KR19980702282A - 인돌린 화합물의 제조 방법 및 이의 제조용 중간체 - Google Patents

인돌린 화합물의 제조 방법 및 이의 제조용 중간체 Download PDF

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노부유끼 야스다
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아사이 이뻬이
도꾜 다나베 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 3-아릴인돌린 화합물을 카르복실산, 술폰산 등의 유기산에 의해 아실화시킴으로써 이 화합물의 1 위치에 제거가능한 전자 흡인기를 결합시켜 얻어지는 1-아실-3-아릴인돌 화합물이 중성 또는 약산성 조건하에서 용이하게 접촉 환원되어 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 제공하는 것, 3-아릴인돌 화합물을 광학 활성 카르복실산, 술폰산 등의 유기산에 의해 아실화시켜 얻어지는 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌 화합물이 접촉 환원 반응에 의해 높은 선택성으로 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 제공하는 것에 의한, 하기 화학식 1로 표시되는 5-HT₃수용체 길항제 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조에 사용가능한 하기 화학식 2로 표시되는 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
화학식 1
화학식 2
식 중, R1은 임의로는 치환된 페닐 또는 방향족 복소환을 나타내고, R2는 수소, 할로게노, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 카르바모일 또는 저급 알콕시카르바모일을 나타내며, R3은 기 화학식 1a 또는 화학식 1b를 나타낸다.

Description

인돌린 화합물의 제조 방법 및 이의 제조용 중간체
하기 화학식 1로 표시되는 1-아실-3-아릴인돌린 화합물은, 5-HT₃수용체 길항제로서 유용한 화합물이며(PCT/JP94/01641), 하기 화학식 2로 표시되는 3-아릴인돌린 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체와의 축합 반응에 의해 제조된다.
R3-COOH
식 중, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 카르바모일기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R3은 기을 나타낸다.
화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법으로서는 하기 화학식 4로 표시되는 3-아릴인돌 화합물을 강산성 조건에서 환원시키는 방법, 즉 염산, 플루오르화 브롬화 수소산 또는 오르토인산과 같은 무기산과 같은 강구 전자 시약 또는 유기산(빙초산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 포름산이 바람직하다) 존재하의 삼불화 붕소, 삼염화알루미늄, 염화 아연과 같은 루이스산의 존재하에서 접촉 환원시키는 방법, 및 삼불화 붕소(아연 부스러기/빙초산 또는 아연 부스러기/염산을 사용하여 환원하는 강산성 화학적 환원계가 알려져 있다(일본특개소 52-12162호 공보).
식 중, R1및 R2는 상기와 같다.
그러나, 이러한 방법은 모두 산성 조건하에서는 불안정한 인돌 화합물의 환원법으로서는 부적당한 것으로, 50 % 정도의 수율로 밖에 3-아릴인돌린 화합물을 얻을 수가 없었다. 또한, 강산성 조건하에서 반응을 하기 때문에 금속제 내압 반응 용기를 부식시키기 쉽다는 것, 독성을 갖는 아연 화합물을 다량으로 부생한다는 것, 아연 화합물과의 분리 정제가 곤란하다는 것 등 공업화의 면에서 문제가 있었다.
또, 화학식 1의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 광학 활성체의 제조 방법으로서는 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 광학 활성체와 화학식 3의 카르복실산 화합물의 광학 활성체를 축합시키는 방법, 한쪽이 광학 활성체이고 다른 쪽이 라세미체인 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물과 화학식 3의 카르복실산 화합물을 축합시켜 얻어지는 에피머 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 분리시키는 방법 및 양쪽 모두 라세미체인 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물과 화학식 3의 카르복실산 화합물을 축합시켜 얻어지는 디아스테레오머 혼합물을 칼럼크로마토그래프로 분리시키고, 이어서 분별 재결정 등으로 광학 분할시키는 제조 방법을 들 수가 있는데, 보다 공정수가 짧고, 조작성이 우수하며 수율이 좋은 방법이 요망되고 있었다.
발명의 개시
본 발명은 화학식 1의 5-HT₃수용체 길항제 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 문제점에 비추어 이루어진 것이다. 즉 본 발명의 목적은 화학식 1의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조에 사용되는 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 신규한 제조 방법을 제공하는 데에 있다. 본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조에 사용되는 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 광학 활성체의 신규한 제조 방법 및 그 제조용 중간체를 제조하는 데에 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 광학 활성체의 제조 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 3-아릴인돌 화합물의 1위치를 카르복실산 또는 술폰산 등의 유기산으로 아실화시킴으로써 제거 가능한 전자 흡인성기를 결합시켜 얻어지는 1-아실-3-아릴인돌린 화합물이 중성 또는 약산성 조건하에서 용이하게 접촉 환원되어 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 부여하는 것, 광학 활성 카르복실산 또는 술폰산 등의 유기산에 의해 아실화하여 얻어지는 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌 화합물이 접촉 환원 반응에 의해 높은 선택성으로 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 부여하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 의하면, 화학식 1의 5-HT₃수용체 길항제 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조에서 사용되는 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법이 제공된다.
즉, 화학식 4의 3-아릴인돌 화합물과 하기 화학식 5a 또는 화학식 5b로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산 등의 유기산 또는 그의 반응성 유도체를 축합시킴으로써 제조할 수 있는 하기 화학식 6으로 표시되는 1-아실-3-아릴인돌 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 1-아실-3-아릴인돌린 화합물로 하고, 이것을 가수분해시킴으로써 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물를 얻을 수 있다.
