SK16798A3 - 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalen- -1-yl)piperazine derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof - Google Patents

1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalen- -1-yl)piperazine derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK16798A3
SK16798A3 SK167-98A SK16798A SK16798A3 SK 16798 A3 SK16798 A3 SK 16798A3 SK 16798 A SK16798 A SK 16798A SK 16798 A3 SK16798 A3 SK 16798A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
derivative
dihydro
compound
methoxy
Prior art date
Application number
SK167-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Mireille Sevrin
Philippe Manoury
Michel Peynot
Peretti Daniele De
Jean F Gibert
Arlette Tixidre
David Machnik
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK16798A3 publication Critical patent/SK16798A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

l-[2—(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(naft-l-yl)piperazínové deriváty, spôsob ich prípravy a ich terapeutické použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka l-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(naft-l-yl)piperazínových derivátov, spôsobu ich prípravy a spôsobu ich terapeutického použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré majú analogickú chemickú štruktúru ako zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I a ktoré sa môžu použiť ako liečivá na liečenie centrálnej nervovej sústavy, sú opísané v patentových prihláškach EP-0490772 a WO-9518118 a v patentovom dokumente US-3729474.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
X znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy a cyklopropylmetoxyskupinu a
Y znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať vo forme zásad alebo adičných solí.
Okrem toho tieto zlúčeniny obsahujú vo svojej štruktúre asymetrický uhlíkový atóm a môžu teda existovat vo forme čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov.
Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť spôsobmi, ktoré sú ilustrované nasledujúcimi reakčnými schémami 1 až 3.
X
V rámci reakčnej schémy I sa derivát kyseliny lH-indén-3-octovej všeobecného vzorca II, v ktorom Y' znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, nechá reagovať s jednoduchým alebo komplexným redukčným činidlom, akým je hydrid alkalického kovu alebo hydrid kovu, napríklad lítiumalumíniumhydrid, borán, borán-tetrahydrofuránový alebo borán-dimetylsulfidový komplex alebo hydrid hliníka, v aromatickom alebo éterovom inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, xylén, dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote medzi 30 a 140 C zvolenej v závislosti od použitého rozpúšťadla za vzniku alkoholu všeobecného vzorca III.
Tento alkohol sa potom , nechá reagovať s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej v prítomnosti organickej zásady, akou je napríklad trietylamín alebo pyridín, a prípadne v prítomnosti inertného rozpúšťadla, pri teplote 0 až 40 ’C za vzniku derivátu všeobecného vzorca IV.
Takto získaný derivát sa potom nechá reagovať s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V, v ktorom X má vyššie uvedený význam, pri teplote 100 až 150 ’C, výhodne pri teplote 130 ’C, prípadne v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, akým je toluén, xylén, Ν,Ν-dimetylformamid alebo l-metylpyrolid-2-όη, za vzniku derivátu všeobecného vzorca VI.
V prípade, že má byť získaná finálna zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená hydroxylovú skupinu, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, v ktorom Y' znamená metoxyskupinu, demetyluje s použitím bromidu boritého v inertnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, pri teplote -70 až -5 ’C.
Nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca VI redukuje katalytickou hydrogenáciou.
Reakčná schéma
X
V rámci reakčnej schémy 2 sa 2,3-dihydro-lH-indén-l-etanolový derivát všeobecného vzorca VII, v ktorom Y má vyššie uvedený význam, nechá reagovať s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfdnovej v prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad trietylamín alebo pyridín, prípadne v inertnom rozpúšťadle, pri teplote 0 až 40 ’C za vzniku derivátu všeobecného vzorca VIII.
Nakoniec sa získaný derivát všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V, v ktorom X má vyššie uvedený význam, prípadne v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, akým je toluén alebo xylén, pri teplote 100 až 150 ’C.
Reakčná schéma 3
X (IX) (V) (X)
V rámci reakčnej schémy 3 sa racemický alebo opticky čistý derivát kyseliny 2,3-dihydro-lH-indén-l-octovej všeobecného vzorca IX, v ktorom Y má. vyššie uvedený význam, nechá reagovať s N, N1 -karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované alebo éterové rozpúšťadlo, ako je napríklad dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote 20 až 50 ’C za vzniku zodpovedajúceho imidazolidu, a potom sa tento získaný produkt nechá reagovať s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V, v ktorom X má vyššie uvedený význam, za vzniku amidu všeobecného vzorca X a nakoniec sa takto získaný produkt všeobecného vzorca X nechá reagovať s jednoduchým alebo komplexným redukčným činidlom, akým je hydrid alkalického kovu alebo hydrid kovu, napríklad lítiumalumíniumhydrid, v aromatickom alebo éterovom inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote 30 až 140 'C zvolenej v závislosti od charakteru použitého rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vžorca I, v ktorom X a Y každý znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu získať konvenčnými spôsobmi, medzi ktoré napríklad patrí reakcia zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých X a Y každý znamená metoxyskupinu, s činidlom, akým je bromid boritý, v inertnom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán, pri teplote -20 až 40 ’C.
Východiskové kyseliny všeobecného vzorca II sú opísané v C. A. 76(23 140279S, C. A. 104(1) 5652q a v J. Chem. Soc. Perkin Trans. (1972), 1(7), 941: 2,3-dihydro-lH-inden-l-one (Y = H, komerčne dostupný) alebo 6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-on (Y = OCH3, opísaný v J. Org. Chem. (1970), 35(3), 647 a J. Org. Chem. (1977), 42(12), 2155) sa nechá reagovať s etylbrómacetátom v prítomnosti zinkového prášku v podmienkach Reformatského reakcie za vzniku zmesi etyl(6-Y-2,3!-dihydro-lH-inden-1-ylidén)acetátu a etyl-5-Y-lH-indén-3-acetátu. Hydrolýza tejto zmesi v zásadovom alkoholovom prostredí poskytne kyselinu všeobecného vzorca II.
