KR19980080102A - 모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염, 이의 제조방법, 이의 용도 및 당해염을 포함하는 약제 - Google Patents

모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염, 이의 제조방법, 이의 용도 및 당해염을 포함하는 약제 Download PDF

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라스츨로 페르테시
미카엘 쿠르츠
아스트리트 마르쿠스
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훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 당해 염을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 염은, 소위 인산당지질 (phosphoglycolipid) 항생제이고 개별적으로 또는 혼합물로서 존재하는 모에노마이신 군의 항생제 또는 이의 유도체 및 비스무트를 규정된 화학량론적 비율로 포함한다. 이는 특히 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)를 제어하는데 매우 적합하며, 예를 들어, 위장 질환 치료 및 예방에 매우 적합하다.

Description

모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 당해 염을 포함하는 약제
본 발명은 모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염, 이의 제조 방법, 이의 용도 및 당해 염을 포함하는 약제에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 염은 소위 인산당지질 (phosphoglycolipid) 항생제이고 개별적으로 또는 혼합물로서 존재하는 모에노마이신 군의 항생제 또는 이의 유도체 및 비스무트를 규정된 화학량론적 비율로 포함한다. 이는 특히 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori)를 억제하는데 매우 적합하며, 예를 들어, 위장 질환 치료 및 예방에 매우 적합하다.
위궤양 또는 위염의 치료 및 예방 및 위암의 예방을 위해, 지금까지는 특히 소위 제산제 및 현저하게 성공적으로, H2수용체 차단제가 사용되고 있다. 지금까지, 미생물 헬리코박터 필로리에 의한 감염은 종종 예를 들어, 위궤양같은 위장 질환의 원인이 되는 것으로 인식되고 있다 [예를 들어, A.T.R. Axon, Helicobacter pylori Infection, J. Antimicrob. Chemother. 32, Suppl. A, 61, 1993]. 병인성 그람 음성 세균인 헬리코박터 필로리에 의한 사람 위장 감염은 일시적인 소화불량 증상을 야기하지만, 그 미생물은 매우 지속적으로 존재한다. 헬리코박터 필로리는 또한 만성적인 활성 b형 위염의 병인 및 위암 발병의 중요한 위험인자이다. 헬리코박터 필로리가 위염을 야기시키는 병생리학적인 메카니즘은 여전히 상대적으로 불명확하다. 상기 미생물은 수많은 잠정적인 독성 효소 및 화학물질 (우레아제, 암모니아, 공포형성 세포독소)을 생산하는 것으로 공지되어 있다. 유해한 상기 세균의 지속성 및 지속적인 항원성 자극은 장기적으로 발생하는 위점막의 파괴를 야기할 수 있다.
치료의 목적은 위장내의 헬리코박터 필로리를 완전히 박멸시키는 것이다. 현재 최선의 치료법은 소위 제산제, 예를 들어오메프라졸 (omeprazole)같은 양성자 펌프 억제제 및 두 개의 항생제, 예를 들어 클라리트로마이신 및 아목시실린으로 구성되는 삼중 배합 치료법이다. 그러나, 이러한 삼중 치료는 불합리하다. 확산 특성의 차이에 기인하여, 함께 작용해야 하는 상기 세 개의 상이한 물질들은 헬리코박터 필로리에 의해 야기되는 염증부위에 균일하게 도달하지 못한다. 즉, 양호한 치료 효과를 달성하기 위해서는, 심각한 부작용을 동반하게 되는 매우 과량의 복용을 필요로 한다. 다른 방식의 삼중 치료도 일반적으로 두 개의 약물 투여 또는 심지어 단지 하나의 약물 투여와 비교해도 매우 불합리하다.
모에노마이신 항생제는 헬리코박터 필로리 감염 제어 및 예를 들어 위궤양같은 위장 질환 치료에 효과적인 항생제로서 또한 적합하다는 것이 문헌 [EP-A 제655 249호]에 이미 기술되어 있다. 모에노마이신은 또한 다른 항생제 또는 다른 통상적인 궤양 치료제 또는 위염 치료제, 예를 들어 제산제, H2수용체 차단제, 양성자 펌프 억제제, 무스카린 수용체 차단제 또는 예를 들어 또한 질산 비스무트, 탄산 비스무트, 살리실산 비스무트 또는 시트르산 비스무트같은 비스무트염과 함께 투여할 때 헬리코박터 필로리에 대해 특히 유리하게 작용한다.
위궤양 치료를 위한 비스무트염 사용은 이미 문헌 [예를 들어, J, H. Walsh and W. L. Peterson, N. Eng. J. Med. 333 (No. 15), 984-991, 1995]에 널리 공지되어 있다. 이러한 목적을 위해 사용되는 비스무트 화합물은 특히, 염기성 비스무트 화합물, 그중에서 특히, 예를 들어 차살리실산염 비스무트, 또는 디시트라토비스무트산염 트리칼륨이다. 한편으로 비스무트의 효능은 수렴 특성에 기인하지만, 다른 한편으로는 헬리코박터 필로리에 대한 비스무트의 직접적인 효과도 예를 들어, 헬리코박터 필로리의 에프1-에이티피아제 (F1-ATPase) 억제와 같이 참조 문헌 [W. Beli and C. Birkholz, Arch. Pharmacol. 350, Suppl. R1, 1994]에 기술되어 있다. 따라서 비스무트염의 사용, 특히 헬리코박터 필로리-유발성 위궤양 치료에 대한 사용이 바람직하다.
불행히도, 비스무트염의 화학적 반응에 근거한 몇몇 불리한 점이 현상태의 비스무트의 이용 방법에 존재한다. 비스무트염은 매우 종종 수성 매질에 난용성이다. BiO1+이온을 함유하고 또한 비스무트 차염 (subsalt)으로 칭하는 소위 염기성 염은 수성 매질중에서 Bi3+이온으로 부터 형성된다. 이런 유형의 염기성 비스무트염은 수성 용액으로 부터 침전되며, 즉 난용성 침전물을 형성하고 따라서 생물학적 작용을 위해 유용하지 않거나 단지 제한적으로 유용하다. 용해된 분획도 콜로이드를 형성한다. 이러한 물리화학적 특성의 결과로, 비스무트염은 종종 단지 대략적으로 말할 수 있는 조성 (Rompps Chemie Lexikon [Rompp's Chemical Encyclopedia], 9th Edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1989, p.439; DAB (Deutsches Arzneibuch [German Pharmacopeia]) 8, 526-530) 및 이의 효과에 대한 평가를 부가적으로 어렵게 만드는 불량한 복용능을 갖는다.
