과기에서 검출되는 전체 방사능의 90%를 나타낸다.
연구된 화합물의 각 농도에 따라 [3H]-8-OH-DPAT와의 결합을 저해하는 백분율이 결정되고, 그리고 결합을 50% 저해하는 농도, IC50값은 1nM에서 300nM 사이이다.
본 발명의 화합물은, 소의 꼬리모양 신경에 존재하는 5HT1D세로토닌 수용체에 대한 친화성에 관해, 시험관 내에서의 연구의 대상이 되었으며, 그것은 J. Neurosci., (1987), 7, 804-903에서 휴링(Heuring)과 페로우트카(Peroutka)에 의해 설명된 것과 같이, 표지된 특정 배위자 [3H]-5-히드록시트립트아민의 치환에 의해 설명되고 있다.
소의 꼬리모양 신경(Collectorgane, Paris)은 사용할 때까지 -80℃에서 저장한다. 조직은, 울트라-투랙스 폴리트론 내에서 50mM의 트리스 완충액 10부피 내에서 최고속도의 1/2 속도로 30초간 분쇄하는데, 이 때 pH는 염산으로 7.4에 맞춘다. (즉, 1㎖ 당 신선한 조직 100mg). 균질화된 조직은 4℃에서 2회 세척하고, 40,000×g에서 10분간 원심분리한다. 펠렛은 찬 얼음 완충액에서 매회 현탁시키도록 한다. 최종적으로, 마지막 펠렛은 완충액 내에서 현탁시켜서 완충액 50mM 1㎖ 당 출발조직 100mg의 농도를 생산하게 하고 37℃에서 15분간 배양한다. 그 후 막 현탁액은 40,000×g에서 10분간 원심분리하고, 펠렛은 트리스(Tris)(50mM), 아스코브산(0.1%), 염화칼슘(4mM), 파르길린(10μM), 메슐레르긴(100nM), 8-히드록시디프로필아미노테트랄린(100nM)이 포함된 배양 배지 8부피 내에서 현탁시키되, pH는 염산으로 7.4에 맞춘다.
[3H]-5-히드록시트립트아민(2nM)과의 결합은 배양 배지 1㎖의 최종 부피내에서 막 현탁액 100㎕를 배양하는 것에 의해 결정된다.
37℃에서 30분간 배양 후, 0℃내지 4℃ 사이에서 다시 5분간 배양한 후, 왓트만(Whatman) GF/B 여과기를 통해 여과하면 막이 회수되는데, 이 때 1㎖로 나누어 떨어지는 양의 찬 얼음 완충액(50mM)에서 2회 세척한다.
여과기를 액체 신틸란트내에서 추출하고 방사능을 액체 신티그래피에 의해 측정한다. [3H]-5-히드록시트립트아민의 특정 결합은, 0.1μM의 5-히드록시트립트아민과의 공동 배양에 의해 저해될 수 있는, 여과기에의 잔류 방사능의 양에 의해 결정된다.
[3H]-5-히드록시트립트아민 농도 2nM에서, 특정 결합은, 여과기에서 발견되는 전체 방사능의 70%를 나타낸다. 연구된 화합물의 각 농도에 따라, [3H]-5-히드록시트립트아민과의 결합을 저해하는 백분율이 결정되고, 그리고 나서 결합의 50%를 저해하는 농도 즉 IC50농도가 결정된다.
본 발명에서 가장 방사능이 큰 화합물은, 이 시험의 IC50값이 40nM이하였다.
본 발명의 화합물은 또한, 쥐의 대뇌피질의 세로토닌 수용체(5-HT2)에 있어서 스피페론(spiperone) 결합의 치환에 관해, 시험관 내에서의 시험의 대상이 되었다.
이 시험에서, 쥐의 뇌를 제거하고 피질을 그로부터 절개한 후, 1리터 당, pH 7.4의 트리스/염산 완충액 50밀리몰과 염화나트륨 120밀리몰, 그리고 염화칼륨 5밀리몰을 함유한 혼합물 10부피 내에서, 0℃의 온도에서 균질화시킨다. 균질화 된 혼합물을 40,000×g에서 10분간 원심분리하고, 2회 반복하여, 펠렛을 회수하고 그것을 앞과 같은 완충액 혼합물 내에서 현탁시키는 것에 의해 세척하고, 다시 재균질화시키고 원심분리한다.