2,3-Dihydro-lH-indén-l-etanolové deriváty vzorca VII sa môžu získať spôsobom opísaným v J všeobecného Pharm. Soc.
(1974), 63, 848.
Piperazínové deriváty všeobecného vzorca Y sú známe a môžu sa získať spôsobmi opísanými v literatúre, napríklad v patentových prihláškach EP-0 343 050, EP-0 354 093 a EP-0 434 561, ďalej v J. Med. Chem. (1986), 29(11), 2379, J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1968 a v J. Med. Chem. (1991), 34 (8), 2623.
Racemické kyseliny všeobecného vzorca IX sa môžu získať katalytickou hydrogenáciou zmesi vyššie uvedených esterov zodpovedajúcich východiskovým kyselinám všeobecného vzorca II spôsobom opísaným v J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 2274 a následnou hydrolýzou alebo katalytickou hydrogenáciou samotných týchto kyselín.
Opticky čisté východiskové kyseliny všeobecného vzorca IX sa môžu získať zo zodpovedajúcich racemických zmesí štiepením s použitím opticky čistého chirálneho amínu, akým je napríklad (+)- alebo (-)-alfa-fenyletylamín, podľa J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 2181. Tieto zlúčeniny sa môžu taktiež získať zo zodpovedajúcich racemických esterov enantioselektívnou hydrolýzou s použitím enzýmov, akými sú lipázy, napríklad z Pseudomonas alebo z acetónového prášku z prasačej pečene.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Chemické štruktúry získaných zlúčenín boli potvrdené výsledkami elementárnych mikroanalýz a infračervenými a nukleárnymi magnetickorezonančnými spektrami. Čísla uvedené v záhlaví jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sú zlúčeniny pripravené v týchto príkladoch uvedené v prvom stĺpci nižšie uvedenej tabuľky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č. 3) l-[2-(6-Metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
1.1. 5-Metoxy-lH-indén-3-etanol
Pripraví sa suspenzia 0,76 g (0,02 mol) lítiumalumíniumhydridu v 50 ml dietyléteru, a potom sa k tejto suspenzii pridá roztok 2,04 g (0,01 mol) kyseliny 5-metoxy-lH-indén-3-octovej a získaná zmes sa mieša za zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom počas 32 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť, a potom sa hydrolyzuje s použitím 1,6 ml 10 %
I ' vodného roztoku vínanu sodnodraselného a opätovne sa zohrieva na teplotu varu počas jednej hodiny, potom sa odfiltruje a pevný podiel sa premyje tetrahydrofuránom. Získaný filtrát sa odparí za zníženého tlaku.
Získa sa 1,8 g olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí destiláciou. Takto sa získa 1,55 g žltej kvapaliny, ktorá sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.2. 2-(5-Metoxy-lH-inden-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonát
1,27 g (0,0067 mol) 5-metoxy-lH-indén-3-etanolu sa rozpustí v 11 ml bezvodého pyridínu, a potom sa získaná zmes mieša a ochladí na ľadovom kúpeli. K takto ochladenej zmesi sa po častiach pridá 1,4 g (0,0073 mol) chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje cez noc počas uvedeného chladenia, a potom sa reakčná zmes mieša ešte počas 4 hodín pri laboratórnej teplote. Získaný roztok sa potom naleje do zmesi 16 ml 10 N kyseliny chlorovodíkovej a 48 g ľadu a k takto získanej zmesi sa potom pridá dietyléter, organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a odfiltruje. Filtrát sa potom odparí za zníženého tlaku.
Takto sa získa 1,94 g bezfarebného olejovitého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
1.3. 1-[2-(5-Metoxy-lH-inden-3-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín
Zmieša sa 2,07 g (0,006 mol) 2-(5-metoxy-lH-inden-3-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonátu a 2,90 g (0,012 mol) l-(7-metoxynaft-l-yl)piperazínu argónovou atmosférou 130 ’C počas dvoch a získaná zmes sa za miešania a pod zohrieva na olejovom kúpeli pri teplote hodín. Získaná zmes sa potom vyberie dichlórmetánom, získaný roztok sa premyje vodou zriedeným roztokom hydroxidu sodného a potom znova vodou, a ďalej sa suší nad síranom horečnatým a odfiltruje sa. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku.
Takto sa získa 4,08 g oleja, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 92 : 8. Získa sa 2,09 g požadovanej zlúčeniny.
1.4. 1-[2-(6-Metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
0,9 g (0,0021 mol) 1-[2-(5-metoxy-lH-inden-3-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazínu sa rozpustí v 40 ml etanolu, a potom sa k získanému roztoku pridá 0,4 g 10 % paládia na uhlí a uskutoční sa hydrogenácia v Parrovej aparatúre pri tlaku asi 0,3 MPa. Keď je spotrebované teoretické množstvo vodíka, oddelí sa hydrogenačný katalyzátor filtráciou a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyberie v dichlórmetáne a vode, a potom sa pridá uhličitan draselný a organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom oddelí za zníženého tlaku.
Takto sa získa 0,76 g olejovítého produktu, ktorý sa rozpustí v etanole, a potom sa k získanému roztoku pridá 0,21 g (1 ekvivalent) kyseliny fumarovej a vylúčená soľ sa oddelí a rekrystalizuje z etanolu.
Teplota topenia: 133-135 ’C.
