KR102917552B1 - 프로스타글란딘 ep₄ 수용체 길항제 화합물 - Google Patents

프로스타글란딘 ep₄ 수용체 길항제 화합물

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Abstract

본 개시물은 신규 식 (1)의 화합물:
(1)
및 이의 염, 여기서 A, X, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11는 여기서 정의됨, 및 EP4 수용체와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 위험 감소에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

프로스타글란딘 EP₄ 수용체 길항제 화합물
본 출원은 신규 화합물 및 프로스타글란딘 E2 수용체 4 (EP4) 길항제로서의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 EP4 수용체가 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 출원은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 EP4 수용체가 관여하는 이러한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘(PG)은 아라키돈산(AA)에 작용하는 이소프로스탄 경로의 약간의 기여와 함께 사이클로옥시게나제(COX, 구성적 활성 COX1 및 유도성 COX2) 및 PG 합성효소에 의해 생성되는 소분자(~400 Da) 생성물이다. 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 합성과 15-하이드록시프로스타글란딘 탈수소효소(15-PGDH) 매개 분해 간의 균형에 의해 수준이 결정되는 골수 및 기질 세포의 주요 COX 생성물이다. PGE2는 대식세포, 단핵구, 혈소판, 감각 뉴런, 위장관, 신장, 흉선, 심장, 폐 및 자궁을 포함한 여러 세포 유형에 존재하는 4개의 수용체(EP1-EP4)를 가지고 있으며 통각, 신경 세포 신호 전달, 조혈, 혈류 조절, 신장 여과 및 혈압, 점막 완전성, 혈관 투과성, 평활근 기능 및 전염증성(혈관 확장, 비만 세포, 대식세포 및 호중구의 모집 및 활성화) 및 면역억제성 면역 기능(아래에서 자세히 설명)의 측면에서 광범위한 약리학을 구동한다. 기능적 PGE2 길항작용은 아래에서 논의되는 다양한 질병 환경에서 치료 가능성이 있다.
복부 대동맥류(AAA). AAA는 결합 조직 변성, 파열되기 쉬운 확장된 대동맥으로 이어지는 평활근 손실과 관련된 생명을 위협하는 염증성 혈관 질환이다. 병든 대동맥 조직은 EP4, PGE2 발현 및 대식세포 및 평활근 COX2 발현과 관련이 있다(Walton, L. J. et al. Circulation 100, 48-54 (1999)). EP4 길항작용 또는 유전자 결실은 인간 및 마우스 전임상 시스템에서 유익한 결과와 관련이 있다(Yokoyama, U. et al. PLoS One 7, e36724 (2012)).
강직성 척추염(AS). AS는 HLA-B27 및 EP4와 관련된 유전성 자가면역 질환이다. 설치류 모델의 염증성 통증은 PGE2 및 EP4에 의해 유발될 수 있다. AS 환자의 통증은 NSAID 반응성이며, 이는 EP4 길항제가 암 부분에서 아래에 논의된 바와 같이, 특정 EP4 길항 대 일반적 AA 대사 저해와 관련된 장기 안전성 장점을 갖는 AS에서 진통성일 수 있음을 암시한다 (Murase, A. et al. Eur. J. Pharmacol. 580, 116-121 (2008)).
알츠하이머병(AD). β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 β- 및 γ-분비효소 매개 단백질 분해에 의해 생성되는 아밀로이드-β 펩티드(Aβ)는 알츠하이머병 발병에 중요한 역할을 한다. PGE2는 세포내이입과 γ-세크레타제의 활성화를 통해 Aβ 생산을 자극한다. EP4 결핍 마우스와 교배된 돌연변이 APP(APP23)를 발현하는 형질전환 마우스는 대조군 마우스보다 더 낮은 수준의 Aβ 플라크 침착 및 더 적은 신경 및 시냅스 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 특정 EP4를 사용한 경구 치료는 인지 능력을 향상시키고 뇌의 Aβ 수준을 감소시키는 것으로 나타났다(Hoshino, T. et al. J. Neurochem. 120, 795-805 (2012)).
죽상 동맥 경화증. EP4는 MMP-2 및 MMP-9의 PGE2-유도를 통한 인간 죽상경화판의 불안정화와 관련이 있다 (Cipollone, F. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25, 1925-31 (2005)). EP4는 또한 마우스 모델에서 생존이 저하된 EP4 결핍 대식세포를 분석하여 죽상동맥경화증 발병을 예방하기 위한 표적으로서 검증되었다 (Babaev, V. R. et al. Cell Metab. 8, 492-501 (2008)).
암. 암이나 신생물은 전 세계적인 사망률과 이환율의 주요 원인이다. 문헌은 상피암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주)에서 PGE2의 역할을 강력하게 뒷받침한다.
PGE2 및 관련 수용체는 다양한 상피 신생물(결장, 입술 및 구강, 담낭, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도 편평 세포 암종, 위, 간, 편평 세포폐암, 유방암, 삼중음성유방암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 두경부편평세포암)에서 상향조절되고, 발현 수준은 질병 진행(입술 및 구강, 식도 편평세포암, 자궁경부암, 전립선암, 두경부 편평세포암)과 상관관계가 있다.
셀레콕시브 (COX-2-선택적 억제제) 사용은 샘종 발병률과 진행성 샘종 발병률을 감소시키지만 샘종이 제거된 참가자에서 심각한 심혈관 이벤트를 증가시키는 것으로 나타났다 (Arber, N. et al. N. Engl. J. Med. 355, 885-895 (2006)). 셀레콕시브는 또한 다양한 암에 대한 공동 치료제로 시험되었다. 아스피린(COX-1 및 COX-2 억제제)을 사용한 5건의 무작위 시험에 대한 메타 분석에서 매일 75mg 이상의 용량이 결장암의 20년 위험을 감소시키는 것으로 나타났다(Rothwell, P. M. et al. Lancet 376, 1741-1750 (2010)). PI3K 돌연변이는 많은 활성화와 함께 결장직장암(CRC)의 15-20%에 존재한다; PI3K 상향 조절은 PTGS2(COX-2) 활성을 향상시켜 PGE2 합성을 향상시킨다. CRC 진단 후 정기적인 아스피린 사용은 돌연변이가 있지만 야생형은 아닌 PIK3CA 환자에서 생존 이익과 관련이 있었다(Liao, X. et al. N. Engl. J. Med. 367, 1596-1606 (2012)).
COX 억제제의 치료적 유용성은 GI(NSAID, 예를 들어 아스피린) 또는 CV(NSAID 및 Coxib, 예를 들어 셀레콕시브) 독성을 유발할 가능성에 의해 제한된다. 따라서 암 화학 예방에서 일반적으로 아스피린과 NSAID의 유용성은 국제적 합의에 의해 인식되었지만 위험/이익 비율은 불확실하여, 확정적 사용 권장이 되지 않았다. 이러한 데이터를 종합하면 프로스타글란딘 합성의 광범위한 억제가 적절한 이익:위험 균형을 제공하기에는 너무 무딘 약리학적 도구이고 보다 구체적인 의약품을 평가할 필요하다는 것을 시사한다. 따라서 우리는 EP4 길항작용을 통한 PGE2 생물학의 특정 중화가 부작용 프로파일을 최소화하면서 임상적 이점을 제공할 것이라고 가정한다.
PGE2은 암 발병 및 진행을 촉진하기 위해 면역억제, 면역학적 및 종양학적 과정을 유도하는 매력적인 치료 표적을 나타낸다. COX-2 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 경로는 대부분의 인간 암에서 활성화된다. 인간 결장직장암(CRC) 세포가 COX2로 형질감염되면 EGFR 유도와 관련하여 증식하여 경로 간의 누화를 시사한다. CRC 종양이 있는 마우스는 PGE2 중화 항체를 투여했을 때 종양 성장이 감소한 것으로 나타났다(Stolina, M. et al. J. Immunol. 164, 361-70 (2000)). PGE2는 일반적으로 저산소 및 치료(예를 들어 방사선 요법) 조건에서 항-세포자멸사이며 Ras-MAPK/ERK 및 PI3K/AKT 생존 경로를 활성화한다(Wang, D. & Dubois, R. N. Gut 55, 115-22 (2006)). 전임상 설치류 및 인간 연구는 PGE2가 암 발달 및 진행에 중요한 역할을 한다는 견해를 뒷받침하고 그 기전을 밝히기 시작했다. 종양에서 COX 발현은 골수 기능을 전복시키는 PGE2를 생성한다; 녹아웃 또는 아스피린/콕시브를 사용한 COX 절제는 종양의 면역 조절을 가능하게 하고 COX 억제는 PD1-차단 항체 형태의 면역 체크포인트 차단과 상승작용을 한다(Zelaney et al., Cell, 2015). 이러한 데이터는 다른 알려진 면역 체크포인트 차단제가 PGE2 억제와 상승 작용할 수 있음을 시사한다. 마지막으로 COX 염증 신호는 마우스 및 인간 암 생검에서 보존된다(Zelaney et al., Cell, 2015). 종양 미세 환경에서 PGE2를 완전히 억제하는 데 필요한 콕시브의 용량이 사람들에게 임상 사용이 허가된 용량을 초과할 가능성이 매우 높아서, 용량-제한 독성을 일으키지 않으면서 PGE2의 암-지원 생물학을 차단하는 약물의 필요성을 뒷받침한다.
다중 면역 세포는 아데노신 수용체(주로 A2A 및 A2b)를 갖고 있으며, 이는 EP2 및 EP4와 마찬가지로 세포 내 cAMP를 증가시키고 면역 억제를 매개하는 작용을 한다. PGE2와 아데노신은 신생물에서 공동 발현되어, PGE2와 아데노신 경로 조절제를 결합하여 임상적 이점을 발생시킨다는 개념을 뒷받침한다.
이러한 발견은 PGE2의 기능적 길항작용이 다양한 상피암 환자에게 강력한 임상적 이점을 제공할 뿐만 아니라 현재 표준 치료 및 개발 중인 새로운 IO 제제와 상승 작용을 할 수 있는 강력한 잠재력을 가지고 있음을 시사한다.
당뇨병성 신병증. 당뇨병은 신병증, 망막병증 및 신경병증을 비롯한 여러 대혈관 합병증과 관련이 있다. 당뇨병성 신병증은 심혈관 위험이 높은 말기 신질환의 주요 원인이며 당뇨병 환자의 약 1/3에서 흔한 후유증이다. 현재의 치료법은 혈당과 혈압의 조절을 중심으로 고혈당, 고혈압, 이상지질혈증, 비만 등의 주요 위험인자를 최소화하고 있지만 효과가 불충분하다. PGE2는 가장 풍부한 신장 프로스타글란딘이며 신장 생리학; 염증, 체적 항상성, 염분 및 수분 균형 조절, 신장 혈류, 레닌 방출, 사구체 혈역학에서 다양한 역할을 한다 (Breyer, M. D., Jacobson, H. R. & Breyer, R. M. J. Am. Soc. Nephrol. 7, 8-17 (1996)); EP1 및 EP3은 일반적으로 혈관수축성인 반면 EP2 및 EP4는 혈관 확장을 매개한다. EP4는 당뇨병성 신병증의 양상을 모방한 전임상 모델에서 신장 손상을 매개하는 것에 시사되었다. EP4 길항제 ASP7657의 4주 반복 경구 투여는 2형 당뇨병 db/db 마우스에서 알부민뇨를 용량-의존적으로 약화시키는 것으로 나타났다(Mizukami, K. et al. Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 391, 1319-1326 (2018)).
자궁내막증. 자궁내막증은 아마도 역행성 월경을 통해 자궁강 외부의 자궁내막 조직이 지속적으로 집락화되어 "자궁내막 병변"의 형성과 전형적인 병소를 초래하고 이에 의해 COX2를 상향조절하고 PGE2를 상승시키는 것이 특징이다.
PGE2는 자궁내막 상피 및 기질 세포의 인테그린-매개 부착을 자극하고 EP2 및 EP4를 통해 자궁내막 상피 세포 및 기질 세포의 증식을 유도한다; PGE2가 차단되면 세포의 자기사멸을 유발한다. 데이터는 EP4 길항작용이 자궁내막증에서 치료적 유용성이 있을 수 있음을 시사한다(Lee, J., Banu, S. K., Burghardt, R. C., Starzinski-Powitz, A. & Arosh, J. A. Biol. Reprod. 88, 77 (2013)).
염증성 장 질환. PGE2는 IBD 유발에서 시사된 IL-23 수용체의 상향조절을 통해(Lee et al., JACI, 2019) IL-17을 생성하는 T 헬퍼(Th17) 세포의 분화 및 전염증 기능을 직접 촉진한다(Boniface et al., JEM, 2009); IL-12/23 중화 우스테키누맙은 궤양성 대장염과 크론병에 효과가 있다.
편두통. PGE2는 편두통에 대한 강력한 표적으로 검증되어 있다. PGE2는 편두통을 경험하는 사람들의 경혈, 혈장 및 타액에서 상향 조절된다. 프로스타글란딘의 IV 주입은 편두통 환자에서 편두통 증상을 유발할 수 있다; PGE2는 EP4 의존적으로 인간 대뇌 동맥을 이완시킨다(Maubach, K. A. K. A. et al. Br. J. Pharmacol. 156, 316-327 (2009)). 경막, 삼차 신경, 구심성 신경 및 감각 구심성의 시험관 내 및 생체 내 화학적 자극은 PGE2 방출을 유발한다. PGE2는 EP4를 통해 펩티드 방출의 증대 및 감각 뉴런의 감작을 유도한다(Southall, M. D. & Vasko, M. R. J. Biol. Chem. 276, 16083-91 (2001)). 이러한 데이터는 EP4 길항제가 편두통 치료에 치료적 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
다발성 경화증 (MS). PGE2 수준은 MS 뇌척수액(CSF)에서 명확하게 감지할 수 있지만 신경계 질환이 없는 사람의 CSF에서는 감지할 수 없다. 기능성 PGE2 길항제는 IL-23 생성 억제 및 Th1 및 Th17 세포 발달 억제를 통해 MS에서 임상적 이점을 제공할 것으로 예상된다(Cua, D. J. et al. Nature 421, 744-8 (2003)).
