CN112074529B - 肽、组合物及治疗、预防或改善心境障碍的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题为提供能够治疗、预防或改善心境障碍的新型肽。本发明提供具有序列号1所记载的氨基酸序列且为6以上20以下的氨基酸长度的肽。
Description
技术领域
本发明涉及肽、组合物及治疗、预防或改善心境障碍的方法。
背景技术
反映现代的压力社会并以积极性降低和/或抑郁症等为代表的心境障碍的增加已成为问题。作为心境障碍的病因之一的不安感在生物体中作为用于回避危险的警告原本是必要的，但过量的不安感与心境障碍的发病、症状的发展有关，人们一直期待开发出缓解不安感的药品。
例如，在专利文献1中，记载了预定的二肽适合作为抗焦虑药等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/129220号小册子。
发明内容
发明要解决的课题
但是，对治疗、预防或改善心境障碍的功能性原材料有进一步需求。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供能够治疗、预防或改善心境障碍的新型肽。
用于解决课题的方案
本发明人发现，通过包含特定氨基酸序列的肽，能够解决上述课题，从而完成了本发明。具体而言，本发明提供以下内容。
(1)一种肽，具有序列号1所记载的氨基酸序列且所述肽为6以上20以下的氨基酸长度。
(2)如(1)所述的肽，其中，所述肽由序列号1所记载的氨基酸序列构成。
(3)如(1)所述的肽，其中，所述肽具有序列号2所记载的氨基酸序列或与序列号2所记载的氨基酸序列具有90％以上的同一性的氨基酸序列。
(4)一种组合物，包含(1)至(3)中任一项所述的肽、或含有所述肽作为氨基酸序列的一部分的蛋白质，所述组合物用于心境障碍的治疗、预防或改善。
(5)如(4)所述的组合物，其中，所述心境障碍是选自由积极性降低、抑郁、抑郁性心境障碍以及基于这些疾病的症状组成的组中的一种以上。
(6)如(4)或(5)所述的组合物，其中，所述组合物为药品。
(7)一种治疗、预防或改善心境障碍的方法，包括给予(4)至(6)中任一项所述的组合物。
发明的效果
根据本发明，可提供一种能够治疗、预防或改善心境障碍的新型肽。
附图说明
图1是使用口服了本发明的肽的小鼠的悬尾试验的结果。
图2是使用口服了本发明的肽的小鼠的悬尾试验的结果。
图3是使用口服了本发明的肽的小鼠的悬尾试验的结果。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。此外，本发明并不限制于以下的实施方式。
＜本发明的肽＞
本发明的肽具有序列号1中记载的氨基酸序列(QSQSQK)，且所述肽为6以上20以下的氨基酸长度。此外，以下，氨基酸序列将N末端置于左端，从N末端至C末端进行记载。
本发明者们基于各种肽混合物的同时分析信息、和/或对情绪性行为造成影响的已知的肽的结构-活性相关信息进行了研究，结果发现了对心境障碍的治疗等显示出效果的新型肽、即上述肽。
本发明者们的进一步研究的结果发现，本发明的肽通过使多巴胺D1受体活化而带来积极性提高效果，并能够发挥心境障碍的治疗、预防的效果。
本发明的肽可以是由序列号1中记载的氨基酸序列构成的肽，也可以是在序列号1中记载的氨基酸序列的N末端侧和/或C末端侧附加任意氨基酸的肽。需要说明的是，在序列号1所记载的氨基酸序列中，N末端的氨基酸为Q(谷氨酰胺)，C末端的氨基酸为K(赖氨酸)。
本发明的氨基酸长度的上限较优选为20以下的氨基酸长度，更优选为13以下的氨基酸长度，最优选为6以下的氨基酸长度(即由序列号1所记载的氨基酸序列构成。本发明的肽具有氨基酸长度越短越容易发挥本发明的效果的倾向。
作为在序列号1记载的氨基酸序列的N末端侧和/或C末端侧附加有氨基酸的肽，没有特别限制，可以举出具有序列号2所记载的氨基酸序列(QQFLPEGQSQSQK)、或与序列号2所记载的氨基酸序列具有90％以上的同一性的氨基酸序列的肽。需要说明的是，序列号2所记载的氨基酸序列是在序列号1所记载的氨基酸序列的N末端侧附加了7个氨基酸(QQFLPEG)的氨基酸序列。
