KR102683836B1 - 이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트 - Google Patents

이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트 Download PDF

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Abstract

본 개시는 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것들의 조합을 포함하는, 이소성 석회화, 특히 저항성 칼슘형성 석회화와 같은 피부 석회화를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물, 방법, 투여량, 투여 요법, 제조 물품 및 키트에 관한 것이다. 특정 측면으로 개시는 6 mg/kg 내지 9 mg/kg의 일일 용량의 미오-이노시톨 헥사포스페이트를 적어도 1 내지 8개월 동안 주 3회 투여하는 것을 포함하는 저항성 칼슘형성을 치료하는 투여 요법을 제공한다.

Description

이소성 석회화의 치료를 위한 이노시톨 포스페이트{INOSITOL PHOSPHATES FOR THE TREATMENT OF ECTOPIC CALCIFICATION}
본 개시는 이노시톨 포스페이트, 그것의 유사체 및 유도체의 투여를 포함하는 이소성 석회화(ectopic calcification)를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
피부 및 피하 석회화(일반적으로 이소성 석회화로 언급됨)는 수많은 질환에서 합병증으로서 발생한다. 이소성 석회화는 이영양성(dystrophic), 전이성(metastatic), 특발성(idiopathic), 또는 의원성 석회화(iatrogenic calcification)로, 또는 저항성 칼슘형성(calciphylaxis)으로 분류될 수 있다. 저항성 칼슘형성은 작은 크기의 혈관 및 피하 지방 조직의 석회화에 상응한다. 대부분의 경우 저항성 칼슘형성은 만성 신부전(chronic renal failure)에 부차적이며, 자주 칼슘 및 포스페이트 대사의 비정상과 관련된다. 그러나, 그것은 그것의 특정 병태생리학 및 그것의 특별한 진화 양상을 고려하면 독립적이다.
그것의 존재의 비정상적인 성격 외에, 이들 석회화는 기능적 능력(예컨대, 움직임 및 관절 기능의 범위의 제한), 통증(예컨대, 일부 석회화, 특히 저항성 칼슘형성에서 매우 고통스러운 성격)의 관점에서 또는 추가의 감염성 합병증으로 이어질 수 있는 영양 수준 상(예컨대, 허혈(ischemia) 및 피부 및 피하 조직의 괴사(necrosis))의 합병증을 유발할 수 있다.
비록 이들 피부 및 피하 석회화에 대해 많은 치료가 시도되었고 보고되었지만(예컨대, 비스포스포네이트, 칼슘 채널 차단제, 프로베네시드), 현재까지 충분한 수준의 증거로 효능이 입증된 치료적 치료는 존재하지 않는다.
석회성 요독 동맥병증(calcific uremic arteriolopathy, CUA)으로도 알려져 있는 저항성 칼슘형성은 거의 대부분이 혈액 투석 중인 말기 신장 질환(renal disease) 환자의 대략 1% 내지 4%에 영향을 미치는 혈관 석회화의 중증 형태이다. 예컨대, Angelis et al.(1997) Surgery 122:1083-1089; Budisavljevic et al.(1996) J. Am. Soc. Nephrol. 7:978-982; Levin et al.(1993) Am. J. Nephrol. 13:448-453 참조. 저항성 칼슘형성의 경우 1년 사망률은 45% 내지 80%인 것으로 보고되었으며, 궤양성 병변은 비궤양성 병변보다 더 높은 사망률과 관련이 있다(Nigwekar et al.(2015) Am. J. Kidney Dis. 66:133-146; Hafner et al.(1995) J. Am. Acad. Dermatol. 33:954-962; Fine & Zacharias(2002) Kidney International 61:2210-2217; Weenig et al.(2007) J. Am. Acad. Dermatol. 56:569-579).
저항성 칼슘형성에서, 진행성, 통증의, 괴사성 피부 궤양(necrotic skin ulcer)은 작은 말초 혈관의 석회화로부터 유발된다. Mochel et al.(2013) Am. J. Dermatopathol. 35:582-586. 현재의 치료 패러다임은 완화적이고 일화적인 임상 데이터를 토대로 한다. 선택사항으로는, 예컨대, 정맥내 티오황산 나트륨, 비스포스포네이트, 및 칼슘계로부터 비칼슘계 포스페이트 결합제로의 전환을 들 수 있지만, 저항성 칼슘형성에 대해 승인된 치료법은 없다. 저항성 칼슘형성에서 치료의 초점은 기저 원인을 치료하기보다는 자주 상처 돌봄 및 통증 관리를 포함한 증상적인 것이다. Nigwekar et al.(2015) Am. J. Kidney Dis. 66:133-146.
따라서, 저항성 칼슘형성, 및 일반적으로 이소성 석회화를 치료하기 위한 새로운 치료적 접근법이 필요하다.
본 개시는 적어도 한 용량의 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체), 또는 그것들의 조합을 1일당 kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 이소성 석회화(예컨대, 저항성 칼슘형성 석회화) 및/또는 그것의 결과를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 투여량의 투여는 대상체에서 이소성 석회화 및/또는 그것의 결과를 효과적으로 치료 또는 예방한다.
일부 측면으로, 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체)는 식 I의 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 조합을 포함한다:
식에서
(i) R1, R3, R5, R7, 및 R9는 독립적으로 OH, 식 II의 화합물, 또는 식 III의 화합물, 또는 식 IV에 대한 화합물을 나타내고:
II, 또는 III, 또는 IV
(ii) R2, R4, R6, R8, R10, R12 및 R13은 H를 나타내며;
(iii) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 적어도 하나는 식 II, 식 III 또는 식 IV의 화합물을 나타내고, 그리고
(iv) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 0, 1, 또는 2개는 이종성 모이어티를 나타낸다.
일부 측면으로, 이종성 모이어티는 개시의 이노시톨 포스페이트에 유리한 특성을 부여하는데, 예컨대, 연장된 혈장 반감기를 부여할 반감기 연장 모이어티, 대사-조절 모이어티, 또는 용해도-향상 이종성 모이어티가 있다.
일부 측면으로, 이종성 모이어티는, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리글리세롤, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 측면으로, 개시의 이노시톨 포스페이트는 미오-이노시톨 헥사포스페이트이다. 일부 측면으로, 각 용량 중의 그것의 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 100,000 μg/mL이다. 일부 측면으로, 각 용량 중의 그것의 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 투여량은 단일 일일 용량으로서 투여된다. 일부 측면으로, 투여량은 다중 일일 용량으로서 투여된다. 일부 측면으로, 투여량은 적어도 주 1회 투여된다. 일부 측면으로, 투여량은 주당 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 투여된다. 일부 측면으로, 투여량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 측면으로, 투여량은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 동안 투여된다. 일부 측면으로, 투여량은 적어도 12주 동안 투여된다. 일부 추가의 측면으로, 투여량은 약 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24주 동안 투여된다. 일부 추가의 측면으로, 투여량은 적어도 24주 동안 투여된다. 일부 이면의 측면으로, 투여량은 약 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 32주 동안 투여된다. 일부 다른 측면으로, 투여량은 적어도 32주 동안 투여된다.
일부 측면으로, 투여량의 대상체에의 투여는 수산화인회석 결정의 형성 및/또는 성장을 억제한다. 일부 측면으로, 이소성 석회화는 칼슘의 병리적 결정화로부터 발생되거나, 또는 그것과 관련된다. 일부 측면으로, 이소성 석회화는 저항성 칼슘형성 석회화, 전이성 석회화, 이영양성 석회화, 의원성 석회화, 특발성 석회화, 또는 피하 이소성 골화증(ossification)이다. 일부 측면으로, 이소성 석회화의 결과는 기능적 합병증, 통증, 영양 합병증, 감염, 또는 그것들의 조합이다. 일부 측면으로, 기능 합병증은 움직임 및/또는 관절 기능의 범위의 제한이다.
일부 측면으로, 영양 합병증은 허혈 및/또는 병변이다. 일부 측면으로, 병변은 피부 및/또는 피하 조직의 괴사이다. 일부 측면으로, 투여량의 대상체에의 투여는 Bates-Jensen 상처 평가 도구에 의해 측정되는 바 병변의 감소를 유발한다. Bates-Jensen(1992) Decubitus 5(6):20-28. 일부 측면으로, 병변의 감소는 병변의 중증도의 감소, 병변의 크기의 감소, 및 병변의 기간의 감소, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 측면으로, 투여량의 대상체에의 투여는 병변 치유의 개선을 유발한다.
일부 측면으로, 투여량의 대상체에의 투여는 통증의 감소를 유발한다. 일부 측면으로, 투여량의 대상체에의 투여는 검증된 상처 관련 삶의 질(quality of life, QoL) 설문지를 사용함으로써 측정되는 바 전반적(global) 상처 QoL에 대해 개선을 유발한다. Augustin et al.(2017) Int'l. Wound J. 12:1299-1304. 일부 측면으로, 대상체는 말기 신장 질환을 가지고 있다. 일부 측면으로, 대상체는 혈액 투석 중이다. 일부 측면으로, 대상체는 인간이다.
일부 측면으로, 투여는 비경구이다. 일부 측면으로, 비경구 투여는 대용량 주사(bolus injection)에 의하거나 정맥내 주입에 의한다. 일부 측면으로, 투여는 국소적이다.
본 개시는 또한 본 개시의 이노시톨 포스페이트, 예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트, 또는 그것의 유사체 또는 유도체의 정맥내 용량을 1일당 kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 투여량으로 대상체에게 12 또는 24주 동안 주당 3회 투여하는 단계를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 및/또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 투여량의 투여는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 및/또는 그것의 결과를 효과적으로 치료 또는 예방한다. 일부 측면으로, 1일당 kg당 약 7 mg의 투여량의 이노시톨 포스페이트가 12 또는 24주 동안 주 3회 투여된다.
본 개시는 또한 본 개시의 이노시톨 포스페이트, 예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트, 또는 그것의 유사체 또는 유도체의 정맥내 용량을, 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 및/또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하기에 충분한 치료적 유효량으로 환자가 취하는 바, 1일당 kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 투여량으로 대상체에게 12 또는 24주 동안 주당 3회 제공한다. 일부 측면으로, 1일당 kg당 약 7 mg의 투여량의 이노시톨 포스페이트가 12 또는 24주 동안 주 3회 투여된다.
본 개시는 또한 비경구 또는 국소 용량의 본 개시의 이노시톨 포스페이트, 예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 및 본원에 개시된 임의의 방법에 따르는 투여를 위한 설명서를 포함하는 적어도 한 용기를 포함하는 키트 또는 제조 물품을 제공한다.
도 1은 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 제형인 SNF472의 생리화학적 작용 메커니즘을 나타내는 간략한 개략도이다. SNF472는 심혈관 석회화를, 예컨대, 새로운 칼슘 결정 형성 및 기존의 결정의 성장을 차단함으로써 억제한다. SNF472는 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 정맥내 제형으로, 혈관 석회화의 병태생리학의 최종 공통 경로인 수산화인회석 결정의 형성 및 성장을 선택적으로 억제한다. 건강한 지원자 및 혈액 투석 환자에서의 제1상 연구는 내약성 및 SNF472를 사용한 수산화인회석 결정 형성의 억제를 나타냈다. 본 개시의 실시예 단락에서 제공된 제2상 연구는 저항성 칼슘형성이 있는 혈액 투석 중인 말기 신장 질환 환자에서 SNF472 치료로의 상처 치유, 통증, 및 삶의 질을 평가하였다.
도 2A는 다중 대체를 포함한 치료 의도 집단에서(n = 14), SNF472 치료가 기준선으로부터 12주차까지 원발성 병변에 대한 평균 총 Bates-Jensen 상처 평가 도구(BWAT) 점수에서 통계학적으로 유의한 개선을 초래한 것을 보여준다.
도 2B는 관찰된 데이터만을 사용하여, SNF472 치료가 각 방문시 평균 총 BWAT 점수에서 점진적인 개선을 초래하였고, 10주차 및 12주차에 통계학적으로 유의한 개선이 있음을 보여준다. *기준선으로부터의 변화에 대해 p<0.05.
도 3은 12주 동안의 SNF472 치료가 원발성 병변에 대한 Bates-Jensen 상처 평가 도구 구성요소 점수의 대부분에 대한 기준선으로부터의 개선과 관련되었음을 도시한다. *기준선으로부터의 변화에 대해 p<0.05.
도 4A는 다중 대체를 포함한 치료 의도 집단에서(n = 14), SNF472 치료가 기준선으로부터 12주차까지 원발성 병변에 대한 통증 시각 아날로그 척도(VAS) 점수의 통계학적으로 유의한 개선을 초래한 것을 보여준다.
도 4B는 관찰된 데이터만을 사용하여, SNF472 치료가 기준선으로부터 6, 8, 및 12주차까지의 원발성 병변에 대한 통증 VAS 점수의 통계학적으로 유의한 개선을 초래한 것을 보여준다. *기준선으로부터의 변화에 대해 p<0.05.
도 5는 다중 대체를 포함한 치료 의도 집단에서(n = 14), SNF472 치료가 기준선으로부터 12주차까지 삶의 질(QoL)의 대상체-보고 개선을 초래한 것을 도시한다.
도 6은 상처의 질적 비맹검(unblinded) 리뷰가 기준선으로부터 SNF472 치료의 12주차에 11명의 대상체 중 8명(72.7%)에 대한 개선을 보고한 것을 도시한다. 악화된 2명의 환자 중 한 명은 검출 가능한 SNF472 혈장 수준을 갖지 않았다. 다른 환자는 기준선과 동일하였다.
도 7은 기준선과 12주차에 원발성 병변에 대한 질적 상처 평가에 대한 대표적인 이미지를 도시한다. *혈장 SNF472 농도는 병변이 악화된 대상체 6에서 정량화 한계 아래였다; 혈장 SNF472 농도는 모든 다른 대상체에서 예상된 범위에 있었다.
도 8은 6개의 X 중 2개가 OPSO2 2-이고 나머지 X는 OSO3인 대표적인 이노시톨 포스페이트 유사체를 도시한다. 4,6-다이-(O-티오포스페이트)-이노시톨-1 ,2,3,5-테트라-O-설페이트의 4개의 특정 형태가 도시된다.
도 9는 본 개시의 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있는 이노시톨 포스페이트 유사체 및 이노시톨 포스페이트 유도체를 도시한다. 도시된 분자는 미오-이노시톨-펜타키스포스페이트-2-PEG400, 미오-이노시톨 헥사키스설페이트(미오-이노시톨 헥사설페이트), 및 실로-미오-이노시톨 헥사키스설페이트(실로-이노시톨 헥사설페이트)이다.
도 10은 본 개시의 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있는 이노시톨 포스페이트 유사체 및 이노시톨 포스페이트 유도체를 도시한다. X는 독립적으로 인 및/또는 황 함유 기, 예컨대, 포스페이트, 설페이트, 또는 티오포스페이트를 나타낸다. R1은 이종성 모이어티, 예컨대, PEG 또는 PG를 나타낸다.
도 11은 본 개시의 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있는 예시의 이노시톨 포스페이트 유사체 및 이노시톨 포스페이트 유도체를 도시한다. R1은 이종성 모이어티, 예컨대, PEG 또는 PG를 나타낸다. n은 2 내지 200일 수 있다.
도 12는 본 개시의 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있는 예시의 이노시톨 포스페이트 유사체 및 이노시톨 포스페이트 유도체를 도시한다. n은 2 내지 200일 수 있다.
도 13은 본 개시의 방법을 실시하기 위해 사용될 수 있는 예시의 이노시톨 포스페이트 유사체 및 이노시톨 포스페이트 유도체를 도시한다. n은 2 내지 200일 수 있다.
본 개시는 일반적으로 이소성 석회화, 및 특히 저항성 칼슘형성 석회화의 치료를 위한 조성물, 투여량, 투여 양생법, 방법, 제약학적 조성물 및 제형, 사용 방법, 제조 물품, 및 키트를 제공한다. 개시는 적어도 한 용량의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것의 조합)를 본원에 개시된 투여량, 예컨대 1일당 kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 투여량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 이소성 석회화 및/또는 그것의 결과를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 투여량의 투여는 대상체에서 이소성 석회화 및/또는 그것의 결과를 효과적으로 치료 및/또는 예방한다.
개시는 또한 본원에 개시된 용량, 예컨대, kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 용량을 대상체에게 투여하기에 충분한 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것들의 조합)의 양을 포함하는 투여 형태를 제공한다. 또한 예컨대, kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 용량을 대상체에게 투여하기에 충분한 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것들의 조합)의 양을 포함하는 제약학적 조성물 및 제형이 제공된다.
개시는 또한 대상체에게 투여하기에 충분한 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것들의 조합)의 양, 예컨대, kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 용량, 또는 다중 용량을 함유하는 적어도 한 용기 또는 콘테이너, 뿐만 아니라 본원에 개시된 방법에 따라 그러한 용량을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 제조 물품 및 키트를 제공한다.
본 개시가 보다 쉽게 이해될 수 있게 하기 위해, 특정 용어가 먼저 하기에서 정의된다. 본 출원에서 사용되는 바, 그렇지 않으면 본원에서 분명하게 제공되는 것을 제외하고, 다음 용어는 각각 하기에 제시된 의미를 가져야 한다. 추가적인 정의는 출원 전체에서 제시된다.
I. 정의
개시는 그룹의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 관련된 측면을 포함한다. 개시는 그룹 구성원의 하나 이상, 또는 전부가 주어진 생성물 또는 과정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 그렇지 않으면 관련된 측면을 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 개시가 관련되는 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 예를 들어, 문헌: The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; 및 Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press는 본 개시에서 사용된 많은 용어의 일반 사전을 숙련자에게 제공한다.
단위, 첨자, 및 기호는 그것들의 국제 단위계(Systeme International de Unites (SI)) 승인 형태로 표시된다. 숫자 범위는 그 범위를 규정하는 수를 포함한다. 값의 범위가 인용되는 경우, 그 범위의 인용된 상한과 하한 사이의 각각의 개재하는 정수 값, 및 그것의 각각의 분율이, 그러한 값 사이의 각각의 하위범위와 함께 또한 구체적으로 개시되는 것이 이해되어야 한다. 임의의 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나 배제될 수 있고, 두 한계 중 어느 하나가 포함되거나, 둘 다 포함되지 않거나, 또는 둘 다 포함되는 경우의 각각의 범위 또한 발명에 포함된다.