골관절염 (OA). PGE2는 OA 환자의 활액 및 연골에서 상향조절되고 PGE2는 EP4를 통해 OA 연골세포의 기질 분해를 자극한다(Attur, M. et al. J. Immunol. 181, 5082-8 (2008)).
골다공증. PGE2는 주로 EP4를 통해 뼈 흡수를 유도하는 데 중요한 역할을 한다. 뼈 손실은 종양이 뼈로 전이될 때 흔히 볼 수 있다; 유방 전이 모델의 전임상 데이터는 EP4 길항제가 골밀도 손실을 감소시킨다는 것을 보여준다(Takita, M., Inada, M., Maruyama, T. & Miyaura, C. FEBS Lett. 581, 565-571 (2007)).
과민성 방광. 사이클로포스파미드 주사는 쥐에서 과민성 방광을 유발한다. EP4 길항제를 동시에, 전신적으로 또는 방광 조직에 직접 투여하면 방광 염증과 방광 수축(과활동성)의 빈도를 감소시키는 것으로 나타났다(Chuang, Y.-C., Tyagi, P., Huang, C.-C., Chancellor, M. B. & Yoshimura, N. BJU Int. 110, 1558-1564 (2012)).
류머티스성 관절염. PGE2는 면역억제제와 면역자극제로 작용할 수 있으며 아마도 상황에 따라 면역조절제로 간주되어야 한다. WT 또는 EP1-3 결핍에 비해 EP4 결핍 쥐는 CAIA 모델에서 관절염 증상이 감소하는 것으로 나타나서 EP4를 분명히 시사했다 (McCoy, J. M., Wicks, J. R. & Audoly, L. P. J. Clin. Invest. 110, 651-658 (2002)).
데이터에 따르면 PGE2의 기능적 길항작용은 류마티스 관절염에서 임상적으로 관련된 Th17 축을 개선할 가능성이 있어 강력한 임상적 이점을 제공한다.
본원에 기재된 발명은 신규 화합물 및 EP4 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 EP4 수용체가 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 EP4 수용체가 관여하는 이러한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 복부 대동맥류(AAA), 강직성 척추염(AS), 알츠하이머병(AD), 죽상동맥경화증, 상피암을 포함한 암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주), 당뇨병성 신병증, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 편두통, 다발성 경화증(MS), 골관절염(OA) 및 류마티스 관절염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 치료제로서 또는 임의의 유형의 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 암의 치료 또는 예방을 위해 이는 방사선요법 및/또는 화학요법 및/또는 면역요법 및/또는 기타 종양학 조절제를 포함할 수 있다.
본발명
본발명은 프로스타글란딘 E2 수용체 4 (EP4) 길항제로서 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
본발명은 식 (1)의 화합물:
(1);
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
, , , , , , , , , , ;
X는 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 피리딜 고리 또는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기이고; 또는 R1 및 R2는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, C1-3 알킬 또는 F;
R4는 H 또는 C1-3 알킬;
R8은 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리;
및 R10 및 R11는 둘 다 메틸 또는 R10 및 R11는 결합되어 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물은 EP4 수용체 길항제로 사용될 수 있다. 본 화합물은 약제 제조에 사용될 수 있다. 본 화합물 또는 약제는 EP4 수용체가 관련된 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 복부 대동맥류(AAA), 강직성 척추염(AS), 알츠하이머병(AD), 죽상동맥경화증, 상피암을 포함한 암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주), 당뇨병성 신병증, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 편두통, 다발성 경화증(MS), 골관절염(OA) 및 류마티스 관절염의 치료에 유용할 수 있다.
본발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 본발명은 또한 EP4 수용체의 길항제로서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본발명은 추가로 EP4 수용체 길항제로서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
본발명은 추가로 복부 대동맥류(AAA), 강직성 척추염(AS), 알츠하이머병(AD), 죽상동맥경화증, 상피암을 포함한 암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주), 당뇨병성 신병증, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 편두통, 다발성 경화증(MS), 골관절염(OA) 및 류마티스 관절염의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본발명은 식 (1)의 화합물:
(1);
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
, , , , ,, , , , , ;
X는 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 피리딜 고리 또는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기이고; 또는 R1 및 R2는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, C1-3 알킬 또는 F;
R4는 H 또는 C1-3 알킬;
R8은 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리;
그리고 R10 및 R11는 둘 다 메틸 또는 R10 및 R11는 결합되어 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다.
또한 식 (1a)의 화합물:
(1a);
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
, , , , , , ,,,,;
X는 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 피리딜 고리 또는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기이고; 또는 R1 및 R2는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, C1-3 알킬 또는 F;
R4는 H 또는 C1-3 알킬;
및 R8은 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리이다.
또한 식 (1b)의 화합물:
(1b);
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
,,,,,, ,,,,;
X는 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 피리딜 고리 또는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기이고; 또는 R1 및 R2는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R3는 H, C1-3 알킬 또는 F;
R4는 H 또는 C1-3 알킬;
및 R8은 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리이다.
본발명은 식 (1c)의 화합물:
(1c);
또는 이의 염을 제공하고, 여기서;
A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
, , , , ,, , , , , ;
X는 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 피리딜 고리 또는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기이고; 또는 R1 및 R2는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
R4는 H 또는 C1-3 알킬;
R8은 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리;
및 R10 및 R11는 둘 다 메틸 또는 R10 및 R11는 결합되어 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다.
특정 화합물은 식 (2) 및 (2i)의 화합물:
(2); (2i);
또는 이의 염을 포함하고, 여기서;
A, R1, R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같고;
Q, W 및 T는 CH 또는 N;
Z 및 Y는 C 또는 N;
여기서 Q, W, T, Y 및 Z 중 하나 또는 0개가 N이면, Y가 N이면 R5는 부재하고 Z가 N이면 R6는 부재하고;
R5 및 R6는 H, 할로, CN, OH, SF5, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OR7 및 SO2R7로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고 알킬 또는 사이클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O, S 및 N로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고; 또는 R5 및 R6는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 5 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 및 R7은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기이다.
특정 화합물은 식 (2a) 및 (2b)의 화합물:
(2a); (2b);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, T, Y, Z, Q, W, R1, R2, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (2ia) 및 (2ib)의 화합물:
(2ia); (2ib);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, T, Y, Z, Q, W, R1, R2, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (3), (3a), (3b), (3i), (3ia), (3ib)의 화합물:
(3); (3a);
(3b); (3i);
(3ia); (3ib);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, T, Y, Z, Q, W, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (4), (4a), (4b), (4i), (4ia) 및 (4ib)의 화합물:
(4); (4a);
(4b); (4i);
(4ia); (4ib);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, T, Y, Z, Q, W, R3, R4, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (5), (5a), (5b), (5i), (5ia) 및 (5ib)의 화합물:
(5); (5a);
(5b); (5i);
(5ia); (5ib);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, T, Y, Z, Q, W, R3, R4, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (6), (6a), (6b), (6c), (6d), (6e), (6f), (6g), (6h), (6j), (6k) 및 (6l)의 화합물:
(6);(6a);(6b);
(6c); (6d);(6e);
(6f);(6g);(6h);
(6j);(6k);(6l);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
특정 화합물은 식 (6i), (6ia), (6ib), (6ic), (6id), (6ie), (6if), (6ig), (6ih), (6ij), (6ik) 및 (6il)의 화합물:
(6i); (6ia);(6ib);
(6ic);(6id); (6ie);
(6if);(6ig); (6ih);
(6ij);(6ik);(6il);
및 이의 염을 포함하고, 여기서 A, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물은 식 (7)의 화합물:
(7);
및 이의 염일 수 있고, 여기서 X, R1, R2, R3, R4, R10 및 R11는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물에서, A는 다음으로부터 선택될 수 있다:
,,, ,, , ,,,,.
본 화합물에서, A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다: CO2H, 테트라졸, 1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, CONHSO2R8, CONHSO2Me, SO3H, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-티온, 1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-티온, 1,2,4-티아디아졸-5(2H)-온, 1,2,5-티아디아졸리딘-3-온 1,1-디옥사이드 및 2,4-옥사졸리딘디온.
본 화합물에서, A는 CO2H, CONHSO2Me 및 테트라졸 고리로부터 선택될 수 있다. A는 CO2H일 수 있다. A는 CONHSO2Me일 수 있다. A는 테트라졸 고리일 수 있다.
본 화합물에서, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1 및 R2 결합하여 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R1는 H일 수 있다. R1는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1은 R2에 결합하여 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R1은 R2에 결합하여 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R1는 1-3 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1는 C1-3 알킬 기일 수 있다. R1는 메틸일 수 있다. R1은 R2에 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R2는 H일 수 있다. R2는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R2은 R1에 결합하여 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R2은 R1에 결합하여 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R2는 1-3 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기일 수 있다. R2는 C1-3 알킬 기일 수 있다. R2는 메틸일 수 있다. R2은 R1에 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R1는 메틸일 수 있고 R2는 H일 수 있다. R1 및 R2는 둘 다 메틸일 수 있다. R1 및 R2는 둘 다 H일 수 있다. R1 및 R2는 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서 R3는 H, C1-3 알킬 또는 F일 수 있다. R3는 H, 메틸 또는 F일 수 있다. R3는 C1-3 알킬일 수 있다. R3는 메틸일 수 있다. R3는 H일 수 있다. R3는 F일 수 있다.
본 화합물에서 R4는 H 또는 C1-3 알킬일 수 있다. R4는 H 또는 메틸일 수 있다. R4는 C1-3 알킬일 수 있다. R4는 메틸일 수 있다. R4는 H일 수 있다.
본 화합물에서 X는 임의로 치환된 페닐 고리일 수 있다. X는 임의로 치환된 피리딜 고리일 수 있다. X는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템일 수 있다.
본 화합물에서, X는 임의로 치환될 수 있는 다음 고리 시스템 중 하나일 수 있다:
; ; ; ; 및 .
본 화합물에서, X는 다음일 수 있고:
;
여기서 T, Y, Z, Q, W, R5 및 R6는 위에서 정의된 바와 같다.
본 화합물에서, X는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
; ; ; ; ; 및 ;
여기서 R5 및 R6는 여기서 정의된 바와 같다.
본 화합물에서, R5 및 R6는 H, 할로, CN, OH, SF5, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OR7 및 SO2R7로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고 알킬 또는 사이클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O, S 및 N로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R5 및 R6는 결합하여 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 5 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R5 및 R6는 H, Cl, F, CN, OH, SO2Me, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SF5, CF3, CF2H, OMe OCF3, OCF2H, CH2OH, CH2OMe, 사이클로프로필 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 화합물에서, R5는 H, 할로, CN, OH, SF5, OR7 및 SO2R7로부터 선택될 수 있다. R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고 알킬 또는 사이클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O, S 및 N로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R5는 H, Cl, F, CN, OH, SO2Me, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SF5, CF3, CF2H, OMe OCF3, OCF2H, CH2OH, CH2OMe, 사이클로프로필 및 옥세타닐로부터 선택될 수 있다. R5는 H일 수 있다. R5는 CF3 또는 F일 수 있다. R5는 CF3일 수 있다. R5는 F일 수 있다. R5는 R6에 결합하여 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 5 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R5는 R6에 결합하여 하나 또는 두 개의 불소 원자로 임의로 치환된 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R5는 R6에 결합하여 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R5는 R6에 결합하여 하나 또는 두 개의 불소 원자로 치환된 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R5는 R6에 결합하여 두 개의 불소 원자로 치환된 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R5 및 R6는 결합하여 융합 이미다졸 고리를 형성할 수 있다. R5 및 R6는 결합하여 자신들이 부착된 고리와 함께 이미다조[1,2-a]피리딘 고리 시스템을 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R6는 H, 할로, CN, OH, SF5, OR7 및 SO2R7로부터 선택될 수 있다. R6는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고 알킬 또는 사이클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O, S 및 N로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있다. R6는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. R6는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R6는 H, Cl, F, CN, OH, SO2Me, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SF5, CF3, CF2H, OMe OCF3, OCF2H, CH2OH, CH2OMe, 사이클로프로필 및 옥세타닐로부터 선택될 수 있다. R6는 H일 수 있다. R6는 CF3일 수 있거나 또는 F이다. R6는 CF3일 수 있다. R6는 F일 수 있다. R6는 R5에 결합하여 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 5 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다. R6는 R5에 결합하여 하나 또는 두 개의 불소 원자로 임의로 치환된 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R6는 R5에 결합하여 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R6는 R5에 결합하여 하나 또는 두 개의 불소 원자로 치환된 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R6는 R5에 결합하여 두 개의 불소 원자로 치환된 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있다. R5 및 R6는 결합하여 융합 이미다졸 고리를 형성할 수 있다. R5 및 R6는 결합하여 자신들이 부착된 고리와 함께 이미다조[1,2-a]피리딘 고리 시스템을 형성할 수 있다.
본 화합물에서, Q, W 및 T는 CH 또는 N일 수 있다. Z 및 Y는 C 또는 N일 수 있다.
본 화합물에서, Q, W, T, Y 및 Z 중 하나 또는 0개가 N이다. R5는 Y가 N이면 부재한다. R6는 Z가 N이면 부재한다.
본 화합물에서, Q, W 및 T는 CH일 수 있고 Z 및 Y는 C일 수 있다. Q, W 및 T는 CH일 수 있고, Z는 C일 수 있고 Y는 N일 수 있다. Q, W 및 T는 CH일 수 있고, Z는 N일 수 있고 Y는 C일 수 있다. Q 및 W는 CH일 수 있고, T는 N일 수 있고 Z 및 Y는 C일 수 있다. Q 및 T는 CH일 수 있고, W는 N일 수 있고 Z 및 Y는 C일 수 있다. T 및 W는 CH일 수 있고, Q는 N일 수 있고 Z 및 Y는 C일 수 있다.
본 화합물에서, R7는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기일 수 있다. R7는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R7는 C1-6 알킬 기일 수 있다. R7는 C3-6 사이클로알킬 기일 수 있다. R7는 메틸일 수 있다. R7는 에틸일 수 있다. R7는 CF3일 수 있다. R7는 CF2H일 수 있다.
본 화합물에서 R8는 C1-3 알킬일 수 있다. R8는 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R8는 메틸일 수 있다.