R4-COOH
R4-SO3H
식 중, R1및 R2는 싱기와 같고, R4는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기를 나타내며, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다.
R1이 방향족 복소환기일 때의 예로는 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 푸란, 피란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등으로 이루어지는 1가의 기를 들 수 있다. R1의 치환기로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 저급 알킬기, 히드록시기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시 등의 저급 알콕시기, 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 아미노기, 메틸아미노, 디메틸아미노 등의 저급 알킬아미노기, 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 술파모일기, 메톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 등의 아실아미노 등을 들 수 있다.
R2로는 수소 원자, 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 저급 알킬기, 히드록시기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시 등의 저급 알콕시기, 카르바모일기 또는 메톡시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R4로는 메틸, 에틸, 프로필 등의 직쇄상 알킬기, 이소프로필, 이소부틸 등의 분지상 알킬기, 시클로헥실 등의 환상 알킬기, 페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 나프틸 등의 아릴기, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 푸란, 피란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린 등의 방향족 복소환으로 이루어지는 1가의 기, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라딘, 퀴누클리딘, 모르폴린 등의 포화 복소환으로 이루어지는 1가의 기를 들 수 있다. 이들 기가 갖고 있어도 좋은 치환기로는 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐 원자, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 제3부틸옥시카르보닐, 제3아밀옥시카르보닐, p-비페닐이소프로필옥시카르보닐, 디이소프로필메틸옥시카르보닐 또는 푸르푸릴옥시카르보닐 등의 우레탄형 보호기, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 토실, o-니트로페닐술페닐, p-메톡시-o-니트로페닐술페닐, 벤조일, 클로로아세틸 또는 아세토아세틸 등의 아실형 보호기 또는 트리틸, 벤질리덴, 벤질, 2-벤조일-1-메틸비닐 또는 트리메틸실릴 등의 알킬형 보호기 등으로 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 메틸아미노, 디메틸아미노 등의 저급 알킬아미노기, 알킬카르바모일기, 카르바모일기, 술파모일기, 메톡시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등의 저급 알킬기, 벤질, 아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 벤질옥시카르보닐기로 보호되어 있어도 좋은 히드록시기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시 등의 저급 알콕시기, 아세틸, 프로피오닐 등의 아실기, 벤질, p-메톡시벤질 또는 트리틸 등으로 보호되어 있어도 좋은 머캅토기, 메틸티오기 등의 저급 알킬티오기, 메틸술피닐, 페닐술피닐 등의 술피닐기, 메틸술포닐, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등의 술포닐기, 페닐, 3-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 나프틸 등의 아릴기 등을 들 수 있으며, 포화 복소환내에 아미노기가 존재할 때는 그 아미노기는 상기 아미노기의 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
화학식 5a 또는 화학식 5b의 유기산으로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 만델산, 캄퍼산, 말산, 타르타르산, 시클로헥산카르복실산, 벤조산, 톨루일산, 플루오로벤조산, 클로로벤조산, 메톡시벤조산, 카르바모일벤조산, 메톡시카르보닐벤조산, 나프토에산, 푸란카르복실산, 티오펜카르복실산, 피리딘카르복실산 및 상기 아미노기의 보호기로 보호한 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 로이신, 이소로이신, 메티오닌, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린 등의 아미노산 및 p-톨루엔술폰산 및 캄퍼술폰산 및 캄퍼술폰산 등을 들 수 있다.
화학식 6의 1-아실-3-아릴인돌 화합물로는 1-벤조일-3-페닐인돌, 1-아세틸-3-페닐인돌, 1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌, 1-트리플루오로아세틸-3-페닐인돌, 1-시클로헥실카르보닐-3-페닐인돌, 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸페닐카르보닐)인돌, 1-(1-나프틸카르보닐)-3-페닐인돌, 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-1-(3-피리딜카르보닐)인돌, 1-벤조일-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌, 3-페닐-1-(N-토실프롤릴)인돌, 3-(3-메톡시페닐)-1-(N-토실프롤릴)인돌 등을 들 수 있다.
화학식 7의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물로는 1-벤조일-3-페닐인돌린, 1-아세틸-3-페닐인돌린, 1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌린, 1-트리플루오로아세틸-3-페닐인돌린, 1-시클로헥실카르보닐-3-페닐인돌린, 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸페닐카르보닐)인돌린, 1-(1-나프틸카르보닐)-3-페닐인돌린, 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-1-(3-피리질카르보닐)인돌린, 1-벤조일-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린, 3-페닐-1-(N-토실프롤릴)인돌린, 3-(3-메톡시페닐)-1-(N-토실프롤릴)인돌린 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법에 대하여 더욱 상세히 설명하면 우선, 화학식 4의 3-아릴인돌 화합물과 화학식 5a 또는 화학식 5b의 유기산 또는 그의 반응성 유도체를 축합 반응시킴으로써 화학식 6의 1-아실-3-아릴인돌 화합물을 얻는다. 반응 용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매 등을 들 수 있다. 유기산인 채로 반응에 사용할 때는 아미드 결합 형성 반응에 사용하는 일반적인 결합제의 존재하에 반응을 행한다. 결합제로는 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 등을 들 수 있다. 유기산의 반응성 유도체는 아미드 결합 형성 반응에 일반적으로 사용되는 것이면 좋으며, 예를 들면 할로겐화물, 산무수물 등을 들 수 있다. 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하, 실온에서 또는 가열 또는 냉각하에, 바람직하게는 -80 ℃에서 100 ℃의 온도에서 이루어진다.
