KR102673625B1 - 펩타이드, 조성물 및 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 신규 펩타이드를 제공하는 것이다. 본 발명은, 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지며, 또한, 6 이상 20 이하의 아미노산 길이인 펩타이드를 제공한다.
Description
본 발명은, 펩타이드, 조성물 및 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
현대의 스트레스 사회를 반영하여, 의욕 저하나 우울증 등으로 대표되는 기분장애의 증가가 문제가 되고 있다. 기분장애의 병인의 하나인 불안감은, 생체에 있어서 위험을 회피하기 위한 경고로서 본래 필요한 것이지만, 과도한 불안감은 기분장애의 발증이나 증상의 진행에 관여하여, 불안감을 완화하는 식품이나 의약품의 개발이 기대되고 있다.
예를 들면, 특허문헌 1에는 소정의 디펩타이드가 항불안제 등으로 적합하다고 기재되어 있다.
그러나, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 기능성 소재에 대한 추가적인 니즈가 있다.
본 발명은, 상기의 상황에 비추어 이루어진 것으로, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 신규 펩타이드를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 특정 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드에 의하면 상기 과제를 해결할 수 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 구체적으로는, 본 발명은 이하의 것을 제공한다.
(1) 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지고, 또한 6 이상 20 이하의 아미노산 길이를 갖는 펩타이드.
(2) 상기 펩타이드가 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어진, (1)에 기재된 펩타이드.
(3) 상기 펩타이드가 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열 또는 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 가지는, (1)에 기재된 펩타이드.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 펩타이드, 또는 상기 펩타이드를 아미노산 서열의 일부로서 포함하는 단백질을 포함하며, 기분장애의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는 조성물.
(5) 상기 기분장애가 의욕 저하, 우울, 및 우울적 기분장애 및 이들에 기초하는 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, (4)에 기재된 조성물.
(6) 의약품인 (4) 또는 (5)에 기재된 조성물.
(7) 음식품인 (4) 또는 (5)에 기재된 조성물.
(8) (4) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법.
본 발명에 의하면, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있는 신규 펩타이드가 제공된다.
도 1은 본 발명의 펩타이드를 경구 투여한 마우스를 이용한, 꼬리매달기 시험(tail suspension test)의 결과이다.
도 2는 본 발명의 펩타이드를 경구 투여한 마우스를 이용한, 꼬리매달기 시험의 결과이다.
도 3은 본 발명의 펩타이드를 경구 투여한 마우스를 이용한, 꼬리매달기 시험의 결과이다.
도 2는 본 발명의 펩타이드를 경구 투여한 마우스를 이용한, 꼬리매달기 시험의 결과이다.
도 3은 본 발명의 펩타이드를 경구 투여한 마우스를 이용한, 꼬리매달기 시험의 결과이다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 이하의 실시형태에 한정되는 것은 아니다.
<본 발명의 펩타이드>
본 발명의 펩타이드는 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열(QSQSQK)을 가지며, 또한, 6 이상 20 이하의 아미노산 길이이다. 또한, 이하, 아미노산 서열은 N 말단을 좌측에 두고, N 말단으로부터 C 말단에 걸쳐 기재한다.
본 발명자들은 각종 펩타이드 혼합물의 일제정보분석이나, 정동행동에 영향을 미치는 기지의 펩타이드의 구조-활성 상관 정보에 기초하여 검토한 결과, 기분장애의 치료 등에 대하여 효과를 나타내는 신규 펩타이드, 즉, 상기 펩타이드를 발견하였다.
본 발명자들에 의한 다양한 검토 결과, 본 발명의 펩타이드는 도파민 D1 수용체를 활성화시킴으로써 의욕 향상 효과를 가져와, 기분장애의 치료나 예방 효과를 나타낼 수 있음이 발견되었다.
본 발명의 펩타이드는, 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 것이어도 좋고, 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열의 N 말단측 및/또는 C 말단측에 임의의 아미노산이 부가된 것이어도 좋다. 또한, 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서, N 말단의 아미노산은 Q(글루타민)이며, C 말단의 아미노산은 K(리신)이다.
