KR19980072749A - 파네실 전이효소 저해제로 유용한 트로판 유도체 - Google Patents

파네실 전이효소 저해제로 유용한 트로판 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 새로운 트로판 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그리고 그들의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1, R2및 R3는 명세서에 정의한 바와 같다.)
상기 트로판 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염은 파네실 전이효소를 억제하는 작용을 하므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

파네실 전이효소 저해제로 유용한 트로판 유도체
본 발명은 트로판 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그들의 제조방법 및 그들의 파네실 전이효소 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 파네실 전이효소를 저해하는 작용을 하는 트로판 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그들의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 트로판 유도체는 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다.
파네실 전이효소는 Ras 단백질에 파네실기를 전이하는 효소로서 본 발명의 화합물은 파네실 전이효소의 작용을 억제함으로써 Ras 단백질의 작용을 억제한다.
Ras 단백질은 세포가 성장하고 분화하는데 중요한 역할을 하는 21 kDa 크기의 단백질로서, 구아닌 뉴클레오타이드와 결합하며, 구아노신 트리포스페이트 (GTP)를 구아노신 다이 포스페이트(GDP)로 가수분해하거나 GDP 를 GTP 로 인산화하는 작용을 한다. GTP 는 G 단백질을 활성화시키고 GDP 는 G 단백질을 억제하므로 Ras 단백질은 G 단백질에 의한 세포신호전달계를 조절하는 분자 스위치로 작용한다 (Bourne, H. R, Sanders, D. A, McCormick, F., Nature, 1991, 349, 117).
Ras 단백질은 포유동물 세포에서 3가지ras유전자로부터 생성되며 아미노산 188개로 이루어진 K-Ras-4B 단백질 또는 아미노산 189개로 이루어진 H-Ras, K-Ras4A 및 N-Ras 단백질이 있다. 이들 단백질에서 12, 13 및 61 번에 위치하는 아미노산들은 GTP의 인산기와 근접하여 있어 이들 아미노산 잔기들이 GTP 가 가수분해되는 과정에 관여하는 물 분자의 공간적 위치에 영향을 주므로 Ras 단백질의 GTPase 효소 활성에 중요한 작용을 한다. 구체적으로 인체에서 발생하는 몇몇 암 세포는 상기 아미노산 위치에서 돌연변이가 생긴 것이 관찰되는데, 이 돌연변이로 인해 Ras 단백질 고유의 GTPase 효소 활성이 저해되면 GTP 결합상태가 지속되어 비정상적인 성장 신호가 지속적으로 전달되게 되며, 이러한 신호 전달체계의 이상으로 발암성이 유발되는 것으로 보고되었다. 실제로 이들 발암성을 갖는ras유전자는 췌장암, 방광암, 폐암 및 피부암 등과 밀접하게 관련이 있는 것으로 알려져 있다 (Bos, J. L., Cancer Res., 49, 4682, 1989).
Ras 단백질이 생물학적 활성을 나타내기 위해서는 세포막에 부착되어야 하며, Ras 단백질이 세포막에 부착되기 위해서는, 우선 세포막 내의 지질층과 용이하게 결합할 수 있어야 한다. Ras 단백질은 여러 단계의 결합을 거쳐 소수화 (hydrophobic)되는데, 이러한 과정을 구체적으로 언급하자면, 파네실화에 관여하는 Ras 파네실 전이효소 (Farnesyltransferase)에 의한 과정, Ras 단백질 카복시 말단에 존재하는 3개 아미노산으로 구성된 AAX 펩타이드 절단효소에 의한 과정, 메칠 전이효소 및 팔미토일 전이효소에 의한 과정 등이 있으며, 이러한 과정에 의하여 Ras 단백질의 카복시 말단이 변형된다. 상기 과정 중 첫 번째인 파네실화는 파네닐 전이효소에 의해 이루어지는데, 이 과정에서는 Ras 단백질의 카복시 말단에 존재하는 CA1A2X 라는 4개의 아미노산으로 구성된 펩타이드가 기질로서 이용된다. 여기서 A1 및 A2 는 전기적 부하를 띄지 않는 지방족 아미노산이고 X 는 메티오닌, 알라닌 및 세린 등이다. 이러한 파네실화 반응은 시스테인 부위에서 일어나 황에테르 결합을 형성하는데, 특히 H-Ras 와 N-Ras 단백질의 경우는 그의 카복시 말단 근처에 존재하는 또 다른 시스테인의 팔미토일화도 일어난다. 이러한 파네실화의 결과로 Ras 단백질은 소수성이 증가되어 세포막 내에 부착될 수 있게 되는 것으로서, 파네실화된 Ras 단백질은 다시 그의 카복시 말단의 3개 아미노산 AAX 의 펩타이드가 절단효소에 의해 제거되면서 메틸화되어, Ras 단백질의 파네실기가 세포막 내의 지질층 또는 다른 수용체와 용이하게 결합되게 한다고 알려져 있다. 실제로 Ras 단백질이 세포막 내에 최적의 조건으로 부착되기 위해서는 상기의 모든 변형 단계가 필요하지만 Ras 단백질이 활성을 나타내는데는 파네실화 자체만으로 충분하다고 보고되어 있다. 따라서, 상기 파네실화 과정을 차단하면 돌연변이로 인해 유발되는 Ras 단백질의 발암성을 효과적으로 저해할 수 있으므로 파네실화를 저해하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다 (Buss, J. E. et al., Chemistry Biology, 2, 787, 1995).