값이 분명하게 인용되는 경우, 인용된 값과 거의 동일한 정량 또는 양인 값은 발명의 범주 내에 또한 있는 것으로 이해되어야 한다. 조합이 개시되는 경우, 그 조합의 요소의 각각의 하위조합이 또한 구체적으로 개시되며 발명의 범주 내에 있다. 역으로, 상이한 요소 또는 요소의 그룹이 개별적으로 개시되는 경우, 그것들의 조합 또한 개시된다. 발명의 임의의 요소가 복수의 대체물을 가지는 것으로 개시되는 경우, 각각의 대안이 단독으로 또는 다른 대체물과의 임의의 조합으로 배제되는 발명의 예가 또한 본원에 개시된다; 발명의 하나 이상의 요소가 그러한 배제를 가질 수 있고, 그러한 배제를 가지는 요소의 모든 조합이 본원에 개시된다.
약: 본원에서 사용되는 용어 "약"은 기술분야에 숙련된 지식을 가진 사람에 의해 측정되는 바, 부분적으로 값 또는 조성이 측정되거나 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 좌우될 특정 값 또는 조성에 대한 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성에 대한 것이다. 예를 들어, "약"은 기술분야에서 실시되는 대로 1 내의 또는 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안으로, "약"은 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 나아가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다.
특정 값 또는 조성이 출원 및 청구범위에 제공될 때, 다르게 진술되지 않는 한, "약"의 의미는 그 특정 값 또는 조성에 대한 허용 가능한 오차 범위 내에 있는 것으로 추정되어야 한다. 용어 "약"이 숫자 범위와 함께 사용될 때, 그것은 경계를 제시된 수치보다 위 및 아래로 확대함으로써 그 범위를 수식한다. 그러므로, "약 10-20"은 "약 10 내지 약 20"을 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 예컨대 10 퍼센트 상향 또는 하향(높거나 낮음)의 변량에 의해, 표시된 값보다 위 및 아래의 수치를 수식할 수 있다.
및/또는: "및/또는"은 본원에서 사용되는 경우 2개의 명시된 특징 또는 구성요소의 각각이 서로와 함께 또는 서로가 없이 특정하게 개시되는 것으로 취급되어야 한다. 그러므로, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음 측면의 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
대략적으로: 본원에서 사용되는 바, 용어 "대략적으로"는, 관심 있는 하나 이상의 값에 적용될 때, 진술된 참조 값에 유사한 값을 나타낸다. 특정 측면으로, 용어 "대략적으로"는 다르게 진술되거나 맥락으로부터 분명하게 다르지 않는 한(그러한 수가 가능한 값의 100%를 초과할 수 있는 경우는 제외됨) 진술된 참조 값의 어느 방향으로든(보다 크거나 또는 보다 작거나) 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 미만 내에 속하는 값의 범위를 나타낸다.
포함하는: 측면이 본원에서 언어 "포함하는"으로 기술되는 모든 경우, 그렇지 않으면 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"의 관점에서 기술되는 유사한 측면이 또한 제공되는 것으로 이해된다.
화합물: 본원에서 사용되는 바, 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 이성질체 및 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "이성질체"는 화합물의 임의의 기하학적 이성질체, 호변체, 양쪽성 이온, 입체이성질체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고 그로써 입체이성질체, 예컨대 이중 결합 이성질체(즉, 기하학적 E/Z 이성질체) 또는 부분입체 이성질체(예컨대, 거울상 이성질체(즉, (+) 또는 (-)) 또는 시스/트란스 이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 입체적으로 순수한 형태(예컨대, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한) 및 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물, 예컨대, 라세미 화합물을 포함한, 본원에 기술된 화합물의 임의의 및 모든 이성질체를 포함한다. 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물 및 그것을 그것의 구성요소 거울상 이성질체 또는 입체이성질체로 분해하는 수단은 잘 알려져 있다. 본 개시의 화합물, 염, 또는 착체는 기본적인 방법에 의해 용매화물 및 수화물을 형성하기 위해 용매 또는 물 분자와 함께 제조될 수 있다. 일부 측면으로, 용어 화합물은 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 나타내기 위해 사용된다.
이소성 석회화의 결과: 이소성 석회화를 나타내기 위해 사용된 용어 "이소성 석회화의 결과" 또는 용어 "그것의 결과"는 이소성 석회화, 예컨대, 저항성 칼슘형성 석회화의 존재와 관련된 임의의 합병증을 나타낸다. 이런 유형의 합병증은 예를 들어 기능적 합병증(예컨대, 움직임 및 관절 기능의 범위의 제한), 통증, 영양 합병증(예컨대, 허혈 또는 피부 및/또는 피하 조직의 괴사), 감염, 또는 그것들의 조합일 수 있다.
이소성 석회화: 본원에서 사용되는 용어 "이소성 석회화"는 조직, 특히 연조직에서의 칼슘 염의 모든 병리적 침전 또는 임의의 골성장을 나타낸다. 칼슘의 병리적 결정화에 관련된 질환 및/또는 상태의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 대동맥 협착(aortic stenosis), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 피부 석회증(calcinosis cutis), 저항성 칼슘형성(CUA), 심혈관 사망률, 연골석회화증(chondrocalcinosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease), 중요 사지 허혈(critical limb ischemia), 신장 이식 생착 실패(failure of renal transplant graft) 및 말초 동맥 질환, 유아의 일반적인 동맥 석회화(general arterial calcification of infancy, GACI), 신장 결석(kidney stones), 심근 경색(myocardial infarction), 신석회화증(nephrocalcinosis), 골다공증(osteoporosis), 원발성 과옥살산뇨증(primary hyperoxaluria, PH), 만성 신장 질환의 진행, 가성 통풍(pseudogout), 탄력섬유성위황색종(pseudoxanthoma elasticum, PXE), 판막 석회화(valvular calcification), 혈관 석회화, 및 혈관 경직(vascular stiffening)을 들 수 있다. 일부 측면으로, 이소성 석회화는, 예컨대, 전이성 석회화, 이영양성 석회화, 의원성 석회화, 특발성 석회화, 저항성 칼슘형성과 관련된 석회화, 피하 이소성 골화증이다. 한 특정 측면으로, 이소성 석회화는 저항성 칼슘형성 석회화이다.
유효량: 본원에서 사용되는 바, (i) 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것들의 조합), (ii) 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 본원에 개시된 임의의 투여 형태, 제약학적 조성물, 또는 제형, 또는 (iii) 본 개시의 이노시톨 포스페이트와 하나 이상의 추가 치료제와의 조합과 관련하여 용어 치료제의 "유효량"은 유익한 또는 원하는 결과를 이루기에 충분한 양이다. 일부 측면으로, 유익한 또는 원하는 결과는, 예를 들어, 임상 결과이고, 그로써, "유효량"은 적용되는 상황에 따라 좌우된다. 예를 들어, 이소성 석회화를 치료하는 치료제가 투여되는 맥락에서, 치료제의 유효량은, 예를 들어, 치료제의 투여 전 대상체에서 또는 치료제의 투여가 없는 대조군 대상체의 집단에서 관찰된 석회화와 비교하여, 석회화의 크기를 줄이거나 감소시키기에 및/또는 석회화의 형성 및/또는 성장을 억제하기에 충분한 양이다. 용어 "유효량"은 "유효 용량", "치료적 유효량", 또는 "치료적 유효 용량"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
예방: 본원에서 사용되는 바, 용어 "예방"은 건강을 유지하고 질환 또는 상태의 개시를 방지 또는 지연시키거나 그것의 정도 및/또는 증상의 중증도를 완화시키기 위해 취해지는 수단을 나타낸다. 그러므로, 본원에 개시된 치료제, 예를 들어, (i) 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 (ii) 그것의 조합), 또는 임의의 투여 형태, 제약학적 조성물, 또는 (iv) 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 본원에 개시된 제형, 또는 (iv) 본 개시의 이노시톨 포스페이트와 하나 이상의 추가 치료제와의 조합의 예방적 용도는 유익한 또는 원하는 결과를 이루기에 충분한 그 양에 상응한다. 예를 들어, 임상 결과는 대상체에서 이소성 석회화의 발생을 방지하거나 석회화의 출현을 지연시킬 것이다.
범위: 본원에서 기술되는 바, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는 다르게 표시되지 않는 한, 인용된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우, 그것의 분율(예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
SNF472: 본원에서 사용되는 바, 용어 "SNF472"는 정맥내 미오-이노시톨 헥사포스페이트 제형을 나타낸다. SNF472는 미오-이노시톨 헥사포스페이트를 식염수 용액에 용해시키고, 이어서 pH 조정 및 무균 여과에 의해 제조된다. SNF472는 3가지 상이한 강도로 제조된다: (a) 식염수 용액, pH 5.8 내지 6.2에 제형화된, 5 mL 1회용 바이알 중의 (i) 20 mg/mL 및 (ii) 90 mg/mL 및 (b) 식염수 용액, pH 5.6 내지 6.4에 제형화된, 10 mL 1회용 바이알 중의 30 mg/L.
연조직: 용어 "연조직"은 신체의 다른 구조 및 장기를 연결하거나, 지지하거나, 또는 둘러싸는, 뼈 조직 이외의 조직을 나타낸다.
대상체: "대상체" 또는 "개체" 또는 "동물" 또는 "환자" 또는 "포유류"는 그에 대한 진단, 예후, 또는 치료법이 필요한 임의의 대상체, 특히 포유류 대상체를 의미한다. 포유류 대상체로는, 한정하는 것은 아니지만, 인간, 가축, 농장 동물, 동물원 동물, 스포츠 동물, 애완 동물, 예컨대 개, 고양이, 기니아 피그, 토끼, 래트, 마우스, 말, 축우, 소; 영장류, 예컨대 유인원, 원숭이, 오랑우탄, 및 침팬지; 개과 동물, 예컨대 개 및 늑대; 고양이과 동물, 예컨대 고양이, 사자, 및 호랑이; 말과의 동물, 예컨대 말, 당나귀, 및 얼룩말; 곰, 식용 동물, 예컨대 소, 돼지, 및 양; 유제류, 예컨대 사슴 및 기린; 설치류, 예컨대 마우스, 래트, 햄스터 및 기니아 피그; 등을 들 수 있다. 특정 측면으로, 포유류는 인간 대상체이다. 다른 측면으로, 대상체는 인간 환자이다. 특정 측면으로, 대상체는 병리적 석회화를 가진 또는 병리적 석회화를 나타낼 위험이 있는 인간 환자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 병리적 석회화, 예를 들어 치료를 필요로 하는 저항성 칼슘형성 석회화와 같은 이소성 석회화를 가진 인간 환자이다.
실질적으로: 본원에서 사용되는 바, 용어 "실질적으로"는 관심 있는 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 크기 또는 정도를 나타내는 질적 상태를 나타낸다. 생물학적 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람은 생물학적 및 화학적 현상이, 만약 있다 해도, 거의 완성되지 못하거나 및/또는 완전성으로 진행되지 못하거나 또는 절대적인 결과를 이루거나 회피하지 못하는 것을 이해할 것이다. 그러므로 용어 "실질적으로"는 본원에서 많은 생물학적 및 화학적 현상에 고유한 완전성의 잠재적 결핍을 포착하기 위해 사용된다.
치료제: 본원에서 사용되는 바, 용어 "치료제"는 그것을 필요로 하는 대상체, 특히 이소성 석회화를 앓고 있거나 발병의 위험이 있는 대상체에게 상당한 치료적 이익을 제공할 수 있는 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 조성물을 포함하도록 넓은 의미로 사용된다. 그러므로, 본 개시에 따르는 치료제는 유익한 또는 원하는 결과를 이루기에 충분한 양으로 투여되는, 예를 들어 (i) 본 개시의 임의의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 그것들의 조합), 또는 (ii) 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 본원에 개시된 임의의 투여 형태, 제약학적 조성물, 또는 제형, 또는 (iii) 본 개시의 이노시톨 포스페이트와 하나 이상의 치료제와의 조합일 수 있다.
일부 특정 측면으로, 치료제는 본 개시의 임의의 이노시톨 포스페이트 및 적어도 추가 치료제(예컨대, 표 1 참조) 또는 그것들의 조합을 포함하는 조합된 조성물이다.
용어 치료제는 또한 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 예방제, 진단제, 또는 영상제를 포함하며, 치료제는 예컨대 비경구로 또는 국소적으로 투여된다. 본 개시의 치료제는 이오성 석회화를 치료하는 작용제뿐만 아니라, 석회화의 존재와 관련된 임의의 증상을 개선 및/또는 예방할 수 있는 작용제를 포함한다. 그러므로, 본원에서 정의되는 바와 같이, 용어 치료제는, 예를 들어 염증을 감소 또는 억제할 수 있는 작용제, 환자의 이동성을 증가시키는 작용제, 및 통증을 감소시키는 작용제를 포함할 것이다.
표적 조직: 본원에서 사용되는 바 "표적 조직"은 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 치료제 및/또는 예방제의 전달이 원하는 생물학적 및/또는 약물학적 효과를 초래할 수 있을 관심 있는 임의의 하나 이상의 조직 유형을 나타낸다. 관심 있는 표적 조직의 예로는 특정 조직, 장기, 및 그것의 시스템 또는 그룹을 들 수 있다. 특정 적용에서, 표적 조직은 피하 조직일 수 있다.
국소 투여: 본원에서 사용되는 바, 용어 "국소 투여"는 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 조성물의 국소 경로, 예를 들어 피부, 구멍, 또는 점막으로의 임의의 투여를 나타낸다. 본원에서 사용되는 국소 투여는 피부, 귀, 비강, 질, 요도, 및 직장 투여 경로를 들 수 있다.
치료하는, 치료, 치료법: 본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료법"은 질환의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전하게 완화, 개선, 개량, 이완, 개시의 지연, 진행의 억제, 중증도의 감소, 발생의 감소, 또는 이것들의 임의의 조합을 나타낸다. 예를 들어, 저항성 칼슘형성을 "치료하는"은 예컨대, 석회화를 억제하거나, 석회화의 크기를 감소시키거나, 생존을 증가시키거나, 이동성을 증가시키거나, 통증을 감소시키거나, 또는 이것들의 임의의 조합을 나타낼 수 있다.
본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 치료는 질환, 장애, 및/또는 상태의 신호를 나타내지 않는 대상체에게, 및/또는 질환, 장애, 및/또는 상태의 초기 신호만을 나타내는 대상체에게, 예컨대 (i) 질환, 장애, 및/또는 상태와 관련된 병리의 발생 위험을 감소시키거나, (ii) 질환, 장애, 및/또는 상태의 개시, 또는 상기 질환, 장애, 및/또는 상태와 관련된 병리의 개시를 지연시키거나, 또는 (iii) 질환, 장애, 및/또는 상태 또는 상기 질환, 장애, 및/또는 상태와 관련된 병리의 증상 및/또는 후속을 완화시킬 목적으로 투여될 수 있다.
그러므로, 일반적으로, 용어 "치료"는 (i) 질환 또는 병리적 상태의 억제, 달리 표현하면 발생 또는 그것의 진행의 둔화 또는 중단; (ii) 질환 또는 병리적 상태의 완화, 달리 표현하면, 상기 질환 또는 병리적 상태, 또는 그것의 증상의 퇴보의 유발; (iii) 질환 또는 병리적 상태의 안정화, 및 (iv) 이것들의 임의의 조합을 포함한, 대상체에서 관심 있는 질환 또는 병리적 상태의 결과로서 유발된 효과를 상쇄하는 것을 나타낸다.
ug, uM, uL: 본원에서 사용되는 바, 용어 "ug", "uM", 및 "uL"는 각각 "μg", "μM", 및 "μL"와 상호교환적으로 사용된다.
II. 이소성 석회화의 치료
본 개시는 적어도 한 용량의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)를 대상체에게 1일당 kg당 약 5 mg 내지 10 mg의 투여량(예컨대, 약 6 mg 내지 약 9 mg/kg/일, 예컨대 6 mg/kg/일 또는 9 mg/kg/일의 투여량)으로, 가변적인 기간(예컨대, 약 1주 내지 약 32주) 동안 적어도 주 1회(예컨대, 주 1회, 2회, 또는 3회) 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 이소성 석회화, 예컨대, 저항성 칼슘형성 석회화, 및/또는 그것의 결과를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 투여량의 투여는 대상체에서 이소성 석회화 및/또는 그것의 결과를 효과적으로 치료 및/또는 예방한다.
본 개시의 맥락에서, 용어 "이노시톨 포스페이트"뿐만 아니라 용어 "이노시톨 포스페이트 유사체" 또는 "이노시톨 포스페이트 유도체"는 식 I로 표시되는 화합물, 본 개시의 섹션 III에서 개시된 화합물, 섹션 IV에서 개시된 하나 이상의 이종성 모이어티를 포함하는 섹션 III에서 개시된 화합물, 뿐만 아니라 전문이 참조로 본원에 포함되는 본원에 참조된 특허 및 특허 출원에서 개시된 화합물을 나타낸다.