본 발명의 아미노산 길이의 상한은, 바람직하게는 20 이하의 아미노산 길이, 보다 바람직하게는 13 이하의 아미노산 길이이며, 가장 바람직하게는 6 이하의 아미노산 길이이다(즉, 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 것). 본 발명의 펩타이드는, 아미노산 길이가 짧을수록 본 발명의 효과가 나타나기 쉬워지는 경향이 있다.
서열번호 1에 기재된 아미노산 서열의 N 말단측 및/또는 C 말단측에 아미노산이 부가된 펩타이드로는 특별히 한정되지 않지만, 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열(QQFLPEGQSQSQK) 또는 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가지는 것을 들 수 있다. 또한, 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열은, 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열의 N 말단측에 7개의 아미노산(QQFLPEG)이 부가된 것이다.
본 발명의 펩타이드는, 예를 들면, 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열 중 하나의 아미노산이 임의의 아미노산으로 치환된 것이어도 좋다. 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열의 N 말단측 및/또는 C 말단측에 아미노산이 부가된 펩타이드는, 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열(QQFLPEGQSQSQK) 또는 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열과 90% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 것이어도 좋다.
본 발명의 펩타이드는, 화학 합성이나 천연 단백질 또는 폴리펩타이드의 가수분해에 의해 얻어진다.
화학 합성의 방법으로서는, 공지의 펩타이드 합성법을 들 수 있다. 구체적으로는, 펩타이드 합성에 통상 이용되는 방법인 액상법 또는 고상법을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, Fmoc법, Boc법 등을 들 수 있다. 합성된 펩타이드는 정제해도 좋다. 정제 방법으로는 예를 들면, 이온교환 크로마토그래피, 역상 액체 크로마토그래피, 어피니티 크로마토그래피 등을 이용한 방법을 들 수 있다.
가수분해의 방법으로서는 가수분해 효소를 이용한 방법, 강산 또는 강염기를 이용한 방법 등을 들 수 있다.
가수분해 효소를 이용한 방법에 있어서는, 동물, 식물 또는 미생물 유래의 가수분해 효소(트립신, 키모트립신, 파파인, 펩신, 카르복시펩티다아제, 서몰리신(thermolysin))를 사용할 수 있다. 가수분해 효소로서는 식품으로서 이용할 수 있는 미생물(예를 들면, 빵 효모, 맥주 효모 등의 식용 효모) 등을 이용해도 좋다.
가수분해 효소를 이용한 가수분해의 조건으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 이용하는 효소에 따라 pH를 적절한 값으로 조정하여, 30~40℃ 정도의 온도 하에서 30분~48시간 반응시켜도 좋다. 얻어진 반응액으로부터 본 발명의 펩타이드를 정제하여 이용해도 좋다. 가수분해한 대상이 식품 소재인 경우는, 그대로 또는 다른 식품 소재에 첨가하여 식품으로 제공할 수도 있다.
강산을 이용한 방법에 있어서는, 예를 들면, 염산, 질산, 황산 등을 이용할 수 있다. 강염기를 이용한 방법에 있어서는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 금속 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 탄산수소염(탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등)을 이용할 수 있다.
강산 또는 강염기를 이용한 가수분해의 조건으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 강산 또는 강염기의 존재 하에서, 수중에서 1~100℃의 온도 하에 30분~48시간 반응시켜도 좋다. 가수분해의 반응 생성물은 pH를 조제한 후, 그대로 사용해도 좋고, 정제에 의해 본 발명의 펩타이드를 단리하여 사용해도 좋다.
각종 방법에 의해 얻어진 펩타이드의 아미노산 서열은 에드만 분해법으로 C-말단으로부터 아미노산 서열을 읽어내는 프로틴 시퀀서, GC-MS 등으로 분석할 수 있다.