그간의 연구 결과, 파네실 전이효소를 저해했을 때 Ras 단백질로 형질전환된 세포성장이 저해될 뿐만 아니라 Ras 단백질에 의해 변형된 세포 형질이 개선되는 것이 관찰되었으며, 실제로 파네실 전이효소의 몇몇 저해제들은 발암성 Ras 단백질의 세포내 프레닐기에 의한 반응을 선택적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다 [Kokl, N. E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:9141 (1994); Kokl, N. E. et al., Nature Medicine, 1:792 (1995)].
두 개의 기질인 파네실기와 Ras 단백질을 결합하여 반응물을 생성하는 파네실 전이효소의 저해제는 크게 세가지로 나눌 수 있다. 먼저 파네실기 (FPP)를 경쟁적으로 저해할 수 있는 화합물, 둘째로는 Ras 단백질의 C-말단의 작용을 저해하는 화합물, 그리고 파네실 전이효소가 두 기질을 사용하는 촉매반응의 활성화 단계를 모사하는 안정한 화합물을 저해제로 응용하는 것이다.
지금까지 연구된 대부분의 저해제는 Ras 단백질의 C-말단에 있는 프레닐기의 도입반응을 매개하는 CAAX 모티브에 연관된 것들로서, 파네실 전이효소의 Ras 단백질 기질에 대한 경쟁적 저해기전을 응용한 것이다. 예로서 콕 (Kokl, N. E.) 등은 CAAX를 모사한 시스테인 티올 (thiol)기를 함유한 펩타이드 변형체 및 이를 개선한 저해제를 연구하였으며 [미국 특허 5,141,851; Kokl, N. E. et al., Science 260:1934 (1993); PCT/US95/12224, Graham et al], 셉티 (Sebti S. M.) 등은 펩타이드의 골격구조를 페닐기로 변형한 파네실 전이효소 저해제를 연구하였다 [Sebti S. M. et al., J. Biol. Chem. 270:26802(1995)]. 또한 향정신성 의약품 골격구조 중 벤조다이아제핀을 펩타이드의 턴 (turn) 모사구조로 활용한 변형체가 보고된 바 있으며 [James, G. L. et al., Science 260:1937(1993)], 펩타이드 구조에서 벗어난 트리사이클린 유기화합물을 골격으로 한 저해제가 연구되었다 [Bishop W. R. et al., J. Biol. Chem. 270:30611(1995)].
한편 파네실 전이효소의 촉매반응 단계를 모사하는 저해제의 연구는 풀터 (Poulter C. D.) 등이 파네실 전이효소가 프레닐기를 전이하는 작용기전이 전자 친화적 치환반응 (Electriphilic Displacement)임을 제시한 후 [Poulter, C. D. et al., Poc. Natl. Acad. Sci. USA], 반응이 전이 상태 (transition state)에서 양성 부하를 요구하는 것에 착안하여 프레닐기에 전이 상태의 양성 부하를 연결시킨 새로운 형태의 저해제를 연구하였다 [Poulter C. D. et al., J. Am. Chem. Soc. 118:8761(1996)].
본 발명자들은 새로운 파네실 전이효소 저해제를 개발하고자 노력한 결과, 우수한 파네실 전이효소 억제능을 갖는 트로판 유도체를 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 파네실 전이효소를 저해하는 작용을 하는 신규한 트로판 유도체, 그의 제조방법 및 항암제로서의 용도를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명에서는 파네실 전이 효소를 억제함으로써 항암 효과를 갖는 하기 화학식 1의 트로판 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
[화학식 1]
상기식에서 R1은 방향족, 할로겐, NO2, OR 및 저급 알킬이 치환된 방향족, 질소 및 황원자가 포함된 방향족 중에 선택된다. R2는 방향족, 할로겐, NO2, OR 및 저급 알킬이 치환된 방향족, 질소 및 황 원자가 포함된 방향족 중에 선택된다.