따라서 예를 들어, 위궤양같은 위장 질환 및 헬리코박터 필로리 감염에 대한 치료용 산 억제제 및 항생제와 배합된 비스무트염의 바람직한 투여는 산 억제제 및 항생제와 다른 비스무트염의 용해성 및 약동학으로 인해 매우 문제의 소지가 있는 것으로 판명되고 있다. 그런 이유로 상응하는 삼중 치료를 이중 치료 및 단일 치료로 단순화시키고자 하는 모든 시도가 있었다. 수많은 양성자 펌프 억제제, 항생제 및 비스무트염의 배합에 대한 연구가 있었으나 종국에는 삼중 치료를 능가하는 가능한 배합을 얻지 못했다. 따라서 여전히 위궤양같은 위장 질환의 치료 및 위암 예방을 위해 효과적이고, 사용이 용이하며 약물내성이 높은 약물 연구에 대한 필요성이 남아있다.
놀랍게도, 본 원에 이르러 인산 그룹 (또는 인산 에스테르 그룹) 및/또는 카복실산 그룹같은 산성 그룹에서 염 형성 능력이 있는 모에노마이신 군의 항생제 및 이의 유도체로 부터, 개별적인 화합물 또는 혼합물 형태로 존재하는 항생제 및 비스무트를 화학량론적 비율로 함유하는 안정한 명확하게 규명된 비스무트염을 수득할 수 있다는 것을 확인했다. 헬리코박터 필로리에 대한 제어 또는 위장 질환의 치료 및 예방에 있어 이러한 염의 작용은 모에노마이신 군으로 부터의 순수한 항생제보다 명확히 우월하며, 이중 치료의 형태 또는 단일 치료의 형태로 사용될 수 있다. 이런 유형의 모에노마이신 군의 항생제의 명확히 규명된 비스무트염의 발견은 한층 더 놀라운 것으로, 수용액으로 부터 침전, 투석 또는 이온 교환기를 사용하는 것같은 상기 염을 수득하는 통상적인 공정들로는 예를 들어 비스무트 수산화물같은 염기성 비스무트에 의해 모에노마이신 군의 항생제의 유리산이 중화될 뿐만 아니라 상기 논의된 출발 물질로서의 비스무트염의 낮은 용해도로 인해 성공하지 못하기 때문이다.
따라서 본 발명은 항생제가 개별적 또는 혼합물로 존재하는 모에노마이신 군의 항생제 및 이의 유도체의 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 비스무트염은 화학량론적 화합물, 즉 음이온 형태의 신규한 염으로 존재하는 산성 항생제(들) 또는 이의 유도체 및 비스무트를 특이적인 화학량론적 비율로 포함하는 염-유사 특성을 가진 규명된 화합물이다. 이는 비스무트(III)염이지만, 염기성 비스무트염은 아니며 따라서 상기한 단점을 갖고 있지 않다.
본 발명에 따라 염으로 존재하는 비스무트 및 항생제(들) 또는 이의/이들의 유도체들의 화학량론적 비율은 예를 들어, 항생제(들) 분자의 산성 그룹의 수에 의존하며 사용되는 제조 조건을 통해, 예를 들어, 제조에 사용되는 출발물질의 몰비를 통해 조절될 수 있다. 모에노마이신 군의 항생제내 특이적인 구조 단위는 포스포글리세르산 그룹 또는 이의 일부로서, 이중으로 에스테르화된 인산 그룹이며 이런 그룹의 유리산 기능기에서 염 형성이 일어날 수 있으며 이는 비스무트 결합부위를 나타낸다. 본 발명에 따르는 염내 화학량론적 비율은 예를 들어, 항생제(들) 1몰당 존재하는 비스무트 몰수 또는 원자수로 나타냄으로서 표현할 수 있거나 예를 들어, 결정하기 용이한 인/비스무트 몰비 또는 원자비로 나타냄으로서 단순한 방법으로 또한 표현할 수 있다. 이러한 비는 예를 들어, 1:1 또는 1:2 (후자의 경우, 이는 본 발명에 따르는 염내에 두 개의 인원자 또는 인산 그룹당 하나의 비스무트 원자가 존재함을 의미한다)일 수 있다. 그러나 예를 들어, 본 발명에 따르는 염이 두 개 이상의 상이한 항생제로 부터 유도되는 염일 경우, 그 비는 또한 다른 값, 또한 비정수적 값을 나타낼 수 있다. 그러한 비율이, 예를 들어 1:1 비율이 물론 예를 들어, 본 발명에 따르는 염의 산업적 제조에서 수득되는 것과 같이 거시적인 샘플에서 본 발명에 따르는 염의 특성을 규정하는 것이라면, 실험적으로 결정되는 값은 다양하고 예를 들어 함유된 다양한 항생제 비 또는 부성분 비의 결과로, 바람직한 이상적인 값 (예를 들어 1:1)으로 부터 약간 다를 수 있으며, 본 발명에 따르는 물질의 그러한 화학량론적 비의 표현도 물론 그러한 결과로 중요하지 않게 다른 비율을 포함한다.