<본 발명의 조성물>
본 발명의 조성물은, 적어도 본 발명의 펩타이드를 포함하고, 본 발명의 펩타이드로 이루어진 것이어도 좋고, 기타 성분을 포함하고 있어도 좋다. 조성물에 포함되는 펩타이드는 본 발명의 펩타이드를 아미노산 서열의 일부로서 포함하는 단백질이어도 좋다.
조성물에 포함되는 펩타이드가, 그 서열의 일부에 본 발명의 펩타이드 이외의 아미노산 서열을 포함하는 경우, 그 서열 길이가 짧을수록, 본 발명의 효과가 나타나기 쉬운 경향이 있다.
본 발명의 펩타이드를 섭취함으로써, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 기분장애의 치료, 예방, 또는 개선을 위해 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「기분장애」라고 하는 것은, 기분(감정)에 관한 장해를 갖는 정신질환을 의미한다. 구체적으로는, 의욕 저하, 우울 및 우울적 기분장애 및 이들에 기초하는 증상 중 1 이상을 들 수 있다. 본 발명에 의하면, 기분장애 중, 특히 의욕 저하를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치료」라고 하는 것은, 예를 들면, 기분장애의 진행의 지연 및 증상의 치료 등을 의미한다. 「예방」이라고 하는 것은, 예를 들면, 기분장애의 발증의 억제 또는 지연 등을 의미한다. 「개선」이라고 하는 것은, 예를 들면, 기분장애의 증상의 완화, 경감 등을 의미한다.
본 발명의 조성물은, 임의의 형태로 조제할 수 있으며, 의약품이나 음식품으로서 조제해도 좋다.
본 발명의 조성물을 의약품으로서 조제하는 경우, 경구 투여제 또는 비경구 투여제로서 조제할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 예를 들면, 본 발명의 펩타이드 단독으로, 또는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 이하의 제제로서 조제할 수 있다; 태블릿(소정, 당의정, 발포정, 필름코팅정, 츄어블정 등), 캡슐, 트로치, 분말, 세립제, 과립제, 액제, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 크림, 주사제(아미노산 수액, 전해질 수액 등의 수액에 배합하는 경우를 포함), 장용성의 정제, 캡슐제, 서방성 제제 등.
담체, 희석제 또는 부형제로서는, 제제분야에 있어서 상용되며, 또한, 본 발명의 펩타이드와 반응하지 않는 물질이 이용된다. 예를 들면, 이하의 것을 들 수 있다; 젖당, 포도당, 만니트, 덱스트린, 시클로덱스트린, 전분, 자당, 메타규산알루민산마그네슘, 합성규산알루미늄, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 이온교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 트라간트, 벤토나이트, 비검(veegum), 산화티탄, 솔비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산글리세린에스테르, 정제 라놀린(lanolin), 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골(macrogol), 식물유, 밀랍, 유동 파라핀, 백색 바세린, 플루오로카본, 비이온성 계면활성제, 프로필렌글리콜, 물 등.
본 발명의 조성물을 음식품으로서 조제하는 경우, 임의의 형태로 조제할 수 있으며, 예를 들면, 이하의 것을 들 수 있다; 음료류(커피, 코코아, 주스, 청량음료, 미네랄 음료, 차 음료, 녹차, 홍차, 우롱차, 유(乳)음료, 유산균 음료, 요구르트 음료, 탄산 음료 등), 검, 구미(gummy), 젤리, 캔디, 쿠키, 크래커, 비스켓, 얼음 과자(아이스크림, 아이스캔디, 샤벳트, 빙수 등), 레토르트 식품, 젤리상 식품(젤리, 한천, 젤리상 음료 등) 등.
본 발명의 음식품은, 소위 건강 식품, 기능성 식품, 영양보조 식품, 서플리먼트, 특정 보건용 식품, 기능성 표시 식품, 병자용 식품·병자용 조합 식품(후생노동성, 특별 용도 식품의 일종) 또는 고령자용 식품(후생노동성, 특별 용도 식품의 일종)으로서 조제해도 좋다.