R3는 아미노산의 잔기, 저급 알킬, 질소 및 산소를 포함하는 저급 알킬, 방향족이 치환된 저급 알킬, 질소, 산소 및 황원자가 포함된 방향족으로 치환된 저급 알킬 중에 선택이 되며, 다음의 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2 에서 A 는 할로겐, CN, NO2, COOH, 아미드, 티오아미드, SR 및 저급 알킬이 치환된 방향족이거나, 할로겐, CN, NO2, COOH 아미드, 티오아미드, SR 및 저급 알킬이 치환된 질소 및 황 원자가 고리에 포함된 방향족이거나 그러한 방향족이 치환된 저급 알킬 중에서 선택되는데, 여기서 R 은 저급 알킬을 의미한다. B, C, D 및 E 는 각각 독립적으로 수소 할로겐, 또는 저급 알킬 중에 선택되며, n 은 0 내지 4 중에서 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 저급 알킬 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸을 포함하는 탄소 수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 질소 및 황 원자가 포함된 방향족은 모노 또는 디사이클릭 방향족으로 한 개 내지 두 개의 질소 또는 황 원자가 방향족환 안에 포함되어 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 아미노산에 관한 약어들은 아미노산 및 펩타이드에 대한 생화학적 명명법에 관한 IUPAC-IUB 합동회의에 따른 것이다 [Eur. J. Biochem. 1984, 158, 9-31].
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 및 개개부분 입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물 중에는 다음과 같은 화합물들이 있다.
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
본 발명의 화합물의 제조방법은 다음과 같은 단계로 요약될 수 있다.
1) 트리메틸실릴에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥타-6-엔-8-카르복실레이트를 폴리스타이렌 수지에 부착시키는 단계,
2) 상기 수지에 부착된 화합물을 팔라듐 테트라키스와 아릴 브로마이드와 반응시켜서 트로판 골격의 7- 위치에 원하는 치환기를 도입시키는 단계,
3) 상기 화합물에 아릴 보로닉산으로 스즈끼 (Suzuki) 반응을 수행하여 트로판 골격의 6- 위치에 원하는 치환기를 도입시키는 단계,
4) 상기 화합물에서 트리메틸 에틸 옥시 카르보닐 (Trimethyl ethyl oxy carbonyl; Teoc) 작용기를 제거하는 단계 및
5) 상기 화합물을 알데하이드와 트리 아세톡시 염화보로하이드 존재하에서 트리아민을 만들고, 이를 트리플로로아세트산-물 존재하에서 수지로부터 절단하는 단계.
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 에서 반응식 2 까지 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1 은 구조식 (Ⅳ)의 트리메틸실릴에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥타-6-엔-8-카르복실레이트를 산촉매 하에서 구조식 (Ⅲ)의 디하이드로파이란 유도체화된 폴리스타이렌 수지와 반응시켜서 구조식 (Ⅴ)의 수지에 부착된 바이사이클로 화합물을 얻는 과정을 나타낸다. 정확한 반응수율은 피리딘-p-톨루엔 설포네이트와 디클로로메탄/n-부탄올 존재하에서 수지로부터 절단 후 얻어진다. 구조식 (Ⅴ)의 화합물은 본 발명의 트로판 유도체 제조시 출발물질로 쓰인다.
[반응식 2]
상기 반응식 2 는 구조식 (Ⅴ)의 수지에 부착된 바이사이클로 화합물로부터 원하는 트로판 유도체를 고체상 반응으로 얻는 과정을 나타낸 것이다. 구조식 (Ⅴ)의 수지에 부착된 화합물을 팔라듐 테트라키스와 아릴브로마이드와 반응시키고 수지를 잘 씻어서 트로판 골격의 7-위치에 적절한 치환기가 도입된 구조식 (Ⅵ)의 화합물을 얻는다. 그런 다음 이를 아릴보로닉산으로 스즈끼 반응을 하여 트로판 골격의 6-위치에 적절한 치환기가 도입된 구조식 (Ⅶ)의 화합물을 얻는다. 반응 용매로는 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 아니솔을 사용한다. 구조식 (Ⅶ)의 화합물에서 트리메틸 에틸 옥시 카르보닐 (Trimethyl ethyl oxy carbonyl; Teoc) 작용기를 제거하여 구조식 (Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이를 알데하이드와 트리아세톡시 염화보로하이드 존재 하에서 트리아민을 제조한다. 제조된 트로판 유도체는 트리플로로아세트산-물 (TFA/H2O) 존재하에서 수지로부터 절단하여 최종 생성물인 구조식 (Ⅸ)의 화합물을 얻는다. 구조식 (Ⅸ)의 화합물은 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물이다.
이하 실시예에 의하여 본 발명의 신규 화합물의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 실시예에 앞서 본 발명의 화합물을 제조하는데 출발물질로 쓰이는 물질의 제조방법을 제조예에 의하여 설명한다.