이어서, 화학식 6의 1-아실-3-아릴인돌 화합물을 통상 이루어지는 접촉 수소 첨가 반응에 의해 환원함으로써 화학식 7의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 얻는다. 반응 용매는 반응에 관여하지 않는 것이면 좋으며, 예를 들면 에탄올, 아세트산 등을 들 수 있다. 촉매는 파라듐 촉매 등을 들 수 있다. 반응은 상압 또는 가압하, 실온에서 또는 가열 또는 냉각하에, 바람직하게는 0 ℃에서 100 ℃의 온도에서 이루어진다.
화학식 7의 얻어진 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 산 또는 염기 존재하에 가수분해시킴으로써 용이하게 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물로 만들 수 있다.
화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물은 실온하에서 용이하게 착색 분해하며, 화학식 1의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조용 중간체로써 존재하는 것은 바람직하지 않다. 이에 대하여 화학식 6의 1-아실-3-아릴인돌 화합물 및 화학식 7의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물은 실온하에서 안정하며, 벌크 상태로 보존하기에 적합하며, 화학식 1의 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조용 중간체로써 매우 우수하다.
본 발명에 의하면, 또 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 광학 활성체인 하기 화학식 8로 표시되는 광학 활성 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법 및 그 제조용 중간체가 제공된다. 즉, 상기 화학식 2의 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법에서, 화학식 4의 3-아릴인돌 화합물과 하기 화학식 9a 또는 화학식 9b로 표시되는 광학 활성 유기산을 사용하여 얻어지는 하기 화학식 10으로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌 화합물의 부제 환원에 의해 선택적으로 하기 화학식 11로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 얻을 수가 있다.
R5-COOH
R5-SO3H
식 중, R1및 R2는 상기와 같고, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기로서 부제를 갖는 기를 나타내며, *는 광학 활성 화합물의 부제 중심을 나타내며, A는 상기와 같다.
광학 활성 유기산으로서는 통상의 광학 분할에 사용되는 광학 활성 만델산, 캄퍼산, 말산, 타르타르산 및 아미노기를 보호한 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 로이신, 이소로이신, 글루타민, 아스파라긴, 프롤린 등의 아미노산 및 10-캄퍼술폰산 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 하기 화학식 12으로 표시되는 D-프롤린 유도체 및 L-프롤린 유도체를 들 수 있다.
식 중, R6은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
R6으로는, 통상의 펩티드 합성에 사용되는 아미노기의 보호기이면 좋으며, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐, tert-아밀옥시카르보닐, p-비페닐이소프로필옥시카르보닐, 디이소프로필메틸옥시카르보닐 및 푸르푸릴옥시카르보닐 등의 우레탄형 보호기, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 토실, o-니트로페닐술페닐, p-메톡시-o-니트로페닐술페닐, 벤조일, 클로로아세틸 및 아세트아세틸기 등의 아실형 보호기 및 트리틸, 벤질리덴, 벤질, 2-벤조일-1-메틸비닐, 트리메틸실릴 등의 알킬형 보호기를 들 수 있다.
화학식 10의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌 화합물로는 바람직하게는 하기 화학식 13으로 표시되는 1-D-프롤릴-3-아릴인돌 화합물을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 1-(N-벤질옥시카르보닐-D-프롤릴)-3-페닐인돌, 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌, 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌, 1-(N-트리틸-D-프롤릴)-3-페닐인돌 및 3-(3-메톡시페닐)-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌을 들 수 있다.
식 중, R1, R2, R6은 상기와 같다.
화학식 11의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물로는 바람직하게는 하기 화학식 14로 표시되는 1-D-프롤릴-3-아릴인돌린 화합물을 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 1-(N-벤질옥시카르보닐-D-프롤릴)-3-페닐인돌린, 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린, 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌린, 1-(N-트리틸-D-프롤릴)-3-페닐인돌린 및 3-(3-메톡시페닐)-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린 등을 들 수 있다.
식 중, R1, R2, R6및 *는 상기와 같다.
얻어진 화학식 11의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물로부터 화학식 8의 광학 활성 3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법은 통상의 아미노기 보호기의 제거 조건으로 가수분해시킴으로써 행할 수가 있다.
본 발명에 의하면, 또한 화학식 1의 5-HT₃수용체 길항제 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 광학 활성체인 하기 화학식 15로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법이 제공된다.
식 중, R¹, R²및 *는 상기와 같으며, R7은 기를 나타낸다(☆은 *과 독립하여 광학 활성 화합물의 부제 중심을 나타냄). 즉, 화학식 4의 3-아릴인돌 화합물과 화학식 9a 또는 화학식 9b의 광학 활성 유기산을 축합시켜 얻어지는 화학식 10의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌 화합물을 환원하여 화학식 11의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물로 하고, 이어서, 이것을 가수분해하여 화학식 8의 광학 활성 3-아릴인돌린 화합물로 하며, 이것과 라세미체인 화학식 3의 카르복실산 화합물을 축합시켜 하기 화학식 16 으로 표시되는 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 에피머 혼합물로 하고, 이것을 분별 재결정시킴으로써 화학식 15의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 제조할 수 있다.
식 중, R1, R2, R3및 *는 상기와 같음
재결정 용매를 적의 선택하거나, 재결정을 반복함으로써 목적으로 하는 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 얻을 수 있다.