본 화합물에서, R10 및 R11는 둘 다 메틸일 수 있거나 또는 R10 및 R11는 결합하여 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다. R10는 메틸일 수 있거나 또는 R11에 결합하여 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다. R11는 메틸일 수 있거나 또는 R10에 결합하여 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물은, 표 1에 나타낸 실시예 1 내지 101 중 어느 것, 또는 이의 염으로부터 선택될 수 있다.
본 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-(2-((3-메톡시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((S)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((S)-3-메틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((S)-3-메틸-2-((4-(메틸설포닐)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(메틸설포닐)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-(디플루오로메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(디플루오로메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((S)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-(벤질옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-시아노벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-시아노벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(펜타플루오로- λ6-설판에닐)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-(디플루오로메틸)-3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로-3-(메틸설포닐)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
2-메틸-4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-히드록시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-사이클로프로필벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(메톡시메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-히드록시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-N-((S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미드;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(에틸설포닐)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(히드록시메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-((2R)-2-(1-(4-플루오로페닐)에톡시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(3-메틸-2-((4-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-((2R)-3-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드;
(R)-4-(1-(2-((3-시아노벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-(에틸설포닐)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-(디플루오로메톡시)-4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-((3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)메틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-(메톡시메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((4-(디플루오로메틸)-3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((4-(디플루오로메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드;
(R)-4-(2-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)프로판-2-일)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-사이클로프로필벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메톡시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-N-(1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐) 사이클로프로필)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미드;
(R)-N-(1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐) 사이클로프로필)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드;
(R)-N-(1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐) 사이클로프로필)-2-((3,4-디플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드;
(R)-N-(1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐) 사이클로프로필)-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로부틸)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(3-메틸-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-클로로-4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-(1-((2R)-2-((4-클로로-5-플루오로사이클로헥사-1,3-디엔-1-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-2-((3-사이클로프로필벤질)옥시)-N-(1-(4-(2,3-디히드로-1H-테트라졸-5-일)페닐) 사이클로프로필)-3-메틸부탄아미드;
N-(사이클로프로필설포닐)-4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤즈아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-2-((3-사이클로프로필벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드;
(R)-4-(1-(2-((6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-사이클로프로필-4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
4-(1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메톡시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-사이클로프로필-4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((S)-1-((R)-2-((3-(사이클로프로필설포닐)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산;
(R)-4-(1-(2-((3-(사이클로프로필설포닐)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산;
4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-(1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3,4-디플루오로벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-(1-(2-((3-클로로벤질)옥시)-2-사이클로부틸아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(S)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
(R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산;
또는 이의 염.
본 발명의 특정 신규 화합물은 EP4 수용체 길항제로서 특히 높은 활성을 나타낸다.
본 발명의 추가 실시양태는 EP4 수용체 길항제로서의 화학식 1의 화합물의 용도를 포함한다. 그러한 용도는 복부 대동맥류(AAA), 강직성 척추염(AS), 알츠하이머병(AD), 죽상동맥경화증, 상피암을 포함한 암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주), 당뇨병성 신병증, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 편두통, 다발성 경화증(MS), 골관절염(OA) 및 류마티스 관절염의 치료에서 일 수 있다.
정의
본 출원에서는 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
화학식 1의 화합물을 포함하는 본원에 기재된 임의의 화합물의 용도와 관련하여 용어 "치료"는 화합물이 문제의 질병이나 장애를 앓거나 앓을 위험이 있거나 또는 잠재적으로 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 임의의 형태의 개입을 설명하는 데 사용된다. 따라서, 용어 "치료"는 질병 또는 장애의 측정 가능하거나 감지 가능한 증상이 나타나는 예방(예방) 치료와 치료를 모두 포함한다.
용어 "유효 치료량"(예를 들어, 질병 또는 상태의 치료 방법과 관련하여)은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우 유효 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도 감소일 수 있다.
용어 "알킬", "알콕시" "사이클로알킬", "페닐", "피리딜" "카보사이클릭" 및 "헤테로사이클릭"은 모두 달리 표시되지 않는 한 그들의 통상적인 의미(예를 들어 IUPAC Gold Book에 정의된 바와 같음)로 사용된다. 임의의 기에 적용되는 "임의로 치환된"은 상기 기가 원하는 경우 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
언급된 경우, 상기 R5 및 R6의 정의에서, 알킬 또는 시클로알킬 기의 1개 또는 2개(전부는 아님)는 임의로 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체될 수 있다. 기가 단일 탄소(C1) 기일 때, 탄소를 대체할 수 없다. 탄소 원자가 헤테로원자로 대체될 때, 탄소와 비교하여 헤테로원자의 더 낮은 원자가는, 대체된 탄소 원자에 결합되었을 것보다 더 적은 수의 원자가 헤테로원자에 결합될 것임을 의미한다는 것이 이해될 것이다. 따라서 예를 들어, CH2 기의 탄소 원자(4가)의 산소(2가)에 의한 대체는 생성된 분자가 수소 원자를 2개 적게 포함함을 의미하고, CH2 기 내 탄소 원자(4가)의 질소(3가)에 의한 대체는 생성된 분자가 수소 원자를 1개 적게 포함할 것임을 의미한다.
탄소 원자에 대한 헤테로원자의 대체의 예시는 -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 산소 또는 황으로 대체하여 에테르 -CH2-O-CH2- 또는 티오에테르 -CH2-S-CH2-를 얻는 것, 기 CH2-C≡C-H 내 탄소 원자를 질소로 대체하여 니트릴 (시아노) 기 CH2-C≡N를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자를 C=O로 대체하여 케톤 -CH2-C(O)-CH2-를 얻는 것, 기 -CH2-CH=CH2 내 탄소 원자를 C=O로 대체하여 알데히드 -CH2-C(O)H를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH3 내 탄소 원자를 O로 대체하여 알콜 -CH2-CH2-CH2OH를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH3 내 탄소 원자를 O로 대체하여 에테르 -CH2-O-CH3를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH3 내 탄소 원자를 S로 대체하여 티올 -CH2-CH2-CH2SH를 얻는 것, 기 -CH2-CH2-CH2- 내 탄소 원자를 S=O 또는 SO2로 대체하여 설폭사이드 -CH2-S(O)-CH2- 또는 설폰 -CH2-S(O)2-CH2-를 얻는 것, -CH2-CH2-CH2- 사슬내 탄소 원자를 C(O)NH로 대체하여 아미드 -CH2-CH2-C(O)-NH-를 얻는 것, -CH2-CH2-CH2- 사슬 내 탄소 원자를 질소로 대체하여 아민 -CH2-NH-CH2-를 얻는 것, 및 -CH2-CH2-CH2- 사슬내 탄소 원자를 C(O)O로 대체하여 에스테르 (또는 카복시산) -CH2-CH2-C(O)-O-를 얻는 것을 포함한다. 이러한 각각의 대체에서, 알킬 또는 시클로알킬 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 남아 있어야 한다.
기술된 화합물 중 임의의 것이 키랄 중심을 갖는 정도까지, 본 발명은 라세미체 형태이든 분해된 거울상이성질체든 이러한 화합물의 모든 광학 이성질체로 확장된다. 본원에 기술된 본 발명은 그러나 그렇게 제조된 임의의 개시된 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것이 카르복실레이트 또는 아미노 기와 같은 산 또는 염기 중심을 갖는 정도로, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본원에 포함된다. 약제학적 용도의 경우 염은 약제학적으로 허용가능한 염으로 간주되어야 한다.
언급될 수 있는 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 임의로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화합물을 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 당량과 반응시키고, 이후 표준 기술(예를 들어 진공, 동결 건조 또는 여과)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가염, 및 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산(예를 들어 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캠퍼산, 캠퍼-술폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산(예를 들어 D-글루콘산), 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오드산, 이세티온산, 젖산(예를 들어 (+)-L-젖산 및 (±)-DL-젖산), 락토비오닉산, 말레산, 말산(예를 들어 (-) -L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-히드록시-2-나프트산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, L- 피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산(예를 들어(+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 산 부가 염을 포함한다.
또한, 화합물 및 이의 염의 임의의 용매화물이 포함된다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어 결정 구조)에 비독성 약제학적으로 허용가능한 용매 분자(이하에서 용매화 용매로 지칭됨)의 함입에 의해 형성된 용매화물이다. 그러한 용매의 예시는 물, 알코올(예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지 여부는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC) 및 X선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석하여 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다. 특정 용매화물은 수화물일 수 있고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물과 용매화물을 제조하고 특성화하는 데 사용되는 방법에 대한 자세한 내용은 Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, 발행, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3 참조.
본 발명의 맥락에서 용어 "약제학적 조성물"은 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 예를 들어 투여 방식 및 제형의 특성에 따라 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로부터 선택된 성분을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 예를 들어 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 현탁액를 비롯한 액체 제제, 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 카셰, 과립, 캡슐 및 좌제, 뿐만 아니라 리포솜 제제를 포함한 주사 제제용 액체의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정 원소에 대한 언급은 그 범위 내에서 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 그들의 범위 내에 포함한다. 유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 그 범위 내에 동위원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 에틸 기 같은 알킬 기 또는 메톡시 기와 같은 알콕시 기에 대한 언급은 5개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 에틸 기(과중수소에틸 기) 또는 3개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 메톡시기(삼중수소메톡시 기)에서와 같이, 기의 수소 원자 중 하나 이상이 중수소 또는 삼중수소 동위원소 형태인 변형도 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다.
치료 용량은 환자의 요구 사항, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 더 적은 투여량으로 시작된다. 그 후 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 용량을 조금씩 증량한다. 편의상 필요에 따라 1일 총 투여량을 나누어 하루에 나누어 투여할 수 있다.
물론, 화합물의 유효 용량의 크기는 치료될 상태의 중증도의 성질과 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 선택은 과도한 부담 없이 당업자의 능력 범위 내이다. 일반적으로, 1일 용량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 10㎍ 내지 약 30mg, 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50㎍ 내지 약 30mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50 ㎍ 내지 약 10 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100 ㎍ 내지 약 30 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 10mg, 가장 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 1mg일 수 있다.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 조성물(예를 들어 제형)로 제공하는 것이 바람직한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 제약상 허용가능한 부형제와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
조성물은 정제 조성물일 수 있다. 조성물은 캡슐 조성물일 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 예를 들어 담체(예를 들어 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제(예를 들어 충전제 또는 증량제와 같은 고체 희석제, 및 용매 및 공용매), 과립화제, 결합제, 유동 보조제, 코팅제, 방출 조절제(예를 들어 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 방부제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 증점제, 향미제, 감미료, 안료, 가소제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 기타 부형제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이점/위험 비율에 상응하면서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상(예를 들어 인간 대상)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 각 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 참조. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 구강 패치와 같은 패치를 포함한다.
정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비당 유래 희석제, 또는 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이들의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 정제는 또한 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립제, 붕해제(예를 들어 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제(예를 들어 스테아레이트), 보존제(예를 들어 파라벤), 산화 방지제(예를 들어 BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제와 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있으므로 여기에서 자세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과 접촉 시 약물을 방출(즉시 방출 정제)하거나 장기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역과 함께 제어된 방식으로 방출(제어 방출 정제)하도록 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 1%(w/w) 내지 약 95%, 바람직하게는 %(w/w) 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어 위에 정의된 바와 같이) 또는 그러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 20%(w/w) 내지 약 90%(w/w) 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약제학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 앰플, 바이알, 좌약, 미리 충전된 주사기, 당의정, 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99%(w/w) 충전제/또는 증량제(약물 용량에 따라 다름)를 함유할 수 있다. 정제 및 캡슐은 그들은 또한 0-10%(w/w) 중합체 결합제, 0-5%(w/w) 산화 방지제, 0-5%(w/w) 안료를 포함할 수 있다. 서방성 정제는 또한 일반적으로 0-99%(w/w) 방출 제어(예를 들어 지연) 중합체(용량에 따라 다름)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코팅은 일반적으로 0-10%(w/w) 중합체, 0-3%(w/w) 안료 및/또는 0-2%(w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 제형은 일반적으로 0-20%(w/w) 완충제, 0-50%(w/w) 공용매 및/또는 0-99%(w/w) 주사용수(WFI)(용량 및 동결 건조 여부에 따라 다름)를 포함한다. 근육 내 저장소용 제형은 또한 0-99%(w/w) 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 그 자체로 일반적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어, 1나노그램에서 2밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 범위 내에서, 화합물의 특정 하위 범위는 0.1밀리그램 내지 2그램의 활성 성분(더 일반적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 50밀리그램 내지 500밀리그램), 또는 1마이크로그램 내지 20밀리그램(예를 들어, 1마이크로그램 내지 10밀리그램, 예를 들어 0.1밀리그램에서 2밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 ~ 1 그램 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양(유효량)으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
실시예
이제 본 발명이 하기 실시예를 참조하여 예시될 것이지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 1 내지 101
하기 표 1에 기재된 실시예 1 내지 101의 화합물을 제조했다. 일부 경우에 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 수득되었고, 실시예 3, 6, 46, 47, 51, 92, 95, 96, 97, 98 및 99는 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같은 혼합물에 관한 것이다. 다른 경우에 화합물은 입체화학 할당이 있거나 없는 단일 이성질체로 획득되었다. 실시예 17, 18, 48, 49, 86, 87, 93 및 94는 표 1에 나타낸 바와 같이 할당되지 않은 입체화학의 단일 이성질체에 관한 것이다.
표 1 - 실시예 화합물
식 (1)의 화합물의 제조 방법
식 (1)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법이 제공된다.
반응식 1
식 (1)의 화합물은 반응식 1에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 G1의 산과 화학식 G2의 아민 사이의 아미드 결합 형성은 일반적으로 HATU와 같은 적합한 커플링제 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 MeCN 또는 디클로로메탄과 같은 용매에서 수행되어 화학식 G3의 원하는 아미드를 수득한다. 화학식 G4의 알킬화제로 알코올 G3의 알킬화, 여기서 LG1은 적합한 이탈기, 일반적으로 브로마이드를 나타냄. 전형적으로, 알킬화 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 NaH와 같은 염기의 존재 및 THF와 같은 용매에서 수행되어 화학식 1의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화학식 1의 화합물은 적절한 알킬화제 G4의 식 G5의 알콜로의 대체를 통해 제조될 수 있으며, 여기서 LG2는 적합한 이탈기, 전형적으로 메실레이트를 나타낸다. 전형적인 조건은 KOtBu와 같은 염기와 0℃~ 70℃범위의 온도에서 THF와 같은 용매의 사용을 포함한다. 화학식 G4의 화합물은 화학식 G3의 상응하는 알코올의 활성화를 통해 제조될 수 있으며, 여기서 LG2는 적합한 이탈기, 전형적으로 메실레이트를 나타낸다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기 및 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에 수행되어 화학식 G4의 화합물을 제공한다.