제조예 1 트리메틸실릴에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트 -6-엔-8-카르복실레이트가 부착된 수지의 제조
(단계 1) 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실레이트 의 제조
테트라브로모아세톤 22.44 g (60 mmol)과 에틸피롤-N-카르복실레이트 8.34 g (60 mmol)을 벤젠에 녹여 0℃ 로 내린 후 디에틸아연 1 M 용액 60 ml 를 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응물을 0℃ 에서 한 시간 동안 교반하고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 후 에틸아세테이트 및 포화 염화에틸렌디아민 테트라아세테이트 용액을 넣어 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 포화 염화에틸렌디아민 테트라아세테이트 용액과 포화 소금물로 씻은 후 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 유기용매를 감압 증류하여 제거하고 포화 암모늄클로라이드 메탄올 용액 (240 ml)을 넣은 후 활성 구리-아연 혼성체 (36 g)를 서서히 넣었다. 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 다음 교조토를 통과하여 여과하였다. 그런 다음 대부분의 메탄올을 감압증류하여 제거한 후 디클로로메탄을 넣었다. 유기층을 포화 염화에틸렌디아민 테트라아세테이트 용액 100 ml 로 2번 씻어 주었다. 유기용매를 감압 증류하여 제거한 후 에틸아세테이트-헥산 (9 : 1)을 이용하여 4.68 g 의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 2.30 (2H, m), 2.77 (2H, m), 4.12 (2H, q), 4.80 (2H, m), 6.14 (2H, m)
(단계 2) 에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-8-카르복실 레이트의 제조
테트라하이드로퓨란 150 ml 에 상기 (단계 1)에서 제조한 화합물 5.85 g 을 녹인 후 온도를 -78℃ 로 낮추고 L-셀렉타이드 1 M 용액 30 ml 를 서서히 가하였다. 반응물을 -78℃ 에서 한 시간 동안 교반한 후 2 M 수산화나트륨 수용액 18 ml 를 가하였다. 여기에 30% 과산화수소 9 ml 를 가한 후 온도를 서서히 상온으로 높혔다. 반응물을 1 N 염산 수용액으로 산성화한 후 에틸에테르로 추출하였다. 그런 다음 감압 증류하여 유기용매를 제거하고, 에틸아세테이트-헥산을 용매로 이용하여 크로마토그래피로를 실시하여 3.84g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (3H, t), 1.74 (2H, d), 2.17 (2H, d), 2.30 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.12 (2H, q), 4.62 (2H, m), 6.41 (2H, m)
(단계 3) 트리메틸실릴에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6- 엔-8-카르복실레이트의 제조
상기 (단계 2) 에서 얻은 화합물 3 g 을 메탄올에 녹인 후 수산화나트륨 8.5 g 을 가하고 120 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 후 용매를 감압 증류하고, 디클로로메탄 50 ml 와 물 10 ml 를 가하여 물층을 제거하고 유기층을 분리하였다. 그런 다음 유기용매를 감압 증류하여 제거하였다. 생성된 화합물에 100 ml 아세토니트릴, 트리메틸실릴에틸-4-나이트로페닐 카르보네이트 5.04 g, 디아이소프로필 에틸아민 2.7 g 을 넣은 후 60℃ 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 유기용매를 제거한 후 에틸아세테이트-헥산 (6 : 4)으로 크로마토그래피하여 표제화합물 4 g 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.04 (s, 9), 1.00-1.03 (m, 2), 1.78 (d, 1, J=15), 2.14 (d, 1, J=9.9), 2.22-2.24 (m, 2), 3.92-3.95 (m, 1), 4.21 (m, 2), 4.59-4.63 (m, 2), 6.40-6.43 (m, 2H)
(단계 4) 트리메틸실릴에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-6- 엔-8-카르복시레이트가 부착된 수지의 제조
24 ml 디클로로메탄에 상기 (단계 3)에서 제조한 화합물 4.0 g (14.9 mmol)과 테트라히드로퓨란이 부착된 수지 7.7 g (0.48 meq/g, 3.7mmol)을 가한 다음 파라톨루엔술폰산 0.64 g 을 가하여 상온에서 24 시간 동안 서서히 교반하였다. 반응 후 반응된 수지는 디클로로메탄 (2×100 ml), 디클로로메탄 : 트리에틸아민 (99 : 1, 3×60 ml) 및 디클로로메탄 (2×100 ml)으로 잘 씻은 후 감압 상태에서 건조하였다. 반응 후 단위 g 당 화합물의 수지에의 실음수준을 알기 위하여 수지 0.5 g을 피리딘 파라톨루엔설포네이트와 디클로로메탄/n-부탄올 존재하에서 수지로부터 절단하고 정제하여 표제 화합물 44 mg 을 얻었다. 계산된 실음수준은 0.33 meq/g 이었다.