Príklad 2 (zlúčenina č. 2)
1-[2-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
2.1. 2-(2,3-Dihydrô-lH-inden-l-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonát
2,2 g (0,0136 mol) 2,3-dihydro-lH-indén-l-etanolu sa rozpustí v 25 ml bezvodého pyridínu, a potom sa získaný roztok mieša za ochladia na ľadovom kúpeli. Ďalej sa k nemu po po častiach pridá 2,6 g (0,0136 mol) chloridu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej a v miešaní sa pokračuje počas jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom ešte počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Získaný roztok sa naleje do zmesi 50 ml 10 N kyseliny chlorovodíkovej a 100 g ľadu, a potom sa k získanej zmesi pridá dietyléter, organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
i Takto sa získa 2,5 g bezfarebného olejovitého produktu, ktorý sa samotný použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
2.2. 1-[2-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-1-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
Zmes 1,1 g (0,0035 mol) 2-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl-4-metylbenzénsulfonátu a 1,7 g (0,007 mol) l-(7-metoxynaft-l-yl)piperazínu sa zohrieva pod argónovou atmosférou na olejovom kúpeli pri teplote 130 ’C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a potom sa k nej pridá vodný roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmeťánom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a odfiltruje, a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku.
Takto sa získa 2,2 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu. Získa sa 1,3 g prečistenej zásady, ktorá sa rozpustí v zmesi 2-propanolu a dietyléteru. K získanému roztoku sa pridá 0,4 g kyseliny fumarovej rozpustenej v horúcom 2-propanole a získaná zmes sa zohrieva a potom sa nechá pozvoľne vychladnúť. Po rekryštalizácii z etanolu sa nakoniec získa 1,2 g fumarátu.
Teplota topenia: 185-186 ’C.
Príklad 3 (zlúčenina č. 13) (-)-1-[2-(6-Metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
3.1. (±)-2,3-Dihydro-6-metoxy-lH-indén-l-octová kyselina
4,97 g (0,028 mol) 5-metoxy-lH-indén-3-octovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml ľadovej kyseliny octovej, a potom sa k získanému roztoku pridá 2,6 g 10 % paládia na uhlí a uskutoční sa hydrogenácia v Parrovej aparatúre pri tlaku asi 0,3 MPa. Keď sa spotrebuje teoretické množstvo vodíka, oddelí sa hydrogenačný katalyzátor filtráciou a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok po odparení sa vyberie niekoľkokrát cyklohexánom, ktorý sa potom odparí za účelom odstránenia všetkého zvyšného množstva kyseliny octovej, a potom sa po vysušení za zníženého tlaku získa 4,04 g pevného produktu.
Teplota topenia: 90-92 ‘C.
3.2. (-)-2,3-Dihydro-6-metoxy-lH-indén-l-octová kyselina
a) 4,04 g (0,02 mol) kyseliny (±)2,3-dihydro-6-metoxy-lH-indén-l-octovej sa rozpustí v 70 ml acetónu, a potom sa k získanému roztoku pridá 2,06 g (0,017 mol) (R)-alfa-fenyletylamínu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Biely pevný podiel sa izoluje filtráciou, a potom sa niekoľkokrát rekryštalizuje z acetónu až pokým sa dosiahne konštantná teplota topenia.
Teplota topenia: 166,5- -167,5 ’C,
• [alfa]2OD = -9,2° (c = 0,31, CH OH).
b) Takto získaná soľ sa nechá reagovať s 0,25 N roztokom
hydroxidu sodného, pričom sa pH nastaví na hodnotu 10
a uvoľnený amín sa extrahuje benzénom a vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a zmes sa trikrát extrahuje diétyléterom. Éterová organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získaný pevný zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi hexánu a petroléteru.
Teplota topenia: 88-89 ‘C, [alfa]20 = U J D ee = 99,3 %
-40,0’ (C = 0,80, CH3OH), (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iou) .
3.3. (-)-1-[(2,3-Dihydro-6-metoxy-lH-inden-l-yl)acetyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín
0,26 g (1,3 mmol) kyseliny (-)-2,3-dihydro-6-metoxy-lH-indén-l-octovej sa zavedie pod dusíkovú atmosféru do 7 ml bezvodého tetrahydrofuránu, a potom sa k získanej zmesi pridá po častiach 0,265 g (1,6 mmol) N,N1-karbonyldiimidazolu a získaná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a 30 minút. Potom sa pridá 0,336 g (1,4 mmol) 4—(7— -metoxynaft-l-yl)piperazínu vo forme roztoku v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a získaná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie vo vode a dichlórmetáne, a potom sa organická fáza oddelí, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom vodou a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 97 : 3.
Takto sa získa 0,49 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 57-60 ’C, [alfa]20^ = -25,8’ (c = 0,48, metanol).
3.4. (-)-l-[2-(6-Metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
0,06 g (1,6 mmol) lítiumalumíniumhydridu sa zavedie pod dusíkovú atmosféru do 3 ml tetrahydrofuránu, a potom sa k získanej zmesi po kvapkách pridá 0,4 g (0,93 mmol) (—)—!— - [ (2,3-dihydro-6-metoxy-lH-inden-l-yl) acetyl ] -4- (7-metoxynaft-1-y1)piperazínu vo forme roztoku v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín a 30 minút. K zmesi sa potom pridá 5 ml etylacetátu a zmes sa mieša počas 15 minút, ďalej sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok po odparení sa vyberie etylacetátom a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku.
Takto sa získa 0,38 g olejovitého produktu, ktorý sa rozpustí v 2-propanole, a potom sa k získanému roztoku pridá 0,1 g kyseliny fumarovej rozpustenej v horúcom 2-propanole a získaná zmes sa nechá voľne vychladnúť. Po rekryštalizácii z etanolu sa získa 0,3 g fumarátu.