모에노마이신 군 또는 이의 유도체의 수많은 항생제는 상기된 인산 그룹에 부가하여 하나 또는 예를 들어 유도체의 경우, 비스무트와 함께 염의 형성이 일어날 수 있는, 임의의 몇몇 카복실 그룹을 또한 함유한다. 예를 들어 항생제가 분자내에 예를 들어, 인산 단위에 있는 산성 HO 그룹 및 COOH 그룹을 갖는 빈번이 생기는 전형적인 예와 같이 전체 2개의 산 기능기를 함유하는 경우, 이는 2 당량의 비스무트와 결합하거나 비스무트와 두 개 (염)의 결합을 형성할 수 있다. 3가 비스무트의 세 번째 원자가는 예를 들어, 추가의 음이온 (또는 음이온 등가물)에 (염)결합함으로써 포화될 수 있으며, 그후 상기 음이온 (또는 음이온 등가물)은 항생제 및 비스무트에 더하여 본 발명에 따르는 염내에 포함되며 예를 들어, 본 발명에 따르는 염의 제조에 사용되는 비스무트염 출발물질로 부터 기원할 수 있다. 그러나, 비스무트의 세 번째 원자가는 또한 제2 항생제 분자내 인산 그룹 또는 카복실산 그룹에 (염)결합함으로써 포화될 수 있으며 이에 따라 궁극적으로 본 발명에 따르는 3분자의 선정된 항생제당 또는 3개의 인원자당 2개의 비스무트 원자를 포함하는 염이 생겨난다. 따라서, 다른 항생제 및 본 발명에 따르는 매우 일반적인 화합물에서도, 비스무트의 원자가는 부가적인 음이온에 의해 포화될 수 있다. 이러한 적당한 부가적인 음이온은 특히, 생리학적으로 허용되는 음이온, 예를 들어 염화물, 브롬화물, 질산염, 황산염, 인산염 및 아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염과 같은 약제학적으로 사용될 수 있는 무기 및 유기 음이온이다. 또한 본 발명에 따르는 염중에는 하나이상의 그러한 부가적인 음이온이 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 비스무트염은 비스무트:항생제의 화학량론적 비율로 인해 비스무트를 중화시키기 위한 부가적인 생리학적으로 허용되는 음이온, 특히 상기된 음이온중 하나를 포함하는 비스무트염이다. 이러한 염은 비스무트 및 항생제(들)의 양이온적 착물로 간주되며, 이에 대해 생리학적으로 허용되는 음이온은 음성적 대이온을 나타낸다. 본 발명에 따르는 비스무트염은 개별적으로 또는 혼합물 (또는 비스무트 및 부분적으로 에스테르화된 인산 그룹내의 인산)로서 존재하는 비스무트 및 항생제가 1:1 (또는 거의 1:1)의 몰비 또는 원자비로 존재하고 부가적인 생리학적으로 허용되는 음이온을 포함하여, 이러한 음이온이 단일 하전된 음이온 또는 다중 하전된 음이온의 등가물이 되는 것을 가능케하는 비스무트염이 특히 바람직하다. 이러한 특히 바람직한 염은 화학식 [ABi]+X-로 나타낼 수 있으며, 이때 A는 개별적으로 또는 혼합물로써 존재하는 모에노마이신 군 또는 이의 유도체의 항생제로서, 음이온형으로 존재하는 두 개의 산성 그룹을 포함하고, X-는 생리학적으로 허용되는 단일 하전된 음이온 또는 생리학적으로 허용되는 다중 하전된 음이온 등가물이다.
모에노마이신 군의 항생제는 인산당지질 항생제이다. 본 원에서 사용되는 모에노마이신 군의 항생제라는 용어대신, 몇몇 경우 인산당지질 항생제라는 용어도 이러한 화합물에 대하여 사용된다. 본 발명은 이런 그룹의 모든 항생제의 비스무트염을 포함한다. 특히, 모에노마이신 군의 항생제는 실제 모에노마이신, 즉 모에노마이신 자체 및 예를 들어, 프라시노마이신 (prasinomycin), 디우마이신 [diumycin, 마카보마이신 (macarbomycin)], 11837R.P., 8036R.P. [퀘베마이신 (quebemycin)], 19402R.P., 엔사코마이신 (ensachomycin), 프레노마이신 (prenomycin), 테이코마이신 (teichomycin), 포리포마이신 (pholipomycin) 등을 의미하는 것으로 이해되고 이들 모두 관련된 인-함유 산성 당지질이다. 모에노마이신의 비스무트염 자체가 바람직하다. 또한 모에노마이신 군의 개별적 항생제는 종종 몇몇 구조적으로 상이한 개별적 성분들의 복합물이다. 언급될 수 있는 모에노마이신 자체의 개별적 성분은 예를 들어, 모에노마이신 A, A1.1, A1.2, B1, B2, C1, C2, C3, C4및 기타이고 어떤 경우에 있어서, 상이한 표기 예를 들어 A1/2도 일반적이다. 본 발명에 있어서 모에노마이신 그 자체의 바람직한 개별적 성분들은 모에노마이신 A (화학식 1) 및 모에노마이신 C3(화학식 2) (화학식에서 Ac는 아세틸)이다. 특히 바람직한 개별적 성분은 모에노마이신 A이다. 모에노마이신 군의 항생제 및 특히 모에노마이신 자체 및 이의 개별적 성분 및 기타 구조적 화학식과 관련하여, 문헌 예를 들어, [the article by G, Huber in Antibiotics, ed. F. Hahn, Springer-Verlag, Berlin 1979, Vol. V/1, page 135ff.] 또는 [EP-A 제655 249호 및 이에 상응하는 특허출원들]을 참조한고, 이는 본 명세서의 완전한 일부이며 참조로서 본 원에 인용된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
모에노마이신 군의 항생제의 유도체들은 예를 들어, 본 발명에 따라 수행되는 염 형성에 적합한 구조적으로 변형된 항생제 및 마찬가지로 예를 들어, 또한 항생제의 적당한 분해 산물을 의미하는 것으로 이해할 수 있으며, 예를 들어, 이들은 작용기들의 화학적, 생화학적 또는 미생물학적 전환, 예를 들어 가수분해, 아실화 또는 알킬화에 의한 전환에 의해 수득될 수 있다. 모에노마이신 군의 실질적인 항생제의 비스무트염은 즉, 어떠한 추가의 유도체화 (derivatization)도 일어나지 않는 화합물이 바람직하다.