재결정 용매로서는 단일 용매 또는 복수 용매의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올 또는 아세트산에틸 등의 저급 지방산 에스테르를 들 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
[참고예 1]
4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 염산염:
벤즈이미다졸-5-카르복실산에틸에스테르 황산염 10.0 g, 5 % 파라듐-탄소 촉매 5.0 g 및 에탄올 100 ml의 혼합물을 수소중, 135 ℃, 50 ㎏/㎠의 조건하에 5시간 교반시켜, 냉각 후, 촉매를 제거하고 에탄올을 농축 제거했다. 잔류물에 중탄산소다수를 첨가하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 클로로포름을 유거하고, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 에틸에스테르를 6.9 g 얻었다. 여기에 6N-염산 200 ml를 첨가하고, 7시간 가열 환류시켰다. 염산을 농축 건조시키고, 여기에 아세톤을 첨가하여 결정화하여 여취한 후, 건조하여 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 염산염 6.9 g을 얻었다.
[참고예 2]
4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 황산염:
벤즈이미다졸-5-카르복실산 2.0 g, 5 % 파라듐-탄소 촉매 2.5 g 아세트산 30 ml 및 황산 0.65 ml의 혼합물을 수소중, 105 ℃, 50 ㎏/㎠의 조건하에 6시간 교반시켜, 냉각 후, 촉매를 제거하고 아세트산을 농축 제거했다. 잔류물에 아세톤을 첨가하여 결정화하고 여취한 후, 건조하여 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 황산염 2.4 g을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, D20, 270MHz) :
1.9∼2.1(1H, m), 2.1∼2.3(1H.m), 2.6∼3.1(5H, m), 8.47(1H, s).
[참고예 3]
광학 활성 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
(+)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 염산염 11 g을 포함하는 백색 분말과 티오닐클로리드 80 ml를 혼합하여 2시간 환류시켰다. 이 반응 용액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 클로로포름 200 ml에 용해시켰다. (+)-3-페닐인돌린 7.9 g을 클로로포름 50 ml에 용해시키고, 빙냉하 상기 클로로포름 용액에 첨가했다. 이어서 이 반응 용액에 클로로포름 20 ml에 용해한 트리에틸아민 8.2 ml를 2시간에 걸쳐 적하했다. 이 반응 용액을 실온으로 되돌려 2시간 교반시킨 후, 포화 중탄산 소다수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 건조후 농축시켜 백색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 석출한 결정을 여취하고, 클로로포름과 아세트산에틸의 혼합 용매로 2회 재결정하여, 광학 활성 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸을 12 g(수율 86.4 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
1.9∼2.2(2H, m), 2.5∼3.2(5H, m), 4.0∼4.1(1H, m), 4.5∼4.7(2H, m), 6.9∼7.1(2H, m), 7.1∼7.4(6H, m), 7.53(1H, s), 8.34(1H, d).
HPLC(칼럼; CAPCELL PAK C18 SG120 4.6 Φ×150 ㎜, 용출 용매; 50 mM(NH4)2HPO4: MeOH=1:1, 유속; 0.8 ml/분, 온도; 35 ℃) :
체류 시간: 35.70 분
HPLC(칼럼; CHIRALCEL OD 4.6 Φ×50 ㎜, 다이셀 가가꾸 고교(주) 제품, 용출 용매; n-헥산 : 이소프로필알코올= 6:1, 유속; 0.8 ml/분) :
체류 시간: 19.24분
[실시예 1]
1-벤조일-3-페닐인돌:
3-페닐인돌 42.0 g을 테트라히드로푸란 400 ml에 용해시키고, -30 내지 -20 ℃에서 칼륨 tert-부톡시드 25.0 g을 첨가하고, 실온까지 승온시킨 후, 30분간 교반했다. 반응액을 다시 20 내지 -10 ℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드 26 ml를 첨가하여 실온까지 승온시킨 후, 1시간 교반했다. 빙수중에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 클로로포름을 유거하고, 이소프로필에테르를 첨가하고 결정화하여 여취한 후, 건조하여 융점 154 내지 156 ℃의 1-벤조일-3-페닐인돌 60.0 g(92.8 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 270 MHz) :
7.3∼7.55(5H, m), 7.55∼7.8(6H.m), 7.84(2H, m), 7.90(1H, m), 8.37(1H, m).
[실시예 2]
1-아세틸-3-페닐인돌:
실시예 1에서 벤조일클로리드 대신에 아세틸클로리드를 사용한 것 이외는 거의 같은 조건으로 반응을 행하여, 3-페닐인돌 4.0 g에서 융점 136-138 ℃의 1-아세틸-3-페닐인돌 3.8 g(78.0 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
2.68(3H. s), 7.30∼7.55(6H, m), 7.60∼7.68(2H, m), 7.77∼7.83(1H, m), 8.52(1H, d).
[실시예 3]
1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌:
실시예 1에서 3-페닐인돌 대신에 3-(3-메톡시페닐)인돌 45.0 g을 사용하여 마찬가지로 반응 처리를 하여, 1-벤조일-3-((3-메톡시페닐)인돌 42.9 g(65.0 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
3.85(3H, s), 6.87∼6.94(1H, m), 7.10∼7.25(2H, m), 7.30∼7.67(7H, m), 7.75∼7.82(2H, m), 7.85∼7.90(1H, m), 8.47(1H, d).
[실시예 4]
5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-1-니코티노일인돌:
실시예 1에서 3-페닐인돌 대신에 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌 10.0 g을 사용하고, 벤조일클로리드 대신에 니토티노일클로리드를 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여, 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-1-니코티노일인돌 9.5 g(66.0 %)을 얻었다.
[실시예 5]
1-벤조일-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌:
실시예 1에서 3-페닐인돌 대신에 6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌 10.0 g을 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여, 1-벤조일-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌 8.2 g(59.9 %)을 얻었다.