실시예 1 6-(4-메톡시-페닐)-8-피리딘-3-일메틸-7-(4-메톡시-페닐)-8-아자 바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
탈 산소된 아니솔 9 ml 에 상기 제조예 1의 (단계 4)에서 제조한 수지 0.40 g, 브로모아니솔 67 mg 및 팔라듐 테트라키스 0.42 g 을 가하였다. 현탁액을 48 시간 동안 질소하에서 66℃ 로 가열하여 반응시켰다. 반응을 멈추고 반응된 수지를 거른 다음, 탈 산소된 테트라하이드로퓨란 10 ml 로 4 번 씻어주고 탈 산소된 아니솔 9 ml 를 가하였다. 현탁액에 4-메톡시벤젠보로닉산 91 mg (0.6 mmol), 2 N 탄산나트륨 6 ml 및 트리페닐포스핀 94 mg (0.36 mmol)을 가한 후 질소하에서 66℃ 로 가열하여 54 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 용매를 제거한 다음 반응된 수지를 디메틸포름아미드 : 물 (1 : 1, 3×10 ml), 디메틸포름아미드 (3×10 ml), 테트라히드로퓨란 (3×10 ml) 및 디클로로메탄 10 ml 로 3 번 씻어낸 후 진공하에서 잘 건조시켰다. 잘 건조된 수지를 테트라히드로퓨란 9 ml 에 현탁시킨 후 테트라부틸암모늄플로라이드 156 mg (0.60 mmol)을 가하여 50℃ 에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응용매를 여과하여 제거한 다음 테트라히드로퓨란 (2×10 ml), 메탄올 (1×10 ml) 및 클로로포름 10 ml로 3번 씻은 후 진공하에서 건조시켰다. 건조된 수지와 3-피리딜 카르복시 알데하이드를 1% 아세트산 디메틸 포름아미드 9 ml 에 가한 후 1시간 동안 반응시키고 트리아세톡시소디움보로하이드라이드 0.13 g (0.6 mmol)을 가하였다. 현탁액을 30시간 동안 교반하여 메탄올 0.5 ml 를 가한 후 반응용액을 여과하여 제거하였다. 그런 다음 디메틸포름아미드 : 물 (1 : 1, 3×10 ml), 디메틸포름아미드 (3×10 ml), 테트라히드로퓨란 (3×10 ml) 및 디클로로메탄 10 ml 로 3번 씻어내고 진공하에서 잘 건조시켰다. 건조된 수지를 트리플로로아세트산 : 물 (95 : 5) 5 ml 에 현탁시킨 후 여과하고 남은 수지를 메틸렌클로라이드로 씻었다. 여과액을 감압증류하여 유기용매를 제거하고, 반응물을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 1 N 수산화나트륨 수용액으로 씻었다. 유기용매를 제거하여 표제화합물 33mg (수율 67%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.55-1.63 (m, 3), 2.43 (t, 1), 2.48 (t, 1), 3.41 (s, 2), 3.63 (s, 6), 3.79 (s, 2), 3.96 (s, 2), 4.37 (t, 1), 6.46 (d, 4), 6.93 (d, 4), 7.28 (d, 1), 7.71 (d, 1), 8.52 (d, 1), 8.67 (s, 1)
FAB Mass (M+1) : 431
실시예 2 6-(4-메톡시-페닐)-8-피리딘-3-일메틸-7-페닐-8-아자바이사이클로
[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 페닐 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 1 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 25 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.56-1.63 (m, 3), 2.43 (m, 2), 2.46 (m, 2), 3.43 (s, 1), 3.49 (s, 1), 3.61 (s, 1.5), 3.63 (s, 1.5), 3.97 (s, 1), 3.80 (s, 1), 3.81 (s, 1), 3.98 (s, 1), 4.38 (m, 1), 6.43-6.47 (m, 2), 6.82-7.01 (m, 7), 7.28 (d, 1), 7.71 (d, 1), 8.52 (d, 1), 8.67 (s, 1)
FAB Mass (M+1) : 400
실시예 3 6-(4-메톡시-페닐)-8-피리딘-3-일메틸-7-(3-클로로-4-풀로로-페 닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 3-클로로-4-풀로로-페닐 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 1 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 37 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.54-1.62 (m, 3), 2.43-2.47 (m, 2), 3.31 (s, 1), 3.49 (s, 1), 3.95-4.14 (m, 4), 4.29-4.32 (m, 1), 6.50 (d, 2, J=8.0), 6.61 (t, 1), 6.73-6.76 (m, 1), 6.90 (d, 2), 7.12 (d, 1), 7.30 (d, 1), 7.71 (d, 1), 8.52 (d, 1), 8.67 (s, 1)
FAB Mass (M+1) : 452.9
실시예 4 6-p-톨릴-8-피리딘-3-일메틸-7-(3-나이트로-페닐)-8-아자바이사이 클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