본 발명의 조성물에서의, 본 발명의 펩타이드 양은 얻으려고 하는 효과 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 예를 들면, 조성물에 대하여, 본 발명의 펩타이드를, 바람직하게는 0.01질량% 이상, 보다 바람직하게는 1.00질량% 이상 배합해도 좋다. 또한, 조성물에 대하여, 본 발명의 펩타이드를, 바람직하게는 100질량% 이하, 보다 바람직하게는 90질량% 이하 배합해도 좋다. 또한, 상기의 값은, 본 발명의 조성물에 본 발명의 펩타이드 이외의 펩타이드가 포함되는 경우, 본 발명의 펩타이드 양으로 환산한 것이다.
본 발명의 조성물에 있어서, 본 발명의 펩타이드 이외의 성분의 양은 해당 성분의 종류, 조성물의 형태, 얻고자 하는 효과 등에 따라 적절하게 설정할 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여 방법은 특별히 한정되지 않으며, 경구 투여 또는 비경구 투여(주사 등)의 어느 것이어도 좋다. 본 발명의 효과가 나타나기 쉽다고 하는 관점에서 본 발명의 조성물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 투여량은, 투여 방법, 투여 대상의 상태나 연령 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 본 발명의 펩타이드의 양으로 환산하여, 성인 1일당, 바람직하게는 0.01mg/kg ~ 500mg/kg, 보다 바람직하게는 0.05mg/kg ~ 100mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 30mg/kg이다. 상기 범위 내에서, 투여량이 많을수록, 본 발명의 효과가 보다 나타나기 쉬운 경향이 있다.
본 발명의 조성물의 제조방법으로서는, 얻고자 하는 형태에 따라 공지의 방법을 채용할 수 있다.
<기분장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법>
본 발명의 조성물을 대상으로 투여함으로써, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선할 수 있다.
투여 방법은 조성물의 형태에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
투여 회수, 투여 간격, 투여량은, 투여 대상의 상태(증상, 연령, 체중 등)에 따라 적절히 선택할 수 있다.
투여 대상으로서는 특별히 제한은 없지만, 사람, 사람 이외의 포유류(개, 고양이, 가축(소, 돼지, 양, 염소 등) 등) 등을 들 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<본 발명의 펩타이드 제작>
이하의 2 종류의 본 발명의 펩타이드를 Fmoc법에 의한 합성, 이어서, 역상 HPLC에 의한 정제로 제작하였다.
(1) 서열번호 1로 나타내는 아미노산 서열(QSQSQK)로 이루어지는 펩타이드
(2) 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열(QQFLPEGQSQSQK)로 이루어지는 펩타이드.
또한, 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열 중, N 말단측 절반의 7개 잔기로 이루어지는 펩타이드(서열번호 3으로 나타내는 아미노산 서열(QQFLPEG)로 이루어지는 펩타이드)를 상기 동일한 방법으로 제작하였다.
제작한 각 펩타이드를 이하의 각 시험에서 마우스(ddy 마우스(5주령의 수컷, 체중 24~28g))에 투여하고, 꼬리매달기 시험으로 의욕 향상 효과를 평가하였다.
<의욕 향상 효과의 평가: 꼬리매달기 시험(Tail suspension test)>
각 마우스를, 펩타이드 투여로부터 30분 후에, 바닥 위로부터 30cm의 위치에 꼬리로 매달아 현수시켰다. 이어서, 시험 개시(0분)로부터 6분간에 걸쳐, 도피 행동을 개시한 후로 인정되는 무동 상태로 있었던 시간(무동 시간(immobility time))을 측정하였다. 무동 상태는, 「절망 상태」로 알려져 있으며, 무동 시간이 짧을수록, 절망 상태가 개선되고, 의욕이 향상된 것으로 평가할 수 있다. 따라서, 이 시험에서 의욕 향상 효과를 가져오는 물질은 기분장애의 치료, 예방, 또는 개선에 유효할 수 있다.