Teplota topenia: 171-172 ’C, [alfa]2OD = -22,0’ (c = 0,40, metanol), ee je vyšší ako 99,8 % (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou).
Príklad 4 (zlúčenina č. 14) (+)-1-[2-(6-Metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]—4—(7— -metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
4.1. (+)-2,3-Dihydro-6-metoxy-lH-indén-l-octová kyselina
a) Matičné lúhy z rekryštalizácii soli získanej v príklade
3.2. a) sa zlúčia, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok po odparení sa rozpustí vo vode. Hodnota pH získaného roztoku sa nastaví na 10 s použitím 0,25 N vodného roztoku hydroxidu sodného a uvoľnený amín sa extrahuje benzénom. Vodná fáza sa okyslí a potom trikrát extrahuje dietyléterom. Éterová organická fáza sa premyje vodou a potom vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením za zníženého tlaku.
Takto sa získa 2,8 g pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z hexánu.
b) 1,95 g (0,95 mmol) tohto pevného produktu sa rozpustí v 20 ml acetónu a k získanému roztoku sa potom po kvapkách pridá 1,1 g (0,9 mmol) (S)-alfa-fenyletylamínu vo forme roztoku v 5 ml acetónu, a potom sa zmes mieša pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a 30 minút. Pevný podiel sa izoluje filtráciou, vysuší a potom niekoľkokrát rekryštalizuje z acetónu až do dosiahnutia konštantnej teploty topenia.
Takto sa získa 0,8 g požadovanej soli.
Teplota topenia: 165,5-167,5 ’C, [alfa]2°D = +11,5’ (c = 0,46, metanol).
c) 0,76 g tejto soli sa uvedie do styku s 0,25 N roztokom hydroxidu sodného za účelom nastavenia hodnoty pH na 10, a potom sa uvoľnený amín extrahuje benzénom a vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahla hodnota pH 1, potom sa trikrát extrahuje dietyléterom. Éterová organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje z hexánu.
Takto sa získa 0,42 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 86,5-87,5 ’C, [alfa]2°D = +20,9’ (c = 0,66, metanol), ee = 95,2 % (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou).
4.2. (+)-l-[(2,3-Dihydro-6-metoxy-lH-inden-l-yl)acetyl] -4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín
S použitím spôsobu opísaného v príklade 3.3., kedy sa vychádza z 0,36 g (1,7 mmol) (+)-2,3-dihydro-6-metoxy-lH-indén-l-octovej kyseliny a 0,464 g (1,9 mmol) 4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazínu, sa získa 0,62 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 55-58 ’C, [alfa]2OD = +26,1’ (c = 0,54, metanol).
4.3. (+)-1-[2-(6-Metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
S použitím spôsobu opísaného v príklade 3.4., kedy sa vychádza z 0,535 g (1,2 mmol) (+)-l-[(2,3-dihydro-6-metoxy-lH-inden-l-yl)acetyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazínu a 0,1 g (2,6 mmol) lítiumalumíniumhydridu, sa získa 0,47 g amínu, z ktorého sa pripraví 0,495 g fumarátu.
Teplota topenia: 169-170 ’C, [alfa]2°D = +23,0’ (c = 0,46, metanol), ee = 95,4 % (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iou) .
Príklad 5 (zlúčenina č. 11) (R)-(+)-1-[2-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
5.1. Etyl-(+)-2,3-dihydro-lH-indén-l-acetát g (0,06 mol) zmesi etyl-(2,3-dihydro-lH-indén-l-ylidén)acetátu a etyl-lH-indén-3-acetátu, opísané v J. Am. Chem. Soc. (1952), 74, 2274, sa rozpustí v 250 ml etanolu, a potom sa k získanému roztoku pridá 1,5 g 10 % paládia na uhlí a uskutoční sa hydrogenácia v Parrovej aparatúre pri tlaku približne rovnom 0,3 MPa. Keď sa spotrebuje teoretické množstvo vodíka, odstráni sa hydrogenačný katalyzátor filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok a destiluje. Získa sa 11,8 g kvapaliny, ktorá sa použije ako taká.
Teplota varu: 160 ’C (270 Pa/266 Pa).
5.2. Etyl-(R)-(+)-2,3-dihydro-lH-indén-l-acetáť
2,88 g produktu označeného ako Pseudomonas lipase PS (Amano) sa pridá ku 24 g (0,117 mol) etyl-(±)-2,3-dihydro-lH-indén-l-acetátu v roztoku v 0,01 M fosfátového pufru a hydrogénfosforečnan sodný) mieša počas 24 hodín, pričom
160 ml diizopropyléteru a 160 ml (dihydrogénfosforečnan draselný pri pH = 7,8 a získaná zmes sa sa hodnota pH udržuje konštantná pridávaním 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Hodnota pH sa potom nastaví na 9 a zmes sa trikrát extrahuje diizopropyléterom, organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku.
Takto sa získa 10,8 g požadovanej zlúčeniny.
[alfa]2oD = +11,6’ (c = 1,05, chloroform), ee = 99 % (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iou) .
5.3. (R)-(+)-2,3-Dihydro-lH-indén-l-octová kyselina
Zmes 23,5 g (0,11 mol) etyl-(R)-(+)-2,3-dihydro-lH-indén-1-acetátu a 32,6 g (0,58 mol) hydroxidu draselného sa zohrieva v 600 ml zmesi tvorenej vodou a etanolom v objemovom pomere 50 : 50 na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Etanol sa potom odparí za zníženého tlaku, vodná fáza sa extrahuje dietyléterom, a potom sa okyslí na hodnotu pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a trikrát extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodou a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí za zníženého tlaku, pričom sa získa 18 g pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z n-hexánu.