[실시예 6]
1-벤조일-3-페닐인돌린:
1-벤조일-3-페닐인돌 3.0 g, 10 % 파라듐-탄소 촉매 0.33 g 및 아세트산 60 ml의 혼합물을, 수소중 60 ℃, 상압 조건하에 6시간 교반 후 촉매를 제거하고, 아세트산을 농축 제거했다. 잔류물에 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만들고, 아세트산에테르로 추출했다. 아세트산에틸층을 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 아세트산에틸을 유거하고 융점 127-129 ℃의 1-벤조일-3-페닐인돌린 2.94 g(97.4 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
3.90∼4.10(1H, m), 4.35∼4.55(1H, m), 4.56(1H, t), 6.98∼7.60(14H, m).
[실시예 7]
1-벤조일-3-페닐인돌린:
실시예 6에서 아세트산을 에탄올로, 상압을 5 내지 6.4 ㎏/㎠의 가압으로 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여, 1-벤조일-3-페닐인돌린 12.0 g(99.3 %)을 얻었다.
[실시예 8]
1-아세탈-3-페닐인돌린:
실시예 6과 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 1-아세탈-3-페닐인돌 1.00 g을 사용하여 1-아세틸-3-페닐인돌린 1.01 g(100 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
2.22(3H, s), 3.95(1H, dd), 4.46(1H, t), 4.63(1H, dd), 6.95∼7.05(2H, m), 7.15∼7.40(6H, m), 8.28(1H, d).
[실시예 9]
3-페닐인돌린:
실시예 6에서 얻어진 1-벤조일-3-페닐인돌린 5.50 g에 수산화나트륨 4.0 g을 물 40 ml에 용해한 용액 및 에탄올 84 ml을 첨가하여 6 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 빙수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하여 아세트산에틸층을 탄산칼륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 아세트산에틸을 유거하고, 유상 반고형물로써 3-페닐인돌린 3.49 g(97.2 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
3.5(1H, brs), 3.50(1H, t), 3.93(1H, t), 4.49(1H, t), 6.6∼6.8(2H, m), 6.91(1H, d), 7.07(1H, t), 7.2∼7.4(5H.m).
[실시예 10]
3-페닐인돌린:
실시예 9에서, 1-벤조일-3-페닐인돌린 대신에 실시예 8에서 얻어진 1-아세틸-3-페닐인돌린 1.0 g을 사용하여 마찬가지로 반응 처리를 하여 3-페닐인돌린 0.82 g(99.8 %)을 얻었다.
[실시예 11]
1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌린:
실시예 6에서 1-벤조일-3-페닐인돌 대신에 1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌 3.00 g을 사용하여 마찬가지로 반응 처리를 하여 1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌린 2.75 g(91.1 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270MHz) :
3.76(3H, s), 3.95∼4.10(1H, m), 4.35∼4.55(1H, m), 4.53(1H, t), 6.70∼6.84(3H, m), 6.95∼7.05(2H, m), 7.20∼7.30(2H, m), 7.35∼7.60(6H, m).
[실시예 12]
3-(3-메톡시페닐)인돌린:
실시예 9에서 1-벤조일-3-페닐인돌린 대신에 1-벤조일-3-(3-메톡시페닐)인돌린 1.00 g을 사용하여 마찬가지로 반응 처리를 하여, 유상 반고형물로써 3-(3-메톡시페닐)인돌린 0.66 g(96.5 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
3.50(1H, t), 3.8(1H, br), 3.78(3H, s), 3.93(1H, t), 4.46(1H, t), 6.6∼7.0(6H, m), 7.07(1H, t), 7.2∼7.3(1H, m).
[실시예 13]
5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌린:
실시예 6에서 1-벤조일-3-페닐인돌 대신에 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-1-니코티노일인돌 3.0 g을 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)-1-니코티노일인돌린 2.7 g(89.4 %)을 얻었다. 다시 이 화합물을 실시예 9에 기재한 방법에 준하여 반응 처리를 하여 5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌린 1.2 g(63.5 %)을 얻었다.
[실시예 14]
6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린:
실시예 6에서 1-벤조일-3-페닐인돌 대신에 1-벤조일-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌 3.0 g을 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 1-벤조일-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린을 얻었다. 다시 이 화합물을 실시예 9에 기재한 방법에 준하여 반응 처리를 한 후, 티오닐클로리드-메탄올 혼합액 중에서 가열 환류시키고, 반응 생성물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린 0.7 g(31.7 %)을 얻었다.
[실시예 15]
3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌:
실시예 1에서 벤조일 클로리드 대신에 N-토실-D-프롤릴클로리드를 사용하고, 냉각시의 반응 온도를 -40 ℃로 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 3-페닐인돌 3.50 g에서 148-149 ℃의 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌 3.88 g(48.2 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
1.90∼2.50(4H, m), 2.40(3H, s), 3.50∼3.70(2H, m), 5.28(1H, dd), 7.25∼7.55(7H, m), 7.63∼7.70(3H, m), 7.75∼7.85(3H, m), 8.47(1H, dd).
[실시예 16]
(+)-3-페닐인돌린:
실시예 6에서 1-벤조일-3-페닐인돌 대신에 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌 2.00 g을 사용하고, 거의 마찬가지로 반응 처리하여 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린 1.81 g(90.0 %)을 얻었다. 여기에 농염산 4.7 ml과 아세트산 12.4 ml를 첨가하여 37시간 가열 환류시킨 후, 수산화 나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하고 아세트산에틸로 추출했다. 아세트산에틸층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 아세트산에틸을 유거했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, (+)-3-페닐인돌린 0.77 g(97.5 %)을 얻었다.