본 개시의 화합물은 나트륨 헥사메타포스페이트, 나트륨 폴리포스페이트(Graham 염), 또는 피로포스페이트와 같은 기술분야에 알려져 있는 다른 포스페이트-함유 화합물을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이노시톨 포스페이트"(및 그것의 문법적 변형)는 이노시톨 고리 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 포스페이트 기, 또는 그것들의 조합을 가진 화합물을 나타낸다. 미오-이노시톨 헥사포스페이트(IP6)는 예시의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다. 일부 측면으로, 이노시톨 포스페이트는 순수하거나(예컨대, 이노시톨 포스페이트 종의 99% 이상이 동일한 종임, 예를 들어, IP6) 또는 실질적으로 순수하다(예컨대, 이노시톨 포스페이트 종의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%가 동일 종임, 예를 들어, IP6). 일부 측면으로, 이노시톨 포스페이트는, 예컨대, 가변 량의 IP1, IP2, IP3, IP4, IP5, 및 IP6을 포함하는 혼합물이다. 일부 측면으로, 이노시톨 포스페이트는 라세미 혼합물이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이노시톨 포스페이트 유사체"(및 그것의 문법적 변형)는 이노시톨 고리와 관련하여 상이한 탄소 수(즉, 5 또는 7개의 탄소), 및/또는 적어도 하나의 설페이트 또는 티오포스페이트 기를 가진 고리를 가지는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 5, 6, 또는 7개의 탄소 및 적어도 하나의 포스페이트, 설페이트, 또는 티오포스페이트 기를 가진 고리를 포함하는 화합물은 이노시톨 포스페이트 유사체로 간주될 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이노시톨 포스페이트 유도체"(및 그것의 문법적 변형)는 이종성 모이어티(즉, 포스페이트, 설페이트, 또는 티오포스페이트가 아닌 기)로 유도체화된 "이노시톨 포스페이트" 또는 "이노시톨 포스페이트 유사체"를 나타낸다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 이종성 모이어티를 포함하는 이노시톨 펜타설페이트, 또는 폴리글리세롤 이종성 모이어티를 포함하는 미오-이노시톨 헥사포스페이트가 이노시톨 포스페이트 유도체로 간주될 것이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이종성 모이어티"(및 그것의 문법적 변형)는 포스페이트, 설페이트, 또는 티오포스페이트가 아니고, 그런 화합물에 바람직한 특성을 부여하는, 이노시톨 포스페이트 유도체의 기 또는 치환기를 나타낸다. 예를 들어, 이종성 모이어티(예컨대, 폴리글리세롤 또는 폴리에틸렌글리콜)는 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 일부 측면으로, 이종성 모이어티는 다수의 바람직한 특성을 부여할 수 있다; 예컨대, 폴리글리세롤 및 폴리에틸렌글리콜은 화합물의 용해도를 증가시키는 것과 화합물의 제거율을 감소시키는 것을 모두 할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "개시의 이노시톨 포스페이트" 및 "본 개시의 이노시톨 포스페이트" 및 이것들의 문법적 변형은 "이노시톨 포스페이트", "이노시톨 포스페이트 유사체", "이노시톨 포스페이트 유도체", 및 그것들의 조합을 포함하는 일반적인 용어이다. 일부 측면으로, 용어 "본 개시의 이노시톨 포스페이트"는 "이노시톨 포스페이트", "이노시톨 포스페이트 유사체", "이노시톨 포스페이트 유도체", 또는 그것들의 조합, 및 적어도 하나의 추가 치료제(예컨대, 표 1 참조)를 포함하는 조성물을 포함한다.
5, 6, 또는 7개의 탄소를 가지며 적어도 하나의 설페이트, 또는 티오포스페이트 기를 포함하지만 포스페이트 기는 없는 고리를 포함하는 본 개시의 화합물은 여전히 "이노시톨 포스페이트 유사체" 또는 본 개시의 맥락에서의 "이노시톨 포스페이트 유사체"로 여겨질 것이다. 그러므로, 용어 "본 개시의 이노시톨 포스페이트"는 포스페이트-함유 화합물뿐만 아니라 5, 6, 또는 7개의 탄소 및 적어도 하나의 설페이트, 또는 티오포스페이트 기를 가지는 고리를 포함하는, 포스페이트 기가 없는 화합물을 포함한다.
대표적인 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 도 8-13에 제시된다. 도 10은 이노시톨 포스페이트의 많은 예를 제시하며, 그것들은 모두 미오 형태이다. 미오-이노시톨 외에, 이노시톨의 다른 자연적으로 발생하는 입체이성질체는 실로-, 뮤코-, 1D-클로로-, 1L-카이로-, 네오-이노시톨, 알로-, 에피-, 및 시스-이노시톨이다. 그것들의 명칭이 나타내는 것처럼, 1L- 및 1D-카이로 이노시톨은 이노시톨 거울상 이성질체의 유일한 쌍이지만, 그것들은 미오-이노시톨이 아니라 서로의 거울상 이성질체이다. 개시에 제시된 임의의 예시의 이노시톨 포스페이트는 표시된 대표적인 형태에 한정되는 것이 아닌 것이 이해되어야 한다. 그러므로, 예를 들어, 도 10에 제시된 예는 또한 실로-, 뮤코-, 1D-클로로-, 1L-카이로-, 네오-이노시톨, 알로-, 에피-, 및 시스-이노시톨 형태인, 상응하는 등가물을 포함할 것이다. 그것의 가장 안정적인 형태로, 미오-이노시톨 이성질체는 의자 형태를 가정하여, 최대 수의 하이드록실을 서로 가장 멀리 떨어진 수평 위치로 이동시킨다. 이런 형태에서, 천연 미오 이성질체는 6개의 하이드록실 중 5개(제1, 제3, 제, 제5, 및 제6)가 수평으로 있는 반면, 제2 하이드록실기는 축에 있는 구조를 가진다.
미오(myo): , 실로(scyllo): , 뮤코(muco): , ID-카이로(ID-chiro): , IL-카이로(IL-chiro): , 네오(neo): , 알로(allo): , 에피(epi): , 시스(cis): .
본원에서 사용되는 바, 용어 "용량" 또는 "본 개시의 용량"은 24시간 동안 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여될 본 개시의 이노시톨 포스페이트의, 예컨대, g 또는 g/kg의 총 양을 나타낸다.
본 개시의 맥락에서, 용어 "투여량" 또는 "본 개시의 투여량"은 일정 시간 동안 대상체에게 투여되는 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용량을 나타낸다.
용량은 대상체의 허용된 표준 중량을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 이상적인 체중(IBW)은 다음과 같이 산정된다: 5피트 이상 각 인치에 대해 IBW(kg) =50+2.3 kg(남성); 5피트 이상 각 인치에 대해 IBW(kg) =45.5+2.3 kg(여성). 그러므로, 예를 들어, 60 kg의 이상적인 체중을 가정하는 대상체에게 1일당 5 mg/kg의 투여량의 투여를 포함하는 양생법의 일부로서 투여된 이노시톨 헥사포스페이트의 용량은 300 mg의 이노시톨 헥사포스페이트로 이루어질 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체 연령, 체중, 체표면, 신장 정화율, 성별, 병리적 상태, 투여 경로, 하나 이상의 다른 약물의 동시 투여, 및 광범위한 생리적 및 심리적 요인을 토대로 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 조정될 수 있다. 예컨대, Pan et al.(2016) Patient Prefer Adherence 10: 549-560; Pai et al.(2012) Pharmacotherapy 32:856-868; Hacker et al.(2009) "Pharmacology: Principles and Practice", Academic Press; 및 거기에서 인용된 참고문헌(이것들은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함됨) 참조.
본원에서 사용되는 용어 "mg/kg"은 대상체의 체질량(체중)의 kg당 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 mg을 나타낸다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법에 따라 투여될 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 유효 용량은, 예를 들어, 관련된 화합물의 상대적인 효능, 치료되는 장애의 중증도, 및 대상체의 중량에 좌우될 것이다. 일부 측면으로, 대상체에게 투여될 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용량은, 예컨대, 참조 화합물(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)과 비교하여 그것의 결정화를 억제하는 능력을 토대로 계산될 것이다.
예를 들어, 주어진 본 개시의 이노시톨 포스페이트가 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 결정화를 억제하는 능력과 동등한 결정화 억제 능력을 가진다면, 일반적으로 동일한 용량이 사용될 것이다. 역으로, 주어진 본 개시의 이노시톨 포스페이트가 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 결정화를 억제하는 능력의 50%인 결정화 억제 능력을 가진다면, 일반적으로 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 용량의 2배가 사용될 수 있을 것이다. 다른 말로 하면, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 용량과 관련하여 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 추정된 용량은 그것들의 각각의 결정화 억제 능력(또는 이소성 석회화를 치료하는 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 능력과 관련된 다른 측정 가능한 특성) 사이의 비율의 역수 값일 것이다. 따라서,
용량화합물 x= 용량IP6 x 1/(특성화합물 x/특성IP6)이고,
식에서 특성은, 예컨대, 수산화인회석 결정화 억제 능력, 핵화 억제 능력, 또는 이소성 결정화, 예컨대, 저항성 칼슘형성 석회화와 관련된 임의의 증상을 감소, 억제, 또는 방지하는 능력일 수 있다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 결정화 억제 능력의 측정은 시험관내에서 수행된다. 다른 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 결정화 억제 능력의 측정은 생체내에서 수행된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 식 I의 화합물, 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 조합을 포함한다:
식에서
(i) R1, R3, R5, R7, R9, 및 R11은 독립적으로 OH, 식 II의 화합물, 또는 식 III의 화합물, 또는 식 IV에 대한 화합물을 나타내고:
II, 또는 III, 또는 IV
(ii) R2, R4, R6, R8, R10, R12 및 R13은 H를 나타내며;
(iii) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 적어도 하나는 식 II, 식 III 또는 식 IV의 화합물을 나타내고, 그리고
(iv) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 0, 1, 또는 2개는 이종성 모이어티를 나타낸다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용량은 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 이노시톨 포스페이트 유도체, 또는 이것들의 조합을 포함하며, 단, 이노시톨 포스페이트가 미오-이노시톨 헥사포스페이트인 경우, 용량은 5 mg/kg 또는 10 mg/kg과 동일하지 않다. 일부 측면으로, 치료되는 또는 예방되는 질환 또는 상태가 만성 신장 질환(CKD), 예를 들어, CKD 환자(예컨대, 5기 CKD 환자)에서 저항성 칼슘형성과 관련된 경우, 용량은 5 mg/kg 또는 10 mg/kg과 동일하지 않다. 일부 측면으로, 투여량 요법이 적어도 14일 동안 매일 비-대용량 용량 투여를 포함하는 경우, 용량은 5 mg/kg 또는 10 mg/kg과 동일하지 않다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 또는 약 9.0 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.5 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 6.5 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg 내지 약 8.5 mg/kg, 약 8.5 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg 내지 약 9.5 mg/kg, 또는 약 9.5 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 7.0 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 또는 약 6.0 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 약 5.1 mg/kg, 약 5.2 mg/kg, 약 5.3 mg/kg, 약 5.4 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 5.6 mg/kg, 약 5.7 mg/kg, 약 5.8 mg/kg, 약 5.9 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 6.1 mg/kg, 약 6.2 mg/kg, 약 6.3 mg/kg, 약 6.4 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 6.6 mg/kg, 약 6.7 mg/kg, 약 6.8 mg/kg, 약 6.9 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 7.1 mg/kg, 약 7.2 mg/kg, 약 7.3 mg/kg, 약 7.4 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 7.6 mg/kg, 약 7.7 mg/kg, 약 7.8 mg/kg, 약 7.9 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 8.1 mg/kg, 약 8.2 mg/kg, 약 8.3 mg/kg, 약 8.4 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 8.6 mg/kg, 약 8.7 mg/kg, 약 8.8 mg/kg, 약 8.9 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 9.1 mg/kg, 약 9.2 mg/kg, 약 9.3 mg/kg, 약 9.4 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 약 9.6 mg/kg, 약 9.7 mg/kg, 약 9.8 mg/kg, 약 9.9 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 약 5.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 6.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 7.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 8.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.2 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.3 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.7 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.8 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 9.9 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.1 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.2 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.3 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.4 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.6 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.7 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.8 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 5.9 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.1 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.2 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.3 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.4 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.6 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.7 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.8 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 6.9 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.1 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.2 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.3 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.4 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.6 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.7 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.8 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 7.9 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.1 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.2 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.3 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.4 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.6 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.7 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.8 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 8.9 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.1 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.2 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.3 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.4 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.6 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.7 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.8 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 9.9 mg/kg, 또는 약 5.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 일일 1회, 즉, 단일 일일 용량으로서 투여된다. 일부 측면으로, 일일 용량은 더 작은 용량으로 세분화될 수 있고 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 일부 측면으로, 총 일일 용량은 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 용량, 즉, 다중 일일 용량으로 세분화될 수 있다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 적어도 주 1회 투여된다. 일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 주당 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회 또는 적어도 7회 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 적어도 1주 동안 투여된다. 일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용량은 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31 또는 약 32주 동안 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주, 적어도 16주, 적어도 17주, 적어도 18주, 적어도 19주, 적어도 20주, 적어도 21주, 적어도 22주, 적어도 23주, 적어도 24주, 적어도 25주, 적어도 26주, 적어도 27주, 적어도 28주, 적어도 29주, 적어도 30주, 적어도 31주, 또는 적어도 32주 동안 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 용량은 1주 내지 4주 동안, 1주 내지 8주 동안, 1주 내지 12주 동안, 1주 내지 16주 동안, 1주 내지 20주 동안, 1주 내지 24주 동안, 1주 내지 28주 동안, 1주 내지 32주 동안, 4주 내지 8주 동안, 4주 내지 12주 동안, 4주 내지 16주 동안, 4주 내지 20주 동안, 4주 내지 24주 동안, 4주 내지 28주 동안, 4주 내지 32주 동안, 8주 내지 12주 동안, 8주 내지 16주 동안, 8주 내지 20주 동안, 8주 내지 24주 동안, 8주 내지 28주 동안, 8주 내지 32주 동안, 12주 내지 16주 동안, 12주 내지 20주 동안, 12주 내지 24주 동안, 12주 내지 28주 동안, 12주 내지 32주 동안, 16주 내지 20주 동안, 16주 내지 24주 동안, 16주 내지 28주 동안, 16주 내지 32주 동안, 20주 내지 24주 동안, 20주 내지 28주 동안, 20주 내지 32주 동안, 24주 내지 28주 동안, 24주 내지 32주 동안, 또는 28주 내지 32주 동안 투여된다.
특정 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용량(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 6 mg/kg/일 또는 9 mg/kg/일 용량으로서)은 주 3회 투여된다. 특정 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용량(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 6 mg/kg/일 또는 9 mg/kg/일 용량으로서)은 적어도 12주 동안 주 3회 투여된다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL이다. 한 특정 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 20,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL이다.
