KR19980021001A

KR19980021001A - 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물

Info

Publication number: KR19980021001A
Application number: KR1019960039723A
Authority: KR
Inventors: 한만우; 홍남두; 유재국
Original assignee: 한기명; 주식회사 한국신약
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1996-09-13
Publication date: 1998-06-25
Also published as: KR100358934B1

Abstract

본 발명은 탁솔(TAXOL^R)을 함유하는 주사용 약제 조성물에 관한 것으로, 탁솔, 무수에탄올 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 본 발명의 주사용 조성물은, 제형의 안정성이 개선되고 탁솔의 부작용이 경감되어 항암제로서 임상에서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물

본 발명은 종래의 탁솔(TAXOL^R) 주사제에 비하여 용해성이 우수하고 제형이 안정하며 환자들에게 투여시 부작용이 적은, 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물에 관한 것이다.

주목나무(Taxus spp.)로부터 얻어지는 탁솔(TAXOL^R: paclitaxel)은 20개 이상의 비대칭 중심을 갖는 극히 복잡한 디테르펜(diterpene)계 탁산(taxane) 화합물로, 특히 난소암, 유방암 등에 탁월한 치료 효과를 갖는 것으로 알려진 항암 물질이다. 탁솔에 관한 연구는 1960년대 미국 국립 암연구소가 35,000 종의 식물을 대상으로 실시한 항암 활성 물질의 대규모 스크리닝 프로그램에서 시작되어, 태평양 주목(Taxus brevifolia) 껍질의 추출물이 백혈병과 폐암을 포함하는 여러가지 종양에 대하여 강한 활성을 나타내는 것으로 보고된 후, 1969년에는 월(Wall) 등에 의해 활성 물질이 분리되었고, 1971년에는 활성물질의 본체로서 탁솔의 구조가 밝혀지게 되었다(Eric K. Rowinsky, Lorraine A. Cazenave, Ross C. Dondhower, J. National Cancer Inst., 82. 11247 (1990)).

기존의 항암제인 콜키신(Colchicine)이나 빈카 알칼로이드(Vinca alkaloid)가 미세관(microtubule)을 분해하여 항암작용을 나타내는 것과는 달리, 탁솔은 미세관의 중합(microtuble assembly)을 촉진하고 그 다음 단계인 분해과정을 억제하는 특이한 작용기작을 나타낸다는 것이 쉬프(Schiff) 등에 의하여 알려지면서(Schiff, P. B., J. Fant and S. B. Horwitz, Nature, 277: 665 (1979)), 탁솔에 대한 연구가 활발히 이루어져 현재는 난소암과 유방암의 치료에 주로 이용되고 있다. 현재 미국 NCI의 임상시험 결과를 보면, 탁솔은 기존의 항암제로 치료가 불가능한 말기 암환자중 특히 난소암 30%, 유방암 50%, 그리고 폐암 20% 정도의 치료율을 보이는 것으로 알려져 있다(David G. I., Samaranayake, and C. A. Ivey, J. Nat. Prod., 53: 1, (1990)).

이처럼 항암제로서 크게 기대되고 있음에도 불구하고 탁솔에 대한 연구는 매우 느린 속도로 진전되고 있는데, 그 주된 원인은 탁솔의 공급이 매우 부족하고 대규모 추출 분리 및 조제가 어렵기 때문이다.

또한, 탁솔은 비수용성이기 때문에 주사제로 제조하는 데에도 어려움이 따르고 있어, 이 문제를 해결하기 위한 연구도 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 미합중국 특허 제5,478,860호에서는 탁솔을 올리브 오일 또는 해바라기 오일 등의 오일과 폴리에틸렌글리콜-결합된 지질(PEG-linked lipids) 등을 혼합하여 미세유상액(micro-emulsion)으로 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 유럽 특허출원 제639,577호에서는 탁솔에 포스포노옥시메틸(POM) 또는 메틸티오메틸(MTM) 등의 새로운 치환체를 도입하여 물에 대한 용해도를 향상시킨 탁솔 유도체를 제조하는 방법을, 그리고 PCT출원 국제공개 WO-9318757호에서는 새로운 의약전달체계(drug delivery system: DDS)로서 리포좀으로 캡슐화한 탁솔(liposome-encapsulated Taxol)을 개발하여 탁솔의 용해도 문제를 해결하고 안정성을 향상시킨 제조방법을 개시하고 있다.

현재 탁솔 주사제의 제조방법으로서 가장 실용화되어 있는 방법은 탁솔의 용해제로서 무수에탄올과 폴리에톡실레이티드 캐스터 오일(Cremophor EL^TM: BASF사 제품)을 사용하는 방법이다. 그러나, 이 방법에 의해 제조된 탁솔 주사제의 경우에도 제형의 안정성이 떨어져, 장기 보관시에는 탁솔이 분해되어 역가가 떨어질 뿐 아니라 부작용을 증대시키는 요인으로 작용하기도 한다는 문제가 있다.

본 발명에서는 탁솔을 함유하는 주사제에 있어서 상기와 같은 문제점을 고려하여 특정의 첨가제를 사용함으로써 제제의 안정성을 개선하고 탁솔의 부작용을 경감시킨 주사용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 탁솔, 무수에탄올 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 것을 특징으로 하는 탁솔을 함유하는 주사용 조성물을 제공한다.

본 발명에서는 탁솔 용해제로서 무수 에탄올과 PEG만을 사용한 간단한 조성에 의해서 제제의 안정성을 개선하고 탁솔의 부작용을 경감시킬 수 있다는 것을 특징으로 하는데, 여기에서 PEG는 수평균 분자량 200 내지 400 범위의 것을 사용하는 것이 바람직하고, 전체 조성물 부피의 40 내지 60%의 비율로 포함되는 것이 또한 바람직하다. 가장 바람직한 본 발명의 주사용 조성물은 조성물 1ml당 탁솔 6mg이 포함되고 PEG가 전체 조성물 부피의 50%인 것이다.

본 발명의 탁솔을 함유하는 주사용 조성물을 제조하는 방법은, 먼저 무수에탄올에 탁솔을 가하고 교반하여 용해시킨 용액에 일정량의 PEG를 가하고 교반 혼화하여 최정적으로 주사용 조성물을 제조하는 것으로 이루어진다.

이하 하기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

무수에탄올 30 ml에 탁솔 300 mg을 가하여 10분 동안 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 PEG 200을 첨가하여 전체 용량이 50 ml가 되도록 조정한 후 10분 동안 교반하여 최종액을 제조하였다.

[실시예 2]

무수에탄올 25 ml에 탁솔 300 mg을 가하여 10분 동안 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 PEG 400을 첨가하여 전체 용량이 50 ml가 되도록 조정한 후 10분 동안 교반하여 최종액을 제조하였다.

[실시예 3]

무수에탄올 20 ml에 탁솔 300 mg을 가하여 10분 동안 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 PEG 200을 첨가하여 전체 용량이 50 ml가 되도록 조정한 후 10분 동안 교반하여 최종액을 제조하였다.

탁솔 주사제에 용해제로서 무수에탄올과 폴리에틸렌글리콜을 사용한 본 발명의 주사용 조성물은, 제형의 안정성이 개선되고 탁솔의 부작용이 경감되는 효과를 나타내므로 항암제로서 임상에서 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims

탁솔, 무수에탄올 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 탁솔을 함유하는 주사용 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 PEG는 수평균 분자량 범위가 200 내지 600인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 PEG가 전체 조성물 부피의 40 내지 60%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물 1ml당 탁솔 6mg이 포함되고 PEG가 전체 조성물 부피의 50%인 것을 특징으로 하는 조성물.