모에노마이신 군 및 마찬가지로 실질적인 모에노마이신의 항생제는 통상적으로 미생물 발효 및 후속적인 정제에 의해 수득된다. 사용되는 미생물은 예를 들어, 스트렙토마이세스 밤버젠시스 (Streptomyces Bambergensis), 스트렙토마이세스 가나엔시스 (S. ghanaensis), 스트렙토마이세스 에더렌시스 (S. ederensis), 스트렙토마이세스 게이시렌시스 (S. geysirensis), 스트렙토마이세스 프라시너스 (S. prasinus), 스트렙토마이세스 리비도클라바투스 (S. lividoclavatus), 및 기타 (상기 문헌 참조)이다. 이런 경우, 항생제는 종종 다양한 조성을 가질 수 있는 개별적 성분의 혼합물 또는 복합물로서 수득되며, 또한 그러한 혼합물의 형태로 종종 사용된다. 경우에 따라, 혼합물은 통상적인 방법으로 순수한 또는 거의 순수한 개별적인 항생제 또는 개별적인 성분으로 분리할 수 있으며, 이들의 활성은 규명되어 있고 바람직하게 투여한다. 유사하게 본 발명에 따른 비스무트염은 모에노마이신 군의 항생제의 혼합물 또는 개별적인 항생제 또는 복합물의 개별적인 성분으로 부터 유도될 수 있다. 본 발명은 모에노마이신 군의 모든 개별적인 항생제의 비스무트염 및 모에노마이신 군의 하나이상의 항생제의 모든 가능한 배합을 포함한다. 상기 혼합물은 두 개 이상의 개별적인 항생제로 부터 유도될 수 있으며, 이는 그 혼합물들이 특정 항생제의 개별적인 성분이 되는 것을 가능케 하며/하거나 모에노마이신 군의 다른 항생제에 속하는 것을 가능케 한다. 본 발명에 따라 염에 포함되는 항생제의 혼합물은 합성 또는 정제되는 동안에 수득된 조성을 가질 수 있거나 예를 들어, 또한 특정 활성을 수득하기 위해 두 개 이상의 개별적 항생제 또는 출발물질의 특정한 혼합에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 염화물, 브롬화물, 질산염과 같은 추가적인 음이온을 포함하는 상기 예증된 본 발명에 따른 화합물들은 염으로 간주될 수 있다. 본 발명에 따른 비스무트염이 부가적인 음이온으로 예를 들어, 황산 또는 시트르산같은 다염기산의 음이온을 포함하는 경우, 이들 산성기들중 하나만이 비스무트에 의해 중화되고, 그외 산성기들은 완전히 또는 부분적으로 예를 들어, 금속염 또는 암모늄염으로서 존재하는 것이 가능하다. 항생제 분자내에 존재하거나 유도화에 의해 형성되고, 비스무트와의 염 형성에 의해 중화되지 못한 산성기들은 또한 금속염 또는 암모늄염으로 존재할 수 있고, 또는 항생제내에 존재하거나 유도화에 의해, 예를 들어 아미드 그룹의 아미노 그룹으로의 가수분해에 의해 생성된 염기성 그룹은 산부가염으로서 존재할 수 있다. 적합한 금속염은 특히, 알칼리 금속염 및 알칼리성 토금속염 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염이다. 암모늄염은 암모니아 및 유기 아민으로 부터 유도될 수 있다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 또는 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 기타와 같이 약제학적으로 사용될 수 있는 기타 무기 및 유기산으로 부터 유도될 수 있다. 염은 당해 기술분야에서 숙련가에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 내부 염 (비타인, betaine)도 또한 본 발명에서 다루어진다. 추가로 본 발명은 모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염의 용매화물 예를 들어, 물 또는 알콜과의 용매화물, 및 예를 들어, 에스테르같은 다른 유도체, 및 본 발명에 따른 화합물의 활성 대사산물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 모에노마이신군의 항생제의 비스무트염은 예를 들어, 용매 또는 분산제중 모에노마이신 군의 항생제(들) 또는 특히 이의/이들의 통상적으로 사용되는 염을 비스무트염과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이런 제조 방법은 또한 본 발명의 주제이다. 이런 경우 항생제는 통상적으로 알칼리 금속염 또는 암모늄염, 바람직하게 나트륨, 칼륨 또는 암모늄염의 형태로 사용되며, 이는 유기 용매에 충분히 가용성이다. 반응에 사용되는 용매는 바람직하게 유기 용매이지만 함수 유기 용매도 또한 사용될 수 있다. 바람직하게, 항생제 (또는 이의 염 출발물질) 및 비스무트염 출발물질은 용액의 형태로 사용되며, 특히 바람직하게, 특히 비스무트염 출발물질은 유기 용매중 용액의 형태로 사용된다. 반응에서, 모에노마이신 군의 항생제의 화학량론적 조성의 규명된 비스무트염이 형성되며, 이는 종종 유기 용매에 난용성이며 이미 거의 순수한 형태로 반응 혼합물로 부터 침전되어, 단순한 방법으로 추출해 내거나 통상적인 방법에 따라 분리할 수 있으며, 원할 경우, 추가로 정제할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 산물의 조성 및 산물이 항생제와 비스무트 화합물의 물리적 혼합물이 아니라 비스무트, 항생제 및 임의로, 예를 들어, 부가적인 음이온을 포함하는 화학량론적 조성의 균일한 화학적 화합물이라는 증거는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있는 통상적인 분석방법에 의해 확인할 수 있다. 비스무트 및 다른 성분의 함량은 공지된 방법, 예를 들어 화학원소 분석법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 염의 항생제 함량은 예를 들어, NMR 분광 분석을 기록함으로써 입증 및 확인할 수 있다.
NMR 분광 분석을 통해 또한 규명된 비스무트염 형성이 항생제의 임의의 산성기에서 일어난다는 결론을 내릴 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비스무트염의1H- 및13C-NMR 신호를 비스무트염 합성의 출발물질로 사용하는 상응하는 항생제의 나트륨염의 신호와 비교하면 특정의 신호가, 특히 비스무트염 형성이 일어나는 산성 중심부에 인접한 원자들의 신호가, 독특한 방식으로 변위한다는 것을 나타낸다 (실시예 1의 NMR 자료). 이는 본 발명에 따른 물질이 신규한, 명확히 규명된 화합물임을 입증하며 이의 구조를 뒷받침해 주고 있다.