Teplota topenia: 78,5-80,5 ’C, [alfa]2OD = +8,1’ (c = 1,21, CH3COCH3), ee = 99 % (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iou) .
5.4 . (R) - (+) -i-[ ( 2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)acetyl ]-4-(7-metoxynaft-l-yl) piperazín
S použitím spôsobu opísaného v príklade 3.3., pri ktorom sa vychádza z 2,3 g (13 mmol) kyseliny (R)-(+)-2,3-dihydro-lH-indén-l-octovej a 3,4 g (14 mmol) 4-(7-metoxynaft-l-yl)piperazínu, sa získa 4,3 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 121-123 ’C, [alfa]2OD = +8,5’ (c = 0,46, CH3COCH3).
5.5. (R) —(+)—!—[2-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)etyl]-4-(7-metoxynaf t-l-yl) piperazín-(E)-2-buténdioát (1 : 1)
S použitím spôsobu opísaného v príklade 3.4., pri ktorom sa vychádza z 4,2 g (10 mmol) (R)-(+)-l-[(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl) acetyl]-4-(7-metoxynaf t-l-yl) piperazínu, sa reakciou s 0,4 g (10 mmol) lítiumalumíniumhydridu a potom s 0,96 g (8,3 mmol) kyseliny fumarovej získa 3,7 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 177-179 ’C, [alfa]2OD = +3,9’ (c = 1, metanol), ee = 97,5 % (stanovený vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou).
Chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
I
Tabuľka
X
Č. X Y izomér Sol T. T. C?C)
i H H RS f um. (1:1) 198-200
2 o,ch3 H RS fum. (1:1) 185-186
3 OCH 3 OCH3 RS f um. (1:1) 133-135
4 OCH2CH3 H RS f um. (1:1) 182-183
5 OCH2CH3 OCK3 RS f um. (1:1) 104-105
6 OCH7CH7CH3 OCH3 RS fum. (1:1) 97-98
7 OCH (CH3) - OCH3 RS fum. (1:1) 155.5-157
8 OCH7CC3H; H RS fum. (1:1) 169.5-171
9 OH OCH3 RS HCl (1:1) 271-273.5 (d)
10 OH OH RS HCl (1:1) 168-170
fum. (1:1) 177-179
11 OCH3 H R- (+) mez. (1:1) 129.5-131
12 OCH3 H S-(~) fum. (1:1) 174.5-177.5
13 OCH3 OCH3 (~) fum. (1:1) 171-172
14 OCH3 OCH 3 (+) fum. (1:1) 169-170
V stĺpci X výraz OCH2cC3Hs znamená cyklopropylmetoxyskupinu, v stĺpci Soľ znamienko znamená zlúčeninu vo forme zásady, výraz fum znamená fumarát alebo (E)-2-buténdioát, výraz HCl znamená hydrochlorid a výraz mez znamená mezylát alebo metánsulfonát, pričom pomer uvedený v zátvorke je molárny pomer zásady ku kyseline, a v stĺpci T. t. (’C) písmeno d znamená, že stanovenie teploty topenia je sprevádzané rozkladom produktu, ktorého teplota topenia sa stanovuje.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili testom, ktoré preukázali ich prednosti ako terapeuticky účinných látok.
Takto boli tieto zlúčeniny testované in vitro s cieľom stanoviť ich afinitu k 5-HTiA-serotonínergným receptorom prítomným v potkanom hippokampuse s použitím protokolu opísaného Sanger-om a Schoemaker-om v Psychopharmacology (1992), 108, 85-92. Testované zlúčeniny vytesňujú z väzby označený špecifický ligand, ktorým je [3H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralín (ďalej označovaný ako [3H]-8-OH-DPAT, ako je to pre 5-HT^-receptory opísané Gozlan-om a kol. v Náture (1983), 305, 140-142).
Použitými pokusnými zvieratami sú samci potkanov Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou medzi 160 a 200 g. Po odrezaní hlavy sa zvieratám vyberie mozog a z neho sa vypreparuje hippokampus. Jeho tkanivo sa dezintegruje v zariadení Ultra-Turrax Polytron počas 30 sekúnd pri rýchlosti tvoriacej polovicu maximálnej rýchlosti uvedeného dezintegračného zariadenia, v 10 objemoch Tris-pufra pri hodnote pH nastaveného na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (t. j. 100 mg čerstvého tkaniva na ml). Homogenizované tkanivo sa trikrát premyje pri teplote 4 ’C, pričom sa tkanivo vždy odstreďuje počas 10 minút pri 48 000 x g, a potom sa získaná peleta opätovne resuspenduje v čerstvom chladnom pufri. Nakoniec sa peleta suspenduje v pufri v takom pomere, že sa dosiahne koncentrácia 100 mg východiskového tkaniva na mililiter 50 mM pufra. Potom sa uskutoční inkubácia pri teplote 37 ‘C počas Í0 minút. ‘
Väzba s [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) sa stanoví inkubáciou 100 μΐ membránovej suspenzie vo finálnom objeme 1 ml pufra obsahujúceho 10 μΜ pargylínu a 3 μΜ paroxetínu.
Po 15 minútovej inkubácii pri teplote 37 ’C sa membrány izolujú filtráciou cez filter Whatman GF/B, kde sa potom trikrát premyjú 5 ml alikvotnými množstvami ľadovo chladného pufra. Filtre sa potom extrahujú v kvapalnom scintilačnom činidle a ich rádioaktivita sa meria kvapalinovou scintilografiou. Špecifická väzba [3H]-8-0H-DPAT je definovaná ako množstvo rádioaktivity zadržané na filtri, ktoré môže byt inhibované koinkubáciou v 10 μΜ 5-hydroxytryptamínu. Pri koncentrácii [3H]-8-OH-DPAT 1 nM predstavuje uvedená špecifická väzba 90 % z celkovej rádioaktivity izolovanej na filtri.
Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia väzby s [3H]-8-0H-DPAT, a potom sa určí koncentrácia IC , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % väzby. Hodnoty ICSO ležia v prípade zlúčenín podľa vynálezu medzi 1 a 300 nM.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli taktiež testované in vitro s cieľom stanoviť ich afinitu k 5HTiD-serotonínergným receptorom prítomným v bovínnom spodinovom mozgovom jadre, demonštrovanú vytesnením z väzby špecifického označeného Ugandu, ktorým je [3H]-5-hydroxytryptamín, pričom sa v podstate použije protokol opísaný Heuring-om a Peroutkom v J. Neurosci., (1987), 7, 804-903. Bovínne spodinové mozgové jadro (Collectorgane, Paríž) sa udržuje pri teplote -80 ’C až do okamihu jeho použitia. Jeho tkanivo sa dezintegruje v zariadení Ultra-Turrax Polytron počas 30 sekúnd pri rýchlosti, ktorá predstavuje polovicu maximálnej rýchlosti uvedeného dezintegračného zariadenia, v 10 objemoch 50 mM Tris-pufra, ktorého pH je nastavené na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou (t. j. 100 mg čerstvého tkaniva na ml). Získané homogenizované tkanivo sa dvakrát premyje pri teplote 4 ’C, a odstreďuje sa počas 10 minút pri 40 000 x g, pričom sa získaná peleta vždy resuspenduje v ľadovom chladnom pufri. Nakoniec sa posledná peleta suspenduje v pufri v takom množstve, že sa dosiahne koncentrácia 100 mg východiskového tkaniva na mililiter 50 mM pufra. Potom sa uskutoční inkubácia pri teplote 37 ’C počas 15 minút. Membránová suspenzia sa potom odstreďuje počas 10 minút pri 40 000 x g a získaná peleta sa resuspenduje v 8 objemoch inkubačného prostredia obsahujúceho Tris (50 mM), kyselinu askorbovú (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM), pargylín (10 μΜ) , mezu22 lergín (100 nM) a 8-hydroxydipropylaminotetralín, pričom sa pH nastaví na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou. Väzba s [3H]-5-hydroxytryptamínom (2 nM) sa stanoví inkubáciou 100 μΐ membránovej suspenzie vo finálnom objeme 1 ml inkubačného prostredia. Po 30 minútovej inkubácii pri teplote 37 ’C a následnej 5 minútovej inkubácii pri teplote medzi 0 a 4 ’C sa membrány izolujú filtráciou cez filter Whatman GF/B, kde sa potom dvakrát premyjú 1 ml alikvotnými množstvami ľadovo chladného 50 mM Tris-pufra, pričom pH tohto pufru je nastavené na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Filtre sa potom extrahujú scintilačnou kvapalinou a ich rádioaktivita sa odmerá kvapalinovou scintilografiou.
Špecifická väzba [3H]-5-hydroxytryptamínu je definovaná ako množstvo rádioaktivity zadržané na filtri, ktoré môže byť inhibované koinkubáciou s 0,1 μΜ 5-hydroxytryptamínu. Pri koncentrácii [3H]-5-hydroxytryptamínu . 2 nM predstavuje špecifická väzba 70 % z celkovej rádioaktivity izolovanej na filtri.
Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia väzby s [3H]-5-hydroxytryptamínom a potom sa určí koncentrácia IC , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % uvedenej väzby. Najúčinnejšie zlúčeniny podľa vynálezu majú pri tomto teste hodnoty ICso nižšie ako 40 nM.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli taktiež testované in vitro s cieľom stanoviť ich schopnosť vytesniť spiperón z väzby k serotonínergným receptorom (5-HTz) prítomným v potkanej mozgovej kôre.
Pri tomto teste sa potkanom odoberie mozog a z neho sa vypreparuje mozgová kôra, ktorá sa potom homogenizuje pri teplote 0 ’C v 10 objemoch zmesi, ktorá v jednom litri obsahuje 50 milimólov Tris/HCl-pufra s pH 7,4, 120 milimólov chloridu sodného a 5 milimólov chloridu draselného. Takto zhomogenizovaná zmes sa potom odstreďuje pri 40 000 x g počas minút, a potom sa pri druhom opakovaní peleta izoluje a premyje suspendovaním v rovnakej pufrovej zmesi, a potom sa opätovne homogenizuje a nakoniec odstredí. Nakoniec sa finálna peleta zriedi v rovnakej pufrovej zmesi v takom množstve, že sa dosiahne koncentrácia 100 mg vlhkého tkaniva na mililiter pufra.
Získané tkanivo sa potom podrobí úvodnej 10 minútovej inkubácii pri teplote 37 °C v prítomnosti 10 mikromólov/liter pargylínu a potom 20 minútovej inkubácii pri teplote 37 ’C v prítomnosti 3H-spiperónu (špecifická aktivita: 15 až 30 Ci/mmol) pri koncentrácii študovanej zlúčeniny 0,3 nanomólov na liter. Membrány sa potom izolujú filtráciou cez filter Whatman GF/B, kde sa dvakrát premyjú vždy 5 ml chladného pufra. Rádioaktivita zadržaná na filtri sa zmeria kvapalinovou scintilografiou.