브로모아니솔 대신 4-브로모톨루엔을 사용하고, 4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 3-나이트로벤젠 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 1 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 37 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.54-1.63 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.43 (t, 1, J=6.0), 2.61 (t, 1, J=6.0), 3.38 (s, 1), 3.44 (s, 1), 3.63 (s, 6), 3.96 (s, 2), 4.89 (s, 2), 4.37 (t, 1), 6.46 (d, 2), 6.71 (d, 2), 6.89 (d, 2), 6.93 (d, 2), 7.28 (d, 1), 7.71 (d, 1), 8.52 (d, 1), 8.67 (s, 1)
FAB Mass (M+1) : 418
실시예 5 6-(4-메톡시-페닐)-8-피리딘-3-일메틸-7-(3-나이트로-페닐)-8-아 자바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 3-나이트로-페닐 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 1 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 38 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.59-1.69 (m, 3), 2.48-2.52 (m, 2), 3.40 (s, 1), 3.54 (s, H), 3.60 (s, 3), 3.97 (d, 1, J=12.4), 4.04 (d, 1, J=12.4), 4.22 (s, 1), 4.41 (t, 1, J=4.3), 6.44 (d, 2, J=8.7), 6.89 (d, 2, J=8.7), 7.01 (t, 1, J=7.8), 7.20 (d, 1, J=7.8), 7.30 (t, 1, J=7.1), 7.44 (t, 2, J=7.1), 7.59 (d, 2, J=6.8), 7.67 (dd, 1H, J=7.4, 1.4), 8.06-8.08 (m, 1)
FAB Mass (M+1) : 446
실시예 6 6-(4-메톡시-페닐)-8-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-(4-메톡시-페 닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
탈 산소된 아니솔 9 ml 에 상기 제조예 (단계 4)에 의해 제조한 수지 0.40 g, 브로모아니솔 67 mg 및 팔라듐 테트라키스 0.42 g 을 가하였다. 현탁액을 48시간 동안 질소하에서 66℃ 의 온도로 반응시켰다. 반응을 멈추고 반응된 수지를 거른 다음 탈 산소된 테트라하이드로퓨란 10 ml 로 4번 씻어주고 탈 산소된 아니솔 9ml 를 가하였다. 현탁액에 4-메톡시벤젠보로닉산 91 mg (0.6 mmol), 2 N 탄산나트륨 6ml 및 트리페닐포스핀 94 mg (0.36 mmol)을 가한 후 질소하에서 66℃ 온도에서 54시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 용매를 제거한 다음 반응된 수지를 디메틸포름아미드 : 물 (1 : 1, 3×10 ml), 디메틸포름아미드 (3×10 ml), 테트라히드로퓨란 (3×10 ml) 및 디클로로메탄 10 ml 로 3번 씻어낸 후 진공하에서 잘 건조시켰다. 잘 건조된 수지를 테트라히드로퓨란 9 ml 에 현탁시킨 후 테트라부틸암모니움플로라이드 156 mg (0.60 mmol)을 가하여 50℃ 에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응용매를 여과하여 제거한 다음 테트라히드로퓨란 (2×10 ml), 메탄올 (1×10 ml) 및 클로로포름 10 ml 로 3번 씻은 후 진공하에서 건조시켰다. 건조된 수지와 1-트리틸-4-카르복시 알데하이도 이미다졸을 1% 아세트산 디메틸 포름아미드 9 ml 에 가한 후 1시간 동안 반응시키고 트리아세톡시소디움보로하이드라이드 0.13 g (0.6 mmol)을 가하였다. 현탁액을 30시간 동안 교반하고 메탄올 0.5ml 를 가한 후 반응용액을 여과하여 제거하였다. 그런 다음 디메틸포름아미드 : 물 (1 : 1, 3×10 ml), 디메틸포름아미드 (3×10 ml), 테트라히드로퓨란 (3×10 ml) 및 디클로로메탄 10 ml 로 3번 씻어내고 진공하에서 잘 건조시켰다. 건조된 수지를 트리플로로아세트산 : 물 (95 : 5) 5 ml 에 현탁시킨 후 여과하고 남은 수지를 메틸렌클로라이드로 씻었다. 여과액을 감압증류하여 유기용매를 제거하고, 반응물을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 1 N 수산화나트륨 수용액으로 씻었다. 유기용매를 분리·제거하여 에틸아세테이트 : 메탄올 (9 : 1) 용매로 크로마토그래피하여 표제화합물 25 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.55-1.63 (m, 3), 2.43 (t, 1, J=6.0), 2.48 (t, 1, J=6.0), 3.41 (s, 2), 3.63 (s, 6), 3.96 (s, 2), 4.09 (s, 2), 4.37 (t, 1, J=4.5), 6.46 (d, 4, J=8.7), 6.93 (d, 4, J=8.7), 7.28 (t, 1, J=7.2), 7.39 (t, 2, J=7.3), 7.52 (d, 2, J=7.0)
FAB Mass (M+1) : 420