X-선 형광 분석같은 X-선 분광 분석방법 및, 에너지 확산성 X-선 미량분석과함께 사용할 수 있는, 주사 투과 전자현미경은 또한 매우 적합하다. 이런 분석학적 방법은 화학성분의 검출, 예를 들어 비스무트 또는 인의 검출은 물론, 상이하고, 극히 작은 샘플 위치에 존재하는 화학원소의 비, 예를 들어 비스무트 대 인의 비, 또는 예를 들어, 비스무트 대 염소, 나트륨 및 기타 원소의 비를 결정하는 것을 가능케 한다. 본 발명에 따른 산물은 또한 에너지 확산성 X-선 미량분석에 따르면 균질하고, 예를 들어, 비스무트 대 인의 농도비는 항상 일정하며, 따라서 화학량론적 조성의 화합물이 존재한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 비스무트염의 제조에서 바람직한 용매는 유기 용매이다. 그러나, 함수 유기 용매도 또한 사용할 수 있으며, 함수 유기 용매내에서 물의 함량은 매우 낮아 반응 조건하에서 출발물질로 사용되는 비스무트염의 실질적인 가수분해는 전혀 일어나지 않는다. 허용되는 물 함량은 사례별로 다르다. 적합한 유기 용매는 예를 들어, 저급 알콜, 특히 메탄올 및 에탄올, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 또는 1,2-프로필렌 글리콜같은 글리콜, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸렌 글리콜 에테르같은 에테르 및 이들 용매 및 다른 용매의 혼합물이다. 특히 메탄올 또는 에탄올같은 저급 알콜은 모에노마이신 군의 항생제 또는 이의 염이 잘 용해되기 때문에 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해, 모에노마이신 군의 항생제를 우선 통상적으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게 1 내지 5 중량%의 농도로 예를 들어 메탄올중 용액으로 도입한다. 이미 기술한 바와 같이, 항생제는 몇몇 항생제의 혼합물 형태로 또는 하나의 항생제, 예를 들어 모에노마이신의 복합물 형태로, 또는 예를 들어 모에노마이신 A 또는 C3처럼 개별적 성분으로서 사용될 수 있으며, 이때 또한 상기한 바와 같이, 예를 들어, 나트륨염 또는 암모늄염같은 염이 통상적으로 사용된다. 적합한 비스무트(III)염은 특히 유기 용매에 잘 용해하는 예를 들어, 염화 비스무트 (BiCl3), 질산 비스무트 (Bi(NO3)3), 브롬화 비스무트 (BiBr3) 및 기타와 같은 Bi3+이온의 염이다. 통상적으로 유기 용매중 사용된 비스무트(III)염 용액은 리터당 0.01 내지 1몰, 바람직하게 0.1 내지 0.5몰의 농도를 가진다. 비스무트 용액을 바람직하게 항생제 용액에 계량하며, 이렇게 하는 동안 종종, 그러나 물론 경우에 따라서, 본 발명에 따르는 염은 이미 침전된다. 반응물의 몰비는 광범위한 범위에서 다양하다. 특히 항생제 (또는 인) 및 비스무트를 몰비 또는 원자비 1:1로 포함하는 바람직한 비스무트염이 제조되는 경우, 바람직하게, 등몰비가 사용된다. 이미 상기한 바와 같이, 다양한 비스무트염은 사용되는 제조 조건에 따라 수득할 수 있다.
일반적으로, 비스무트염과 항생제의 반응은 -20 내지 80℃, 바람직하게 10 내지 30℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 일반적으로 20분 내지 2시간의 과정동안 천천히 계량하여 넣음으로서 유리하게 수행된다. 보다 신속한 공정에서, 산물이 침전되는 경우, 소위 포함물 (inclusion)은 산물의 순도에 역효과를 줄 수 있다. 산물이 사용된 용매에 거의 녹지 않는 경우, 산물을 분리하기 위해서, 퇴적물에 형성된 침전물은 원심분리 또는 여과를 통해 분리할 수 있으며, 경우에 따라, 예를 들어 적합한 유기 용매에 현탁시키고 다시 원심분리 또는 여과를 수행하여 정제할 수 있다. 산물이 완전히 또는 상대적으로 많은 양이 용액에 잔류하는 것같이 쉽게 용해되는 경우, 통상적인 공정에 따라 용매를 예를 들어 진공 증류 및/또는 동결 건조의 방법으로 우선 부분적으로 또는 완전히 제거하고/하거나 산물이 거의 용해되지 않는 용매를 부가하면, 침전된 산물을 추출할 수 있다. 그러나, 분리를 위해서는, 크로마토그래피 방법을 또한 사용할 수 있다. 건조 후, 산물은 백색 또는 백색에 가까운 분말로 수득되며, 일반적으로 물에 높은 용해성을 띠며 DMSO에 용해성이지만, 많은 다른 유기 용매에는 거의 불용성이다. 경우에 따라, 산물은 통상적인 방법, 예를 들어 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제할 수 있다.
추가로, 부가적인 음이온을 포함하는 본 발명에 따른 비스무트염은 특히 예를 들어, 이온-교환 방법에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 특정 음이온을 포함하는 본 발명에 따르는 비스무트염은 통상적인 방법에 따른 음이온 교환, 예를 들어 용매중 염 또는 산을 반응시키거나 크로마토그래피를 사용하여 부가적인 음이온으로서 생리학적으로 허용되는 또다른 음이온을 포함하는 본 발명에 따른 또다른 비스무트염으로 전환시킬 수 있다.
모에노마이신 군의 항생제, 특히 모에노마이신 자체의 생물학적 및 치료적 효과 및 위장 질환의 치료 및 예방에 대한 이런 항생제의 사용은 문헌 [EP-A 제655 249호]에 자세히 기술되어 있다. 본 발명에 따른 비스무트염은 모에노마이신의 유익한 항세균 및 치료-증진 특성을 상당한 정도로 실질적으로 더 능가한다. 이런 사실은 시험관내 및 생체내 실험에서 모두 확인된다. 추가적으로 하기 상세히 기술되는 바와 같이, 예를 들어, 모에노마이신 A의 비스무트염의 효과는 시험관내 실험에서 이미 (나트륨염으로서의) 모에노마이신 A의 효과를 명확히 능가한다. 모에노마이신 및 비스무트염은 상승작용을 한다. 본 발명에 따르는 염의 형태로, 두 성분은 확산에 의해 함께 염증부위에 도달하여 거기에서 효과를 발생시키며, 이는 항생제 및 개별적인 비스무트염의 통상적인 투여의 경우, 불가능하거나 극히 보다 작은 정도로 가능한 일이다.
본 발명에 따르는 화합물의 결정적인 장점은, 본 발명에 따른 화합물의 높은 활성으로 인해, 보다 적은 양의 투여로도 치료 목적 예를 들어, 헬리코박터 필로리의 박멸을 달성할 수 있으며 보다 적은 부작용을 수반한다는 것이다. 그로 인해, 삼중 치료는 이중 치료로 단순화시킬 수 있으며, 이중 치료에서는 본 발명에 따른 비스무트염을 제외하고 예를 들어, 제산제 (예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 기타)만이 투여된다. 결과적으로, 환자는 보다 독성이 적은 치료를 받고 비용도 낮아진다. 헬리코박터 필로리의 박멸은 어떤 부가적인 약물없이 본 발명에 따른 비스무트염만을 사용해도 가능하다. 이러한 단일 치료는 단순성, 허용성 및 비용 효과적 측면에서 다른 궤양 치료를 훨씬 능가한다.