A가 보호된 카르복실산기인 화합물(여기서 PG1은 메틸 에스테르와 같은 적절한 산 보호기를 나타냄)은 보호기의 특성에 적절한 조건을 사용하여 추가로 탈보호될 수 있다. 전형적으로, MeOH 또는 THF와 같은 용매 중 수산화리튬과 같은 친핵성 염기의 존재 하에 메틸 에스테르 작용기를 가수분해하여 식 (7)의 화합물을 수득한다.
반응식 1에 도시된 반응 단계는 원하는 화학식 1 및 화학식 7의 화합물을 성공적으로 제조하는 데 필요한 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이는 추가 단계, 예를 들어 전체 합성 순서 내로 대한 작용기 변형, 보호 및/또는 탈보호 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 7의 화합물은 반응식 2와 같이 제조될 수 있다.
화학식 G4의 알킬화제(여기서 LG는 적합한 이탈기, 일반적으로 브로마이드를 나타냄)를 사용한 화학식 G6의 알코올(여기서 PG2는 메틸 에스테르와 같은 적절한 산 보호기를 나타냄)과 알킬화. 전형적으로, 알킬화 반응은 NaH와 같은 염기의 존재 및 THF와 같은 용매 중에서 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행되어 화학식 G7의 에테르를 제공한다. 생성된 에스테르는 보호기 PG2의 성질과 관련된 조건, 전형적으로 THF와 같은 용매 중 수산화리튬과 같은 친핵성 염기의 존재 하에 메틸 에스테르 작용기의 가수분해를 사용하여 탈보호되어 화학식 G8의 산을 제공할 수 있다. HATU 또는 EDCI와 같은 아미드 커플링 시약과 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 DCM 또는 DMF와 같은 용매에서 화학식 G8의 산과 화학식 G2의 아민 사이의 아미드 결합 형성 반응에 의해 화학식 1의 화합물을 제공한다. A가 보호된 카르복실산기인 화합물에서 탈보호는 반응식 1에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
반응식 2
상기 반응식 및 절차는 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 사실, 상기 반응식 및 절차는 또한 예를 들어 A가 카르복실산 동배체 기인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. "A 기"에 적절한 방법 및 보호 기는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 트리틸기는 테트라졸기를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 부가적으로, 화학식 1의 하나의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있다. 한 작용기를 다른 작용기로 변환하는 합성 절차의 예는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN:978-0-470-46259-1),Organic Syntheses, OnlineEdition, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) and Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2)과 같은 표준 텍스트에 나와 있다.
위에서 설명한 많은 반응에서 분자의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 작용기를 보호 및 탈보호하는 방법은 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN:9781118057483)에서 찾을 수 있다.
전술한 방법에 의해 제조된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법 중 임의의 것에 의해 단리 및 정제될 수 있으며 이러한 방법의 예는 재결정화 및 크로마토그래피 기술, 예를 들어 정상 또는 역상 조건 하의 컬럼 크로마토그래피(예를 들어 플래시 크로마토그래피), HPLC 및 SFC를 포함한다.
일반 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우 관련 중간체는 상업적으로 입수가능한다. 상용 시약은 추가 정제 없이 사용되었다. 최종 화합물 및 중간체는 ChemDraw Professional, 버전 17.0.0.206(121)을 사용하여 명명된다. 실온(RT)은 약 20-27℃ 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker, Varian 또는 Jeol 기기에서 400 또는 500MHz에서 기록되었다. 화학적 이동 값은 백만분율(ppm), 즉, 다음 용매에 대한 (δ) 값으로 표시된다: 클로로포름-d = 7.26 ppm, DMSO-d6 = 2.50 ppm, 메탄올-d4 = 3.31 ppm. NMR 신호의 다중성에 대해 다음 약어가 사용된다: s=단일선, br=광대역, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선. 커플링 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 나열된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 설명하도록 보정되었다. 크로마토그래피는 60 - 120 메시 또는 40 - 633 μm, 60 Å 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건에서 수행되는 컬럼 크로마토그래피를 말한다. 마이크로파 매개 반응은 Biotage Initiator 또는 CEM Discover 마이크로파 반응기에서 수행되었다.
LC/MS 분석
화합물 LC/MS 분석을 아래의 주어진 장비 및 방법를 사용하여 전기분무 조건 하에서 수행했다:
LC/MS 방법 A 및 LC/MS 방법 B
장비: 다이오드 어레이 검출기 및 Agilent MS 6120를 구비한 Agilent 1260 Infinity LC; 칼럼: Phenomenex Gemini-NX, C-18, 3 미크론, 30 x 2 mm; 방법 A 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/2, 0.1/2., 8.4/95, 10.0/95, 10.1/2. 12.0/2; 방법 B 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/5, 2.0/95, 2.5/95, 2.6/5, 3.0/5; 용매: 용매 A = 28% 수성 암모니아 용액 (2.5 mL)와 함께 물 (2.5 L); 용매 B: 물 (125 mL) 및 28% 수성 암모니아 용액 (2.5 mL)와 함께 아세토니트릴 (2.5 L); 칼럼 온도: 40 oC; 유속: 1.5 mL/min.
LC/MS 방법 C
장비: G1315A DAD, Waters Micromass ZQ를 구비한 HP 1100; 칼럼: Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 미크론, 2.0 x 30 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/2. 0.01/2. 8.40/95, 10.00/95; 용매: 용매 A = 2.5 L H2O + 2.5 mL H2O 용액 내 28% 암모니아; 용매 B = 2.5 L MeCN + 135 mL H2O + H2O 용액 내 2.5 mL 28% 암모니아. 주입 부피 1 μL; 자외선 검출 230 내지 400 nm; 질량 검출 130 내지 800 AMU; 칼럼 온도 45 ℃ 유속 1.5 mL/min.
LC/MS 방법 D 및 LC/MS 방법 E
장비: PDA 검출기 및 QDa 질량 검출기를 구비한 Aquity H-Class; 칼럼: C-18, 1.6 미크론, 50 x 2.1 mm; 방법 D 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/3, 0.20/3, 2.70/98, 3.00/100, 3.50/100, 3.51/3, 4.00/4; 방법 E 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/5, 0.20/5, 1.80/98, 2.00/100, 2.50/100, 2.15/5, 3.00/5; 용매: 용매 A = 0.1% 물 내 포름산; 용매 B = 0.1% 아세토니트릴 내 포름산: 물 (90:10); 칼럼 온도: 35 oC; 유속: 1 mL/min.
LC/MS 방법 F
장비: Agilent Infinity II G6125C LCMS; 칼럼: C-18, 3.5 미크론, 50 x 4.6 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/8, 0.75/8, 3.00/70, 3.70/ 95, 4.20/100, 5.20/100, 5.21/8, 7.00/8; 용매: 용매 A = 5 mM 수성 암모늄 바이카보네이트; 용매 B = 메탄올; 칼럼 온도: 35 oC; 유속: 0.9 mL/min.
LC/MS 방법 G
장비: Agilent Infinity II G6125C LCMS; 칼럼: C-18, 3.5 미크론, 50 x 4.6 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/5, 1.00/5. 3.00/60, 4.50/90, 7.00/100, 8.00/100, 8.01/5, 10.0/5; 용매: 용매 A = 0.1% 물 내 암모니아; 용매 B = 아세토니트릴; 칼럼 온도: 35 oC; 유속: 1.0 mL/min.
LC/MS 방법 H
장비: Micromass ZQ를 구비한 996 PDA 검출기를 구비한 Waters Alliance 2690; 칼럼: C-18, 3.5 미크론, 150 x 4.6 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/10, 7.00/90, 9.00/100, 14.0/100, 14.01/10, 17.00/10; 용매: 용매 A = 5 mM 수성 암모늄 아세테이트 및 0.1% 포름산; 용매 B = 메탄올; 칼럼 온도: 35 oC; 유속: 1.0 mL/min.
LC/MS 방법 I
장비: PDA 및 SQ 검출기를 구비한 Waters Aquity UPLC Binary; 칼럼: Waters Sunfire C18, 3.5 미크론, 150 x 4.6 mm; 등용매 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/70, 20.00/70; 용매: 용매 A = 5mM 수성 암모늄 아세테이트 + 0.1% 포름산; 용매 B = 메탄올; 칼럼 온도: 35 oC; 유속: 1 mL/min.
분석 SFC 방법 J
장비: Masslynx spftware, PDA 검출기 및 QDa 질량 검출기를 구비한 Waters Acquity UPC2; 칼럼: Phenomenex Lux Amylose-1, 3μm, 50 x 2 mm; 파장: 210 내지 400 nm로부터 검출; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/3, 3.00/50, 4.00/50, 5.00/3; 용매: 용매 A = CO2; 용매 B = IPA; 칼럼 온도: 45 ℃ 유속: 1.5 mL/min.
분석 키랄 HPLC 방법 K
장비: Shimadzu LC 20AD; 칼럼: CHIRALPAK IG, 5 μm, 250 x 4.6 mm; 등용매 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.00/20, 30.00/20; 용매: 용매 A = n-헵탄; 용매 B = 2-프로판올:ACN (70:30); 칼럼 온도: RT; 유속: 1 mL/min.
명세서 전체를 통해 사용된 약어
aq 수성
Bn 벤질
DCM 디클로로메탄
DMA 디메틸아세트아미드
DMF 디메틸포름아미드
dppf 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트,
HCl 염산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
h / hr 시간
hrs 시간
IPA 이소-프로필 알콜
LC/MS 액체 크로마토그래피 질량 분광계
LiOH 리튬 히드록사이드
M 몰
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Min 분
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
N 노르말(정상)
NaOH 소듐 히드록사이드
NaH 소듐 히드라이드
prep HPLC 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
RM 반응 혼합물
RT 실온
sat 포화
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초성능 액체 크로마토그래피
V 부피
실시예에 대한 일반 합성 절차
경로 A
실시예 1, 4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (100 mL) 내 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (11.3 g, 40.6 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (5.01 g, 44.7 mmol)의 얼음 냉각 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (10.7 g, 44.7 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT까지 데우고 6 hrs 동안 교반하고, 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 염수 (x2)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 이소-헥산 내 EtOAc의 구배 (0% 내지 50%) 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피 (정상 상, 실리카)로 정제하여 메틸 4-[(1S)-1-[[(2R)-3-메틸-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부타노일]아미노]에틸]벤조에이트 (8.93 g, 20.4 mmol, 50 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 B): m/z 438 [M+H]+ (ES+), 1.75 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 물 (28 mL) 및 메탄올 (15 mL) 내 메틸 4-[(1S)-1-[[(2R)-3-메틸-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부타노일]아미노]에틸]벤조에이트 (7.44 g, 17.0 mmol)의 용액에 소듐 히드록사이드 (3.40 g, 85.0 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 70oC까지 5 hrs 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 1 M HCl 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하고 이후 최소 양의 끓는 이소프로판올로 재결정화시켜 실시예 1, 4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산 (3.12 g, 7.4 mmol, 43.3 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 B
실시예 2, (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산의 제조에 대한 절차
단계(i): THF (3.6ml) 내 중간체 5 메틸 (R)-4-(1-(2-히드록시-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (212 mg, 0.73 mmol)의 얼음 냉각 혼합물에 NaH (미네랄 오일 내 60% 분산액) (32 mg, 0.8 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 10 분 동안 실온에서 교반하고 이후 중간체 31 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (192 mg, 0.8 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 이후 물 및 EtOAc 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (소수성 프릿.) 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [이소-헥산 내 0-45% EtOAc 구배] 메틸 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트를 오렌지색 고체로서 얻었다 (76 mg, 0.17mmol, 23% 수율). LC/MS (방법 C): m/z 450 [M+H]+, 1.73 min.
단계(ii): 메틸 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트 (76 mg, 0.17 mmol)를 1,4-디옥산 (0.4 mL) 및 물 (0.4 mL) 내에 현탁하고 리튬 히드록사이드 1수화물 (28 mg, 0.68 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 교반하고 실온에서 18 시간 동안 이후 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다 (역상) [구배 물 내 10-45% MeOH 및 0.2% 28% NH4OH (aq.) 용액)].
실시예 2 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필) 벤조산 (36 mg, 0.08 mmol, 49%)를, 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터
실시예 2에 대한 대안적 경로
단계(i): 플라스크 내에 건조 THF (10 V) 내 메틸 R-2-히드록시-3-메틸-부타노에이트 (25 g, 1.0 eq.)을 0℃에서 취했다. 이후 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.1 eq.) 및 중간체 31 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (44g, 1.0 eq.)을 부가했다. RM을 15 min 동안 교반하고 이후 온도를 전체를 통해 0℃에서 유지하면서 NaH (1.5 eq.)을 조금씩 부가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 이후 RM을 실온에서 4 hrs 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 얼음-냉각 물 (10 V)로 급냉하고, 생성물을 MTBE로 추출하고 (3V x 3), 추출물을 조합시키고 진공 하에서 증발시켜 40 g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 화합물을 60-120 메시 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 1-2 % 에틸 아세테이트 및 헥산 시스템 내에서 용리시켜 메틸 (R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부타노에이트 25g를 점성 액체로서 얻었다.