한 특정 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 20,000 μg/mL이다. 다른 특정 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 30,000 μg/mL이다. 또 다른 특정 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 90,000 μg/mL이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL, 약 20,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL, 약 50,000 μg/mL, 약 60,000 μg/mL, 약 70,000 μg/mL, 약 80,000 μg/mL, 약 90,000 또는 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 20,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 약 50,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 약 60,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 약 70,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 약 80,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL, 또는 약 90,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 20,000 μg/mL, 약 10,000 μg/mL 내지 약 30,000 μg/mL, 약 10,000 μg/mL 내지 약 40,000 μg/mL, 약 10,000 μg/mL 내지 약 50,000 μg/mL, 약 10,000 μg/mL 내지 약 60,000 μg/mL, 약 10,000 μg/mL 내지 약 70,000 μg/mL, 약 10,000 μg/mL 내지 약 80,000 μg/mL, 또는 약 10,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 20,000 μg/mL, 약 20,000 μg/mL 내지 약 30,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL 내지 약 40,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL 내지 약 50,000 μg/mL, 약 50,000 μg/mL 내지 약 60,000 μg/mL, 약 60,000 μg/mL 내지 약 70,000 μg/mL, 약 70,000 μg/mL 내지 약 80,000 μg/mL, 약 80,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL, 또는 약 90,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 30,000 μg/mL, 약 20,000 μg/mL 내지 약 40,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL 내지 약 50,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL 내지 약 60,000 μg/mL, 약 50,000 μg/mL 내지 약 70,000 μg/mL, 약 60,000 μg/mL 내지 약 80,000 μg/mL, 약 70,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL, 또는 약 80,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 40,000 μg/mL, 약 20,000 μg/mL 내지 약 50,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL 내지 약 60,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL 내지 약 70,000 μg/mL, 약 50,000 μg/mL 내지 약 80,000 μg/mL, 약 60,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL, 또는 약 70,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 50,000 μg/mL, 약 20,000 μg/mL 내지 약 60,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL 내지 약 70,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL 내지 약 80,000 μg/mL, 약 50,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL, 또는 약 60,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 60,000 μg/mL, 약 20,000 μg/mL 내지 약 70,000 μg/mL, 약 30,000 μg/mL 내지 약 80,000 μg/mL, 약 40,000 μg/mL 내지 약 90,000 μg/mL, 또는 약 50,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 10,000 μg/mL 내지 약 55,000 μg/mL, 또는 약 55,000 μg/mL 내지 약 100,000 μg/mL의 본 개시의 이노시톨 포스페이트이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 125 mM이다. 일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 25 mM, 약 39 mM 또는 약 114 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM, 약 13 mM, 약 14 mM, 약 15 mM, 약 16 mM, 약 17 mM, 약 18 mM, 약 19 mM, 약 20 mM, 약 21 mM, 약 22 mM, 약 23 mM, 약 24 mM, 약 25, 약 26 mM, 약 27 mM, 약 28 mM, 약 29 mM, 약 30 mM, 약 31 mM, 약 32 mM, 약 33 mM, 약 34 mM, 약 35 mM, 약 36 mM, 약 37 mM, 약 38 mM, 약 39 mM, 약 40 mM, 약 41 mM, 약 42 mM, 약 43 mM, 약 44 mM, 약 45 mM, 약 46 mM, 약 47 mM, 약 48 mM, 약 49 mM, 약 50 mM, 약 51 mM, 약 52 mM, 약 53 mM, 약 54 mM, 약 55 mM, 약 56 mM, 약 57 mM, 약 58 mM, 약 59 mM, 약 60 mM, 약 61 mM, 약 62 mM, 약 63 mM, 약 64 mM, 약 65 mM, 약 66 mM, 약 67 mM, 약 68 mM, 약 69 mM, 또는 약 70 mM. 약 71 mM, 약 72 mM, 약 73 mM, 약 74 mM, 약 75 mM, 약 76 mM, 약 77 mM, 약 78 mM, 약 79 mM, 약 80 mM, 약 81 mM, 약 82 mM, 약 83 mM, 약 84 mM, 약 85 mM, 약 86 mM, 약 87 mM, 약 88 mM, 약 89 mM, 약 90 mM, 91 mM, 약 92 mM, 약 93 mM, 약 94 mM, 약 95 mM, 약 96 mM, 약 97 mM, 약 98 mM, 약 99 mM, 약 100 mM, 약 101 mM, 약 102 mM, 약 103 mM, 약 104 mM, 약 105 mM, 약 106 mM, 약 107 mM, 약 108 mM, 약 109 mM, 약 110 mM, 약 111 mM, 약 112 mM, 약 113 mM, 약 114 mM, 약 115 mM, 약 116 mM, 약 117 mM, 약 118 mM, 약 119 mM, 약 120 mM, 약 121 mM, 약 122 mM, 약 123 mM, 약 124 mM, 약 125 mM, 약 126 mM, 약 127 mM, 약 128 mM, 약 129 mM, 약 130 mM, 약 131 mM, 약 132 mM, 약 133 mM, 약 134 mM, 또는 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 20 mM, 약 20 mM 내지 약 30 mM, 약 30 mM 내지 약 40 mM, 약 40 mM 내지 약 50 mM, 약 50 mM 내지 약 60 mM, 약 60 mM 내지 약 70 mM, 약 70 mM 내지 약 80 mM, 약 80 mM 내지 약 90 mM, 약 90 mM 내지 약 100 mM, 약 100 mM 내지 약 110 mM, 약 110 mM 내지 약 120 mM, 약 120 mM 내지 약 130 mM, 또는 약 130 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 30 mM, 약 20 mM 내지 약 40 mM, 약 30 mM 내지 약 50 mM, 약 40 mM 내지 약 60 mM, 약 50 mM 내지 약 70 mM, 약 60 mM 내지 약 80 mM, 약 70 mM 내지 약 90 mM, 약 80 mM 내지 약 100 mM, 약 90 mM 내지 약 110 mM, 약 100 mM 내지 약 120 mM, 또는 약 110 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 40 mM, 약 20 mM 내지 약 50 mM, 약 30 mM 내지 약 60 mM, 약 40 mM 내지 약 70 mM, 약 50 mM 내지 약 80 mM, 약 60 mM 내지 약 90 mM, 약 70 mM 내지 약 100 mM, 약 80 mM 내지 약 110 mM, 약 90 mM 내지 약 120 mM, 또는 약 100 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 50 mM, 약 20 mM 내지 약 60 mM, 약 30 mM 내지 약 70 mM, 약 40 mM 내지 약 80 mM, 약 50 mM 내지 약 90 mM, 약 60 mM 내지 약 100 mM, 약 70 mM 내지 약 110 mM, 약 80 mM 내지 약 120 mM, 약 90 mM 내지 약 130 mM, 또는 약 100 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 60 mM, 약 20 mM 내지 약 70 mM, 약 30 mM 내지 약 80 mM, 약 40 mM 내지 약 90 mM, 약 50 mM 내지 약 100 mM, 약 60 mM 내지 약 110 mM, 약 70 mM 내지 약 120 mM, 약 80 mM 내지 약 130 mM, 또는 약 90 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 135 mM, 약 20 mM 내지 약 135 mM, 약 30 mM 내지 약 135 mM, 약 40 mM 내지 약 135 mM, 약 50 mM 내지 약 135 mM, 약 60 mM 내지 약 135 mM, 약 70 mM 내지 약 135 mM, 약 80 mM 내지 약 135 mM, 약 90 mM 내지 약 135 mM, 약 100 mM 내지 약 135 mM, 약 110 mM 내지 약 135 mM, 약 120 mM 내지 약 135 mM, 또는 약 130 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 각 용량 중의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 농도는 약 12.5 mM 내지 약 20 mM, 약 12.5 mM 내지 약 30 mM, 약 12.5 mM 내지 약 40 mM, 약 12.5 mM 내지 약 50 mM, 약 12.5 mM 내지 약 60 mM, 약 12.5 mM 내지 약 70 mM, 약 12.5 mM 내지 약 80 mM, 약 12.5 mM 내지 약 90 mM, 약 12.5 mM 내지 약 100 mM, 약 12.5 mM 내지 약 110 mM, 약 12.5 mM 내지 약 120 mM, 약 12.5 mM 내지 약 130 mM, 또는 약 12.5 mM 내지 약 135 mM이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 또는 그것들의 조합)의 용량은 예를 들어, 정맥내로, 복강내로, 근육내로, 동맥내로 또는 피하로와 같이 비경구로 투여될 수 있다. 대안으로, 화합물은 혈액 투석, 혈액 여과, 또는 복강 투석 용액의 구성요소로서 투여될 수 있다. 일부 측면으로, 비경구 투여는 대용량 주사에 의한 또는 정맥내 주입에 의한 것이다. 일부 측면으로, 투여는 국소적이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 임의의 적절한 방법, 예컨대, 비-대용량 유형 방출 또는 효과를 유발하는 방법, 예컨대 혈관내(예를 들어 정맥내) 주입, 다른 비경구(피하, 피하 데포, 복강내, 근육내, 피내, 척수강내, 경막외, 척추 또는 기술분야에 숙련된 사람에게 알려져 있는 다른 것), 국소적(비강내, 흡입, 질내, 경피 또는 기술분야에 숙련된 사람에게 알려져 있는 다른 것), 장(경구, 혀밑, 직장, 등) 투여, 경구, 척추, 복강내 제제 또는 기술분야에 숙련된 사람에게 알려져 있는 다른 것에 의해 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 파괴 및 조직의 파괴를 통한 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 그러므로 비경구 투여는, 한정하는 것은 아니지만, 조성물의 주사에 의한, 수술적 절개를 통한 조성물의 적용에 의한, 조직-침투 비수술적 상처를 통한 조성물의 적용에 의한, 등에 의한 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 특히, 비경구 투여로, 한정하는 것은 아니지만, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기법을 포함하는 것이 고려된다.
투석으로 치료된 환자의 특별한 경우에, 매우 적절한 투여 방법은 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 직접 환자에게 정맥내로 주사하는 대신 투석 장치를 통해(필터 전 또는 후에) 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 투여(예컨대, 비-대용량 유형 투여)로 이루어진다. 그러므로, 혈액은 그것이 환자를 떠나 투석 회로를 통해 순환함에 따라 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)로 치료될 수 있고 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 함유하는 혈액이 신체로 복귀될 때, 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 일련의 장점을 나타내는 방식으로 혈액에 도입되었다.
투석 환자의 경우에, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)를 투석 장치를 통해 투여하는 것은 혈액이 신체로 복귀되기 전에 투석 유체와 평형을 이루도록 하며; 그로써 비록 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)가 이온 칼슘을 격리시킬 수 있지만, 이런 사실은 혈액이 투석 필터를 통과할 때 보상되므로, 상기 부작용이 제거되고 안전성 프로파일이 상당히 개선된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "장기간 방출", "느린 방출", 또는 "비-대용량"은 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)를 혈류로 느리게 방출함으로써 상당한 수준이 "대용량 유형" 투여에 대한 시간보다 더 긴 시간 동안 혈장에서 유지되도록 하는 투여 형태를 나타낸다. 대용량 유형 투여는, 예를 들어 10초 미만(또는 20, 30, 40, 50, 60초 미만)의 빠른 정맥내 주사, 또는 대략적으로 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 미만에 걸친 정맥내 주입을 포함한다.
본 개시의 특정 측면으로, 미오-이노시톨 헥사포스페이트(또는 SNF472와 같은 미오-이노시톨 헥사포스페이트를 포함하는 제형)는 정맥내 주입을 통해 정맥내로 투여된다. 본 개시의 다른 특정 측면으로, 미오-이노시톨 헥사포스페이트는 피하로 투여된다. 본 개시의 또 다른 특정 측면으로, 미오-이노시톨 헥사포스페이트는 국소적으로 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)이 투석이 진행 중인 환자에게 투여될 때 그러한 투여(예컨대, 주입을 통한 정맥내 투여)는 투석 치료 중에 일어날 수 있다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)는 투석 치료 전에 투여된다. 일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 투석 치료 후에 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)는 투석 치료 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 25시간, 약 26시간, 약 27시간, 약 28시간, 약 29시간, 약 30시간, 약 31시간, 약 32시간, 약 33시간, 약 34시간, 약 35시간, 약 36시간, 약 37시간, 약 38시간, 약 39시간, 약 40시간, 약 41시간, 약 42시간, 약 43시간, 약 44시간, 약 45시간, 약 46시간, 약 47시간 또는 약 48시간 전에 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)는 투석 치료 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 25시간, 약 26시간, 약 27시간, 약 28시간, 약 29시간, 약 30시간, 약 31시간, 약 32시간, 약 33시간, 약 34시간, 약 35시간, 약 36시간, 약 37시간, 약 38시간, 약 39시간, 약 40시간, 약 41시간, 약 42시간, 약 43시간, 약 44시간, 약 45시간, 약 46시간, 약 47시간 또는 약 48시간 후에 투여된다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 투여량의 대상체에의 투여는 수산화인회석 결정의 형성 및/또는 성장, 및 이소성 석회화에서 수산화인회석 결정의 침전을 억제한다. 일부 측면으로, 이소성 석회화는, 예컨대, 저항성 칼슘형성 석회화, 전이성 석회화, 이영양성 석회화, 의원성 석회화, 특발성 석회화, 또는 피하 이소성 골화증이다.
일부 측면으로, 이소성 석회화의 결과는, 예컨대, (i) 기능적 합병증, (ii) 통증, (iii) 영양 합병증, (iv) 감염, 또는 (v) 이것들의 조합이다. 일부 측면으로, 기능 합병증은, 예컨대, 움직임 및/또는 관절 기능의 범위의 제한이다. 일부 측면으로, 영양 합병증은, 예컨대, 허혈 및/또는 병변이다. 일부 측면으로, 병변은, 예컨대, 피부 및/또는 피하 조직의 괴사이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 투여량의 대상체에의 투여는 예컨대, Bates-Jensen 상처 평가 도구 또는 기술분야에 알려져 있는 다른 방법에 의해 측정되는 바, 병변의 감소를 유발한다. Bates-Jensen(1992), 상기 동일. 일부 측면으로, 병변의 감소는, 예컨대, 병변의 중증도의 감소, 병변의 크기의 감소, 및 병변의 기간의 감소, 또는 그것들의 조합을 포함한다. 일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 투여량의 대상체에의 투여는 병변 치유의 개선을 유발한다. 일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 투여량의 대상체에의 투여는 통증의 감소를 유발한다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트)의 투여량의 대상체에의 투여는 검증된 상처 관련 QoL 설문지 또는 기술분야에 알려져 있는 다른 방법을 사용함으로써 측정되는 바 전반적 상처 삶의 질(QoL)에 대한 개선을 유발한다. Augustin(2017), 상기 동일. 일부 측면으로, 대상체는 말기 신장 질환을 가진다. 일부 측면으로, 대상체는 혈액 투석 중이다. 일부 측면으로, 대상체는 인간이다.
본 개시는 또한 12 또는 24주 동안 주 3회 투여된, 1일당 kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 투여량으로 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 정맥내 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 그것을 필요로 하는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 및/또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 투여량의 투여는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 및/또는 그것의 결과를 효과적으로 치료 또는 예방한다. 일부 측면으로, 1일당 kg당 약 7 mg의 투여량이 대상체에게 12 또는 24주 동안 주 3회 투여된다.
본 개시는 또한 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 및/또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하기에 충분한 치료적 유효량으로 환자가 취하게 되는 바 12 또는 24주 동안 주 3회 투여된, 대상체에게 1일당 kg당 약 6 mg 내지 9 mg의 투여량의 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 정맥내 용량을 제공한다. 일부 측면으로, 1일당 kg당 약 7 mg의 투여량이 대상체에게 12 또는 24주 동안 주 3회 투여된다.
본 개시는 또한 비경구 또는 국소적 용량의 본 개시의 이노시톨 포스페이트 및 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 투여하기 위한 설명서를 포함하는 적어도 하나의 콘테이너를 포함하는 키트 또는 제조 물품을 제공한다.
III. 이노시톨 포스페이트 조성물
본 개시의 이노시톨 포스페이트는 상기 논의된 것과 같이, 식 I의 화합물, 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 조합을 포함한다:
식에서
(i) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 적어도 하나는 독립적으로 OH, 식 II의 화합물, 또는 식 III의 화합물, 또는 식 IV에 대한 화합물을 나타내고:
II, 또는 III, 또는 IV
(ii) R2, R4, R6, R8, R10, R12 및 R13은 H를 나타내며;
(iii) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 적어도 하나는 식 II, 식 III 또는 식 IV의 화합물을 나타내고, 그리고
(iv) R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 0, 1, 또는 2개는 이종성 모이어티를 나타낸다.
본원에 개시된 식은 임의의 부분입체 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
일부 측면으로, R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 적어도 하나는 독립적으로 H, ―X, ―OX, ―NHX, ―NX2, ―SX, ―OSO3HX, ―OSO3X2 또는 식 II, 식 III 또는 식 IV의 화합물을 나타내며, 여기서 각각의 X는 독립적으로 H, C1-30 알킬, C2-30 알키닐 또는 Cy1을 나타내고, C1-30 알킬, C2-30 알케닐 및 C2-30 알키닐은 독립적으로 하나 이상의 R14로 선택적으로 치환되며 Cy1은 하나 이상의 R15에 의해 선택적으로 치환되고;
Cy1은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있는 탄소고리형 또는 헤테로고리형 3- 내지 10-원 고리를 나타내며, 여기서 상기 헤테로고리는 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지고, 상기 고리는 임의의 이용 가능한 C 원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있으며 Cy1은 각각 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족인 탄소고리형이거나 헤테로고리형인 1 내지 4개의 5- 또는 6-원 고리에 선택적으로 융합되고, 상기 융합된 헤테로고리는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며; 각각의 R13은 독립적으로 H, C1-30 알킬, ―NH2, ―NHC1-30알킬 또는 N(C1-30알킬)2를 나타내고, 여기서 각각의 C1-30 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, ―OH, ―CN 및 ―NO2 기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 ―OH, C1-30 알콕시, C1-30 알킬티오닐, C1-30 아실옥시, 포스페이트, 할로겐, 트라이할로 C1-30 알킬, 니트릴아지드를 나타낸다.
일부 측면으로, 각각의 X는 독립적으로 H, C1-30 알킬 또는 Cy1을 나타내고, 여기서 C1-30 알킬은 하나 이상의 R14에 의해 선택적으로 치환되며 Cy1은 하나 이상의 R15에 의해 선택적으로 치환되고; 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 ―OH, C1-30 알콕시, C1-30 알킬티오닐, C1-30 아실옥시, 포스페이트, 할로겐, 트라이할로C1-30알킬, 니트릴 또는 아지드를 나타낸다. 일부 측면으로, 각각의 X는 H, C1-30알킬 또는 Cy1을 나타낸다. 일부 측면으로, 각각의 X는 H를 나타낸다.
일부 측면으로, 라디칼 R1, R3, R5, R7, R9 및 R11 중 적어도 하나는 독립적으로 식 II, 식 III 또는 식 IV의 화합물을 나타내고, 각각의 R13은 독립적으로 H, C1-30 알킬, ―NH2, ―NHC1-30 알킬 또는 ―N(C1-30 알킬)2를 나타내며, 여기서 각각의 C1-30 알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, ―OH, ―CN 및 ―NO2 기에 의해 선택적으로 치환되고; R2, R4, R6, R8, R10 및 R12는 독립적으로 H를 나타낸다.
다른 측면으로, R1, R3, R5, R7, R9 및 R11은 독립적으로 식 II, 식 III, 또는 식 IV의 화합물을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-30알킬을 나타내고, 여기서 각각의 C1-30알킬은 독립적으로 하나 이상의 할로겐, ―OH, ―CN 및 ―NO2 기에 의해 선택적으로 치환되며; 그리고 R2, R4, R6, R8, R10 및 R12는 독립적으로 H를 나타낸다.
또 다른 측면으로, R1, R3, R5, R7, R9 및 R11은 독립적으로 식 II, 식 III, 또는 식 IV의 화합물을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-30알킬을 나타내고; 그리고 R2, R4, R6, R8, R10 및 R12는 독립적으로 H를 나타낸다.
또 다른 측면으로, R1, R3, R5, R7, R9 및 R11은 독립적으로 식 II, 식 III, 또는 식 IV의 화합물을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 H를 나타내고; 그리고 R2, R4, R6, R8, R10 및 R12는 독립적으로 H를 나타낸다.
특정 측면으로, 화합물은 이노시톨 헥사포스페이트(IP6)이다. 다른 측면으로, 화합물은 이노시톨 모노포스페이트(IP1), 이노시톨 다이포스페이트(IP2), 이노시톨 트라이포스페이트(IP3), 이노시톨 테트라포스페이트(IP4), 또는 이노시톨 펜타포스페이트(IP5)이다. 일부 측면으로, 화합물은 IP1, IP2, IP3, IP4, IP6 및 IP6의 조합을 포함한다. 일부 측면으로, IP6은 생체내 탈인산화에 의해 다른 이노시톨 포스페이트(IP5, IP4, IP3, IP2, IP1)를 형성할 수 있다. 이노시톨은 분자의 임의의 이성질체 형태를 의미하는 것으로 추정된다.
본 개시의 이노시톨 포스페이트는 또한 생리적 탈인산화(또는 설페이트 또는 티오포스페이트 기를 포함하는 화합물의 경우 탈황화 또는 탈티오황화) 동안 대사산물로 생성되는 화합물을 포함한다.
일부 측면으로, 본원에 개시된 방법에 따르는 투여량으로 투여된 화합물은 전술한 가수분해 또는 다른 세포내 또는 세포외 프로세싱 후에 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 유발하는 전구약물이다.
본 개시의 이노시톨 포스페이트는 또한 본원에 개시된 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 및 그것의 유도체의 임의의 조합을 포함한다.