실시예 7 6-(4-메톡시-페닐)-8-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-페닐-8-아자바이 사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 페닐 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 6 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 25 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.56-1.63 (m, 3), (m, 2), 2.46 (m, 2), 3.43 (s, 1), 3.49 (s, 1), 3.61 (s, 1.5), 3.63 (s, 1.5), 3.97 (s, 1), 3.98 (s, 1), 4.13 (s, 1), 4.14 (s, 1), 4.38 (m, 1), 6.43-6.47 (m, H), 6.82-7.01 (m, 7), 7.25-7.28 (m, 1) 7.39-7.42 (m, 2), 7.51-7.55 (m, 2)
FAB Mass (M+1) : 389
실시예 8 6-(4-메톡시-페닐)-8-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-(3-클로로-4-풀로 로-페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 3-클로로-4-풀로로-페닐 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 6 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 37mg 을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.54-1.62 (m, 3), 2.43-2.47 (m, 2), 3.31 (s, 1), 3.49 (s, 1), 3.95-4.14 (m, 4), 4.29-4.32 (m, 1), 6.50 (d, 2, J=8.0), 6.61 (t, 1, J=8.5), 6.73-6.76 (m, 1), 6.90 (d, 2, J=8.6), 7.12 (d, 1, J=7.2), 7.30 (t, 1, J=7.1), 7.42 (t, 2, J=7.6), 7.51 (d, 2, J=6.9)
FAB Mass (M+1) : 542
실시예 9 6-(p-톨릴)-8-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-(3-나이트로-페닐)-8-아 자바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
브로모아니솔 대신 4-브로모톨루엔을 사용하고, 4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 3-나이트로벤젠 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 6 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 37 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.54-1.63 (m, 3), 2.10 (s, 3), 2.43 (t, 1, J=6.0), 2.61 (t, 1, J=6.0), 3.38 (s, 1), 3.44 (s, 1), 3.63 (s, 6), 3.96 (s, 2), 4.09 (s, 2), 4.37 (t, 1, J=4.6), 6.46 (d, 2, J=8.7), 6.71 (d, 2, J=7.8), 6.89 (d, 2, J=8.0), 6.93 (d, 2, J=8.7), 7.28 (t, 1, J=7.1), 7.38 (t, 2, J=7.6), 7.52 (d, 2, J=6.9)
FAB Mass (M+1) : 435
실시예 10 6-(4-메톡시-페닐)-8-(3H-이미다졸-4-일메틸)-7-(3-나이트로-페 닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-α-3-올의 제조
4-메톡시 벤젠보로닉산 대신 3-나이트로-페닐 보로닉산을 이용하여 상기 실시예 6 과 같은 방법으로 제조하여 표제화합물 38 mg 을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 1.59-1.69 (m, 3), 2.48-2.52 (m, 2), 3.40 (s, 1), 3.54 (s, H), 3.60 (s, 3), 3.97 (d, 1, J=12.4), 4.04 (d, 1, J=12.4), 4.22 (s, 1), 4.41 (t, 1, J=4.3), 6.44 (d, 2, J=8.7), 6.89 (d, 2, J=8.7), 7.01 (t, 1, J=7.8), 7.20 (d, 1, J=7.8), 7.30 (t, 1, J=7.1), 7.44 (t, 2, J=7.1), 7.59 (d, 2, J=6.8), 7.67 (dd, 1H, J=7.4, 1.4), 8.06-8.08 (m, 1)
FAB Mass (M+1) : 409
Ras 파네실 전이효소 억제능 분석 실험
본 실험에서는 폼프리아노 [Pompliano et al., Biochemistry 31. 3800 (1992)] 등의 방법을 개선하여 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Ras 파네실 전이효소를 사용하였으며, Ras 기질 (Ras-CVLS) 단백질은 이미 보고된 방법 [Chung et al., Bichimica et Biophysica Acta 1129, 278(1992)]에 의해 정제하여 사용하였다.
효소반응은 25 mmol 의 포타슘 클로라이드, 25 mmol 의 마그네슘 클로라이드, 10 mmol DTT 및 50 μmol 의 징크 클로라이드를 함유한 50㎕ 의 50 mM 소디움 히피스 완충용액에서 수행하였으며 1.5 μmol 의 Ras 기질 단백질, 0.15 μmol 의 트리튬-파네실 피로 포스페이트와 4.5 nmol 의 파네실 전이효소가 사용되었다.