S cieľom stanoviť účinnosť študovaných zlúčenín sa urobí krivka percentuálnej inhibície špecifickej väzby 3H-spiperónu v závislosti od koncentrácie vytesňujúcej účinnej látky. Koncentrácia ICSO, čo je koncentrácia účinnej látky, ktorá inhibuje 50 % špecifickej väzby, sa potom stanoví graficky.
Špecifická väzba je definovaná ako väzba vytesniteľná 100 mikromólmi/liter 5-HT.
Koncentrácia Icso zlúčenín podľa vynálezu leží pri uvedenom teste medzi 50 a 1500 nM.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli napokon testované in vitro s cieľom stanoviť ich afinitu k SHT^-serotonínergným receptorom prítomným v prasačej cievovkovej spleti demonštrovanú vytesnením z väzby špecifického označeného ligandu, ktorým je [3H]-mezulergín, s použitím protokolu, ktorý je v podstate opísaný Pazos-om a kol. v Eur. J. Pharmacol., (1984), 106, 539-546 a Yagalof-om a Hartig-om v Mol. Pharmacol., (1986), 26, 120-125.
minút pri 20 minút
Cievovková splet (Collectorgane, Paríž) sa uchováva pri teplote -80 ’C až do okamihu jej použitia. Toto tkanivo sa homogenizuje v homogenizátore Potter 10 až 15 rozbehmi (800 otáčok za minútu) v 10 ml sacharózy (0,32 M) pri teplote 0 až 4 ’C. Membránová suspenzia sa potom odstreďuje počas 10 1 000 x g (4 ’C) a supernatant sa odstreďuje počas pri 30 000 x g (4 ’C). Získaná peleta sa potom suspenduje v 50 mM Tris-pufra s hodnotou pH nastavenou na 7,4 kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa inkubuje pri teplote 37 ’C počas 15 minút. Nakoniec sa suspenzia 20 minút odstreďuje pri 30 000 x g (4 ’C) a peleta sa opätovne vyberie 28 objemami inkubačného pufra obsahujúceho Tris (50 mM), kyselinu askorbovú (0,1 %), chlorid vápenatý (4 mM) a pargylín (10 μΜ), pričom pH tohto pufru je nastavené na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou.
Väzba s [3H]-mezulergínom (1 nM) sa stanoví inkubáciou 100 μΐ membránovej suspenzie vo finálnom objeme 500 μΐ inkubačného prostredia. Po 30 minútovej inkubácii pri teplote 37 ’C nasledovanej 5 minútovou inkubáciou pri teplote 4 ’C sa membrány izolujú filtráciou cez filter Whatman GF/B, ktorý bol predbežne podrobený 30 minútovej preparácii 0,05 % polyetylénimínom, kde sa membrány dvakrát premyjú vždy 1 ml ľadovo chladného 50 mM Tris-pufra, ktorého pH bolo nastavené na hodnotu 7,4 kyselinou chlorovodíkovou. Filtre sa potom extrahujú v kvapalnom scintilačnom činidle a ich rádioaktivita sa odmerá kvapalinovou scintilografiou.
i '
Špecifická väzba [3H]-mezulergínu je defihovaná ako množstvo rádioaktivity zadržanej na filtri, ktoré môže byť inhibované koinkubáciou s 10 μΜ 5-hydroxytryptamínu. Pri koncentrácii [3H]-mezulergínu 1 nM predstavuje špecifická väzba 90 % z celkovej rádioaktivity izolovanej na filtri.
Pre každú koncentráciu študovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia väzby s [3H]-mezulergínom, a potom sa určí koncentrácia IC , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % väzby.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú pri tomto teste hodnoty ICso pohybujúce sa medzi 5 a 500 nM.
Výsledky vyššie uvedených testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú afinitu k sérotoninergným receptorom typu 5HT , 5HT a 5HT a miernu afinitu k 5HT -receptorom.
Tieto výsledky predurčujú zlúčeniny podľa vynálezu na to, že sa môžu použiť na liečenie všetkých stavov, ktoré sa týkajú disfunkcií sérotoninergných receptorov typu 5HTia, 5HTid, 5ΗΤι<= alebo/a 5HT2, najmä na liečenie úzkostlivých stavov, depresie zahrňujúcej psychotickú depresiu, porúch spánku, fóbií, panických stavov, nutkavých stavov, porúch spôsobených užívaním alebo abstinenciou drog alebo alkoholu, produktívnej alebo deficitnej schizofrénie, akútnych alebo chronických extrapyramidálnych syndrómov indukovaných neurolepticky alebo porúch sexuálneho správania, ďalej pri regulácii konzumácie potravy a taktiež pri liečení vaskulárnych alebo kardiovaskulárnych porúch, akými sú migréna a vysoký krvný tlak.
Za týmto účelom môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované do všetkých farmaceutických foriem, ktoré sú vhodné na enterálne alebo parenterálne podanie a to v kombinácii s príslušnými pomocnými látkami, napríklad do foriem zahrňujúcich tablety, dražé, kapsule vrátane tvrdých želatínových kapsulí, čapíky alebo roztoky alebo suspenzie na perorálnu alebo injekčnú aplikáciu, a to v množstve, ktoré umožňuje denné podanie 1 až 1000 mg účinnej látky.

Claims (4)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
X znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy a cyklopropylmetoxyskupinu a
Y znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu, vo forme zásady alebo vo forme adičnej soli a vo forme čistého enantioméru alebo zmesi enantiomérov.
2. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v y z n ačujúci sa tým, že sa
a) derivát kyseliny lH-indén-3-octovej všeobecného vzorca II
OH (ii), v ktorom Y' znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, nechá reagovať s redukčným činidlom za vzniku alkoholu všeobecného vzorca III
OH (III) a potom sa tento alkohol nechá reagovať s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej za vzniku derivátu všeobecného vzorca IV ktorý sa potom nechá všeobecného vzorca V reagovať s piperazínovým derivátom v ktorom X má význam uvedený v nároku 1, za vzniku derivátu všeobecného vzorca VI
X (VI) , a potom sa v prípade, že má byť finálnou zlúčeninou všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená hydroxylovú skupinu, zlúčenina všeobecného vzorca VI, v ktorom Y' znamená metoxyskupinu, demetyluje a nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca VI redukuje katalytickou hydrogenáciou, alebo inak sa
b) 2,3-dihydro-lH-indén-l-etanolový derivát všeobecného vzorca VII
OH
Y (VII), v ktorom Y má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s chloridom kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej za vzniku derivátu všeobecného vzorca VIII
OTos
Y (VIII), ktorý sa nakoniec nechá reagovať s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca V v ktorom X má význam uvedený v nároku 1, alebo sa alternatívne
c) racemický alebo opticky čistý derivát kyseliny 2,3-dihydro-lH-indén-l-octovej všeobecného vzorca IX v ktorom Y má význam uvedený v s N,N'-karbonyldiimidazolom za imidazolidu, ktorý sa potom nechá derivátom všeobecného vzorca V nároku 1, nechá reagovať vzniku zodpovedajúceho reagovať s piperazínovým v ktorom X má význam uvedený všeobecného vzorca X v nároku
1, za vzniku amidu ktorý sa nakoniec nechá reagovať s redukčným činidlom.
3. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené zlúčeninou podľa nároku 1.
4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s pomocnou látkou.
SK167-98A 1995-08-09 1996-08-01 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalen- -1-yl)piperazine derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof SK16798A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9509684A FR2737724B1 (fr) 1995-08-09 1995-08-09 Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4- (naphtalen-1-yl) piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1996/001216 WO1997006155A1 (fr) 1995-08-09 1996-08-01 Derives de 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16798A3 true SK16798A3 (en) 1998-08-05

Family

ID=9481836

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK167-98A SK16798A3 (en) 1995-08-09 1996-08-01 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalen- -1-yl)piperazine derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5929078A (sk)
EP (1) EP0843670A1 (sk)
JP (1) JP2000501699A (sk)
KR (1) KR19990035954A (sk)
CN (1) CN1199398A (sk)
AR (1) AR003222A1 (sk)
AU (1) AU707372B2 (sk)
BR (1) BR9609977A (sk)
CA (1) CA2228843A1 (sk)
CO (1) CO4750833A1 (sk)
CZ (1) CZ36898A3 (sk)
FR (1) FR2737724B1 (sk)
HU (1) HUP9802546A3 (sk)
IL (1) IL123187A0 (sk)
NO (1) NO980529L (sk)
NZ (1) NZ315363A (sk)
PL (1) PL324966A1 (sk)
SK (1) SK16798A3 (sk)
WO (1) WO1997006155A1 (sk)
ZA (1) ZA966772B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE358300A (sk) * 1928-04-28
US2927924A (en) * 1958-04-03 1960-03-08 Lilly Co Eli Novel phenethyl-substituted piperazines
NL132357C (sk) * 1966-09-03
DE2037852C3 (de) * 1970-07-30 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0737189B1 (en) * 1993-12-28 1999-07-28 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
FR2716193B1 (fr) * 1994-02-16 1996-04-05 Synthelabo Dérivés de 1[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
AU6705396A (en) 1997-03-05
CZ36898A3 (cs) 1998-05-13
FR2737724A1 (fr) 1997-02-14
US5929078A (en) 1999-07-27
HUP9802546A2 (hu) 1999-02-01
WO1997006155A1 (fr) 1997-02-20
IL123187A0 (en) 1998-09-24
ZA966772B (en) 1997-02-19
CN1199398A (zh) 1998-11-18
JP2000501699A (ja) 2000-02-15
CA2228843A1 (en) 1997-02-20
NO980529L (no) 1998-04-14
NO980529D0 (no) 1998-02-06
FR2737724B1 (fr) 1997-09-05
NZ315363A (en) 1998-10-28
EP0843670A1 (fr) 1998-05-27
KR19990035954A (ko) 1999-05-25
AR003222A1 (es) 1998-07-08
HUP9802546A3 (en) 1999-10-28
CO4750833A1 (es) 1999-03-31
MX9801057A (es) 1998-05-31
PL324966A1 (en) 1998-06-22
BR9609977A (pt) 1999-01-12
AU707372B2 (en) 1999-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5935958A (en) Muscarinic antagonists
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
US5932734A (en) N-aminoalkylfluorenecarboxamides
US5010079A (en) Indolone derivatives, their preparation and their application in therapy
US5143916A (en) Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
US5179108A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
JP2000086603A (ja) 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
CZ210694A3 (en) Derivatives of piperidine, their use for preparing pharmaceutical preparations, process of their preparation, intermediates for preparing thereof and pharmaceutical compositions based thereon
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP1978959B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
JPH0225481A (ja) ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
SK16798A3 (en) 1-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)ethyl]-4-(naphthalen- -1-yl)piperazine derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof
US5486527A (en) Anticholinergic agents
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
US5703237A (en) N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
AU680327B2 (en) 1-(2-(1H-inden-3-yl)ethyl)-4-(naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
JPH0725851A (ja) ピペリジン類およびピペラジン類
PL143992B1 (en) Process for preparing novel derivatives of phenylacetic acid
PL184412B1 (pl) Nowe pochodne 3,3a,4,5-tetrahydro-1H-oksazolo [3,4-a] chinolin-1-onu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny
WO1987002035A1 (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
AU1487299A (en) Biphenyl derivatives as pharmaceuticals