식 I의 모든 화합물은 칼슘-함유 결정에 대한 친화성 및 생체내에서 가수분해되는 충분히 불안정한 결합을 가진 화합물을 제공하는 C―O―P 또는 C―O―S 결합을 함유함으로써, 장기간 투여시 비스포스포네이트의 경우와 마찬가지로 상기 화합물이 신체에서 가수 분해될 수 없는 P-C-P 결합을 포함하고 있기 때문에 뼈 리모델링시 부정적인 영향을 미칠, 뼈에서 수산화인회석(HAP)과 같은 칼슘-함유 결정에 대한 비가역적인 결합을 방지한다. 다른 극단에는 상기 C―O―P 결합을 함유하지 않는 인산화된 화합물, 예컨대 피로포스페이트가 있고, 그것의 P―O―P 결합은 그것이 장에서 너무 쉽게 가수분해되는 것을 의미하고, 그로써 비경구 투여만이 실현 가능한 것을 의미한다. C―O―P 결합, C―O―S 결합, 및 그것들의 조합을 가진 본 개시의 화합물은 그것의 효능 및 신체가 상기 화합물을 제거하는 메커니즘을 나타낸다는 사실로 인해 적당한 중간점을 나타내고, 그로써 부작용의 위험을 감소시킨다(예컨대, P―C―P 결합을 가진 화합물은 생체내에서 수개월의 반감기를 나타낼 수 있고, 그로써 예컨대 뼈 리모델링에 영향을 미친다).
본 개시의 맥락에서 용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 선형, 분지형, 고리형 또는 선형 또는 분지형 측쇄를 가진 고리형일 수 있는 포화된 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 용어 알킬은 프로페닐과 같은 부분적으로 불포화된 탄화수소를 포함한다. 예는 메틸, 에틸, n- 또는 아이소부틸, n- 또는 사이클로헥실이다. 용어 알킬은 헤테로원자에 의해 연결된 또는 가교된 알킬 기로 확장된다. 본 발명의 맥락에서 헤테로 원자는 질소(N), 황(S) 및 산소(O)이다.
"아민 기능" 또는 "아민 기"는 기능 NR'R"이고, 이때 R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1-C5 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R' 및 R"는 수소 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. "하이드록시 기능" 또는 "하이드록시 기"는 OH이다. "티올 기능" 또는 "티올 기"는 SH이다. "카르복실산 기능" 또는 "카르복실산 기"는 COOH 또는 그것의 음이온인 COO-이다. "카르복실릭 아미드"는 CONR'R"이며, 이때 R' 및 R"는 독립적으로 상기 표시된 의미를 가진다. "설폰산"은 SO3H이다. "설폰산 아미드"는 SO2NR'R"이며, 이때 R' 및 R"는 독립적으로 상기 표시된 의미를 가진다.
본 개시의 맥락에서 "C1-C3 알킬"은 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 나타내며, 여기서 하나의 탄소-탄소 결합은 불포화될 수 있고 하나의 CH2 모이어티는 산소에 대해 교환될 수 있다(에테르 가교). C1-C3 알킬에 대한 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐 및 프로프-2-이닐이다.
본 개시의 맥락에서 "C1-C5 알킬"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 나타내며, 여기서 하나 또는 2개의 탄소-탄소 결합은 불포화될 수 있고 하나의 CH2 모이어티는 산소에 대해 교환될 수 있다(에테르 가교). C1-C5 알킬에 대한 비제한적인 예로는 상기 C1-C3 알킬에 대해 제시된 예, 및 추가적으로 n-부틸, 2-메틸프로필, tert-부틸, 3-메틸부트-2-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 부트-3-에닐, 부트-3-이닐 및 펜트-4-이닐이다.
본 개시의 맥락에서 "C3-C10 알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 나타내며, 여기서 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 결합은 불포화될 수 있고 하나의 CH2 모이어티는 산소에 대해 교환될 수 있다(에테르 가교).
기 또는 기의 일부로서 용어 "C1-30 알킬"은, 다른 것들 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 데실 및 도데실 기를 포함한 1 내지 30개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 나타낸다.
용어 "C2-30 알케닐"은 2 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 또한 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬이다. 예로는, 다른 것들 중에서도, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 1,3-부타다이에닐을 들 수 있다.
용어 "C2-30 알키닐"은 2 내지 30개의 탄소 원자를 함유하고 또한 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타낸다. 예로는, 다른 것들 중에서도, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1,3-부타다이이닐을 들 수 있다.
"Cy1 기"는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있고 임의의 이용할 수 있는 C 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되는 3- 내지 10-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리를 나타낸다. 헤테로고리형인 경우, Cy1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 더욱이, Cy1은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족일 수 있는 최대 4개의 5- 또는 6-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리와 선택적으로 융합될 수 있다. 만약 융합된 고리가 헤테로고리이면, 상기 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. Cy2의 예로는, 다른 것들 중에서도, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티디닐 및 아지리디닐을 들 수 있다.
기 또는 기의 일부로서 "C1-30 알콕시 기"는 ―OC1-30알킬 기를 나타내고, C1-30알킬 부분은 상기와 동일한 의미를 가진다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 들 수 있다.
기 또는 기의 일부로서 "C1-30 알킬티오닐 기"는 ―SOC1-30알킬 기를 나타내며, C1-30알킬 부분은 상기와 동일한 의미를 가진다. 예로는 메틸티오닐, 에틸티오닐, 프로필티오닐, 아이소프로필티오닐, 부틸티오닐, 아이소부틸티오닐, sec-부틸티오닐 및 tert-부틸티오닐을 들 수 있다.
기 또는 기의 일부로서 "C1-30 아실옥시 기"는 ―COC1-30알킬 기를 나타내며, C1-30알킬 부분은 상기와 동일한 의미를 가진다. 예로는 아세틸, 에타노일, 프로파노일 및 2,2-다이아이소프로필펜타노일을 들 수 있다.
"할로겐 라디칼" 또는 그것의 약어인 할로는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
"트라이할로 C1-30 알킬 기"는 상기 정의된 것과 같이 3개의 할로겐 라디칼에 의한 C1-30 알킬 기의 3개의 수소 원자의 치환으로부터 발생하는 기를 나타낸다. 예로는, 다른 것들 중에서도, 트라이플루오로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이클로로메틸, 트라이요오도메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이브로모에틸, 트라이클로로에틸, 트라이요오도에틸, 트라이브로모프로필, 트라이클로로프로필 및 트라이요오도프로필을 들 수 있다.
"―NHC1-30 알킬 기"는 상기 정의된 것과 같이 C1-30알킬 기에 의한 ―NH2 기의 1개의 수소 원자의 치환으로부터 발생하는 기를 나타낸다. 예로는, 다른 것들 중에서도, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민 및 펜틸아민을 들 수 있다.
"―N(C1-30알킬)2 기"는 상기 정의된 것과 같이 C1-30알킬 기에 의한 ―NH2 기의 2개의 수소 원자의 치환으로부터 발생하는 기를 나타낸다. 예로는, 다른 것들 중에서도, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 다이부틸아민 및 다이아이소부틸아민을 들 수 있다.
표현 "하나 이상에 의해 선택적으로 치환된"은 기가 하나 이상의 치환기에 의해, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 가능성을 의미한다. 일부 측면으로, 기는 기가 이용 가능한 치환될 수 있는 충분한 위치를 가지고 있다면 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 및 심지어 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 존재하는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고 임의의 이용할 수 있는 위치에 위치할 수 있다.
일부 측면으로, 예컨대, 본원에 개시된 방법 및 조성물에서 사용된 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 국제 공보 번호 WO2017098033 및 WO2017098047 및 미국 특허 출원 공개 번호 US9358243B2(모두 본원에 그 전문이 참조로 포함됨)에서 개시된 화합물을 포함한다. 일부 측면으로, 예컨대, 본원에 개시된 방법 및 조성물에서 사용된 본 개시의 이노시톨 포스페이트는 도 8, 9, 10, 11, 12 및 13에서 개시된 화합물을 포함한다.
일부 측면으로, 예컨대, 본원에 개시된 방법 및 조성물에서 사용된 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 및 그것의 유도체는 식(V), 식(VI), 또는 식(VII)의 화합물을 포함한다:
식에서
각각의 X는 OPO3 2-, OPSO2 2-, 또는 OSO3 -로부터 독립적으로 선택되며;
Z는 1 내지 3개의 탄소 및/또는 헤테로 원자를 포함하며, 선택적으로 기 X를 포함하는 알킬 사슬이고, 여기서 X는 또한 OPO3 2-, OPSO2 2-, 또는 OSO3 -로부터 선택되며; 그리고,
R1은 선택적인 이종성 모이어티이다(하기 섹션 IV 참조). 일부 측면으로, 분자는 하나 초과의 이종성 모이어티를 포함하며, 그 경우 이종성 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 측면으로, 식(V)에서 사용되는 Z는 CH2, CHX, CHR1, CXR1, CH2―CH2, CH2―CHX, CHX―CHX, CHR1―CHX, CXR1―CHX, CHR1―CH2, CXR1―CH2, CHR1―CHOH, CH2―CH2―CH2, CH2―O―CH2, CHOH―CH2―CH2, CHOH―CHOH―CHR1, CHOH―CHR1―CHOH, CHX―CH2―CH2, CH2―CHX―CH2, CHX―CHX―CH2, CHX―CH2―CHX 또는 CHX―CHR1―CHX이고, X는 OPO3 2-, OPSO2 2-, 및 OSO3 -로부터 독립적으로 선택된다.
일부 측면으로, 식(V)에서 사용되는 Z는 (CHX)pCHX(CHX)q이고; 여기서 p 및 q는 서로 독립적으로 0 내지 2의 값을 가지며, 단 (p+q)는 0, 1 또는 2의 값을 가지고; 하나 또는 2 또는 3개의 X는 이종성 모이어티(예컨대, PEG)일 수 있고, 나머지 X는 OPO3 2-, OPSO2 2-, 및 OSO3 -로부터 독립적으로 선택된다. 일부 측면으로, Z의 모든 X는 OPO3 2-가 아니다. 일부 측면으로, Z의 모든 X는 OSO3 -가 아니다.
일부 측면으로, 식 (V), 식 (VI), 또는 식 (VII)의 화합물에서 1, 2, 또는 3개의 X는 이종성 모이어티일 수 있고 나머지 X는 독립적으로 OPO3 2-, OPSO2 2-, 또는 OSO3 -로부터 선택될 수 있다.
상기 식 (V)는 5-원, 6-원, 또는 7-원 알킬 고리를 나타내며, 선택적 이종성 모이어티 또는 모이어티들은 고리를 형성하는 탄소 원자 중 하나에 부착된다.
일부 측면으로, 예컨대, 본원에서 개시된 방법 및 조성물에 사용된 이노시톨 포스페이트, 이노시톨 포스페이트 유사체, 및 그것의 유도체는 식 (VIII) 또는 식 (IX)의 화합물을 포함한다:
식에서:
(a) X2는 OSO3 -이고, X1, X3, X4, X5 및 X6은 독립적으로 OPO3 2-, OPSO2 2- 또는 OSO3 -로부터 선택되며;
(b) X1, X3 및 X5는 OPO3 2-이고 X2, X4 및 X6은 OSO3 -이거나;
(c) X1, X3 및 X5는 OSO3 -이고 X2, X4 및 X6은 OPO3 2-이거나;
(d) X4, X5 및 X6은 OSO3 -이고 X1, X2 및 X3은 OPO3 2-이거나;
(e) X4, X5 및 X6은 OPO3 2-이고 X1, X2 및 X3은 OSO3 -이거나;
(f) X2 및 X5는 OPO3 2-이고 X1, X3, X4, 및 X6은 OPO3 -이거나;
(g) X2 및 X5는 OSO3 -이고 X1, X3, X4, 및 X6은 OPO3 2-이거나;
(h) X2 및 X3은 OPO3 2-이고 X1, X4, X5, 및 X6은 OSO3 -이거나; 또는,
(i) X2 및 X3은 OSO3 -이고 X1, X4, X5, 및 X6은 OPO3 2-이다.
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트 또는 그것의 대사산물은 미국 특허 제 9,612,250B2호(그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 개시된 방법을 사용하여 검출 및/또는 정량화될 수 있다. 또한 미국 특허 제 8,377,909B2호 및 제 8,778,912호 및 미국 특허 출원 공개 번호 US20070066574 참조.
본원에 개시된 화합물은 제약학적 기술에서 일반적으로 사용되는 임의의 형태로 존재할 수 있다. 특정 측면으로는, 한정하는 것은 아니지만, 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 암모늄 염, 유리 산, 또는 이들 형태의 혼합물을 들 수 있다. 다른 제약학적으로 허용되는 염은 숙련된 전문가에게 알려져 있고, 무엇보다 Haynes et al. (2005) J. Pharmaceutical Sci. 94:2111-2120으로부터 얻어질 수 있다.
IV. 이종성 모이어티
일부 측면으로, 본 개시의 이노시톨 포스페이트 유도체는 이종성 모이어티 또는 모이어티들이 없는 상응하는 분자와 관련하여 유익한 특성을 부여하는 적어도 하나의 이종성 모이어티를 포함할 수 있다. 이종성 모이어티 또는 그것들의 조합에 의해 이노시톨 포스페이트 또는 이노시톨 포스페이트 유사체에 부여될 수 있는 예시의 유리한 특성은:
(i) 용해도의 증가;
(ii) 분해 또는 대사 속도의 증가 또는 감소;
(iii) 혈장 반감기의 증가 또는 감소;
(iv) 간 대사 속도의 감소;
(v) 신장 정화의 증가 또는 감소;
(vi) 침전의 감소;
(vii) 유통 기한의 증가;
(viii) 생리적 장벽(예컨대, 혈액-뇌 장벽, 장 벽, 복막, 혈관 벽, 피부, 등)을 통한 투과 속도의 증가 또는 감소;
(ix) 열 안정성;
(x) 포스파타제 및/또는 설파타제에 대한 저항성;
(xi) 이것들의 임의의 조합이다.
상기 개시된 유리한 특성은 과도한 실험 없이 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 평가되거나 정량화될 수 있다.
일부 측면으로, 이종성 모이어티는, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리글리세롤(PG)이다.
PEG : 특정 측면으로, 이종성 모이어티는 식 R3-(O-CH2-CH2)n- 또는 R3-(0-CH2-CH2)n-O-를 특징으로 하는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하며, 식에서 R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고 n은 2 내지 200의 값을 가진다.
일부 측면으로, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 또는 200의 값을 가진다.
일부 측면으로, n은 2 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 70, 70 내지 80, 80 내지 90, 90 내지 100, 100 내지 110, 110 내지 120, 120 내지 130, 130 내지 140, 140 내지 150, 150 내지 160, 160 내지 170, 170 내지 180, 180 내지 190, 또는 190 내지 200이다.
일부 특정 측면으로, n은 3 내지 200, 3 내지 20, 10 내지 30, 또는 9 내지 45의 값을 가진다.
일부 측면으로, PEG는 분지형 PEG이다. 분지형 PEG는 중심 코어 기에서 나오는 3 내지 10개의 PEG 사슬을 가진다.
특정 구현예에서, PEG 모이어티는 단분산성 폴리에틸렌 글리콜이다. 본 개시의 맥락에서, 단분산성 폴리에틸렌 글리콜(mdPEG)은 단일한, 규정된 사슬 길이 및 분자량을 가지는 PEG이다. mdPEG는 전형적으로 크로마토그래피에 의한 중합반응 혼합물로부터의 분리에 의해 생성된다. 특정 식에서, 단분산성 PEG 모이어티는 약어 mdPEG로 할당된다.
일부 측면으로, PEG는 Star PEG이다. Star PEG는 중심 코어 기로부터 나오는 10 내지 100개의 PEG 사슬을 가진다.
일부 측면으로, PEG는 Comb PEG이다. Comb PEG는 중합체 골격 위로 정상적으로 생착된 다수의 PEG 사슬을 가진다.
특정 측면으로, PEG는 100 g/mol 내지 3000 g/mol, 특히 100 g/mol 내지 2500 g/mol, 보다 특히 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 가진다. 특정 측면으로, PEG는 200 g/mol 내지 3000 g/mol, 특히 300 g/mol 내지 2500 g/mol, 보다 특히 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 가진다.
일부 측면으로, PEG는 PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG500, PEG600, PEG700, PEG800, PEG900, PEG1000, PEG1100, PEG1200, PEG1300, PEG1400, PEG1500, PEG1600, PEG1700, PEG1800, PEG1900, PEG2000, PEG2100, PEG2200, PEG2300, PEG2400, PEG2500, PEG1600, PEG1700, PEG1800, PEG1900, PEG2000, PEG2100, PEG2200, PEG2300, PEG2400, PEG2500, PEG2600, PEG2700, PEG2800, PEG2900, 또는 PEG3000이다. 한 특정 측면으로, PEG는 PEG400이다. 다른 특정 측면으로, PEG는 PEG2000이다.
PG: 일부 측면으로, 이종성 모이어티는 식((R3―O―(CH2―CHOH―CH2O)n―)으로 기술되는 폴리글리세롤(PG)이며, 식에서 R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고, n은 3 내지 200의 값을 가진다. 일부 측면으로, n은 3 내지 20의 값을 가진다. 일부 측면으로, n은 10 내지 30의 값을 가진다. 이들 구현예의 일부 대체예에서, n은 9 내지 45의 값을 가진다. 일부 측면으로, 이종성 모이어티는 식 (R3―O―(CH2―CHOR5―CH2―O)n―)(R5는 수소임)으로 표시되는 분지형 폴리글리세롤 또는 식 (R3―O―(CH2―CHOH―CH2―O)n―)(R3은 수소, 메틸 또는 에틸임)으로 표시되는 선형 글리세롤 사슬이다. 일부 측면으로, 이종성 모이어티는 식 (R3―O―(CH2―CHOR5―CH2―O)n―)(R5는 수소임)으로 표시되는 과분지형 폴리글리세롤 또는 식 (R3―O―(CH2―CHOR6―CH2―O)n―)(R6은 수소임)으로 표시되는 글리세롤 사슬 또는 식 (R3―O―(CH2―CHOR7―CH2―O)n―)(R7은 수소임)으로 표시되는 글리세롤 사슬 또는 식 (R3―O―(CH2―CHOH―CH2―O)n―)(R3은 수소, 메틸 또는 에틸임)으로 표시되는 선형 글리세롤 사슬이다. 과분지형 글리세롤 및 그것의 합성 방법은 Oudshorn et al.(2006) Biomaterials 27:5471-5479; Wilms et al.(20100 Acc. Chem. Res. 43, 129-41, 및 그 안에 인용된 참고문헌에서 기술되어 있다.