단계(ii): THF (3 V) 내 메틸 (R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부타노에이트 (75 g, 1.0 eq.)을 LiOH (1.5 eq.) 및 물 (1.5 V)로 실온에서 처리하고 이후 80 ℃서 4 hrs 동안 교반했다. 반응 완료 후, THF을 진공 하에서 증발시키고 얻어진 잔사를 물 (5 V) 내 취하고 MTBE (5 V)로 세척했다. 이후 수층을 1N aq. HCl (pH ~2)로 산성화시켰다. 생성물을 이후 DCM (20 V x 2)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 진공 하에서 증발시켜 (R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄산 (62 g)을 얻었다. 이 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계(iii): 플라스크 내에 DMF (10 V) 내 (R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄산 (62 g, 1.0 eq.)을 0 ℃서 취하고 이후 HATU (1.5 eq.), 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 (1.0 eq.) 및 DIPEA (3.0 eq.)를 동일 온도에서 부가했다. 이후 반응 혼합물을 계속 교반하면서 RT까지 데워지도록 방치했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 내 (10 V) 부었다. 얻어진 고체를 여과하고, 냉수 (2 V)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 105 g의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 화합물을 60-120 메시 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 10-15 % 에틸 아세테이트 및 헥산 시스템 내에서 용리시켜 메틸 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트를 점성 액체 58 g로서 얻었다
단계(iv): 플라스크 내에 THF (3 V) 및 물 (1.5 V) 내 메틸 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트 (58 g, 1.0 eq.)을 취했다. 반응 혼합물을 0-5℃지 냉각시키고 이후 리튬 히드록사이드 1수화물 (3.0 eq.)를 조금씩 30 min의 기간에 걸쳐 동일 온도에서 부가했다. 이후 반응 혼합물을 80℃지 30 min의 기간에 걸쳐 가열하고 4 hrs 동안 80℃서 추가 교반했다. 반응 완료 후, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 이후 물 (5 V)을 반응 혼합물 내로 부가했다. 이 수층을 MTBE (5 V)로 세척했다. 이후 수층을 1N aq. HCl (pH: 2 내지 3)로 산성화시키고 생성물을 에틸 아세테이트 (20 V x 3) 내에서 추출했다. 조합시킨 유기 층을 물로 세척하고 진공 하에서 증발시켜 실시예 2 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필)벤조산 (43g)를 회색 고체로서 얻었다.
부가적 정제 - 이 물질 및 부가적 배취 (79g)로부터의 물질을 헵탄 (10 V) 내 취해 추가로 정제하고 80℃지 가열하고, 이후 IPA (3 V)를 동일 온도에서 부가했다. 이후 혼합물을 실온까지 냉각하도록 방치하고 30 min 동안 교반했다. 얻어진 고체를 여과하고, n-헵탄 (3 V)으로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다 (이를 2회 반복했다). 조합시킨 생성물 물질 (85 g)을 n-헵탄 (425 mL, 5 V) 내에 실온에서 현탁하고 30 min 동안 교반했다. 고체를 여과하고, n-헵탄 (2 V)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 실시예 2 (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로프로필) 벤조산 (82g)를 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 C
실시예 5, 4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (5 mL) 내 NaH (미네랄 오일 내 60%) (0.071 g, 1.77 mmol)의 현탁액에 질소의 분위기 하에서 0 oC에서 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.45 g, 1.61 mmol)을 부가했다. 혼합물을 동일 온도에서 10 mins 동안 교반하고, 이후 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.36 g, 1.93 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT까지 데우고 3 hr 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 물 내 MeCN (0-62%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 메틸 4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.38 g, 0.99 mmol, 61 % 수율)를 백색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 388 [M+H]+ (ES+), 2.67 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL) 내 메틸 4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.38 g, 0.98 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (0.21 g, 4.90 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 5 hrs 동안 교반하고, 이후 이를 빙초산으로 pH 4로 산성화시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 내 MeCN (0-50%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 실시예 5, 4-((S)-1-((R)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조산 (0.28 g, 0.75 mmol, 76 %)를 회색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 D
실시예 6, 4-((1S)-1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체의 혼합물 의 제조에 대한 절차
THF (3.5 mL) 내 (4-메톡시페닐)메탄올 (0.20 g, 1.47 mmol)의 용액에 0 oC에서 포타슘 tert-부톡사이드를 부가하고 혼합물을 동일 온도에서 20 mins 동안 교반했다. 중간체 3, 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((메틸설포닐)옥시)부탄아미도) 에틸)벤조에이트 (0.35 g, 0.98 mmol)을 부가하고 혼합물을 80oC에서 4 hrs 동안 교반하고, 이후 이를 RT까지 냉각시키고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 분리하고, 1 N HCl로 pH 1로 산성화시키고 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 부분 에스테르 가수분해가 반응에서 발생했음에 주의. 잔사를 물 내 MeCN (0-36%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 실시예 6, 4-((1S)-1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산 (0.13 g, 0.33 mmol, 34% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 E
실시예 11, 4-((S)-1-((R)-2-((4-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (2 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%) (0.05 g, 1.34 mmol)의 현탁액에 질소의 분위기 하에서 0 oC에서 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.25 g, 0.89 mmol)을 부가했다. 혼합물을 동일 온도에서 15 mins 동안 교반하고, 이후 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (0.27 g, 1.34 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT까지 데우고 1 hr동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 물 내 MeCN (0-90%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 메틸 4-((S)-1-((R)-2-((4-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트 (0.143 g, 0.35 mmol, 40% 수율)를 점성 액체로서 얻었다. (LC/MS 방법 E): m/z 404 [M+H]+ (ES+), 1.91 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL) 내 메틸 4-((S)-1-((R)-2-((4-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.14 g, 0.35 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (70 mg, 1.77 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 hrs 동안 교반하고, 이후 이를 빙초산으로 pH 4로 산성화시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 물 내 MeCN (0-56%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 실시예 11, 4-((S)-1-((R)-2-((4-클로로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산 (100 mg, 0.26 mmol, 74% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 F
실시예 13, 4-((S)-1-((R)-2-((4-(디플루오로메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (5 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%) (0.08 g, 2.15 mmol)의 현탁액에 질소의 분위기 하에서 0 oC에서 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.20 g, 0.71 mmol)을 부가했다. 혼합물을 동일 온도에서 15 mins 동안 교반하고, 이후 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메틸) 벤젠 (0.23 g, 1.07 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 oC에서 2 hrs 동안 교반하고 이후 이를 1 N HCl 부가로 pH 1로 산성화시키고 이후 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 잔사를 물 내 MeCN (0-72%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 실시예 11, 4-((S)-1-((R)-2-((4-(디플루오로메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산 (82 mg, 0.20 mmol, 29% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 G
실시예 17, 4-((1S)-1-(2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 1 및 실시예 18, 4-((1S)-1-(2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 2의 제조에 대한 절차
단계 (i): 4-((1S)-1-(2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산 (110 mg, 경로 E에 따라 합성)을 키랄 분취용 HPLC [CHIRALPAK IG, 21 x 250 mm, 5 μm, 분 당 23 mL; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.01/8, 40.00/8; 용매: 용매 A = 헥산 내 0.1% TFA 및 0.1% 디에틸아민; 용매 B = 메탄올:IPA (60:40)]를 통해 단일 부분입체이성질체로 분리하고 4-((1S)-1-(2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 1 (29 mg, 0.078 mmol)를 백색 고체로서, 및 4-((1S)-1-(2-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 2 (29 mg, 0.078 mmol)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 H
실시예 42, (R)-N-((S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (3 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%) (45 mg, 1.11 mmol)의 현탁액에 질소의 분위기 하에서 0 oC에서 중간체 4, (R)-N-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드 (0.25 g, 1.01 mmol)을 부가했다. 혼합물을 동일 온도에서 15 mins 동안 교반하고, 이후 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.29 g, 1.52 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 hrs 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고 유기물을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출하고 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 이후 농축시켰다. 잔사를 물 내 MeCN (0-74%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) (R)-N-((S)-1-(4-시아노페닐) 에틸)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드 (0.20 g, 0.56 mmol, 56% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 E): m/z 355 [M+H]+ (ES+), 1.73 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): DMF (1 mL) 내 (R)-N-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-2-((4-플루오로벤질) 옥시)-3-메틸부탄아미드 (0.10 g, 0.28 mmol), NaN3 (0.11 g, 1.69 mmol) 및 NH4Cl (90 mg, 1.69 mmol)의 혼합물을 80 oC까지 7 hrs 동안 가열했다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 이후 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 물 내 MeCN (0-45%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 실시예 42, (R)-N-((S)-1-(4-(1H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-2-((4-플루오로벤질)옥시)-3-메틸부탄아미드 (0.064g, 57.06%)를 황색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 I
실시예 45, 4-((S)-1-((R)-2-((3-(히드록시메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (2 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%) (24 mg, 0.60 mmol)의 현탁액에 질소의 분위기 하에서 0 oC에서 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.15 g, 0.54 mmol)을 부가했다. 혼합물을 동일 온도에서 10 mins 동안 교반하고, 이후 3-(브로모메틸)벤즈알데히드 (0.16 g, 0.81 mmol)을 부가했다. 혼합물을 RT까지 데우고 2 hr 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 물 내 MeCN (0-74%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 메틸 4-((S)-1-((R)-2-((3-포르밀벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트 (0.14 g, 0.35 mmol, 66% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 398 [M+H]+ (ES+), 2.46 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 메틸 4-((S)-1-((R)-2-((3-포르밀벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트 (0.13 g, 0.33 mmol)의 용액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (70 mg, 1.64 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 hrs 동안 교반하고, 이후 이를 1 N HCl로 pH 1로 산성화시키고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 산성 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출하고 조합시킨 유기층을 농축시켜 4-((S)-1-((R)-2-((3-포르밀벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산 (0.13 g, 0.33 mmol, 100% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 384 [M+H]+ (ES+), 2.15 min에서, 자외선 활성.
단계 (iii): MeOH (3 mL) 내 4-((S)-1-((R)-2-((3-포르밀벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도) 에틸)벤조산 (0.12 g, 0.31 mmol)의 용액에 0 oC에서 NaBH4 (0.12 g, 0.31 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 hrs 동안 교반하고, 이후 이를 1 N HCl로 pH 1로 산성화시키고 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 산성 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기층을 농축시키고 잔사를 물 내 MeCN (0-35%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 실시예 45, 4-((S)-1-((R)-2-((3-(히드록시메틸)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산 (60 mg, 0.16 mmol, 50% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 J
실시예 47, 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((4-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): 중간체 35, (4-(옥세탄-3-일)페닐)메탄올 (0.30 g, 1.82 mmol)을 DMF (3 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%) (0.08 g, 2.01 mmol)의 교반 현탁액에 0℃서 질소 분위기 하에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반했다. 중간체 3, 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((메틸설포닐)옥시)부탄아미도)에틸)벤조에이트 (0.91 g, 2.56 mmol)을 이후 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 mL)로 급냉하고 반응 혼합물을 물 (70 mL) 및 EtOAc (60 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (역상, C18 실리카)로 정제하고, 생성물을 물 내 0% 내지 57% ACN에서 용리시켜 미정제 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((4-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도) 에틸)벤조에이트 (011 g, 15%)를 황색 점성 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 426 [M+H]+ (ES+), 2.17 및 2.21 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 디옥산 (1.0mL) 및 물 (1.0 mL) 내 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((4-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도) 에틸)벤조에이트 (0.11g, 0.27 mmol)의 용액에 LiOH 1수화물 (0.034 g, 0.81 mmol)을 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 빙초산 (0.3 mL)으로 산성화시켜 pH ~4로 조정하고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (역상, C18 실리카)로 정제하고, 생성물을 물 내 0% 내지 35% ACN에서 용리시켜 순수한 실시예 47, 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((4-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산 (0.042 g, 39%)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 K
실시예 48, 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 1, 및 실시예 49, 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 2의 제조에 대한 절차
단계 (i): THF (1 mL) 내 중간체 36, (3-(옥세탄-3-일)페닐) 메탄올 (0.10 g, 0.60 mmol)의 용액을 THF (2 mL) 내 포타슘 tert-부톡사이드 (0.20 g, 1.82 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서, 질소 분위기 하에서 부가하고, 반응 혼합물을 15 min 동안 교반했다. 중간체 3, 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((메틸설포닐)옥시)부탄아미도)에틸)벤조에이트 (0.32 g, 0.91 mol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 물 내 0% 내지 67% ACN에서 생성물을 용리시켜 순수한 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질) 옥시)부탄아미도)에틸)벤조에이트 (0.060 g, 16%)를 무색 점성 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 426 [M+H]+ (ES+), 2.15 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): LiOH 1수화물 (0.030 g, 0.70 mmol)을 디옥산 (1.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질) 옥시)부탄아미도)에틸) 벤조에이트 (0.060 g, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 빙초산 (0.3 mL)으로 산성화시켜 pH ~4로 조정하고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 생성물을 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 물 내 0% 내지 56% ACN에서 생성물을 용리시켜 순수한 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산 (0.045 g, 78%)를 무색, 점성 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 412 [M+H]+ (ES+), 1.87 & 1.89 min에서, 자외선 활성.