상세히 기술하면 파네실 전이효소를 첨가한 후 37℃ 에서 30분간 반응을 지속시킨 후 1 M 의 염산을 함유한 에탄올 용액 1 ml 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 생성된 침전물을 필터바인딩을 위한 호퍼 하베스터 (호퍼 #FH 225V)를 사용하여 GF/B 필터에 흡착시킨 후, 에탄올을 사용하여 세척하고, 건조시킨 필터를 LKB 베타 카운터를 사용, 방사능을 측정함으로 수행하였다. 효소 역가검정은 Ras 기질 단백질과 파네실 효소의 농도가 정량적 역가를 나타내는 기질 불포화 상태에서 측정되었으며, 합성된 화합물은 디메틸설폭사이드 (DMSO) 용매에 용해하여 전체 반응액의 5% 이내에서 첨가하여 효소 저해능을 평가하였다. 효소 저해능은 시료가 없는 상태에서 Ras 기질 단백질에 도입된 파네실에 대해 시료 존재하에서 측정된 파네실 도입량을 백분율로 표시하였으며, 50% 의 효소활성을 저해하는 농도를 각 시료의 IC50으로 결정하였다. 시료의 선택적 저해능을 평가하기 위한 제라닐제라닐 전이효소는, 샤버 등 [Schaber et al., J. Biol chem. 265:14701(1990)]의 방법을 변형하여 소뇌로부터 정제하여 사용하였으며, 파네실 전이효소 반응과 유사한 조건에서 제라닐제라닐 전이효소의 특이 기질인 제라닐제라닐 피로 포스페이트와 Ras-CVIL 기질 단백질을 사용하여 실험을 수행하였다.
하기 표 1은 대표적인 화합물들의 억제효능을 요약한 것이다.
화합물 번호 IC50(μM)
1 9
2 12
3 5
4 3
5 3
6 8
7 10
8 5
9 7
10 7
본 발명의 화합물은 Ras 단밸질의 파네실기를 전이하는 효소인 파네실 전이효소의 작용을 억제함으로써 Ras 단백질의 작용을 억제하는 신규한 트로판 유도체이다. 본 발명의 트로판 유도체는 우수한 파네실 전이효소 억제능을 가짐으로써 항암제로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 것을 특징으로 하는 트로판 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서
    1) R1, R2는 방향족, 저급 알킬이 치환된 방향족, 질소 및 황원자가 포함된 방향족 중에서 선택될 수 있고,
    2) R3는 다음의 화학식 2로 표시될 수 있다.
    [화학식 2]
    상기 화학식 2에서 A는 할로겐, CN, NO2, COOH 아미드, 티오아미드, SR 및 저급 알킬이 치환된 방향족이거나, 할로겐, CN, NO2, COOH 아미드, 티오아미드, SR 및 저급 알킬이 치환된 질소 및 황원자가 고리에 포함된 방향족이거나 그러한 방향족이 치환된 저급 알킬 중에서 선택될 수 있는데, 여기서 R 은 저급 알킬을 의미한다. B, C, D 및 E 는 각각 독립적으로 수소 할로겐, 또는 저급 알킬 중에 선택될 수 있고, n 은 0 내지 4 중에서 선택될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 또는 것을 특징으로 하는 트로판 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 1) 트리메틸실릴에틸 3-α-히드록시-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥타-6-엔-8-카르복실레이트를 폴리스타이렌 수지에 부착시키는 단계,
    2) 상기 수지에 부착된 화합물을 팔라듐 테트라키스와 아릴 브로마이드와 반응시켜서 트로판 골격의 7- 위치에 원하는 치환기를 도입시키는 단계,
    3) 상기 화합물에 아릴 보로닉산으로 스즈끼 (Suzuki) 반응을 수행하여 트로판 골격의 6- 위치에 원하는 치환기를 도입시키는 단계,
    4) 상기 화합물에서 트리메틸 에틸 옥시 카르보닐 (Trimethyl ethyl oxy carbonyl; Teoc) 작용기를 제거하는 단계 및
    5) 상기 화합물을 알데하이드와 트리 아세톡시 염화보로하이드 존재하에서 트리아민을 만들고, 이를 트리플로로아세트산-물 존재하에서 수지로부터 절단하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제 1항의 트로판 유도체의 제조방법.
  4. 제 1항의 트로판 유도체의 파네실 전이효소의 저해제로서의 용도.
  5. 제 1항의 트로판 유도체의 항암제로서의 용도.
KR1019970007705A 1997-03-07 1997-03-07 파네실 전이효소 저해제로 유용한 트로판 유도체 KR100236472B1 (ko)

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