특정 측면으로, PG는 100 g/mol 내지 3000 g/mol, 특히 100 g/mol 내지 2500 g/mol, 보다 특히 대략 100 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 가진다. 특정 측면으로, PG는 200 g/mol 내지 3000 g/mol, 특히 300 g/mol 내지 2500 g/mol, 보다 특히 대략 400 g/mol 내지 2000 g/mol의 몰 질량을 가진다.
일부 측면으로, PG는 PG100, PG200, PG300, PG400, PG500, PG600, PG700, PG800, PG900, PG1000, PG1100, PG1200, PG1300, PG1400, PG1500, PG1600, PG1700, PG1800, PG1900, PG2000, PG2100, PG2200, PG2300, PG2400, PG2500, PG1600, PG1700, PG1800, PG1900, PG2000, PG2100, PG2200, PG2300, PG2400, PG2500, PG2600, PG2700, PG2800, PG2900, 또는 PG3000이다. 한 특정 측면으로, PG는 PG400이다. 다른 특정 측면으로, PG는 PG2000이다.
V. 제약학적 조성물
본 개시는 또한 본원에 개시된 이소성 석회화의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 제약학적 조성물을 제공하며, 제약학적 조성물은 적어도 하나의 본 개시의 이노시톨 포스페이트(예컨대, 미오-이노시톨 헥사포스페이트 또는 그것의 유사체 또는 유도체 또는 그것들의 조합)를 포함한다. 일부 측면으로, 제약학적 조성물은 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 단독으로 또는 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 제약학적 조성물의 요소의 흡수를 돕고, 상기 요소를 안정화시키며, 조성물의 제조를 활성화 또는 돕는 물질을 나타낸다. 그러므로, 비경구 제형에 사용되는 부형제의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 항미생물제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 메타크레졸, 티메로살), 공동 용매(예컨대, 에탄올), 완충제 및 pH 조정 인자(예컨대, 카보네이트, 시트레이트, 포스페이트 용액)를 들 수 있다.
부형제에 대한 경우에서와 같이, "제약학적으로 허용되는 비히클"은 그 안에 함유된 임의의 구성요소를 결정된 부피 또는 무게로 희석하기 위해 조성물에 사용되는 물질이다. 제약학적으로 허용되는 비히클은 비활성 물질 또는 본 개시의 제약학적 조성물을 포함하는 임의의 요소와 유사한 작용을 가진 물질이다. 상기 비히클의 역할은 다른 요소의 통합을 허용하거나, 더 나은 투약 및 투여를 허용하거나 또는 조성물에 대한 일관성 및 모양을 제공하는 것이다.
제약학적 조성물은 대략적으로 1% 내지 대략적으로 95%의 활성 성분(즉, 본 개시의 이노시톨 포스페이트 또는 조합, 단독 또는 예컨대 표 1에서 개시된 하나 이상의 치료제와의 조합)을 포함할 수 있다. 일부 측면으로, 예컨대, 본 개시의 제약학적 조성물은 대략적으로 20% 내지 대략적으로 90%의 활성 성분(즉, 본 개시의 이노시톨 포스페이트 또는 조합, 단독 또는 예컨대 표 1에서 개시된 하나 이상의 치료제와의 조합)을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약학적 조성물의 제형은 제약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 멸균수 또는 멸균된 등장성 식염수와 조합된 활성 성분, 예컨대, 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함한다. 그러한 제형은 대용량 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 주사 가능한 제형은 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀 또는 보존제를 함유하는 다중 용량 용기로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형으로는, 한정하는 것은 아니지만, 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀션, 페이스트, 및 이식 가능한 지속 방출형 또는 생분해성 제형을 들 수 있다. 그러한 제형은 추가로, 한정하는 것은 아니지만, 현탁제, 안정화제, 또는 분산제를 포함한 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다.
일부 측면으로, 비경구 투여를 위한 제형에 활성 성분, 예컨대, 본 개시의 이노시톨 포스페이트가 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예컨대, 멸균된 발열원 없는 물)로 재구성되기 위해 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
제약학적 조성물은 멸균된 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 이런 현탁액 또는 용액은 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분, 예컨대 본 개시의 이노시톨 포스페이트 외에 본원에서 기술되는 분산제, 습윤제, 또는 현탁제와 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 그러한 멸균된 주사 가능한 제형은 예를 들어 물 또는 1,3-부탄다이올과 같은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매로는, 한정하는 것은 아니지만, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드와 같은 고정 오일을 들 수 있다.
유용한 다른 비경구로 투여 가능한 제형으로는 활성 성분을 미정질 형태로, 리포좀 제제로, 또는 생분해성 중합체 시스템의 구성요소로서 포함하는 것을 들 수 있다. 지속 방출형 또는 이식용 조성물은 에멀션, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염과 같은 제약학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질을 포함할 수 있다.
본 개시의 제약학적 조성물의 제어된- 또는 지속 방출형 제형은 종래 기술을 사용하여 만들어질 수 있다. 일부 경우에, 사용될 투여 형태는 달라지는 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위하여, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다중층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 또는 마이크로스피어 또는 그것들의 조합을 사용하여 그 안의 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출로서 제공될 수 있다.
기술분야에 통상의 지식을 가진 사람들에게 알려져 있는, 본원에 기술된 것들을 포함한 적합한 제어 방출 제형은 개시의 제약학적 조성물과 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 그러므로, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 단일한 단위 투여 형태, 예컨대 제어 방출을 위해 조정된 주사 가능한 용액, 겔, 크림, 및 연고가 본 개시에 포함된다.
대부분의 제어 방출 의약품은 그것의 비제어 대응물에 의해 이루어진 것보다 치료법을 개선하는 공통의 목표를 가진다. 이상적으로, 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 의학적 치료에의 용도는 최소한의 시간 안에 최소한의 치료제가 상태를 치유 또는 제어하기 위해 사용되는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제형의 장점으로는 연장된 치료제 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응성을 들 수 있다. 더불어, 제어 방출 제형은 작용의 시작 시간 또는 다른 특징, 예컨대 치료제의 혈중 농도에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있고, 그로써 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제형은 원하는 치료 효과를 지체없이 유발하는 치료제의 양을 초기에 방출하고, 이런 수준의 치료 효과를 오랜 기간 동안 유지하기 위하여 다른 양의 치료제를 점차적으로 및 지속적으로 방출하도록 설계된다. 이런 일정한 수준의 치료제를 체내에서 유지하기 위하여, 치료제는 대사되고 신체로부터 배설되는 치료제의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 제어된 방출은 다양한 유발요인, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 개시의 맥락에서 용어 "제어 방출 구성요소"는 한정하는 것은 아니지만, 활성 성분의 제어된 방출을 용이하게 하는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포좀, 또는 마이크로스피어 또는 그것들의 조합을 포함한 화합물 또는 화합물들로서 본원에서 정의된다.
특정 구현예에서, 본 개시의 제형은, 한정하는 것은 아니지만, 단기간의, 신속히 상쇄되는, 뿐만 아니라 제어된, 예를 들어, 지속된 방출, 지연된 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있다.
용어 지속된 방출은 오랜 기간 동안 치료제의 점진적인 방출을 제공하고, 비록 반드시 그런 것은 아니지만, 오랜 기간 동안 실질적으로 일정한 치료제의 혈중 수준을 초래하는, 치료제 제형, 예컨대, 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 제형을 나타내는 그것의 종래 의미로 사용된다. 기간은 1개월 또는 그 이상으로 길 수 있고 대용량 형태로 투여된 작용제의 동일한 양보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속된 방출의 경우, 화합물은 화합물에 지속적인 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 제형화될 수 있다. 그로써, 본 개시의 방법에 사용하기 위한 화합물은 마이크로입자의 형태로, 예를 들어, 주사에 의해 또는 이식에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다. 특정 측면으로, 본 개시의 화합물은 환자에게 단독으로, 또는 다른 약제와 함께, 지속 방출형 제형을 사용하여 투여된다.
용어 지연된 방출은 본원에서 치료제 투여 후 약간의 지연 후에 치료제의 초기 방출을 제공하는 치료제 제형을 가리키는 그것의 종래 의미로 사용된다. 지연은 약 10분 내지 최대 약 12시간 일 수 있다. 용어 박동성 방출은 본원에서 투여 후에 치료제의 펄스된 혈장 프로파일을 유발하는 방식으로 치료제의 방출을 제공하는 치료제 제형을 가리키는 그것의 종래 의미로 사용된다. 용어 즉시 방출은 투여 후 즉시 치료제의 방출을 제공하는 치료제 제형을 가리키는 그것의 종래 의미로 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 단기간은 치료제 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 그 시간들을 포함한 임의의 기간, 및 그것의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적인 증분을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바, 신속한 상쇄는 치료제 투여 후 최대 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 그 시간들을 포함한 임의의 기간, 및 그것의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적인 증분을 나타낸다.
본 개시의 조성물의 추가적인 제형 및 투여 형태로 미국 특허 제 6,340,475호, 제 6,488,962호, 제 6,451,808호, 제 5,972,389호, 제 5,582,837호, 및 제 5,007,790호; 미국 특허 출원 번호 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, 및 20020051820; PCT 출원 번호 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757(이것들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기술된 투여 형태를 들 수 있다.
개시에 따르는 의약은 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해, 특히 종래의 혼합, 코팅, 과립화, 용해 또는 동결건조에 의해 제조된다.
본 개시는 또한 의약으로서 사용하기 위해, 제공된 가장 광범위한 정의로, 또는 상기 제시된 임의의 측면에서 명시된 것과 같이, 개시의 상기 측면 중 임의의 측면에 따르는 화합물 또는 화합물의 조합 또는 약제학적 제형을 제공한다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위해, 제공된 가장 광범위한 정의로, 또는 상기 제시된 임의의 측면에서 명시된 것과 같이, 개시의 상기 측면 중 임의의 측면에 따르는 화합물 또는 화합물의 조합 또는 약제학적 제형을 제공한다.
본 개시는 또한 본원에 개시된 질환 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위해, 제공된 가장 광범위한 정의로, 또는 상기 제시된 임의의 측면에서 명시된 것과 같이, 개시의 상기 측면 중 임의의 측면에 따르는 화합물 또는 화합물의 조합 또는 약제학적 제형을 제공한다.
VI. 적응증
본원에 개시된 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 포함하는 방법, 조성물, 제약학적 조성물 및 제형, 제조 물품 및 키트는 그것을 필요로 하는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화와 같은 이소성 석회화, 특히 피부 또는 피하 석회화, 및/또는 그것의 결과를 치료 및/예방하기 위해 사용될 수 있다.
피부 및 피하 석회화(일반적으로 이소성 석회화로서 언급됨)는 칼슘의 병리적 결정화와 관련되며 수많은 질환에서 합병증으로서 발생한다. 이소성 석회화는 이영양성, 전이성, 특발성, 또는 의원성 석회화로, 또는 저항성 칼슘형성으로 분류될 수 있다.
이영양성 석회화는 국소 조직 이상으로부터 유발되고 정상적인 혈장 칼슘 및 인 수준에도 불구하고 성장한다. 이들 석회화로 인해 발생할 수 있는 주요 질환은: 결합 조직 질환(connective tissue diseases)(경피증(scleroderma), CREST 증후군, 청소년 피부근염(juvenile dermatomyositis), 루푸스(lupus)), 피부 및 피하 감염(지방층염(panniculitis)), 피부 종양(특히 모기질종(pilomatricoma)), 특정 선천성 질환(엘러스-단로스 질환(Elher-Danlos disease), 베르너 증후군(Werner's syndrome), 탄력섬유성 위황색종(pseudo xanthoma elasticum))이다.
전이성 석회화는 칼슘 및 포스페이트 대사의 장애(고칼슘혈증(hypercalcemia) 및/또는 고포스페이트혈증(hyperphosphatemia))의 결과이다. 그러므로 이들 장애를 유발하는 모든 질환은 석회화의 발생에 기여할 수 있다.
특발성 석회화는 조직 병변 또는 칼슘 및 포스페이트 대사의 장애 없이 발생한다. 이 그룹의 알려져 있는 주요 질환은 종양성 석회증(tumoral calcinosis), 음낭 석회화(scrotal calcifications), 뿐만 아니라 표피밑 석회화 결절(sub-epidermal calcified nodules)이다.
의원성 석회화는 칼슘 또는 파라아미노살리실산의 주사 후에 발생할 수 있다. 그것은 또한 염화 칼슘 포화 전극의 사용 후에 설명되었다.
연조직 석회화(예컨대, 피부 또는 피하 석회화)는 원발성 부갑상선기능항진증(primary hyperparathyroidism), 비타민 D 중독(vitamin D intoxication), 우유 음용자 증후군(milk drinker's syndrome), 고칼슘혈증(hypercalcemia), 이차 부갑상선기능항진증(secondary hyperparathyroidism), 신부전(renal failure), 고포스페이트혈증(hyperphosphatemia), 특히 유전적 고포스페이트혈증(genetic hyperphosphatemia), 경피증(scleroderma), 피부 근염(dermatomyositis), 특히 청소년 형태(juvenile form), 혼합 결합 조직 질환(mixed connective tissue diseases), 루푸스(lupus), CREST 증후군(CREST syndrome), 엘러스-단로스 증후군(Elhers-Danlos syndrome), 탄력섬유성 위황색종(pseudo xanthoma elasticum), 베르너 증후군(Werner's syndrome), 후기 피부 포르피린증(late cutaneous porphyria), 가성 부갑상선기능저하증(pseudo hypoparathyroidism), 가성 가성-부갑상선기능저하증(pseudo pseudo-hypoparathyroidism), (원발성 또는 이차) 정맥 또는 동맥 부전(venous or arterial insufficiency), 당뇨병, 음낭 석회증(scrotal calcinosis), 골화 근염(ossifying myositis), 외상후 이소성 골화증(post- traumatic ectopic ossifications) 및 칼슘 결정 침전(calcium crystal deposit(s)), 특히 수산화인회석 또는 칼슘 피로포스페이트에 의해 유발된 임의의 다른 질환 또는 병리적 상태, 예컨대, 저항성 칼슘형성으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질환 또는 병리적 상태와 관련될 수 있다.
중요한 개념은 전술한 단락에서 열거된 것들을 포함한 다양한 장애가 요독증의 존재 하에 석회화의 진행을 방지, 감소, 둔화 또는 중단시킴으로써 치료될 수 있다는 것이다. 칼슘 장애와 관련된 질환, 또는 상기 질환에 의해 유도된 석회화는 (질환의 진행을 감소 또는 중단하기 위해) 투여가 시작될 때 이미 존재할 수 있거나, 또는 (질환의 출현 또는 개시를 방지하기 위해) 아직 존재하지 않을 수 있다.
저항성 칼슘형성은 작은 크기의 혈관 및 피하 지방조직의 석회화에 상응한다. 저항성 칼슘형성은 적어도 다음의 질환과 동시에 치료될 수 있다:
(i) 고칼슘혈증;
(ii) 고포스페이트혈증;
(iii) 이차 및 삼차 부갑상선기능항진증;
(iv) 부갑상선기능저하증; 또는,
(v) 이것들의 임의의 조합.
개시의 이노시톨 포스페이트로의 치료로부터 이익을 볼 수 있는 추가의 상태는, 예컨대, 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease), 중요 사지 허혈(critical limb ischemia), 유아의 일반 동맥 석회화(general arterial calcification of infancy), 대동맥 협착(aortic stenosis), 죽상 동맥경화증(atherosclerosis), 가성통풍(pseudogout), 원발성 과옥살산뇨증(primary hyperoxaluria) 및 탄력섬유성 위황색종(pseudoxanthoma elasticum)이다.
본 개시의 맥락에서, "말초 동맥 질환"은 다리(가장 흔함), 위, 팔, 및 머리로 가는 말초 동맥이 좁아지는 것을 나타낸다. 증상으로는 간헐적 파행증(intermittent claudication)(걸을 때 다리 통증이 있고 쉬면 해소됨), 피부 궤양, 푸르스름한 피부, 차가운 피부, 또는 불량한 손톱 및 모발 성장을 들 수 있다.
본 개시의 맥락에서, "중요 사지 허혈"은 사지로의 혈류를 현저하게 감소시키고 중증의 통증 및 심지어 피부 궤양, 상처, 또는 괴저 지점까지 진행하는 동맥의 중증의 폐쇄를 나타낸다.
본 개시의 맥락에서, "칼슘 피로포스페이트 2수화물(CPPD) 결정 침착 질환" 또는 "피로포스페이트 관절병증(arthropathy)"으로도 알려져 있는 "가성통풍"은 결합 조직, 특히 무릎 관절과 같은 관절에서 칼슘 피로포스페이트 결정 축적에 의해 유발되는 것으로 여겨지는 류머티즘 장애를 나타낸다.
본 개시의 맥락에서, 용어 "유아의 일반 동맥 석회화"(GACI)는 출산 전에 또는 출산 후 처음 수개월 내에 분명해지고, 동맥의 비정상적인 석회화 및 동맥 벽의 두꺼워짐을 특징으로 하는 순환계에 영향을 미치는 장애에 관련된다. 이들 변화는 동맥의 협착 및 강성으로 이어져서, 일부 영향을 받은 개체에서 심부전(heart failure)을 초래하고, 신호 및 증상으로는 호흡 곤란, 부종(edema), 청색증(cyanosis), 고혈압(hypertension) 및 심비대(cardiomegaly)를 포함한다.
VII. 병용 요법
본 개시는 또한 개시의 이노시톨 포스페이트 및 적어도 하나의 추가 치료제의 투여를 포함하는 조합 치료를 제공한다. 또한 개시의 이노시톨 포스페이트 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합 조성물이 제공된다. 그러므로, 본 개시의 추가의 측면은 상기 기술된 개시의 적어도 하나의 이노시톨 포스페이트 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "병용 요법"은 본원에 개시된 방법 및 투여량에 따르는 조합 치료, 및 조합 조성물 둘 다를 상호교환적으로 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "조합 조성물"은 조합 조성물의 구성요소가 함께 제시될 필요가 있는 것을 암시하지 않는다. 따라서, 그 표현은 조합이 반드시 그것의 구성요소의 물리적 분리의 관점에서 진정한 조합은 아니라는 것을 암시한다. 예를 들어, 조합 조성물의 구성요소는 별도로, 순차적으로 적용되거나, 또는 그것들의 적용은 중복될 수 있다.