1H-NMR은 실시예 9에 나타낸 것과 일치했다.
HPLC(칼럼; CHIRALCEL OD 4.6 Φ×250 mm 다이셀 가가꾸 고교(주) 제품, 용출 용매; n-헥산: 에탄올= 4:1, 유속;1 ml/분; 칼럼 온도 40 ℃; 검출 파장 250 nm).
체류 시간: 5.53 분
[α]D = +51.0°(c=0.10, MeOH)
[실시예 17]
3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌:
실시예 1에서 벤조일클로리드 대신에 N-트리플루오로아세탈-D-프롤릴클로리드를 사용하고 냉각시의 반응 온도를 -40 ℃로 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 3-페닐인돌 4.00 g에서 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌 2.29 g(28.6 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
2.00∼2.55(4H, m), 3.70∼4.05(2H, m), 5.40(1H, dd), 7.32∼7.57(6H, m), 7.60∼7.67(2H, m), 7.77∼7.83(1H, m), 8.51(1H, d).
[실시예 18]
(+)-3-페닐인돌린:
실시예 6에서 1-벤조일-3-페닐인돌 대신에 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌 5.00 g을 사용하고, 거의 마찬가지로 반응 처리하여 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌 4.91 g(97.6 %)을 얻었다. 이것을 실시예 16에 나타낸 방법과 가의 마찬가지로 반응 처리하여 (+)-3-페닐인돌린 2.39(96.8 %)을 얻었다.
1H-NMR은 실시예 9에 나타낸 것과 일치했다.
[α]D= +17.4°(c=0.10, MeOH)
광학 순도: 33.4 % e. e.
[실시예 19]
5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 염산염(라세미체) 518 mg와 (+)-3-페닐인돌린 500 mg과 디메틸포름아미드 15 ml의 혼합액을 0 ℃로 냉각시키고, 이 용액에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 736 mg를 첨가했다. 서서히 실온까지 승온하고, 이 온도에서 12시간 교반시킨 후, 이 반응 용액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔사에 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중화했다. 클로로포름으로 추출하고 클로로포름층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 유거하고, 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여 에피머 혼합물인 5-(3-페닐인돌린 -1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 725 mg(82.5 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
2.00∼2.30(2H, m), 2.50∼3.20(5H, m), 4.00∼4.10(1H, m), 4.50∼4.70(2H, m), 6.90∼7.10(2H, m), 7.10∼7.40(6H, m), 7.49(0.5H, s), 7.51(0.5H, s), 8.34(1H. d).
HPLC(칼럼; CAPCELL PAK C18 SG120 4.6 Φ×150 mm 용출 용매; 50mM(NH4)2HPO4: MeOH=1:1, 유속; 0.8 ml/분; 온도 35 ℃):
체류 시간: 33.20 분, 35.70 분
[실시예 20]
5-[(3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐)]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 염산염(라세미체) 1.99 mg과 디메틸포름아미드 0.15 mg과 티오닐클로리드 20 ml를 혼합하여 3시간 가열 환류시켰다. 이 반응 용액을 감압하여 건조시키고, 얻어진 잔사를 (+)-3-(3-히드록시페닐)인돌린 2.07 g을 테트라히드로푸란 75 ml에 용해한 용액중에 첨가했다. 이 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후, 포화 중탄산 소다수를 첨가하여 약알칼리성으로 만들고, 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 무수황산마그네숨으로 건조시킨 후 유거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 에티머 혼합물인 5-[(3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐)]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 2.00 g(56.8 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 270MHz) :
1.60∼1.85(1H, m), 1.95∼2.25(1H, m), 2.48∼3.15(5H, m), 4.00∼4.20(1H, m), 4.52∼4.75(2H, m), 6.50∼6.70(3H, m), 6.85∼7.30(4H, m), 7.41(0.5H, s), 7.42(0.5H, s), 8.21(1H, d), 9.42(1H. brs), 11.70(1H. brs).
HPLC(칼럼; CAPCELL PAK C18 SG120 4.6 Φ×150 mm 용출 용매; 50 mM(NH4)2HPO4: MeOH=1:1, 유속; 0.8 ml/분; 온도 25 ℃):
체류 시간: 13.20분, 14.72분
[실시예 21]
5-[3-(3-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 20에서 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산 염산염(라세미체) 2.11 g 사용하고, (+)-3-(3-히드록시페닐)인돌린 대신에 (+)-3-(3-메톡시페닐)인돌린 2.34 g을 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리하여 에피머 혼합물인 5-[3-(3-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 1.90 g(48.8 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 270 MHz) :
1.60∼1.85(1H, m), 1.95∼2.25(1H, m), 2.48∼3.15(5H, m), 3.72(3H. s), 4.05∼4.20(1H, m), 4.52∼4.80(2H, m), 6.70∼6.85(3H, m), 6.90∼7.05(2H, m), 7.15∼7.30(2H, m), 7.40(0.5H. s), 7.41(0.5H, s), 8.21(1H, d), 11.70(1H, brs).
[실시예 22]
광학 활성 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 19에서 얻어진 에피머 혼합물인 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 3.30 g을 아세트산에틸 99 ml에서 재결정하여 광학 활성 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 1.05 g(31.8 %)을 얻었다.
얻어진 화합물은 참고예 3의 화합물과 동일 화합물이었다.