따라서 본 발명에 따른 모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 약제 자체로서 서로와의 혼합물 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게 포유류, 특히 바람직하게 사람에게 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 비스무트염 및 약제로서 사용을 위한 이의 생리학적으로 허용되는 염, 궤양 (예를 들어 십이지장 궤양 또는 소화기관 궤양), 위장 질환, 특히 위궤양 또는 위장염의 치료 및 예방, 위암의 예방, 헬리코박터 필로리 제어에 있어서 이의 용도, 및 상기 용도를 위한 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 통상적인 약제학적 무독성 부형제 및/또는 보조물 이외에 활성 성분으로서, 본 발명에 따르는 하나이상의 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 유효량을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 정상적으로 본 발명에 따르는 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 0.5 내지 95 중량%를 포함한다. 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 본 발명에 따르는 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 하나이상의 고체 또는 액체 약제학적 부형제 및/또는 보조물과 함께, 경우에 따라 기타 약제학적 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태 또는 복용 형태로 만들고 이를 사람 의학 또는 수의학에서의 약제로서 사용할 수 있다. 이러한 약제는 주로 경구투여로 시도된다.
본 발명에 따르는 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 또한 다른 약제학적 활성 화합물과 배합하여, 특히 하나이상의 추가적인 약제학적 활성 화합물과 배합하여 위장 질환 또는 위궤양의 치료에 유용한 치료적 효과를 달성할 수 있다. 상기 치료적 및 예방적 용도를 위해, 적합한 부가적인 활성 화합물을 제산제 그룹, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 삼규산염 마그네슘, 알루미늄 마그네슘 규산염 수화물, 이수산화 탄산염 알루미늄 나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 또는 칼슘 하이드로탈사이트 (calcium hydrotalcite)로 부터 유도한다. 다른 적합한 부가적인 활성 화합물은 H2수용체 차단제 그룹, 예를 들어, 파모티딘 (famotidine), 니자티딘 (nizatidine), 록사티딘 아세테이트 (roxatidine acetate),라니티딘 (ranitidine) 또는 시메티딘 (cimetidine)으로 부터 유도한다. 다른 적합한 부가적인 활성 화합물은 프로판테린 브로마이드 (propantheline bromide), 피렌지핀 (pirenzipine)같은 무스카린산 수용체 차단제, 또는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 미소프로스톨같은 항궤양제, 또는 또한 질산 비스무트, 탄산 비스무트, 살리실산 비스무트 또는 시트르산 비스무트같은 부가적인 비스무트염이다. 본 발명에 따르는 치료에 적합한 다른 부가적인 활성 화합물은 예를 들어, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 아목시실린, 니신, 클라리트로마이신, 이미페넴 또는 아미카신같은 항생제 그룹에 속한다. 바람직한 배합은 본 발명에 따르는 비스무트염과 함께 예를 들어, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 또는 기타같은 양성자 펌프 억제제를 포함하는 것이다. 또한 본 발명에 따른 비스무트염을 몇몇 상기 언급된 부가적인 활성 화합물 또는 기타 적용을 위해 추가로 활성 화합물과 배합하는 것은 유용할 수 있다. 상기 배합 성분의 투여는 함께 또는 개별적으로 수행될 수 있으며, 단독 투여로 수행하거나 대안으로 연속적으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 비스무트염의 투여를 위한 적합한 약제학적 투여 형태는 예를 들어, 캅셀 (예를 들어 경질 또는 연질 캅셀), 정제, 파스틸 (pastille), 로젠지, 롤 치료 (roll treatment 즉, 환자가 누워서 몇분, 옆으로 몇분, 엎드려 몇분씩 누움으로서 복용한 약제를 위장내에 도포시키는 치료법), 살포성 산제 및 과립제, 마이크로비드, 액제 또는 현탁제, 특히 수용액 및 현탁액, 유제 (emulsion), 시럽 및 엘릭서제 (elixir), 및 당해 기술분야에 공지된 유사한 형태이다. 고체 투여형, 특히 위장내에서 활성소를 방출하는 고체 투여형이 바람직하다.
약제학적 제제는 약제학적으로 허용되는 비독성 보조제 및 부형제를 이용하여 약제학적 제제는 제조하기 위한 당해 기술분야에서 공지된 적절한 방법을 통해 제조할 수 있다. 부형제로서 경구 투여용 정제는 예를 들어, 불활성 증량제 (예를 들어 염화나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨), 과립화제 또는 정제 붕해제 (예를 들어 감자 전분, 알긴산), 결합제 (예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무) 및 윤활제 (예를 들어 스테아르산염 마그네슘, 스테아르산 또는 활석)을 포함할 수 있다. 정제는 비피복되거나 공지된 기술을 이용해 피복시켜 위장내 용해 및 흡수를 지연시켜 상대적으로 장기간동안 지속적인 효과를 내도록 할 수 있다. 따라서 예를 들어, 서방성 재료, 예를 들어, 모노스테아르산염 글리세릴 또는 디스테아르산염 글리세릴을 사용할 수 있다. 경구 투여용 경질 젤라틴 캅셀의 경우, 활성 화합물은 예를 들어, 불활성 고체 증량제 예를 들어, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합할 수 있으며, 연질 젤라틴 캅셀의 경우, 활성 화합물은 예를 들어, 수성 매질, 예를 들어, 물 또는 유성 매질, 예를 들어, 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합할 수 있다. 목적하는 약제학적 제형을 위한 적합한 부형제 및/또는 보조제는 전문 지식에 근거해 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙하다. 보조제로서 예를 들어, 항산화제, 분산제, 유화제, 용해제, 안정화제, 향신료, 감미제, 착색제, 방부제, 저장 효과를 달성하는 제제, 완충물질 등을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 비스무트염 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 투여량은 사례별로 다르며 보통 최적 효과를 위해 각 사례별 조건에 적용시킨다. 이와 같이, 투여량은 물론 치료 또는 예방 목적으로 각각의 경우에 사용되는 화합물의 투여 빈도 및 활성 잠재력 및 지속성에 따라 다르지만, 치료할 질병의 특성 및 정도에 따라, 및 치료할 사람이나 동물의 성별, 연령, 체중, 건강 상태, 영양 상태, 개체별 반응성에 따라, 및 다른 약제와의 상관관계에 따라 및 치료가 긴급한 것인지 예방 차원인지에 따라 다르다. 통상적으로 대략 75kg 체중의 사람에 대한 약제학적 제제의 경구 투여의 경우 일일 복용량은 일당 사람당 5mg 내지 5g, 바람직하게 50mg 내지 2g이다. 복용량은 단일 용량형 또는 수회 예를 들어, 2회, 3회 또는 4회의 개별 용량 또는 분복 용량으로 투여할 수 있다.