<시험 1>
서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열을 생리 식염수로 용해시키고, 체중당 0.03, 0.1, 또는 0.3mg/kg의 양으로 마우스에 경구 투여하였다(n=5~6). 대조로서 생리 식염수만을 경구 투여한 마우스를 준비하였다(n=6). 각 마우스를 꼬리매달기 시험에 제공하고, 본 발명의 펩타이드에 의한 의욕 향상 효과를 평가하였다. 그 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 펩타이드가 투여된 마우스는 대조와 비교하여 무동 시간이 짧았다. 이 경향은 본 발명의 펩타이드의 농도 의존적으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 펩타이드는 의욕 향상 효과를 나타내며, 기분장애의 치료나 예방에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
<시험 2>
서열번호 1~3으로 나타내는 아미노산 서열의 각각을 생리 식염수에 용해시켜, 체중당 0.1mg/kg의 양으로 마우스에 경구 투여하였다(n=5~6). 대조로서 생리식염수만을 경구 투여한 마우스를 준비하였다(n=6). 각 마우스를 꼬리매달기 시험에 제공하여, 본 발명의 펩타이드에 의한 의욕 향상 효과를 평가하였다. 그 결과를 도 2에 나타낸다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 서열번호 3으로 나타내는 아미노산 서열이 투여된 마우스는 대조와 비교하여 무동 시간의 감소는 확인되지 않았다. 한편, 서열번호 1 또는 2로 나타내는 아미노산 서열이 투여된 마우스는 대조와 비교하여 무동 시간이 짧았다. 이들 결과로부터, 서열번호 1로 나타내는 아미노산 서열의 아미노산 서열을 서열 중에 포함하는 펩타이드가 현저한 의욕 향상 효과를 가짐을 알 수 있었다.
<시험 3>
서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열을 0.3mg/kg과, 각종 수용체의 길항제를 병용하여 경구 투여한 마우스를 준비하였다(n=5~6). 각 마우스를 꼬리매달기 시험에 제공하여, 본 발명의 펩타이드에 의한 의욕 향상 효과를 평가하였다. 그 결과를 도 3에 나타낸다.
길항제로서는, 이하를 준비하였다.
(1) SCH23390: 도파민 D1 수용체의 길항제, 사용량 30㎍/kg
(2) WAY100135: 세로토닌 5-HT1A 수용체의 길항제, 사용량 10mg/kg
(3) Bicuculline: GABA-A 수용체의 길항제, 사용량 30mg/kg으로 하였다.
도 3에 있어서, 무동 시간이 길수록, 길항제에 의해 저해된 수용체가, 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열에 의한 의욕 향상 효과에 기여하고 있음을 의미한다. 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열과, WAY100135 또는 Bicuculline과의 병용에 의해, 상대적으로 무동 시간이 감소하였다. 이것은 세로토닌 5-HT1A 수용체나 GABA-A 수용체는 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열에 의한 의욕 향상 효과와 거의 관련없음을 의미한다. 이에 대하여, 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열과 SCH23390과의 병용에 의해, 유의적으로 무동 시간이 길었다. 이들 결과로부터, 도파민 D1 수용체의 활성화가, 서열번호 2로 나타내는 아미노산 서열에 의한 의욕 향상 효과에 기여할 가능성이 시사되었다.
SEQUENCE LISTING
<110> KYOTO UNIVERSITY
<110> KAZUSA DNA RESEARCH INSTITUTE.
<110> KAMEDA SEIKA CO., LTD.
<120> peptide, composition, and method for treatment, prevention, or improvement of mood disorder
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Gln Gln Phe Leu Pro Glu Gly
1 5
Claims (6)
- 서열번호 1 또는 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열로 이루어진, 펩타이드
- 삭제
- 제1항에 기재된 펩타이드를 포함하며, 기분장애의 치료, 예방, 또는 개선에 이용되는, 의약 조성물.
- 제1항에 기재된 펩타이드를 포함하는, 식품 조성물.
- 제3항에 있어서,
상기 기분장애가 의욕저하 및 우울, 및 이들에 기초하는 증상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 의약 조성물. - 제5항에 기재된 의약 조성물을 인간 이외의 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 기분장애를 치료, 예방, 또는 개선하는 방법.
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