완전하게 하기 위해, 최종적인 펠렛은, 완충액 1㎖당 젖은 조직 100mg의 비율로, 같은 완충액 내에서 희석한다.
그리고 나서 그 조직은 우선 파르길린 10마이크로몰/ℓ의 존재 하에서 37℃로 10분간 사전 배양하고, 그 후 0.3 나노몰/ℓ 농도의3H-스피페론(특정 방사능: 1 밀리몰 당 15 내지 30 Ci)과 본 연구화합물의 존재하에서 37℃로 20분간 배양한다.
그리고 나서 막은 왓트만(Whatman) GF/B 여과기를 통해 여과하여 회수하고, 그것을 5㎖의 찬 완충액으로 2회 세척한다.
여과기에 남아 있는 방사능은 액체 신티그래피에 의해 측정된다. 본 화합물의 방사능을 측정하기 위해, 치환 약제의 농도의 함수로3H-스피페론의 특정결합을 저해하는 백분율 곡선을 그린다. 특정 결합을 50% 저해하는 농도인 IC50농도는 그래프에 의해 결정된다.
특정 결합은, 5-HT 100마이크로몰/ℓ에 의해 치환된 결합으로 정의된다.
본 발명의 화합물의 IC50농도는 50nM에서 150nM 사이에 있다.
최종적으로, 본 발명 화합물은, 돼지의 맥락막망 내에 존재하는 5HT1C세로토닌 수용체에 대한 친화성에 관하여 시험관 내에서의 연구의 대상이 되었으며 또한 그것은 파조스(Pazos) 외., in Eur.J.Pharmacol., (1984), 106, 539-546과 야갈로프 및 하르티그(Yagalof and Hartig) in Mol. Pharmacol., (1985), 26, 120-125에 설명되어진 것처럼 표지된 특정 리간드인 [3H]메슐레르긴의 결합을 치환하는 것에 의해 설명된다.
맥락막망(Collectorgane, Paris)은 사용할 때까지 -80℃에서 저장한다. 그 조직은, 0℃ 내지 4℃의 온도에서, 수크로즈(0.32M) 10부피 내에서, 포터(Potter) 균질기에서, 10 내지 15버스트(bursts)(800rpm)로 균질화시킨다. 막 현탁액은 1,000×g(4℃)에서 10분간 원심분리시킨다. 펠렛은, pH를 염산으로 7.4에 맞춘 상태에서, 50mM 트리스 완충액 10부피 내에서 현탁시킨다. 그리고 나서 37℃에서 15분간 배양시킨다. 최종적으로, 현탁액을 30,000×g(4℃)에서 20분간 원심분리 시키고, 펠렛은 다시 트리스(50mM), 아스코르브산(0.1%), 염화칼슘(4mM), 파르길린(10μM) 등이 포함된 배양 완충액 28부피 안에 넣되, pH는 염산으로 7.4에 맞춘다.
[3H]메슐레르긴(1nM)과의 결합은, 막 현탁액 100㎕를 배양배지 500㎕의 최종 부피 내에서 배양시키는 것에 의해 결정된다.
37℃에서 30분간 배양한 후, 0℃ 내지 4℃에서 5분간 배양한 후, 막은 왓트만(Whatman) GF/b 여과기를 통한 여과에 의해 회수하되, 그 여과기는 0.05%의 폴리에틸렌이민으로 30분간 사전처리 한 것을 사용한다. 그리고 막은 50mM의 찬 얼음 트리스 완충액 1㎖로 2회 세척하고 이 때 pH는 염산으로 7.4에 맞춘다.
여과기는 액체 신틸란트 내에서 추출하고, 방사능은 액체 신티그래프에 의해 측정한다. [3H]메슐레르긴의 특정 결합은, 10μM의 5-히드록시트립트아민과의 공동배양에 의해 저해될 수 있는, 여과기에의 잔류 방사능의 양에 의해 결정된다.
[3H]메슐레르긴 농도 1nM에서, 그 특정 결합은, 여과기에서 검출된 전체 방사능의 90%를 나타낸다.