일부 측면으로, 추가 치료제는, 예컨대, 표 1에 제시된 조성물로부터 선택된다. 일부 측면으로, 병용 요법은 개시의 이노시톨 포스페이트 및 표 1로부터의 치료제를 포함할 수 있다. 다른 측면으로, 병용 요법은 개시의 이노시톨 포스페이트 및 표 1로부터의 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 표 1로부터의 하나 이상의 치료제가 병용 요법에 존재하는 경우, 표 1로부터의 치료제는 동일한 적응증 또는 상이한 적응증에 속할 수 있다. 예를 들어, 조합 조성물은 치료(예컨대, OPG), 상처 치유 화합물, 및 통증 관리 화합물을 포함할 수 있다.
[표 1]
본 개시의 이노시톨 포스페이트와 조합될 수 있는 예시의 치료제
1 저항성 칼슘형성/부갑상선기능항진증 환자에서
2 저항성 칼슘형성/고포스페이트혈증 환자에서
추가 치료제로서 기술된 화합물 중 몇몇은 이소성 석회화를 초래하는 칼슘-함유 결정의 구조에 존재하는 이온의 농도를 변형시킴으로써 결정화 과정의 열역학을 변화시킨다. 이런 하위군으로는 칼슘 모방물, 포스페이트 킬레이터, 티오설페이트, 또는 비타민 D를 들 수 있다.
칼슘 모방물은 칼슘 및 포스페이트 농도가 혈액 PTH 수준을 조절함으로써 제어되도록 한다. 상기 화합물로는, 예컨대, 시나칼세트, NPS R-467, NPS R-568, 및 KAI-4169를 들 수 있다.
일부 측면으로, 조합 조성물은 비타민 B, 비타민 D, 비타민 K 또는 그것들의 조합으로부터 선택된 비타민을 포함한다. 비록 작용 메커니즘이 상이하지만, 비타민 D는 유사한 효과를 가진다. 비타민 D는 바람직하게 칼시페롤, 에르고칼시페롤(비타민 D2), 콜레칼시페롤(비타민 D3), 독세르칼시페롤, 파리칼시톨 알파롤, 알파-살시돌 살시다이올, 살시트라이올, 그것의 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이것들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
포스페이트 킬레이터는 포스페이트를 격리시키고 그로써 혈액에서 그것의 전신적 농도를 감소시킴으로써 작용한다. 포스페이트 결합제는 금속을 함유하거나 금속이 없을 수 있다. 금속이 없는 킬레이터로는, 예컨대 세벨라머를 들 수 있다. 금속-함유 킬레이터로는, 예컨대, 다양한 칼슘, 철, 란탄, 알루미늄 및 마그네슘 염을 들 수 있다. 티오설페이트는 혈중 유리 칼슘 농도를 감소시키는 킬레이터이다.
병용 요법에 사용될 수 있는 다른 화합물(예컨대, 피로포스페이트, 시트레이트, 비스포스포네이트, 항고혈압제, 항콜레스테롤혈증제, 비타민 B, 또는 비타민 K)은 결정화 과정을 중단시키기 위한 시도를 하거나 또는 억압 인자(피로포스페이트, 시트레이트, 비타민 B, 비타민 K, 비스포스포네이트)의 양을 증가시킴으로써 또는 촉진 인자(항고혈압제의 경우 괴사성 잔류물 또는 유기 물질, 또는 항콜레스테롤혈증제의 경우 지질 침착)의 양을 감소시킴으로써 뼈 대사를 변경시킴으로써 동역학적으로 변경된 칼슘 및 포스페이트 대사에 대해 작용한다.
일부 측면으로, 비스포스포네이트는 질소를 함유하거나 질소가 없을 수 있다. 일부 측면으로, 비스포스포네이트는 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트, 틸루드로네이트, 파미드로네이트, 모니드로네이트, 네리드로네이트, 파미드로네이트, 올파드로네이트, 클로드로네이트, 이반드로네이트, 및 이것들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 측면으로, 병용 요법은 스타틴, 피브레이트, 나이아신, 산 격리제, 에제티미브, 로미타피드, 파이토스테롤, 올리스타트, 또는 이것들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 항콜레스테롤혈증제를 포함할 수 있다.
이소성 석회화의 치료를 위해 또한 사용될 수 있는 화합물로는 또한 미국 특허 제 9,629,872호, 국제 특허출원 공개 번호 WO2017131127, 미국 특허 제 5,362,886호, 미국 특허 제 4,024,175호, 및 미국 특허 제 3,159,581호(전부 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 들 수 있다.
VIII. 제조 물품 및 키트
본 개시는 또한 제조 물품 및 키트를 제공한다. 그러한 제조 물품 및 키트는 본원에 개시된 방법에 따라 그것의 투여를 위해 하나 이상의 본 개시의 이노시톨 포스페이트 및/또는 용매를 포함하는 제형을 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함하는 콘테이너(예컨대, 박스)를 포함할 수 있다. 본 개시에 따라 제공된 키트 또는 제조 물품은 또한 본원에 개시된 투여 과정 및 투여량을 설명하는 소책자 또는 설명서를 포함할 수 있다. 일부 측면으로, 키트 또는 제조 물품은 다수의 바이알을 포함할 수 있고, 각각의 바이알은 단일 용량을 함유한다. 다른 측면으로, 키트 또는 제조 물품은 하나 이상의 바이알을 포함할 수 있고, 각각의 바이알은 하나 이상의 용량을 포함한다.
일부 측면으로, 제조 물품은 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용액을 함유하는 백이다. 다른 측면으로, 제조 물품은 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 용액을 함유하는 보틀(예컨대, 유리 보틀 또는 플라스틱 보틀)이다. 일부 측면으로, 제조 물품은 적절한 용매에서의 재구성을 위해 분말 형태로 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 함유하는 백이다. 다른 측면으로, 제조 물품은 적절한 용매에서의 재구성을 위해 분말 형태로 본 개시의 이노시톨 포스페이트를 함유하는 보틀(예컨대, 유리 보틀 또는 플라스틱 보틀)이다.
키트 및 제조 물품은 본원에 개시된 방법 및 투여량에 따라 본 개시의 이노시톨 포스페이트의 1회 이상의 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
키트 및 제조 물품에 포함된 설명서는 포장 재료에 고정되거나 포장 삽입물로서 포함될 수 있다. 설명서는 전형적으로 서면 또는 인쇄된 자료이지만 그것에 제한되지 않는다. 그러한 설명서를 저장할 수 있고 그것을 최종 사용자와 소통시킬 수 있는 임의의 매체가 고려된다. 그러한 매체로는, 한정하는 것은 아니지만, 전자 저장 매체(예컨대, 자기 디스크, 테이프, 카트리지, 칩), 광학 매체(예컨대, CD ROM), 등이 있을 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "설명서"는 설명을 제공하는 인터넷 사이트의 주소를 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
저항성 칼슘형성이 있는 대상체에서 상처 치유에 미치는 SNF472의 영향을 평가하기 위한 2상 공개-라벨 단일군 연구
배경
말기 신장 질환에서 저항성 칼슘형성은 고통스러운 괴사성 피부 궤양 및 높은 사망률을 특징으로 한다. 승인된 치료법은 없다. 미오-이노시톨 헥사포스페이트의 정맥내 제형인 SNF472는 혈관 석회화의 최종 공통 경로인 수산화인회석 결정의 형성 및 성장을 선택적으로 억제한다. 이 2상 연구는 저항성 칼슘형성의 치료에서 SNF472를 평가하였다.
방법
이 공개-라벨, 단일군 연구에서, 저항성 칼슘형성이 있고 혈액 투석 중인 대상체에게 표준 치료 외에 12주 동안 주당 3회 투석하는 중에 정맥내 SNF472를 6-9 mg/kg으로 주었다. 일차 평가변수는 Bates-Jensen 상처 평가 도구(BWAT)였다. 통증 시각 아날로그 척도(VAS), 상처의 삶의 질(QoL), 및 질적 상처 이미지 리뷰가 이차 평가변수였다. 기준선으로부터 12주차까지의 양적 변화를 다중 대체를 가진 모든 대상체에 대해 분석하였다; 질적 상처 이미지 리뷰를 12주의 SNF472 치료를 완료한 대상체에 대해 기술적으로 분석하였다.
결과
등록하고 SNF472를 받은 14명의 대상체 중에서, 기준선으로부터 12주차까지 상당한 개선을 총 BWAT 점수(평균, -8.1; P<0.001), 통증 VAS(평균, -23.6 mm; P=0.014), 및 상처-QoL 전반적 점수(평균, -0.9; P=0.003)에 대해 관찰하였다. 질적 상처 이미지 리뷰는 12주의 치료를 완료한 11명의 대상체 중 8명에 대해 개선을 나타냈다. 부작용 및 사망(n=2명)은 혈액 투석 집단과 일치하였다. 8명의 대상체는 심각한 부작용을 경험하였지만, 그것들 중 어느 것도 SNF472와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
결론
이 2상 연구의 결과는 SNF472가 내약성이 높았고 저항성 칼슘형성 환자가 다중 파라미터에 걸쳐 이익이 있었으며, 이것은 저항성 칼슘형성에 대한 SNF472의 3상 연구를 지지하는 것을 나타낸다.
물질 및 방법
(1) 연구 설계
이것은 저항성 칼슘형성 환자에서 SNF472의 효과를 조사하기 위한 미국과 영국의 11곳의 연구 센터에서의 공개-라벨, 단일군, 반복 용량 2상 임상 연구였다. 선별 후, 적격 대상체를 등록시키고 12주 동안 주 3회 혈액 투석 중에 SNF472를 정맥내로 제공하였다. 후속 안전성 방문을 마지막 SNF472 용량 후 1주 후에 수행하였다. SNF472를 투석 시스템을 사용하여 2.5 내지 4시간 동안 느린 주입에 의해 투여하였다. 각 세션에 투여된 SNF472의 용량은 선별시 대상체의 건식 체중을 토대로(각각 50 내지 66 kg 미만, 66 내지 81 kg 미만, 81 내지 111 kg 미만, 또는 111 내지 150 kg) 400, 450, 700, 또는 900 mg이었다. SNF472 치료를 연구 센터의 표준 과정을 따라 표준 돌봄에 부가하였다.
(2) 대상체
적격 대상체는 새롭게 저항성 칼슘형성으로 진단되었거나 연구 시작으로부터 적어도 90일 동안 피부 병변 개선을 보이지 않은 휴지상태의 재발된 저항성 칼슘형성을 가진 18세 이상의 남성 또는 여성이었다(새로운 또는 재발 진단은 연구 시작 후 5주 이내에 이루어짐). 대상체는 유지 혈액 투석을 받을 필요가 있었고 통증 VAS에서 통증(적어도 최소한의)을 가졌거나 또는 그들은 비스테로이드성 항염증 약물보다 더 강력한 진통제를 받았다.
핵심 배제 기순은 임신, 150 kg을 초과하는 체중, 35 kg/m2 초과의 체질량 지수 및 중심부(복부) 궤양, 연구에 들어오기 전 12개월 이내에 비스포스포네이트 치료, 6개월 이하로 생존이 예상되는 중증 질병, 및 부갑상선 절제 계획이었다. 대상체는 참여에 대한 서면 동의서에 서명하였다. 이 연구를 헬싱키 선언문에서 비롯되고 좋은 임상 실습 및 규제 요건에 대한 국제 조화 지침 협의회와 일치하는 윤리 원칙에 따라 수행하였다.
(3) 평가
조사자들은 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 및 13주차(후속)에 BWAT로 원발성 병변(가장 큰 병변)의 중증도를 문서화하였다(Bates-Jensen & Sussman "Tools to measure wound healing". In: Wound Care: A collaborative practice manual for health professionals. Edited by SUSSMAN, C., BATES-JENSEN, B., Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2012, pp 131-161). BWAT는 13개 항목의 각각에 대해 1(최상) 내지 5(최악)의 척도를 사용한다: 크기, 깊이, 가장자리, 침식(undermining) 또는 주머니, 괴사 조직 유형, 괴사 조직의 양, 삼출물 유형, 삼출물의 양, 주변 피부 색, 말초 조직 부종, 말초 조직 경결, 과립화 조직, 상피화(epithelialization). 총 BWAT 점수는 이들 개별 점수의 합이었고, 가능 범위는 13 내지 65였다. 2개의 추가 항목(위치 및 모양)은 채점하지 않았다.
BWAT 평가와 동일한 방문시에, 대상체는 0(통증 없음) 내지 100(최악의 가능한 통증)의 VAS를 사용하여 상처 통증의 세기를 보고하였다. 1, 6, 및 12주차에, 대상체는 0(전혀 없음)으로부터 4(매우 많음)까지 코딩된, QoL의 손상에 대한 17개의 질문을 함유한 상처-QoL 설문지를 완료하였다(Augustin(2017), 상기 동일).
전반적 점수 외에, 다른 항목을 신체의 손상(항목 1-5), 정신(항목 6-10), 및 일상 생활(항목 11-16)에 대해 하위척도 점수를 계산하기 위해 사용할 수 있다.
상처 이미지를 기준선 및 12주가 될 때까지 2주마다 각 대상체에 대해 얻었다. 2명의 검토자가 각 이미지를 리뷰하였고 그들의 평가 사이에 불일치가 있는 때에는 개별 사례를 논의하였다. 첫 번째 단계로, 검토자가 모르도록 각 대상체에 대한 기준선 및 12주 이미지를 무작위로 "A" 및 "B"로 표지하였다. 맹검 검토자는 어느 것이 더 나쁜지, 또는 둘 다 동일한지를 측정하였다. 두 번째 단계로, 검토자는 맹검 없이 모든 이미지를 조사하였고, 기준선으로부터 각 방문까지 상처를 악화, 개선, 또는 변화 없음으로 등급을 매겼다.
안전성 평가는 임의 시점에서의 치료로 인한 부작용; 1, 6, 12, 및 13주차(후속)의 ECG; 및 선별시, 1, 6, 12, 및 13주차(후속)의 임상 실험실을 포함하였다. 약동학을 위한 혈액 샘플링은 제1일 및 12주차 5일에 발생하였다.
(4) 통계학적 분석
일차 효능 평가변수는 원발성 병변에 대한 기준선으로부터 12주차까지의 총 BWAT 점수의 절대 변화였다. 상처 치유에 대한 이차 효능 평가변수는 BWAT 총 및 방문에 의한 구성요소 점수에서 기준선으로부터의 절대 변화 및 상처 이미지에서의 기준선으로부터의 질적 변화였다. 다른 이차 효능 평가변수는 통증 VAS 점수에서 방문에 의한 기준선으로부터의 절대 변화 및 QoL 전반적 점수 및 QoL 하위척도 점수에서 6주차 및 12주차에서 기준선으로부터의 절대 변화였다.
효능에 대한 일차 분석 세트는 적어도 한 용량의 SNF472를 받았고 적어도 1회의 기준선 후 효능 측정을 받았던 대상체를 포함한 치료 의도 집단이었다. 일차 평가변수 및 양적 이차 평가변수를 대응표본 학생 t-테스트를 사용하여 분석하였다. 기준선으로부터 절대 변화를 빠트린 데이터에 대한 다중 대체 방법으로 평가하였다.
치료 의도 집단에서 양적 평가변수의 민감도 분석은 마지막 관측값 선행 대체법(last-observation-carried-forward method)을 사용하였고 대체는 없었다(관찰된 사례). 양적 평가변수의 추가적인 민감도 분석은 SNF472 용량의 적어도 75%를 받은 대상체의 프로토콜당 집단을 사용하였고 연구 약물의 효과의 평가에 영향을 미칠 방식으로 프로토콜을 위반하지 않았다. 기준선으로부터 12주차까지 양적 평가변수의 절대 변화를 또한 기준선에서 티오황산 나트륨의 사용을 토대로 한 하위그룹에 대해, 치료 의도 집단에서 다중 대체를 사용하여 평가하였다. 영상 결과를 기술 통계(descriptive statistics)를 사용하여 요약하였다.
약동학적 데이터의 분석은 적어도 한 용량의 SNF472를 받았고 일차 약동학적 파라미터(투여후 SNF472 농도)를 측정할 수 있었던 모든 대상체를 포함하였다. 기술 통계는 방문 및 시점에 의해 제시하였다. 제1일부터 12주차까지의 축적을 방문 사이의 투여후 농도의 차이를 비교함으로써 평가하였다. 차이의 90% CI가 값 0을 포함하지 않은 경우 축적을 선언하였다.
안전성 분석은 적어도 한 용량의 SNF472를 받은 모든 대상체를 포함하였다. 부작용 및 심각한 부작용의 대상체 발생률을 요약하여 기술하였다. 각각의 12-유도 ECG 변수에 대해, 각 방문시 투여전으로부터 투여후 측정까지의 절대 변화 및 기준선으로부터 모든 다른 투여전 측정까지의 절대 변화를 요약하여 기술하였다.
결과
(1) 대상체 배치
연구에 등록한 14명의 대상체 전부에게 적어도 한 용량의 SNF472를 투여하였고 효능(치료 의도), 안전성, 및 약동학 분석에 포함시켰다. 11명(78.6%)의 대상체가 연구를 완료하였고 프로토콜당 분석에 포함시켰다(표 2).
[표 2]
대상체 배치(치료 의도 집단)
값은 n(%)이다.
조기 연구 중단에 대한 이유는 대상체 동의의 철회(n=1명), 사망(n=1명), 및 사망으로 이어진 혈액 투석으로부터의 철회(n=1명)였다.
(2) 기준선 특징
연구 참여자의 평균(SD) 연령은 60.5(14.1)세였다(범위, 34-90)(표 3).