약제학적 활성 화합물로서 이외에, 본 발명에 따른 비스무트염은 또한 이미 언급한 바와 같이, 다른 약제학적 활성 화합물의 제조에 중간물질로 사용할 수 있다. 상기염은 추가로 생화학적 또는 미생물학적 연구 또는 진단 방법 예를 들어, 생체내 진단에서 보조제로 사용할 수 있다.
실시예
실시예 1
염화물 형태의 모에노마이신 A의 비스무트염
(화학식: [C69H106BiN5O34P]+, 대이온 Cl-; 분자량 1825)
모에노마이신 A 나트륨염 50g을 메탄올 2ℓ에 용해시키고 메탄올 100ml중 BiCl39.6g과 함께 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 15분간 추가로 천천히 교반시킨 후, 결과로 형성된 백색 침전물을 매회 유리막대로 교반시키고 비용해된 모에노마이신 A의 비스무트염을 원심분리로 수거하면서 메탄올 2ℓ로 수차례 세척한다. 진공 건조 후, 산물 28g을 수득하며 이를 제분하고 체로 걸러 생물학적 연구에 사용한다. 수득된 산물은 특히, 하기 분석에 의해 특성화한다.
a)1H- 및13C-NMR
실시예 1에 따라 수득된 염화물 형태의 모에노마이신 A 비스무트염 및 비교로서 사용된 모에노마이신 A 나트륨염의 화학적 변환 (ppm) (D6-DMSO중)
[표 1a]
분자 위치 (하기 화학식 1a 참조) 비스무트염,염화물형 나트륨염 비스무트염,염화물형 나트륨염
1H 1H 13C 13C
1 4.07/3.94 4.07/3.83 65.42 64.78
2 5.33 5.32 121.66 123.51
3 - - 138.73 136.84
4 2.06 2.03 31.80 31.96
5 2.05 2.02 30.70 30.88
6 5.25 5.24 125.23 125.43
7 5.36 5.35 139.80 139.79
8 - - 35.07 35.19
9 1.33 1.33 40.86 40.91
10 1.86 1.85 30.61 30.68
11 - - 149.15 149.21
12 2.66 2.65 34.39 34.47
13 5.12 5.11 121.66 121.75
14 - - 135.69 135.81
15 1.98 1.98 39.08 39.22
16 2.05 2.05 26.01 26.08
17 5.07 5.06 123.96 124.05
18 - - 130.56 130.70
19 1.63 1.63 25.34 25.48
20 1.55 1.55 17.37 17.53
21 1.57 1.57 15.62 15.71
22 4.66 4.65 108.58 108.70
23 0.94 0.93 27.02 27.11
24 0.94 0.93 27.02 27.11
25 1.70 1.67 23.20 23.28
26 - - *) 173.68
27 4.03 3.64 77.69 80.889
28 3.85 3.99/3.75 65.23 67.25
[표 1b]
분자 위치 (하기 화학식 1a 참조) 비스무트염,염화물형 나트륨염 비스무트염,염화물형 나트륨염
1H 1H 13C 13C
A-NH 8.66 7.47 - -
A1 - - broad 193.37
A2 - - *) 109.67
A3 - - broad 193.37
A4 broad 2.00 *) 30.88
A5 broad 2.00 *) 30.88
B1' 4.41 4.33 102.87 103.24
B2' 3.41 3.38 69.79 72.24
B3' 3.41 3.37 72.48 72.98
B4' 3.93 3.92 69.08 69.46
B5' 4.26 3.94 74.31 75.36
B5'-C' - - 169.37 167.03
C1' 4.51 4.66 101.09 100.98
C2' 3.52 3.52 55.50 55.63
C2'-NH 7.81 8.08 - -
C2'-C' - - 169.44 170.03
C2'-Ac 188 1.90 22.94 22.97
C3' 3.54 3.48 71.66 72.89
C4' 3.21 3.15 83.71 84.02
C5' 3.52 3.48 70.32 70.73
C5'-Me 1.33 1.31 17.37 17.53
D1' 4.35 4.37 102.64 102.88
D2' 2.97 2.96 73.41 73.49
D3' 3.25 3.26 76.67 76.69
D4' 3.04 3.01 70.33 70.24
D5' 3.21 3.21 76.67 77.21
D6' 3.70/3.44 3.71/3.44 61.24 61.52
E1' 4.51 4.46 101.09 101.53
[표 1c]
분자 위치 (하기 화학식 1a 참조) 비스무트염,염화물형 나트륨염 비스무트염,염화물형 나트륨염
1H 1H 13C 13C
E2' 3.37 3.55 55.02 55.01
E2'-NH 7.41 7.61 - -
E2'-C' - - 169.03 169.81
E2'-Ac 1.82 1.82 23.10 23.03
E3' 3.59 3.53 71.83 72.79
E4' 3.35 3.35 80.27 79.67
E5' 3.41 3.38 73.83 72.03
E6' 3.97/3.54 3.99/3.44 67.39 68.28
F1' 5.67 5.75 93.60 93.69
F2' 3.43 3.38 76.63 77.21
F3' 4.91 4.90 73.85 74.15
F3'-NH2 6.25 6.36 - -
F3'-C' - - 156.15 156.53
F4' - - 72.60 72.53
4'-Me 1.10 1.06 16.21 16.04
F5' 4.21 4.28 71.61 71.71
F5'-NH2 7.42/7.02 7.49/7.29 - -
F5'-C' - - 171.79 171.80
*) 이런 표시들은 명확하게 특성을 부여할 수 없다.
화학식 1a (모에노마이신 A)
b) 전자-분산성 X-선 미량분석 (EDX)
10개의 분말 집괴를 EDX를 사용해 연구한다. 연구된 샘플 위치의 직경은 각각의 경우 약 50nm이다. 비스무트는 각각의 위치에서 검출된다. 비스무트:인의 원자비는 항상 1:1, 즉 비스무트는 균일하게 및 화학량론적으로 유기 분말 입자에 삽입된다. 비스무트 및 인 ( 및 또한 염소, 탄소 및 산소)이외에, 소량의 나트륨이 국부적으로 다른 농도로 검출된다.