연구된 화합물의 각 농도에 따라, [3H]메슐레르긴과의 결합을 저해하는 백분율이 정해지며, 그리고나서 결합을 50% 저해하는 농도인 IC50농도가 결정된다.
본 발명의 화합물은, 이 시험에서 5nM에서 500nM의 IC50값을 갖는다.
시험의 결과는, 이 발명의 화합물이 5HT1A, 5HT1D, 5HT1C형의 세로토닌 수용체에 대해서는 강한 친화력을 가지고, 5HT2수용체에 대해서는 보통의 친화력을 가진다는 것을 보여준다.
이 실험의 결과는, 이 화합물들이 5HT1A, 5HT1D, 5HT1C및/또는 5HT2유형들의 세로토닌 수용체의 기능장애와 관련한 모든 질환의 치료에 사용될 수 있음을 의미하는데, 특히 불안, 정신병적 우울증을 포함한 우울, 불면, 공포, 강박, 알콜이나 약물의 중독 또는 금단에 의한 비정상상태, 정신분열증, 신경이완제로 인한 급성 또는 만성 추체외로(extrapyramidal)증후군 또는 성적행동 이상 등의 치료, 또 규칙적인 음식 섭취 및 편두통이나 고혈압 같은 혈관 또는 심장 혈관 이상의 치료 등을 말한다.
끝으로, 이것들은 적당한 부형제와 결합하여 장에의 투여 또는 비경구적인 투여에 맞는 모든 형태의 약제에 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 당의정, 딱딱한 젤라틴 캡슐을 포함한 캡슐, 좌약 또는 용액 또는 현탁액 등 경구로 투여하거나 주사하는 형태 등으로 제공될 수 있으며, 하루에 투여하는 양이 활성물질 1내지 1000mg이 되도록 수회분으로 제공할 수 있다.

Claims (4)

  1. 염기 또는 부가염의 형태, 그리고 순수한 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합형태로 존재하는 화학식 I에 해당하는 화합물.
    (화학식 I)
    여기에서, X는 수소원자, 히드록실기, C1-C3알콕시기 또는 시클로프로필메톡시기를 나타내고, Y는 수소원자, 히드로실기 또는 메톡시기를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서,
    a) Y'가 수소원자 또는 메톡시기를 나타내는 화학식 II의 1H-인덴-3-아세트산 유도체를 환원제로 처리하여 화학식 III의 알콜을 형성하고,
    상기 알콜을 4-메틸벤젠술폰산클로라이드로 처리하여 화학식 IV의 유도체를 얻고,
    상기 유도체를, X가 제 1항에서와 같이 정의되는 화학식 V의 피페라진 유도체와 반응시켜 화학식 VI의 유도체를 얻고,
    그 다음에, Y가 하이드록실기를 나타내는 화학식 I의 최종화합물을 얻으려 할 경우, Y'가 메톡시기를 나타내는 화학식 VI의 화합물을 탈메틸화시키고, 최종적으로 화학식(VI)의 화합물을 촉매로 수소화하여 환원시키는 것;
    또는,
    b) Y가 제 1항에서와 같이 정의되는 화학식 VII의 2,3-디히드로-1H-인덴-1-에탄올 유도체를 4-메틸벤젠술폰산클로라이드와 반응시켜 화학식 VIII의 유도체를 얻고,
    최종적으로, 상기 유도체를, X가 제 1항에서와 같이 정의되는 화학식 V의 피페라진 유도체와 반응시키는 것;
    (화학식 V)
    또는,
    c) Y가 제 1항에서와 같이 정의되는, 라세미 또는 광학적으로 순수한 화학식 IX의 2,3-디히드로-1H-인덴-1-아세트산 유도체를 N,N'-카르보닐디이미다졸로 처리하여 대응하는 이미다졸을 얻고,
    이것을, X가 제 1항에서와 같이 정의되는 화학식 V의 피페라진 유도체로 처리하여 화학식 X의 아미드를 얻고,
    (화학식 V)
    최종적으로, 상기 아미드를 환원제로 처리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제 1항에 따른 화합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 약물.
  4. 부형제와 함께 제 1항에 따른 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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