부분입체이성질체 분리: 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산을 키랄 분취용 HPLC를 통해 단일 부분입체이성질체로 분리하여 [CHIRALPAK IG SFC, 21 x 250 mm, 5 μm, 분 당 16 mL; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.01/20, 45.00/20; 용매: 용매 A = n-헵탄; 용매 B = 메탄올:IPA (30:70)], 실시예 47, 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)벤조산; 부분입체이성질체 1, (0.010 g, 22 %)를 회색 고체로서, 및 실시예 48, 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((3-(옥세탄-3-일)벤질)옥시) 부탄아미도)에틸)벤조산; 부분입체이성질체 2, (0.0091 g, 20 %)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 L
실시예 38, 4-((S)-1-((R)-2-((3-히드록시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): K2CO3 (0.08 g, 0.58 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.017 g, 0.014 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 내 4-((S)-1-((R)-2-((3-(알릴옥시)벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)-벤조산 (0.12 g, 0.29 mmol)의 용액에 실온에서 부가했다. 반응을 이후 50℃지 4 hrs 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 물 내 0.1% FA 내 0% 내지 56% ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (역상, C18 실리카)로 2회 정제하여, 순수한 실시예 38, 4-((S)-1-((R)-2-((3-히드록시벤질)옥시)-3-메틸부탄아미도)에틸)-벤조산 (0.045g, 40%)를 회색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 M
실시예 51, 4-((1S)-1-((2R)-3-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시)부탄아미도)에틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도) 에틸)벤조에이트 (0.20 g, 0.71 mmol)을 DMF (4 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%) (0.034 g, 0.85 mmol)의 교반 현탁액에 0℃서 질소 분위기 하에서 부가하고 반응 혼합물을 0℃서 10 min 동안 교반했다. 이 시간 후, 중간체 39, 1-(1-브로모에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.27 g, 1.07 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 포화 수성 NH4Cl 용액 (40 mL) 및 EtOAc (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 물 내 0% 내지 46% ACN에서 생성물을 용리시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 70% EtOAc: 헥산을 사용하여 추가로 Prep-TLC로 정제하여 순수한 실시예 51, 4-((1S)-1-((2R)-3-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에톡시) 부탄아미도)에틸)벤조산: (0.020 g, 6.4%)를 갈색 점성 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 N
실시예 53, 4-((S)-1-((R)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도)에틸)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드의 제조에 대한 절차
단계 (i): DCM (1.5 mL) 내 실시예 1, 4-[(1S)-1-[[(2R)-3-메틸-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부타노일]아미노]에틸]벤조산 (150.mg, 0.350 mmol), DMAP (129.84 mg, 1.06 mmol) 및 EDCI (101.86 mg, 0.530 mmol)의 용액에 메탄설폰아미드 (84.24 mg, 0.890 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하고 이후 이를 DCM로 희석했다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (프릿) 농축시켰다. 미정제 물질을 0.2%의 28%암모니아 용액을 포함하는 물 내 5-85% ACN에서 용리시켜 역상 HPLC (Gilson 반분취용 HPLC 시스템, Gemini-NX, 5 μ, C18, 100x30 mm)로 정제하여 실시예 53, N-메틸설포닐-4-[(1S)-1-[[(2R)-3-메틸-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]부타노일]아미노]에틸]벤즈아미드 (99 mg, 56% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 O
실시예 73, (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로부틸)벤조산의 제조에 대한 절차
단계 (i): 중간체 43, (2R)-N-[1-(4-시아노페닐) 사이클로부틸]-2-히드록시-3-메틸-부탄아미드 (109 mg, 0.400 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (49.4 mg, 0.440 mmol)의 얼음 냉각 용액에 중간체 31, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (105 mg, 0.440 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시키고 이후 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (프릿.) 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, [5.9 x 2.0cm (10g)], Biotage® SNAP KP-Sil - 50μm 불규칙 실리카, 분 당 30 mL, [구배 이소-헥산 내 0% 내지 50% 에틸 아세테이트], (R)-N-(1-(4-시아노페닐) 사이클로부틸)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미드 (109 mg, 63% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. (LC/MS 방법 B): m/z 431 [M+H]+ (ES+), 1.76 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): (R)-N-(1-(4-시아노페닐) 사이클로부틸)-3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미드 (109.mg, 0.250 mmol) 내 5M (aq) 소듐 히드록사이드 (0.8 mL, 4 mmol) 및 에탄올 (0.42 mL)의 현탁액을 환류까지 18 시간 동안 가열하고 이후 이를 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트 및 1 M HCl 사이에서 분배시키고, 건조시키고 (프릿.) 농축시켰다. 미정제 물질을 0.2%의 28%암모니아 용액을 포함하는 물 내 50-80% ACN에서 용리시켜 역상 HPLC 하에서 염기성 조건 (Gilson 반분취용 HPLC 시스템, Gemini-NX, 5 μ, C18, 100x30 mm)로 정제하여 실시예 73, (R)-4-(1-(3-메틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)부탄아미도) 사이클로부틸)벤조산 (3 mg, 2.6% 수율)를 얻었고 이를 긁어내어 백색 고체를 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 P
실시예 92, 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산, 실시예 93, 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 1, 및 실시예 94, 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산, 부분입체이성질체 2의 제조에 대한 절차.
단계 (i): DMF (3.5 mL) 내 메틸 2-사이클로부틸-2-히드록시-아세테이트 (100 mg, 0.69 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (85 mg, 0.76 mmol)의 얼음 냉각 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (182 mg, 0.76 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 RT까지 데우고 18 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고 이후 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [구배 이소-헥산 내 0-40% EtOAc] 메틸 2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세테이트 (79 mg, 0.26 mmol, 38%)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (방법 B): m/z 303 [M+H]+ (ES+), 1.79 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 1,4-디옥산 (0.6 mL) 및 물 (0.6 mL) 내 메틸 2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세테이트 (79 mg, 0.26 mmol)의 현탁액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (44 mg, 1.06 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 hrs 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 미정제 물질을 1 M HCl (aq.) 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 유기물을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기층을 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켜 2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트산 (76 mg, 0.26 mmol, 정량적)를 무색 오일로서 얻었다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용했다. LC/MS (방법 B): m/z 311 [M+Na]+ (ES+), 0.68 min에서, 자외선 활성.
단계 (iii): 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트 (51 mg, 0.29 mmol), 2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트산 (76 mg, 0.26 mmol), EDC (76 mg, 0.40 mmol) 및 HOBt 1수화물 (4 mg, 0.03 mmol)을 DCM (0.8 mL) 내에 용해시키고 이후 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반했다. 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.66 mmol)을 한방울씩 0 ℃서 부가하고 반응 혼합물 RT까지 데우고 18 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 유기물을 분리하고, 1 M HCl (aq.), 포화 NaHCO3 (aq.) 및 염수로 세척했다. 유기물을 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [구배 이소-헥산 내 0-50% EtOAc] 메틸 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조에이트 (82 mg, 0.18 mmol, 69%)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (방법 B): m/z 450 [M+H]+ (ES+), 1.77 min에서, 자외선 활성.
단계 (iv): 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 메틸 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조에이트 (82 mg, 0.18 mmol)의 현탁액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (30 mg, 0.73 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 hrs 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 미정제 물질을 1 M HCl (aq.) 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 유기물을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기층을 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [구배 DCM 내 0-6% MeOH (0.1% 아세트산)] 실시예 92, 라세미체 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산을 백색 고체로서 단리했다. 표 2에 나타낸 데이터.
단계 (v): 실시예 92, 라세미체 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산을 키랄 분취용 SFC [Phenomenex Lux Amylose-1, 250 x 21.2 mm, 5 μm] 및 등용매 조건 CO2:EtOH (0.1% NH3) 80:20를 통해 단일 부분입체이성질체로 분리하여 실시예 93, 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산 (19 mg, 0.04 mmol, 46%) 백색 고체로서 및 실시예 94, 4-((1S)-1-(2-사이클로부틸-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)옥시)아세트아미도)에틸)벤조산 (19 mg, 0.04 mmol, 46%)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 Q
실시예 95, 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산의 제조에 대한 절차.
단계 (i): DMF (3.3 mL) 내 중간체 58, 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (150 mg, 0.49 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (61 mg, 0.54 mmol)의 얼음 냉각 용액에 1-(브로모메틸)-3-메틸설포닐-벤젠 (135 mg, 0.54 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 RT까지 데우고 18 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 0.2%의 28% 암모니아 용액을 포함하는 물 내 40-70 % ACN에서 용리시켜 염기성 조건 하에서 역상 HPLC (Gilson 반분취용 HPLC 시스템, Gemini-NX, 5 μ, C18, 100 x 30 mm)로 정제하여 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (34 mg, 0.07 mmol, 14 %)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (방법 B): m/z 472 [M+H]+ (ES+), 1.35 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 1,4-디옥산 (0.2 mL) 및 물 (0.2 mL) 내 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (34 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (12 mg, 0.29 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 hrs 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 미정제 물질을 1 M HCl (aq.) 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 유기물을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기층을 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [구배: DCM 내 0-6% MeOH (0.1% 아세트산)] 실시예 95, 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(메틸설포닐)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산 (20 mg, 0.04 mmol, 60%)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 R
실시예 99, 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산, 실시예 100, ( S )-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산, 및 실시예 101, ( R )-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산의 제조에 대한 절차.
단계 (i): DMF (3.3 mL) 내 중간체 58, 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (150 mg, 0.49 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드 (61 mg, 0.54 mmol)의 얼음 냉각 용액에 1-(브로모메틸)-3-(디플루오로메톡시)벤젠 (128 mg, 0.54 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 RT까지 데우고 18 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고 이후 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [구배 이소-헥산 내 0-60% EtOAc] 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (130 mg, 0.28 mmol, 57%)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (방법 B): m/z 460 [M+H]+ (ES+), 1.62 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 내 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (276 mg, 0.60 mmol)의 현탁액에 리튬 히드록사이드 1수화물 (100 mg, 2.40 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 hrs 동안 교반하고 이후 농축시켰다. 미정제 물질을 1 M HCl (aq.) 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 유기물을 분리했다. 수성 층을 추가로 EtOAc로 추출하고 조합시킨 유기층을 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 0.2%의 28% 암모니아 용액을 포함하는 물 내 15-25% ACN에서 용리시켜 염기성 조건 하에서 역상 HPLC (Gilson 반분취용 HPLC 시스템, Gemini-NX, 5 μ, C18, 100 x 30 mm)로 정제하여 실시예 99, 라세미체 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산 (146 mg, 0.33 mmol, 54%)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터.
단계 (iii): 실시예 99, 라세미체 4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산을 키랄 분취용 SFC [Phenomenex Lux Amylose-1, 250 x 21.2 mm, 5 μm] 및 등용매 조건 CO2:IPA 70:30를 사용하여 분리하여 실시예 100, (S)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산 (47 mg, 0.33 mmol, 34%)를 백색 고체로서 및 실시예 101, (R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산 (47 mg, 0.33 mmol, 34%)를 백색 고체로서 얻었다. 표 2에 나타낸 데이터. 경로 R를 사용하여 제조한 실시예 101의 이 배치가 경로 S를 사용하여 제조한 실시예 101 (2.04 min)의 배치와 동일하다는 것을 입증하기 위해 실시예 100 (1.99 min) 및 실시예 101 (2.05 min)의 분석 SFC (방법 J)을 사용했다.
경로 S
실시예 101, ( R )-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산의 제조에 대한 대안적 절차.
단계 (i): 물 (100 mL) 및 수성 H2SO4 용액 (0.5 M, 180 mL) 내 2-아미노-2-사이클로부틸아세트산 (10.0 g, 77.5 mmol)의 용액에 0 0C에서 소듐 니트라이트 (32 g, 465.1 mmol)을 부가하고 반응 혼합물 RT까지 데우고 16 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 THF 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 4회 추가로 THF로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 잔사를 EtOAc로 세척하고 여액을 농축시켜 미정제 2-사이클로부틸-2-히드록시아세트산 (8.0 g, 61.5 mmol, 79 %)를 황색 액체로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용했다.
단계 (ii): ACN (70 mL) 내 2-사이클로부틸-2-히드록시아세트산 (6.88 g, 52.8 mmol) 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 히드로클로라이드 (8.0 g, 35.2 mmol)의 현탁액에 0 ℃서 HATU (20.1 g, 52.8 mmol)을 부가하고 0 0C에서 15 min 동안 교반하고, 이후, DIPEA (18.4 mL, 105.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT까지 데우고 16 hrs 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 미정제 잔사를 물 내 0% 내지 56% ACN에서 생성물을 용리시켜 역-상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (역상, C18 실리카)로 정제하여, 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (2.9 g, 9.6 mmol, 47 %)를 갈색 고체로서 얻었다. LC/MS (방법 D): m/z 304 [M+H]+ (ES+), 1.51 min에서, 자외선 활성.
단계 (iii): DCM (50 mL) 내 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (5.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 (3 g, 18.14 mmol), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (4.08 g, 19.8 mmol) 및 DMAP (0.40 g, 3.29 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 hrs 동안 교반하고, 이후 물 및 DCM 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 2회 더 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 잔사를 석유 에테르 내 0% 내지 95% 디에틸 에테르에서 생성물을 용리시켜 정상 상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (정상 상, 실리카)로 정제하여, 메틸 4-(1-((R)-2-사이클로부틸-2-((R)-2-메톡시-2-페닐아세트옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (2.6 g, 5.76 mmol, 35 %) 백색 고체로서 및 메틸 4-(1-((S)-2-사이클로부틸-2-((R)-2-메톡시-2-페닐아세트옥시)아세트아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트 (1.0 g, 2.22 mmol, 13 %)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (방법 I): m/z 453 [M+H]+ (ES+), 8.13 min에서, 자외선 활성.
단계 (iv): 물 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 내 메틸 4-(1-((R)-2-사이클로부틸-2-((R)-2-메톡시-2-페닐아세트옥시)아세트아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트 (2.6 g, 5.76 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.19 g, 8.64 mmol)을 부가하고 얻어진 용액 실온에서 3 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 수성 층을 2회 추가 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켜 메틸 (R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필) 벤조에이트 (1.90 g, 6.27 mmol, 정량적)를 회색 고체로서 얻었다. LC/MS (방법 D): m/z 304 [M+H]+ (ES+), 1.52 min에서, 자외선 활성. 키랄 경로 T에서 (R)-2-사이클로부틸글리신을 사용하여 합성된 공지된 R 거울상이성질체 (12.15 min)와 비교하여, R 거울상이성질체 (12.06 min) 및 S 거울상이성질체 (10.35 min)의 입체화학 배열을 결정하기 위해 키랄 HPLC (방법 K)을 사용했다.
단계 (v): 메틸 (R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (1.9 g, 6.26 mmol)을 DMF (10 mL) 내 NaH (~미네랄 오일 내 60%, 0.27 g, 6.89 mmol)의 교반 현탁액에 0 ℃서 질소 분위기 하에서 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃서 30 min 동안 교반하고, 이후 1-(브로모메틸)-3-(디플루오로메톡시)벤젠 (1.78 g, 7.54 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 RT까지 데우고 1 hr 동안 교반하고, 이후 이를 물 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 2회 추가 EtOAc로 추출했다. 조합시킨 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 농축시켰다. 미정제 잔사를 물 내 0% 내지 56% ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 메틸 (R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시) 아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (2.1 g, 4.57 mmol, 73 %)를 회색 고체로서 얻었다. LC/MS (방법 D): m/z 460 [M+H]+ (ES+), 2.27 min에서, 자외선 활성.