[표 3]
인구통계 및 기준선 특징
데이터는 다른 진술이 없는 한 평균 ± SD이다.
a1명의 대상체는 3주차에 와파린을 중단하였고 다른 대상체는 와파린을 계속하였다.
b1명의 대상체는 2주차에 티오황산 나트륨을 중단하였고 다른 대상체는 티오황산 나트륨을 계속하였다; 1명의 추가 대상체가 7주차에 티오황산 나트륨을 시작하였다.
기준선에서 혈액 투석의 평균(SD) 기간은 3.8(1.1)년이었다. 11명(78.6%)의 대상체가 여성이었고 10명(71.4%)이 백인이었다. 기준선에서, 티오황산 나트륨을 11명(78.6%)의 대상체에게 사용하였고 와파린을 2명(14.3%)에게 사용하였다. 연구 중에 한명의 대상체가 각각 티오황산 나트륨(2주차) 및 와파린(3주차)을 중단하였다; 또 다른 대상체가 연구 중에(7주차) 티오황산 나트륨을 시작하였다. 기준선에서 티오황산 나트륨을 받은 11명의 대상체 중에서, 제1 용량의 SNF472 전에 티오황산 나트륨을 받은 시간의 평균 길이는 19일(범위 2-30일)이었다. 10명(71.4%)의 대상체가 기준선에서 병변을 둘러싼 단단하고, 석회화된 피하 조직을 가졌다. 13명(92.9%)의 대상체가 기준선에서 심한 통증을 보고하였다; 심한 통증이 없는 대상체는 오피오이드 약물을 받았다.
(3) 총 Bates-Jensen 상처 평가 도구 점수
모든 대상체 중에서 원발성 병변에 대한 총 Bates-Jensen 상처 평가 도구(BWAT) 점수의 일차 평가변수의 경우, 평균(SD) 점수는 기준선에서 33.6(9.6)으로부터 12주차에 25.6(7.3)으로 개선되었다(도　2A). SNF472 치료는 통계학적으로 유의한 개선과 관련되었고, 기준선으로부터 12주차까지 평균(SD) 변화는 -8.1(8.5)이었다(95% CI, -12.7에서 -3.4; P < 0.001; 표 4).
[표 4]
SNF472 치료로의 일차 및 이차 양적 평가변수에 대한 기준선으로부터 12주차까지의 변화(다중 대체가 있는 치료 의도 집단)
BWAT, Bates-Jensen 상처 평가 도구; VAS, 시각적 유사 척도.
가능한 점수: 총 BWAT, 13(최상) 내지 65(최악); 통증 VAS, 0 mm(통증 없음) 내지 100 mm(최악의 가능한 통증); 상처-QoL, 0(손상 없음) 내지 4(매우 많은 손상).
관찰된 데이터만을 사용하면, 총 BWAT 점수는 점진적으로 개선되었고, 10주차 및 12주차에 기준선으로부터 통계학적으로 유의한 개선이 있었다(도 2B). 기준선으로부터 12주차까지의 유의한 개선을 다음에 대한 BWAT 구성요소 점수에서 관찰하였다: 말초 조직 경결(평균 변화, -1.3; P　=　0.011), 상처 주변의 피부색(평균 변화, -1.2; P　=　0.034), 과립화 조직(평균 변화, -1.2; P　=　0.024), 및 삼출물 양(평균 변화, -1.0; P = 0.026; 도 3). 민감도 분석(표 5)은 기준선으로부터 12주차까지 다중 대체가 있는 프로토콜당 집단에서(P　=　0.002), 관찰된 데이터가 있는 치료 의도 집단에서(P　=　0.041), 그리고 마지막 관측값 선행 대체가 있는 치료 의도 집단에서(P　=　0.021) BWAT에서 일관된 개선을 보였다.
(4) 통증
모든 대상체 중에서 원발성 병변에 대한 통증 VAS의 이차 평가변수의 경우, 평균(SD) 점수는 기준선에서 71.8(29.2) mm로부터 12주차에서 48.1(28.6) mm로 개선되었다(도　4A). SNF472 치료는 통계학적으로 유의한 개선과 관련되었고, 기준선으로부터 12주차까지 -23.6(30.0) mm의 평균(SD) 변화가 있었다(95% CI, -42.6에서 -4.7; P = 0.015; 표 4). 관찰된 데이터만을 사용하면, 통증 VAS 점수는 기준선으로부터 6, 8, 및 12주차까지 상당히 개선되었다(도 4B).
민감도 분석(표 5)은 기준선으로부터 12주차까지 다중 대체가 있는 프로토콜당 집단에서(P　=　0.017), 관찰된 데이터가 있는 치료 의도 집단에서(P　=　0.020), 그리고 마지막 관측값 선행 대체가 있는 치료 의도 집단에서(P　=　0.032) 통증에서 일관된 개선을 보였다.
[표 5]
민감도 분석: SNF472 치료로 기준선으로부터 12주차까지의 변화
ITT, 치료 의도; LOCF, 마지막 관측값 선행 대체.
(5) 삶의 질
상처 삶의 질(상처-QoL) 전반적 점수의 이차 평가변수의 경우, 평균(SD) 점수는 기준선에서 2.44(0.89)로부터 12주차에 1.54(0.90)로 개선되었다(도　5). SNF472 치료는 기준선으로부터 12주차까지 -0.9(0.87)의 평균(SD) 변화로 통계학적으로 유의한 개선과 관련되었다(95% CI, -1.49에서 -0.31; P = 0.003; 표 5). 상처-QoL 하위척도 또한 기준선으로부터 12주차까지 통계학적으로 유의한 평균(SD) 개선을 나타냈다: 신체, -0.86(0.87), P = 0.004; 및 정신, -1.33(1.14), P < 0.001(도 5). 일상 생활의 개선(평균, -0.65; SD, 0.99)은 통계학적 유의성에 접근하였다(P = 0.051; 도 5).
민감도 분석(표 5)은 기준선으로부터 12주차까지 다중 대체가 있는 프로토콜당 집단에서(P　=　0.016), 관찰된 데이터가 있는 치료 의도 집단에서(P　=　0.006), 그리고 마지막 관측값 선행 대체가 있는 치료 의도 집단에서(P　=　0.003) 상처-QoL 전반적 점수에서 일관된 개선을 보였다.
(6) 티오황산 나트륨 사용에 의한 하위그룹 분석
2명의 대상체만이 티오황산 나트륨이 없는 SNF472를 받아서, 하위그룹 분석의 해석이 제한되었다. 그러나, 기준선으로부터 12주차까지 BWAT 및 통증 VAS에서의 평균 개선이, 티오황산 나트륨이 수반되지 않은 SNF472를 받은 대상체에서 관찰되었고, 이것에는 전반적인 BWAT 점수에 대한 통계학적으로 유의한 개선도 포함되었다(P　=　0.003).
(7) 질적 상처 평가
검토자가 어떤 방문이 각 이미지와 관련되었는지를 알고 있는 비맹검 리뷰에서, 그들은 원발성 병변이 12주차에 11명의 대상체 중 8명에 대해 질적으로 개선되었다고 보고하였다; 많은 대상체가 SNF472 치료의 6주차까에 질적 개선을 입증하였다(도 6). 상처가 치유된 2개의 예 및 악화된 1개의 예를 포함하여, 기준선 및 12주차에서의 질적 상처 치유 평가에 대한 대표적인 이미지를 도 7에 제공한다.
(8) 약동학
중앙값(범위) 투여후 혈장 SNF472 농도는 제1일에 15,845(1830-411,197)　ng/mL이었고 12주차 5일에 13,679(2808,　40,192)였다. 제1일부터 12주차 5일까지의 투여후 SNF472 농도의 평균 변화는 -2522　ng/mL이었고, SNF472가 반복된 투약으로 축적되지 않은 것을 나타낸다. 혈장 SNF472 농도는, SNF472가 12주차에 투여후 정량화 한계 아래에 있었던 1명을 제외한 모든 대상체에서 예상된 범위에 있었다. 도 7에 나타낸 것과 같이, 상처 또한 이 대상체에서 악화되었다.
(9) 안전성
적어도 하나의 치료로 인한 부작용이 13명(92.9%)의 대상체에 대해 보고되었다(표 6).
[표 6]
치료로 인한 부작용의 요약(안전성 분석 세트)
ECG, 심전도.
a어떠한 사망 및 다른 심각한 부작용 중 어떠한 것도 조사자에 의해 SNF472 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
한 명 이상의 대상체에 대해 보고된 부작용은 동정맥루 혈전증, 봉와직염, 설사, 체액 과부하, 고혈압, 감각 저하, 메스꺼움, 연장된 QT 간격, 및 피부 병변이었다(각각 2명　[14.3%]의 대상체). 대부분의 부작용은 중증도가 경미하거나 보통이었다. 5명(35.7%)의 대상체는 3급(중증)의 부작용을 가졌으며 4급(생명을 위협함)의 부작용을 가진 대상체는 없었다. 2명(14.3%)의 대상체가 5급(치명적) 부작용(심폐 정지 및 심인성 쇼크)을 나타냈다. 심폐 정지 사건은 혈액 투석의 철회에 후속하여 발생하였다. 이들 2명의 대상체를 제외하고, 부작용으로 연구 치료를 중단한 대상체는 없었다. 7명(50.0%)의 대상체가 심각한 부작용을 나타냈다. 감염 및 침입은 심각한 부작용의 가장 흔한 기관계 대분류였다(각각 1 명의 대상체에서 봉와직염, 괴저, 감염, 패혈증, 및 요로 감염을 포함함). 다른 심각한 부작용은 각각 1명의 대상체에서 복부 상처 열개, 심인성 쇼크, 심폐 정지, 건성 괴저, 체액 과부하, 조혈, 고혈압 응급, 및 폐부종이었다. 어떠한 심각한 부작용도 조사자에 의해 SNF472 치료와 관련된 것으로 간주되지 않았다.
투여전으로부터 투여후까지, 또는 제1일, 6주차 1일, 및 12주차 5일의 투여전 평가 사이에 ECG 간격에서 임상적으로 관련된 경향은 관찰되지 않았다. 평가된 대다수의 대상체는 투여전 또는 투여후에 여러 평가 사이에서, 임상적으로 유의하지 않은 ECG 비정상을 나타냈다. 3명의 대상체가 부작용으로서 보고된 ECG 비정상을 보였다: 연장된 QT 간격(2명의 대상체) 및 빈맥(1명의 대상체). 하나의 연장된 QT 간격 부작용은 조사자에 의해 예상 밖으로 SNF472 치료와 관련된 것으로 간주되었다; 그것은 SNF472의 마지막 용량 후 21일 후 후속 방문에서 발생하였다. 다른 ECG 부작용은 가능하게 관련된 것으로 간주되었다. 각각의 ECG 비정상 부작용은 중증도에서 경미 내지 보통이었고, 무증상이었으며, 치료 없이 해소되었다.
논의
이것은 저항성 칼슘형성의 치료에 대한 첫 번째 다기관, 국제적, 전향적, 중재적 연구였다. SNF472 치료로 원발성 병변에 대한 상처 치유에서의 통계학적으로 유의한 개선이 관찰되었다. 통증 및 Wound-QoL 점수에서의 통계학적으로 유의한 개선이 또한 SNF472 치료로 관찰되었다. 반복된 투약의 시간 동안 SNF472의 축적은 관찰되지 않았다. SNF472는 일반적으로 내약성이 높았다; 심각한 부작용은 연구 집단과 일치하였다. 이들 결과는 CUA에 대한 SNF472의 3상 연구를 수행하는 것을 지지한다.
* * *
발명의 내용 및 요약이 아닌 상세한 설명 단원은 청구범위를 설명하기 위해 사용되는 것으로 의도된 것이 인정되어야 한다. 발명의 내용 및 요약 단원은 발명자(들)에 의해 고려되는 본 발명의 모든 예시의 구현예가 아닌 하나 이상의 구현예를 제시할 수 있고, 그러므로, 본 발명 및 첨부된 청구범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명은 상기에서 명시된 기능 및 그것의 관계의 실행을 예시하는 기능성 빌딩 블록의 도움으로 기술되었다. 이들 기능성 빌딩 블록의 경계는 본원에서 설명의 편의를 위해 임의로 규정되었다. 명시된 기능 및 그것의 관계가 적절하게 수행되는 한 대체 경계가 정의될 수 있다.
특정 구현예의 전술한 설명은 다른 사람들이 기술분야의 숙련도 내에 있는 지식을 적용함으로써 그러한 특정 구현예를 과도한 실험 없이, 본 발명의 일반적은 개념으로부터 벗어나지 않으면서 쉽게 변형 및/또는 다양한 용도에 적응할 수 있도록 발명의 일반적인 성격을 완전하게 드러낼 것이다. 그러므로, 그러한 적응 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 안내를 토대로, 개시된 구현예의 동등물의 의미 및 범위 내에 있도록 의도된다. 본원의 어법 또는 용어는 제한이 아닌 설명의 목적을 위한 것이어서 본 명세서의 용어 또는 어법은 교시 및 안내의 관점에서 숙련된 전문가에 의해 해석되어야 하는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 폭 및 범주는 상기 기술된 예시의 구현예의 어떠한 것에 의해서도 제한되지 않아야 하며 다음의 청구범위 및 그것의 동등물에 따라서만 정의되어야 한다.
본 출원의 청구범위는 모출원 또는 기타 관련된 출원의 것과 상이하다. 그러므로 본 출원인은 본 출원과 관련하여 모출원 또는 임의의 선행 출원에서 만들어진 청구범위 범주의 어떠한 부인도 철회한다. 그러므로 심사관은 임의의 그러한 이전의 부인 및 피하기 위해 만들어진 인용된 참고문헌을 재논의할 필요가 있을 수 있는 것으로 권고된다. 추가로, 심사관은 또한 본 출원에서 만들어진 어떠한 부인도 모출원으로 판독되지 않거나 모출원에 반해 판독되지 않아야 하는 것이 상기된다.

Claims (39)

  1. 저항성 칼슘형성 석회화(calciphylaxis calcification) 또는 그것의 결과의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하기 위한 미오-이노시톨 헥사포스페이트(IP6)의 나트륨염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 이노시톨 포스페이트를 대상체에게 1일당 kg당 6 mg 내지 9 mg의 용량 형태로 투여하도록 구성되는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 미오-이노시톨 헥사포스페이트(IP6)의 나트륨염은 미오-이노시톨 헥사포스페이트 헥사나트륨(hexasodium myo-inositol hexaphosphate)(SNF472)인 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 투여량은 대상체에게 1일당 kg당 7 mg인 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 각 용량 중의 이노시톨 포스페이트의 농도는 10,000 μg/mL 내지 100,000 μg/mL인 것인 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 각 용량 중의 이노시톨 포스페이트의 농도는 12.5 mM 내지 135 mM인 것인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 투여량은 단일 일일 용량으로서 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 투여량은 다중 일일 용량으로서 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 투여량은 적어도 주 1회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 투여량은 주당 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 투여량은 적어도 1주 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 투여량은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 32주 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 투여량은 적어도 12주 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 투여량은 적어도 24주 동안 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 투여량의 대상체에의 투여는 수산화인회석 결정의 형성 또는 성장을 억제하는 것인 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 저항성 칼슘형성 석회화의 결과는 기능적 합병증, 통증, 영양 합병증, 감염, 또는 그것들의 조합인 것인 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 기능 합병증은 움직임 또는 관절 기능의 범위의 제한인 것인 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 영양 합병증은 허혈 또는 병변인 것인 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 병변은 피부 또는 피하 조직의 괴사인 것인 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 투여량의 대상체에의 투여는 Bates-Jensen 상처 평가 도구에 의해 측정되는 바 병변의 감소를 유발하는 것인 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 병변의 감소는 병변의 중증도의 감소, 병변의 크기의 감소, 및 병변의 기간의 감소, 또는 그것들의 조합을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 투여량의 대상체에의 투여는 병변 치유의 개선을 유발하는 것인 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 투여량의 대상체에의 투여는 통증의 감소를 유발하는 것인 약제학적 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 투여량의 대상체에의 투여는 검증된 상처 관련 삶의 질(QoL) 설문지를 사용하여 측정되는 바 전반적 상처 QoL의 개선을 유발하는 것인 약제학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 대상체는 말기 신장 질환을 가진 것인 약제학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 대상체는 혈액 투석 중인 것인 약제학적 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 대상체는 인간인 것인 약제학적 조성물.
  27. 제1항에 있어서, 투여는 비경구적인 것인 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 비경구 투여는 정맥내인 것인 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 정맥내 투여는 대용량 주사 또는 주입에 의한 것인 약제학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 투여는 국소적인 것인 약제학적 조성물.
  31. 저항성 칼슘형성 석회화 또는 그것의 결과의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하기 위한 미오-이노시톨 헥사포스페이트 헥사나트륨을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 대상체에게 1일당 kg당 6 mg 내지 9 mg의 용량으로 투석 장치를 이용하여, 12주 동안 주당 3회, 정맥내 주입에 의해 투여되는, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    (i) 식염수 용액, pH 5.8 내지 pH 6.2에서, 5 mL 1회용 바이알 중의 20 mg/mL의 미오-이노시톨 헥사포스페이트 헥사나트륨; (ii) 식염수 용액, pH 5.8 내지 pH 6.2에서, 5 mL 1회용 바이알 중의 90 mg/mL의 미오-이노시톨 헥사포스페이트 헥사나트륨; 또는, (iii) 식염수 용액, pH 5.6 내지 pH 6.4에서, 10 mL 1회용 바이알 중의 30 mg/mL의 미오-이노시톨 헥사포스페이트 헥사나트륨으로 제형화되는 것인, 약제학적 조성물.
  33. 비경구 또는 국소적 용량의 미오-이노시톨 헥사포스페이트 헥사나트륨 및 대상체에게 1일당 투여되는 kg당 6 mg 내지 9 mg의 용량으로 저항성 칼슘형성 석회화 또는 그것의 결과의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 저항성 칼슘형성 석회화 또는 그것의 결과를 치료 또는 예방하기 위해 투여하기 위한 설명서를 포함하는 적어도 하나의 콘테이너를 포함하는 키트.

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