1H-NMR(δ ppm, CDC13, 270 MHz) :
1.9∼2.2(2H, m), 2.5∼3.2(5H, m), 4.0∼4.1(1H, m), 4.5∼4.7(2H, m), 6.9∼7.1(2H, m), 7.1∼7.4(6H, m), 7.53(1H, s), 8.34(1H. d).
HPLC(칼럼; CAPCELL PAK C18 SG120 4.6 Φ×150 mm 용출 용매; 50 mM(NH4)2HPO4: MeOH=1:1, 유속; 0.8 ml/분; 온도 35 ℃):
체류 시간: 35.70 분
HPLC(칼럼; CHIRACEL OD 4.6 Φ×50 mm 다이셀 가가꾸 고교(주) 제품, 용출 용매; n-헥산: 이소프로필알코올= 6:1, 유속; 0.8 ml/분):
체류 시간: 19.24 분
[실시예 23]
광학 활성 5-[3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 22에서 실시예 19에 기재되어 있는 에피머 혼합물인 5-(3-페닐인돌린 -1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 대신에 실시예 20에 기재되어 있는 에피머 혼합물인 5-[3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 549 mg을 사용하여 재결정 용매를 에탄올로 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지로 처리를 하여 광학 활성 5-[3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 110 mg(20.0 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 270 MHz) :
1.7∼1.9(1H, m), 1.9∼2.1(1H, m), 2.5∼2.6(2H, m), 2.7∼2.8(2H, m), 2.9∼3.1(1H, m), 4.0∼4.1(1H, m), 4.5∼4.7(2H, m), 6.5∼6.7(3H, m), 6.9∼7.1(2H, m), 7.0∼7.3(2H, m), 7.41(1H, s), 8.21(1H, d), 9.40(1H, brs), 11.6(1H, brs).
HPLC(칼럼; CAPCELL PAK C18 SG120 4.6 Φ×150 mm 용출 용매; 50 mM(NH4)2HPO4: MeOH=1:1, 유속; 0.8 ml/분; 온도 25 ℃):
체류 시간: 13.20 분
[실시예 24]
광학 활성 5-[3-(3-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 22에서, 실시예 19에 기재되어 있는 에피머 혼합물인 5-(3-페닐인돌린 -1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 대신에 실시예 21에 기재되어 있는 에피머 혼합물인 5-[3-(3-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 1010 mg을 사용하고 재결정 용매를 에탄올로 바꾼 것 이외는 거의 마찬가지로 처리를 하여 5-[3-(3-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 426 mg(42.2 %)을 얻었다.
1H-NMR(δ ppm, DMSO-d6, 270 MHz) :
1.7∼1.9(1H, m), 1.9∼2.1(1H, m), 2.5∼2.7(2H, m), 2.7∼2.8(2H, m), 2.9∼3.5(1H, m), 3.7(3H, s), 4.0∼4.2(1H, m), 4.6∼4.8(2H, m), 6.7∼6.9(2H, m), 6.9∼7.0(2H, m), 7.1∼7.3(2H. m), 7.43(1H, s), 8.21(1H, d), 11.6(1H, brs).
[실시예 25]
광학 활성 5-[3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 24에 기재된 광학 활성 5-[3-(3-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 300 mg을 클로로포름 9 ml에 용해시키고, 이 용액에 아르곤 기류하, -78 ℃에서 삼브롬화 붕소의 1.0 M 디크롤메탄 용액 3.2 ml을 첨가했다. -78 ℃에서 3시간, 다시 실온에서 3시간 교반시켜, 이 반응액을 빙수중에 붓고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름에탄올 혼합액으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 유거했다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하고, 광학 활성 5-[3-(3-히드록시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 220 mg(76.1 %)을 얻었다.
1H-NMR 및 HPLC는 실시예 23에 기재한 것과 일치했다.
[실시예 26]
광학 활성 5-[5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 19에서 (+)-3-페닐인돌린 대신에 (+)-5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌린 0.30 g을 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 에피머 혼합물인 5-[5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌린 -1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 0.25 g(52.1 %)을 얻었다. 다시 이 화합물을 실시예 22에 기재된 방법에 준거하여 아세트산에틸-헥산 혼합액으로 재결정하여, 광학 활성 5-[5-플루오로-3-(2-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 0.1 mg을 얻었다.
[실시예 27]
광학 활성 5-[6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸:
실시예 19에서 (+)-3-페닐인돌린 대신에 (+)-6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린 0.2 g을 사용한 것 이외는 거의 마찬가지로 반응 처리를 하여 에피머 혼합물인 5-[6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 0.2 g(66.7 %)을 얻었다. 다시 이 화합물을 실시예 22에 기재된 방법에 준거하여 아세트산에틸-헥산 혼합액으로 재결정하여, 광학 활성 5-[6-메톡시카르보닐-3-(4-메톡시페닐)인돌린-1-일카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸 0.07 g을 얻었다.