단계 (vi): 디옥산 (5 mL) 및 물 (3 mL) 내 메틸 (R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시) 벤질)옥시 아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (2.0 g, 4.35 mmol)의 용액에, LiOH 1수화물 (532 mg, 12.77 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 hrs 동안 교반하고, 이후 pH ~4에 도달하도록 빙초산으로 산성화시키고 농축시켰다. 미정제 잔사를 물 내 0 % 내지 58 % ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 실시예 101, (R)-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필) 벤조산 (1.29 g, 2.90 mmol, 67 %)를 백색 고체로서 얻었다. 키랄 HPLC (방법 K) 13.57 min. 표 2에 나타낸 데이터.
경로 T
실시예 101, ( R )-4-(1-(2-사이클로부틸-2-((3-(디플루오로메톡시)벤질)옥시)아세트아미도) 사이클로프로필)벤조산의 제조에 대한 부가적 대안적 절차.
실시예 101을 제조하는 세 번째 경로는 경로 S에 표시된 단계 i-ii 및 v-vi와 유사한 단계 i-iv를 사용하여 위의 반응식에 표시된다. 분광학적 세부 사항은 경로 S에서 생성된 실시예 101에 대해 제공된 것과 일치했다.
중간체에 대한 일반 합성 절차
경로 1
중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMF (170 mL) 내 (2R)-2-히드록시-3-메틸-부탄산 (10.0 g, 84.7 mmol) 및 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (16.7 g, 93.1 mmol)의 얼음-냉각 용액에 EDC HCl (24.3 g, 127.0 mmol), 에틸 (히드록시이미노)시아노아세테이트 (13.2 g, 93.1 mmol) 및 트리에틸아민 (29.5 mL, 211.6 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 18 hrs 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 순차적으로 1 M HCl, sat. aq. NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 중간체 1, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트 (12.8 g, 45.9 mmol, 54% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 2
중간체 2, 메틸 4-((1S)-1-(2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트, 및 중간체 3, 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((메틸설포닐)옥시)부탄아미도)에틸)벤조에이트의 제조에 대한 절차
단계 (i): DCM (100 mL) 내 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트 (6.00 g, 33.5 mmol) 및 2히드록시-3-메틸부탄산 (4.35 g, 36.8 mmol)의 용액에 EDC HCl (9.62 g, 50.2 mmol) 및 HOBt (900 mg, 0.66 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 mins 동안 교반하고 이후 트리에틸아민 (13.5 mL, 100.4 mmol)을 0 oC에서 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 hrs 동안 교반하고 이후 이를 DCM 및 sat. aq. NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 물 내 MeCN (0-26%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 메틸 4-((1S)-1-(2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트 (6.50 g, 23.3 mmol, 70% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
단계 (ii): DCM (100 mL) 내 메틸 4-((1S)-1-(2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)벤조에이트 (6.70 g, 24.0 mmol) 및 트리에틸아민 (3.52 mL, 26.40 mmol)의 용액에 0 oC에서 메실 클로라이드 (1.8 mL, 24.0 mmol)을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 hrs 동안 교반하고 이후 이를 물 및 DCM 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM로 추출했다. 조합시킨 유기층을 1 N HCl 이후 sat. aq. NaHCO3로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 메틸 4-((1S)-1-(3-메틸-2-((메틸설포닐)옥시)부탄아미도)에틸)벤조에이트 (7.50 g, 21,0 mmol, 88% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 3
중간체 4, (R)-N-((S)-1-(4-시아노페닐) 에틸)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드의 제조에 대한 절차
단계 (i): 1,4-디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 (S)-(1-(4-시아노페닐) 에틸) 카바메이트 (1.00 g, 4.06 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (10 mL) 내 4 N HCl을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 hrs 동안 교반하고 이후 이를 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 Et2O 내 10% EtOAc로 분쇄하고 (S)-4-(1-아미노에틸) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.57 g, 3.13 mmol, 77% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 147 [M+H-HCl]+ (ES+), 0.75 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): MeCN (6 mL) 내 (R)-2-히드록시-3-메틸부탄산 (0.39 g, 3.29 mmol)의 용액에 (S)-4-(1-아미노에틸) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (0.50 g, 2.74 mmol) 이후 HATU (1.56 g, 4.11 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30 mins 동안 교반하고, 이후 이를 0 oC까지 냉각시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.47 mL, 8.23 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 hrs 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 물 내 MeCN (0-73%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 중간체 4, (R)-N-((S)-1-(4-시아노페닐) 에틸)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드 (0.55 g, 2.24 mmol, 82 % 수율)를 점성 갈색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 4
중간체 5, 메틸 (R)-4-(1-(2-히드록시-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조에이트의 제조에 대한 절차
단계(i): DMF (8.5 mL) 내 (2R)-2-히드록시-3-메틸-부탄산 (200 mg, 1.69 mmol)에 DIPEA (0.9 mL, 5.08 mmol) 및 HATU (775 mg, 2.03 mmol) 이후 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 (356 mg, 1.86 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고 이후 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (상 분리기) 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상) [구배 이소-헥산 내 0-75% EtOAc] 중간체 5, 메틸 (R)-4-(1-(2-히드록시-3-메틸부탄아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (212 mg, 0.73 mmol, 43%)를 짙은 오렌지색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 5
중간체 22, 4-(브로모메틸)-1-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠의 제조에 대한 절차
단계 (i): MeOH (3 mL) 내 4-(디플루오로메틸)-3-플루오로벤즈알데히드 (0.50 g, 2.87 mmol)의 용액에 0 oC에서 질소의 분위기 하에서 NaBH4 (0.21 g, 5.74 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 (4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐) 메탄올 (0.47 g, 2.67 mmol, 93% 수율)를 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.97 - 7.35 (m, 3H), 7.50 - 7.62 (m, 1H).
단계 (ii): DCM (3 mL) 내 (4-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐) 메탄올 (0.25 g, 1.42 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.55 g, 2.13 mmol)을 부가했다. 혼합물을 0 oC까지 냉각시키고 테트라브로모메탄 (0.71 g, 2.13 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 물질을 헥산 내 EtOAc (0% 내지 18%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 실리카) 중간체 22, 4-(브로모메틸)-1-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤젠 (0.19 g, 0.80 mmol, 56% 수율)를 무색 액체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 6
중간체 27, 2-(브로모메틸)-5-(디플루오로메틸)피리딘의 제조에 대한 절차
단계 (i): MeOH (3 mL) 내 5-(디플루오로메틸)피콜린알데히드 (0.30 g, 1.91 mmol)의 용액에 0 oC에서 질소의 분위기 하에서 NaBH4 (0.14g, 3.82 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 (5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 (0.30 g, 1.88 mmol, 99% 수율)를 무색 액체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 160 [M+H]+ (ES+), 0.95 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): DCM (3 mL) 내 인 트리브로마이드 (0.36 mL, 3.77 mmol)의 용액에 0 oC에서 (5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메탄올 (0.30 g, 1.88 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고 이후 이를 EtOAc 및 sat. aq. NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 헥산 내 EtOAc (0% 내지 40%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 실리카) 중간체 27, 2-(브로모메틸)-5-(디플루오로메틸)피리딘 (0.17 g, 0.77 mmol, 41% 수율)를 황색 액체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 7
중간체 32, 1-(브로모메틸)-3-(에틸설포닐)벤젠의 제조에 대한 절차
단계 (i): DMSO (28mL) 내 포타슘 더설파이트 (3.19 g, 18.3 mmol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (2.58 g, 8.01 mmol), 소듐 포르메이트 (1.03 g, 15.3 mmol), 팔라듐 아세테이트(II) (85 mg, 0.38 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.28 g, 1.06 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.178 g, 0.99 mmol)의 현탁액을 질소 가스로 실온에서 15 min 동안 퍼징했다. 메틸 3-아이오도벤조에이트 (2.00 g, 7.60 mmol)을 부가하고 혼합물을 100 oC까지 마이크로파 조사 하에서 30 mins 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아이오다이드 (1.00 mL, 12.4 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 20 mins 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시키고, 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 잔사를 물 내 MeCN (0-36%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) 메틸 3-(에틸설포닐)벤조에이트 (1.00 g, 4.39 mmol, 57% 수율)를 밝은-황색 점성 액체로서 얻었다. (LC/MS 방법 H): m/z 229 [M+H]+ (ES+), 6.98 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): THF (10 mL) 내 메틸 3-(에틸설포닐)벤조에이트 (1.00 g, 4.39 mmol)의 용액에 -78 oC에서 질소의 분위기 하에서 LiAlH4 (THF 내 1 M, 6.50 mL)을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 동일 온도에서 2 hrs 동안 교반하고 이후 이를 sat. aq. NH4Cl 및 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 EtOAc (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 잔사를 물 내 MeCN (0-35%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (역상, C18) (3-(에틸설포닐) 페닐) 메탄올 (0.50 g, 2.49 mmol, 57% 수율)를 밝은 황색 점성 액체로서 얻었다. (LC/MS 방법 H): m/z 218 [M+H]+ (ES+), 5.56 min에서, 자외선 활성.
단계 (iii): DCM (5 mL) 내 인 트리브로마이드 (0.48 mL, 4.99 mmol)의 용액에 0 oC에서 (3-(에틸설포닐)페닐)메탄올 (0.50 g, 2.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고 이후 이를 DCM 및 sat. aq. NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 DCM (x2)로 추출했다. 조합시킨 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 잔사를 헥산 내 EtOAc (0% 내지 43%)의 구배 하에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 실리카) 중간체 32, 1-(브로모메틸)-3-(에틸설포닐)벤젠 (0.24 g, 0.91 mmol, 38% 수율)를 무색 점성 액체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 8
중간체 33, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)-2-메틸벤조에이트의 제조에 대한 절차
단계 (i): 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)-2-메틸벤조에이트 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.65 mmol) 및 (R)-2-히드록시-3-메틸부탄산 (0.085 g, 0.72 mmol)을 ACN (2 mL) 내에 실온에서 현탁했다. HATU (0.37 g, 0.98mmol)을 이후 0℃서 부가하고 15 min 동안 교반했다. 이후, N, N-디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.96 mmol)을 00C에서 부가하고 실온에서 2 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 X 15 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 물 내 0% 내지 60% ACN에서 생성물을 용리시켜 역-상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (역상, C18 실리카)로 정제하여, 순수한 중간체 33, 메틸 4-((S)-1-((R)-2-히드록시-3-메틸부탄아미도)에틸)-2-메틸벤조에이트 (0.16g, 85%)를 점성 오일상 황색 액체로서 얻었다.
표 3에 나타낸 데이터.
경로 9
중간체 36, 3-(옥세탄-3-일)페닐)메탄올의 제조에 대한 절차
단계 (i): (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산 (2.0 g, 11.07 mmol), 3-아이오도옥세탄 (4.07 g, 22.1 mmol) 및 K2CO3 (4.58 g, 33.2 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (10 mL) 내에 용해시켰다. 아르곤 가스를 실온에서 20 min 동안 혼합물을 통해 퍼징하고, 이후 Ni(NO3)2 6수화물 (0.161 g, 0.55 mmol) 및 4,4′-디-tert-부틸-2,2′-디피리딜 (0.14 g, 0.55 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 80℃지 4 hrs 동안 가열했다. 반응 혼합물을 이후 물 (250 mL) 및 EtOAc (250 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 X 150 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 물 내 0% 내지 46% ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 순수한 메틸 3-(옥세탄-3-일) 벤조에이트 (0.58 g, 27%)를 무색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 4.33 (tt, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 6.6, 6.0 Hz, 2H), 4.97 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
단계 (ii): LiAlH4 (THF 내 2M) (2.26 mL, 4.52 mmol)을 건조 THF (8 mL) 내 메틸 3-(옥세탄-3-일)벤조에이트 (0.58 g, 3.01 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 -78℃서 한방울씩 부가하고, 반응 혼합물을 -78℃서 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 mL)로 급냉하고 이후 물 (150 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 70 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 미정제 (3-(옥세탄-3-일)페닐)메탄올 (0.43 g, 87%)를 무색 액체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 10
중간체 42, 7-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘의 제조에 대한 절차
단계 (i): 티오닐 클로라이드 (0.2 mL, 3.03 mmol)을 CHCl3 (4 mL) 내 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메탄올 (0.30 g, 2.02 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃서 부가하고 이후 실온에서 1 hr 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 물질을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 분쇄로 정제하고 건조시켜 순수한 중간체 42, 7-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (0.31 g, 92%)를 갈색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 11
중간체 48, 1-(브로모메틸)-3-(사이클로프로필설포닐)벤젠의 제조에 대한 절차
단계 (i): 포타슘 더설파이트 (3.19 g, 14.3 mmol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (2.58 g, 8.01 mmol), 소듐 포르메이트 (1.04 g, 15.3 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.085 g, 0.38 mmol), 트리페닐포스핀 (0.28 g, 1.06 mmol) 및 1,10-페난트롤린 (0.178 g, 0.99 mmol)을 DMSO (12 mL) 내에 현탁하고 질소 가스로 실온에서 20 min 동안 퍼징했다. 이후, 메틸 3-아이오도벤조에이트 (2.00 g, 7.63 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 100℃지 마이크로파 내에서 30 min 동안 가열했다. 1-클로로-3-아이오도프로판 (1.00 mL, 9.31 mmol)을 이후 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 물 (250 mL) 및 EtOAc (250 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하고 조합시킨 유기 층을 조합시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 물 내 0% 내지 57% ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), 미정제 메틸 3-((3-클로로프로필) 설포닐) 벤조에이트 (0.55g, 26.00%)를 갈색 점성 액체로서 얻었다. (LC/MS 방법 H): m/z 277 [M+H]+ (ES+), 8.00 min에서, 자외선 활성.
단계 (ii): 메틸 3-((3-클로로프로필)설포닐)벤조에이트 (0.70 g, 2.53 mmol)을 THF (6 mL) 내에 질소 분위기 하에서 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 이후 0℃지 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡사이드 (0.31 g, 2.78 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 2.5 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 물 (150 mL) 및 EtOAc (200 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 pH를 ~3로 조정하기 위해 1N 수성 HCl (2.0 mL)로 산성화시키고 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공에서 제거하고 미정제 3-(사이클로프로필)설포닐)벤조산 (0.52 g, 85%)를 황색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 H): m/z 227 [M+H]+ (ES+), 6.86 min에서, 자외선 활성.