모에노마이신 A/염화 비스무트 침전으로 형성된 상등액을 DMSO 100ml과 처리하여, 진공에서 200ml로 농축하고 Fractogel TSK HW-40 20ℓ로 채워진 칼럼에 적용시킨다. 이를 DMSO/메탄올 (1:1)을 사용하여 분획적으로 용출시킨다. 모에노마이신 A의 비스무트염을 함유하는 용출액 분획들을 함께 모아 진공 증류 및 동결 건조를 통해 용매를 제거시킨다. 용출액 분획으로 부터 염화물 형태의 모에노마이신 A의 비스무트염 21g을 추가로 수득하며, 이는 처음에 수득된 산물과 동일하다.
실시예 2
질산염 형태의 모에노마이신 A의 비스무트염
(화학식: [C69H106BiN5O34P]+, 대이온:NO3 -; 분자량 1851.5)
모에노마이신 A 나트륨염 163mg을 메탄올 4ml에 용해시키고 교반과 함께DMSO 200ul중 비스무트(III) 질산염 오수화물 48,5mg의 용액을 처리한다. 침전물이 형성되면, 메탄올에 세 번 현탁시키고, 원심분리시켜 상등액을 제거함으로서 정제시킨다. 침전물을 진공에서 건조시키면, 질산염형태의 모에노마이신 A의 비스무트염 112mg을 수득한다. 실시예 1에서와 같이 전자-분산성 미량분석을 수행하면 상응하는 결과를 얻게되지만, 염소 함량은 없다.
상기 실시예들에 따라, 하기 모에노마이신 항생제의 비스무트염이 또한 수득될 수 있다.
염화물 형태의 모에노마이신 A1.2비스무트염
(화학식: [C68H104BiN5O34P]+, 대이온: Cl-; 분자량 1811)
염화물 형태의 모에노마이신 C1비스무트염
(화학식: [C62H94BiN5O28P]+, 대이온: Cl-; 분자량 1632.8)
염화물 형태의 모에노마이신 C3비스무트염
(화학식: [C63H96BiN5O28P]+, 대이온: Cl-; 분자량 1646.9)
염화물 형태의 모에노마이신 C4비스무트염
(화학식: [C63H96BiN5O29P]+, 대이온: Cl-; 분자량 1662.9)
생물학적 연구
모에노마이신 군의 항생제의 비스무트염의 헬리코박터 필로리에 대한 항세균 활성
헬리코박터 필로리를 미호기성 조건 (Anaerocult, Merck)하에, CO2대기 (8 내지 10% CO2)에서 트립신 분해시킨 콩-한천 배지 (5% 섬유소 제거된 양의 혈액 및 액티디온 500ug/ml 첨가)에서 35℃에서 5시간동안 예비배양한다. 실질적인 실험을 위해서, 성장한 배양균을 소독면을 사용해 예비배양 플레이트 (plate)에서 완전히 떼내어 0.9% 염화나트륨 용액에 현탁시킨 후 맥팔랜드 스탠다드 (McFarland standard)를 이용해 미생물 농도를 3 × 108cfu/ml로 조절한다. 시험 물질의 시험관내 활성은 콜롬비아 한천 (5% 섬유소 제거된 양의 혈액, 액티디온 500ug/ml 첨가)을 시험 배지로 사용하는 한천 희석 방법에 의해 결정된다. 다양한 농도의 시험 물질 (0.002 내지 128 ug/ml)을 함유하는, 한천 플레이트에 조절된 미생물 현탁액을 점상 (다점 접종기, multipoint inoculator)으로 접종한다. 배양은 미호기성 조건 (상기 조건)에서 수행된다. 35℃에서 5일 후, 콜로니 형성이 시각적으로 검출되지 않는 가장 낮은 농도를 최소 억제 농도 (MIC)로 정의한다. 비스무트염처럼, 상응하는 나트륨염을 비교용으로 연구한다.
결과:
[표 2]
최소 억제 농도 (ug/ml)
미생물 모에노마이신 A나트륨염(비교) 모에노마이신 A 비스무트염염화물형 (실시예 1)
에이치. 필로리 P 42 2 0.5
본 발명에 따른 비스무트염은 음이온 형태의 신규한 염으로 존재하는 산성 항생제 또는 이의 유도체 및 비스무트를 특이적인 화학량론적 비율로 포함하는 염-유사 특성을 가진 화합물로서 비스무트염이지만 현존의 염기성 비스무트염과는 달리 수성 용액에 가용성이며 높은 활성을 갖고 있어서 보다 적은량을 사용하여 독성에 의한 부작용을 최소화하면서 기타 치료제와 혼용뿐만 아니라 단일 치료로도 치료 목적을 달성할 수 있다.

Claims (14)

  1. 항생제가 개별적으로 또는 혼합물로서 존재하는 모에노마이신 군의 항생제 또는 이의 유도체의 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 항생제 모에노마이신 (moenomycin), 프라시노마이신 (prasinomycin), 디우마이신 (diumycin), 11837 R.P., 8036 R.P., 19402 R.P., 엔사코마이신 (ensachomycin), 프레노마이신 (prenomycin), 테이코마이신 (teichomycin) 및 포리포마이신 (pholipomycin)중 하나이상으로 부터 유도되는, 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 개별적 성분의 형태 또는 개별적 성분들의 혼합물의 형태로 존재하는 모에노마이신 자체로 부터 유도되는 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 모에노마이신 A 및/또는 모에노마이신 C3로 부터 유도되는 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 부가적인 생리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 비스무트 및 항생제 또는 항생제들을 약 1:1의 몰비로 포함하는 비스무트염 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 모에노마이신 군의 항생제(들) 또는 이의/이들의 염을 비스무트염과 함께 용매 또는 분산제중에서 반응시킴을 포함하여, 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 비스무트염을 제조하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 비스무트염.
  9. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 비스무트염 하나이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 유효량을 약제학적 무독성 부형제 및/또는 보조제와 함께 포함하는, 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 위장 질환 또는 궤양을 치료하기 위한 하나 이상의 추가적인 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
  11. 궤양, 위장 질환, 위궤양, 위염의 치료 또는 예방, 또는 위암의 예방을 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)를 제어하기 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 궤양, 위장 질환, 위궤양, 위염의 치료 또는 예방, 또는 위암의 예방을 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  14. 헬리코박터 필로리의 제어를 위한 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 따른 비스무트염 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
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