본 발명은 5-HT₃수용체 길항제 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물(이하, 단순히 「1-아실-3-아릴인돌린 화합물」이라 함)의 제조시에 유용한 3-(헤테로)아릴인돌린 화합물(이하, 단순히 「3-아릴인돌린 화합물」이라 함)의 제조 방법 및 그 제조용 중간체 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌 화합물(이하, 단순히 「1-아실-3-아릴인돌 화합물」이라 함) 및 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법에 의하면, 인돌 화합물의 분해를 동반하지 않고, 반응 기구의 부식, 파손 또는 아연 화합물에 의한 환경 오염을 초래하지 않으며, 5-HT₃수용체 길항제 1-아실-3-아릴인돌린 화합물의 제조용 중간체인 3-아릴인돌린 화합물을 공업적으로 유리하게 제조할 수가 있다. 또한, 본 발명의 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌 화합물을 사용함으로써 광학 활성 3-아릴인돌린 화합물을 효율적으로 제조할 수 있으며, 게다가 광학 활성 1-아실-3-아릴인돌린 화합물을 간편히 제조할 수가 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 4의 3-(헤테로)아릴인돌 화합물과 하기 화학식 5a 또는 화학식 5b로 표시되는 유기산 또는 그의 반응성 유도체를 축합함으로써 제조가능한 하기 화학식 6으로 표시되는 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물을 제조하고, 이 화합물을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 2로 표시되는 3-(헤테로)아릴인돌린 화합물의 제조 방법.
    화학식 2
    화학식 4
    화학식 5a
    R4-COOH
    화학식 5b
    R4-SO3H
    화학식 6
    화학식 7
    식 중, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 카르바모일기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R4는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기를 나타내고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 유기산이 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 만델산, 캄퍼산, 시클로헥산카르복실산, 벤조산, 톨루일산, 플루오로벤조산, 클로로벤조산, 메톡시벤조산, 카르바모일벤조산, 메톡시카르보닐벤조산, 나프토에산, 푸란카르복실산, 티오펜카르복실산, 피리딘카르복실산 또는 아미노기를 보호한 아미노산 또는 p-톨루엔술폰산 또는 캄퍼술폰산인 방법.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 유기산이 하기 화학식 9a 또는 화학식 9b로 표시되는 광학 활성 유기산인 방법.
    화학식 9a
    R5-COOH
    화학식 9b
    R5-SO3H
    식 중, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기로서 부제를 갖는 기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 광학 활성 유기산이 광학 활성 만델산, 캄퍼산 또는 아미노기를 보호한 아미노산 또는 10-캄퍼술폰산인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 아미노기를 보호한 아미노산이 N-토실-D-프롤린 또는 N-트리플루오로아세틸-D-프롤린인 방법.
  6. 하기 화학식 10으로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌 화합물.
    화학식 10
    식 중, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 카르바모일기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기로서 부제를 갖는 기를 나타내고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식 13으로 표시되는 1-D-프롤릴-3-(헤테로)아릴인돌 화합물인 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌 화합물.
    화학식 13
    식 중, R1및 R2는 상기와 같고, R6은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, R6이 토실기 또는 트리플루오로아세틸기인 1-D-프롤릴-3-(헤테로)아릴인돌 화합물.
  9. 제6 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌, 3-(3-메톡시페닐)-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌, 3-(3-히드록시페닐)-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌 또는 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌인 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌 화합물.
  10. 하기 화학식 11로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물.
    화학식 11
    식 중, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 카르바모일기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기로서 부제를 갖는 기를 나타내고, A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내며, *는 광학 활성 화합물의 부제 중심을 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식 14로 표시되는 1-D-프롤릴-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물인 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물.
    화학식 14
    식 중, R1및 R2는 상기와 같으며, R6은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서, R6이 토실기 또는 트리플루오로아세틸기인 광학 활성 1-D-프롤릴-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물.
  13. 제10 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린, 광학 활성 3-(3-메톡시페닐)-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린, 광학 활성 3-(3-히드록시페닐)-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린 또는 광학 활성 3-페닐-1-(N-트리플루오로아세틸-D-프롤릴)인돌린인 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물.
  14. 하기 화학식 4의 3-(헤테로)아릴인돌 화합물과 하기 화학식 9a 또는 화학식 9b로 표시되는 광학 활성 유기산 또는 그의 반응성 유도체를 축합함으로써 제조가능한 하기 화학식 10으로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌 화합물을 환원 반응시켜 하기 화학식 11로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물을 제조하고, 이어서 이 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 8로 표시되는 광학 활성 3-(헤테로)아릴인돌린 화합물을 제조하고, 이 화합물과 라세미체인 하기 화학식 3의 카르복실산 화합물을 축합시켜 하기 화학식 16으로 표시되는 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물의 에피머 화합물을 제조하고, 이 화합물을 유기 용매로 분별 재결정하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 15로 표시되는 광학 활성 1-아실-3-(헤테로)아릴인돌린 화합물의 제조 방법.
    화학식 3
    R3-COOH
    화학식 4
    화학식 8
    화학식 9a
    R5-COOH
    화학식 9b
    R5-SO3H
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 15
    화학식 16
    식 중, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 방향족 복소환기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 카르바모일기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R3은 기를 나타내고, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 직쇄상, 분지상 또는 환상 알킬기, 아릴기 또는 방향족 또는 포화 복소환기로서 부제를 갖는 기를 나타내며, R7은 기를 나타내고(여기서, ☆은 *과 독립하여 광학 활성 화합물의 부제 중심을 나타낸다), A는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타내며, *는 광학 활성 화합물의 부제 중심을 나타낸다.
  15. 제14항에 있어서, 3-페닐인돌과 N-토실-D-프롤린을 축합시켜서 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌을 제조하고, 이어서, 환원 반응시켜 광학 활성 3-페닐-1-(N-토실-D-프롤릴)인돌린으로 하고, 이어서 가수분해 반응시켜 (+)-3-페닐인돌린을 제조하고, 이어서 라세미체인 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸-5-카르복실산과 축합시켜 얻어지는 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸의 에피머 혼합물을 재결정하여 광학 활성 5-(3-페닐인돌린-1-일카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸을 얻는 방법.
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