단계 (iii): 3-(사이클로프로필설포닐)벤조산 (0.50 g, 2.21 mmol)을 건조 THF (5 mL) 내에 질소 분위기 하에서 실온에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 이후 0℃까지 냉각시키고 BH3.DMS (0.52 mL, 5.53 mmol)을 한방울씩 0℃서 부가하고 반응 혼합물을 이후 실온에서 16 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 MeOH (10 mL)로 희석했다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 물 내 0% 내지 68% ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), (3-(사이클로프로필설포닐)페닐)메탄올 (0.17 g, 36 %)를 황색 점성 액체로서 얻었다. (LC/MS 방법 H): m/z 213 [M+H]+ (ES+), 5.96 min에서, 자외선 활성.
단계 (iv): 인 트리브로마이드 (0.14 mL, 1.44 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 내에 0℃서 용해시키고 한방울씩 DCM (1 mL) 내 (3-(사이클로프로필설포닐)페닐)메탄올 (0.153 g, 0.72 mmol)의 용액으로 0℃서 처리하고 반응 혼합물을 이후 실온에서 0.5 hrs 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 pH~8까지 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)로 염기화시키고 물 (40 mL) 및 DCM (40 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 DCM (2 x 20 mL)로 추출하고 유기 층을 조합시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 미정제 1-(브로모메틸)-3-(사이클로프로필설포닐)벤젠 (0.09g, 46%)를 무색 액체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 12
중간체 50, (R)-N-(1-(4-시아노페닐) 사이클로프로필)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드의 제조에 대한 절차
단계(i): 1-(4-클로로페닐) 사이클로프로판-1-카복시산 (55.0g, 0.281mole) 및 트리에틸아민 (77.75mL, 0.561mole)을 톨루엔 (250mL) 내에 실온에서 용해시켰다. 이후, 디페닐포스포릴 아지드 (66.51mL, 0.309mole) 및 tert-부탄올 (133.13mL, 1.403mole)을 부가하고 반응 혼합물을 80℃서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (1000mL) 및 DCM (600mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 DCM (2 x 400mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 헥산 내 0% 내지 10% EtOAc에서 생성물을 용리시켜 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 실리카), tert-부틸 (1-(4-클로로페닐) 사이클로프로필)카바메이트 (60.0g, 80%)를 회색 고체로서 얻었다. (LC/MS 방법 D): m/z 168.07 (ES+, M-100) 2.18min에서.
단계(ii): tert-부틸 (1-(4-클로로페닐) 사이클로프로필)카바메이트 (20.00g, 74.87mmole) 및 아연 시아니드 (13.18g, 112.31mmole)을 디옥산 (45mL) 내에 현탁하고 질소 가스를 실온에서 30min 동안 퍼징했다. 이후, 비스(트리-tert-부틸포스핀) 팔라듐 (0) (3.82g, 7.48mmole)을 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 80℃서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (1000mL) 및 EtOAc (700mL) 사이에서 분배시키고 수성 층을 추가로 EtOAc (2 x 300mL)로 추출했다. 유기 층을 조합시키고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공에서 제거하고 미정제 생성물을 헥산 내 0% 내지 15% EtOAc에서 생성물을 용리시켜 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (정상 상, 실리카), 순수한 tert-부틸 (1-(4-시아노페닐) 사이클로프로필)카바메이트 (11.4g, 58.98%)를 갈색 고체로서 얻었다. 주의: 반응을 10g 스케일로 두 나눠진 배취에서 수행했다. (LC/MS 방법 D): m/z 159 (ES-100), 1.85 min에서.
단계(iii): tert-부틸 (1-(4-시아노페닐) 사이클로프로필) 카바메이트 (3.00g, 11.62mmole)을 디옥산 (10mL) 내에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 여기에, 디옥산 (30mL) 내 4N HCl을 실온에서 부가하고 실온에서 16h 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 물질을 디에틸 에테르 (20mL)로 분쇄로 정제하고 4-(1-아미노사이클로프로필) 벤조니트릴 히드로클로라이드 (2.10g, 93%)를 백색 고체로서 얻었다.(LC/MS 방법 H): m/z 159 (ES+), 0.73min에서.
단계(iv): (R)-2-히드록시-3-메틸부탄산 (1.53g, 12.98mmole)을 ACN (20mL) 내에 용해시키고 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조니트릴 히드로클로라이드 (2.10g, 10.82mmole)을 반응 혼합물에 실온에서 부가했다. 이후, HATU (6.17g, 16.23mmole)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 30min 동안 교반했다. 이후, N, N-디이소프로필에틸아민 (5.64mL, 32.46mmole)을 00C에서 부가하고 실온에서 1h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고 이를 물 내 0% 내지 61% ACN에서 생성물을 용리시켜 역상 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (역상, C18 실리카), (R)-N-(1-(4-시아노페닐) 사이클로프로필)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드 중간체 50 (1.80g, 64.%)를 갈색 고체로서 얻었다. 표 3에 나타낸 데이터.
경로 13
중간체 58, 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트의 제조에 대한 절차.
단계 (i): 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트 (1.45 g, 7.61 mmol), 2-사이클로부틸-2-히드록시-아세트산 (900 mg, 6.92 mmol), EDC (2.0 g, 10.37 mmol) 및 HOBt 1수화물 (93 mg, 0.69 mmol) 을 DCM (21.0 mL) 내에 용해시키고 이후 반응 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반했다. 트리에틸아민 (2.4 mL, 17.29 mmol)을 한방울씩 0 ℃서 부가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분배시키고 유기물을 분리하고, 1 M HCl (aq.), 포화 NaHCO3 (aq.) 및 염수로 세척했다. 유기물을 분리하고, 소수성 프릿을 통한 통과를 통해 건조시키고 농축시켜 중간체 58, 메틸 4-(1-(2-사이클로부틸-2-히드록시아세트아미도) 사이클로프로필)벤조에이트 (1.5 g, 4.85 mmol, 70%)를 밝은 갈색 고체로서 얻었다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용했다. 표 3에 나타낸 데이터.
생물학적 활성
클로닝, 배큘로바이러스 생성, HEK293 세포의 대규모 감염 및 막 제조: 인간 프로스타글란딘 E2 수용체 4(EP4)를 pBacMam 발현 벡터(GeneScript, UK)에 클로닝했다. EP4 DNA의 전위를 Invitrogen의 Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems를 사용하여 수행했다. P0 배큘로바이러스는 Cellfectin II 형질감염 시약(ThermoFisher Scientific, UK, 카탈로그 번호 10362-100)을 사용하여 bacmid DNA로 SF9 세포를 형질감염시켜 생성했다. P0 생성에 이어 대규모 감염 및 막 제조를 위해 P1 바이러스를 생성했다. HEK293 세포를 10% 열 불활성화 소태아혈청(FBS)이 보충된 DMEM + Glutamax에서 성장시켰다. 세포를 5% v/v EP4 Bacman에서 500 cm3 플라스크에서 350만 세포/mL의 파종 밀도로 감염시켰다. 발현은 37˚C, 5% CO2에서 36시간 동안 수행했다. PBS 및 세포 스크래퍼를 사용하여 세포를 제거했다. 세포 배양물을 4˚C에서 10분 동안 2500RPM에서 원심분리했다. 그런 다음 상층액을 부어 제거하고 펠렛을 -80˚C에서 보관했다. 펠릿을 해동하고 15mL의 균질화 완충액(20mM HEPES, 10mM EDTA, pH 7.4)에 재현탁했다. 그런 다음 기계적 균질화기(VMR)에서 10초 동안 균질화했다. 막을 4℃에서 15분 동안 40,000g의 원심분리 튜브에서 원심분리했다. 상층액을 부어 제거하고 15mL의 균질화 완충액에 재현탁시켰다. 20초 동안 균질화했다. 막을 4℃에서 45분 동안 40,000g에서 원심분리했다. 막을 3mL의 저장 완충액(20mM HEPES, 0.1mM EDTA, pH 7.4)에 재현탁시키고, 잘 혼합시켰다. 생성된 막을 -80˚C에서 보관했다.
cAMP Gs 기능 분석: EP4 수용체 활성화 후의 cAMP 생산은 HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) cAMP dynamic-2 분석(Cisbio, France)을 사용하여 결정했다. HEK293 세포를 0.5% EP4 Bacman 바이러스를 사용하여 36시간 동안 형질감염시킨 후 세포를 해리시키고 150˚C에서 동결시켰다.
테스트 당일, 양성 대조군(1 uM ONO-AE3-208) 및 음성 대조군(DMSO(Sigma-Aldrich, UK)과 함께 증가시킨 농도의 시험 화합물을 ECHO 디스펜스를 사용하여 ProxiPlate-384 Plus, White 384-얕은 웰 Mircoplate(PerkinElmer, USA)에 추가했다.
세포를 수조에서 해동하고 10% FBS가 보충된 DMEM에 재현탁한 후 1200RPM에서 5분 동안 원심분리하여 펠릿을 형성했다. 펠렛을 분석 완충액(DMEM + 0.5mM IBMX(Tocris, Abingdon, UK, 카탈로그 번호 2845))에 1 x 106개 세포/mL로 재현탁시켰다. 5000개 세포/웰의 최종 분석 농도를 위한 세포 현탁액을 미리 분배된 분석 플레이트에 멀티드롭을 사용하여 부가했다. 그런 다음 플레이트를 5% CO2와 함께 37˚C에서 30분 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, PGE2(EP4 효능제)의 EC80 농도(7nM)를 플레이트에 부가했다. 동시에, PGE2 용량-반응 곡선이 별도의 플레이트에 분배되었다. 그런 다음, 분석 완충액을 상부에 분배했다. cAMP 생산은 PheraStar 형광 플레이트 판독기(BMG LabTech, 독일)에서 플레이트를 읽기 전에 제조업체의 지침에 따라 결정했다.
pIC50은 수정된 Cheng Prussoff 방정식을 사용하여 기능적 pKb 값으로 변환되었으며, 여기서 Kd는 작용제 EC50이고 Lhot은 작용제 시험 농도이다;
표 4 - 인간 EP 4 fpK b 값

Claims (36)

  1. 식 (1)의 화합물:
    (1)
    또는 이의 염, 여기서;
    A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
    , , , , , ,
    , , , , ;
    X는 임의로 치환된 페닐 고리, 임의로 치환된 피리딜 고리 또는 임의로 치환된 이미다조피리딘 고리 시스템이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬 기이고; 또는 R1 및 R2는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 3-6 원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 H, C1-3 알킬 또는 F;
    R4는 H 또는 C1-3 알킬;
    R8은 C1-3 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬 고리;
    그리고 R10 및 R11는 둘 다 메틸 또는 R10 및 R11는 결합되어 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있고,
    여기서
    (i) 상기 화합물은 식 (2) 또는 (2i)의 화합물:
    (2); (2i);
    또는 이의 염인 화합물, 여기서;
    Q, W 및 T는 CH 또는 N;
    Z 및 Y는 C 또는 N;
    여기서 Q, W, T, Y 및 Z 중 하나가 N이거나 또는 모두 N이 아니고, Y가 N이면 R5는 부재하고 Z가 N이면 R6는 부재하고;
    R5 및 R6는 H, 할로, CN, OH, SF5, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OR7, SO2R7, CH2OH 및 CH2OMe로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시 기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고 알킬 또는 사이클로알킬 기 중 어느 한 원자는 O, S 및 N로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체될 수 있고; 또는 R5 및 R6는 결합되어 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 5 또는 6-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    및 R7은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬 기 또는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 기임; 또는
    (ii)X는 임.
  2. 제1항에 있어서, 식 (3) 또는 (3i)의 화합물:
    (3); (3i);
    또는 이의 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 메틸, R1 및 R2는 둘 다 H, R1 및 R2는 결합되어 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있거나 또는 R1는 메틸이고 R2는 H인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1는 메틸이고 R2는 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 식 (4) 또는 (4i)의 화합물:
    (4); (4i);
    또는 이의 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식 (5) 또는 (5i):
    (5); (5i);
    또는 이의 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, W, Q 및 T는 CH이고 Z 및 Y는 C인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 식 (6) 또는 (6i)의 화합물:
    (6); (6i);
    또는 이의 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A은 CO2H, CONHSO2Me 또는 테트라졸 고리인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A은 CO2H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3는 H 또는 메틸인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3는 H인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4는 H 또는 메틸인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R4는 H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R5 및 R6는 H, Cl, F, CN, OH, SO2Me, SO2Et, SO2-사이클로프로필, SF5, CF3, CF2H, OMe, OCF3, OCF2H, CH2OH, CH2OMe, 사이클로프로필 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R5는 H인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R6은 CF3 또는 F인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R5 및 R6는 결합되어 하나 또는 두 개의 불소 원자로 임의로 치환된 융합 이미다졸 고리 또는 융합 디옥솔란 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  19. 제1항에 있어서 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물:








    또는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  21. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  22. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  24. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  25. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  26. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  27. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  28. 제1항에 있어서,
    인 화합물
    또는 이의 염.
  29. 제1항에 있어서, EP4 수용체 길항제 활성을 갖는 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 복부 대동맥류(AAA), 강직성 척추염(AS), 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 상피암을 포함하는 암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주), 당뇨병성 신병증, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 편두통, 다발성 경화증(MS), 골관절염(OA) 또는 류마티스 관절염의 치료에서의 사용을 위한 약제학적 조성물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 복부 대동맥류(AAA), 강직성 척추염(AS), 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 상피암을 포함하는 암(결장 및 직장, 입술 및 구강, 비인두, 기타 인두, 담낭 및 담도, 췌장, 비흑색종 피부, 난소, 고환, 신장, 방광, 갑상선, 중피종, 식도, 위, 간, 후두, 기관, 기관지 및 폐, 유방, 자궁경부, 자궁, 전립선의 GBD 신생물 범주), 당뇨병성 신병증, 자궁내막증, 염증성 장 질환, 편두통, 다발성 경화증(MS), 골관절염(OA) 또는 류마티스 관절염의 치료에서의 사용을 위한 화합물.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 방사선요법 및/또는 화학요법 및/또는 면역요법 및/또는 기타 종양학 조절제와 조합하여 사용되는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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