本发明的肽例如可以是序列号2所记载的氨基酸序列中的1个氨基酸被任意的氨基酸取代而成的肽。在序列号1所记载的氨基酸序列的N末端侧和/或C末端侧附加有氨基酸的肽，可以是由序列号2所记载的氨基酸序列(QQFLPEGQSQSQK)或由与序列号2所记载的氨基酸序列具有90％以上的同一性的氨基酸序列构成的肽。
本发明的肽通过化学合成、或通过天然的蛋白质或多肽的水解而得到。
作为化学合成的方法，可举出公知的肽合成法。具体而言，可举出作为肽合成中通常使用的方法的液相法或固相法。更具体而言，可举出Fmoc法、Boc法等。合成后的肽也可以纯化。作为纯化方法，可举出例如使用了离子交换色谱法、反相液相色谱法、亲和色谱法等的方法。
作为水解的方法，可列举出使用了水解酶的方法、使用了强酸或强碱的方法等。
在使用了水解酶的方法中，可以使用来自动物、植物或微生物的水解酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、羧基肽酶、嗜热菌蛋白酶等)。作为水解酶，可以使用能够用作食品的微生物(例如面包酵母、啤酒酵母等食用酵母)等。
作为使用了水解酶的水解的条件，虽然没有特别限制，但是可以根据使用的酶来将pH调节为适当的值，并在30～40℃左右的温度下使它们反应30分钟～48小时。可以从所得到的反应液中将本发明的肽纯化后使用。
在使用了强酸的方法中，可以使用例如盐酸、硝酸、硫酸等。在使用强碱的方法中，可以使用例如碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱金属碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)。
作为使用了强酸或强碱的水解的条件，虽然没有特别限制，但是可以在强酸或强碱的存在下在水中在1℃～100℃的温度下使它们反应30分钟～48小时。水解的反应产物可以在调制了pH之后直接使用，也可以通过纯化分离出本发明的肽后使用。
通过各种方法得到的肽的氨基酸序列可以利用通过埃德曼降解法从C-末端读取氨基酸序列的蛋白测序仪、GC-MS等进行分析。
＜本发明的组合物＞
本发明的组合物至少含有本发明的肽，可以由本发明的肽构成，也可以含有其他成分。组合物中所含的肽可以是含有本发明的肽作为氨基酸序列的一部分的蛋白质。
组合物中所含的肽在其序列的一部分包含除本发明的肽以外的氨基酸序列的情况下，存在其序列长度越短越容易发挥本发明的效果的倾向。
通过摄取本发明的肽，可以治疗、预防或改善心境障碍。因此，本发明的组合物可以优选用于心境障碍的治疗、预防或改善。
在本发明中，“心境障碍”意味着具有与心境(情感)有关的障碍的精神疾病。具体而言，可举出积极性降低、抑郁以及抑郁性心境障碍、以及基于这些疾病的症状中的1种以上。根据本发明，可以治疗、预防或改善心境障碍中的特别是积极性降低。
在本发明中，“治疗”意味着例如延迟心境障碍的发展以及治愈症状等。“预防”意味着例如抑制或延迟心境障碍的发病等。“改善”意味着例如缓和、减轻心境障碍的症状等。
本发明的组合物可以制备成任意的形态，也可以制备为药品。
当制备本发明的组合物作为药品时，可以制备为口服制剂或非口服制剂。本发明的组合物例如可以单独使用本发明的肽或与载体、稀释剂或赋形剂一起制备为以下的制剂：片剂(素片、糖衣片、发泡片、薄膜包衣片、咀嚼片等)、胶囊、含片剂、粉末、细粒剂、颗粒剂、液剂、悬浮液、乳浊液、糊剂、乳膏、注射剂(包括配合到氨基酸输液、电解质输液等输液中的情况)、肠溶性的片剂、胶囊剂、缓释性制剂等。
作为载体、稀释剂或赋形剂，可以使用在制剂领域中常用且不与本发明的肽反应的物质。例如，可列举出以下物质：乳糖、葡萄糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、蔗糖、偏硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石、黄蓍胶、膨润土、硅酸铝镁胶(VeeGum)、氧化钛、山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、精制羊毛脂、甘油明胶、聚山梨醇酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液体石蜡、白色凡士林、碳氟化合物、非离子性表面活性剂、丙二醇、水等。
本发明的组合物中的本发明的肽的量可以根据所要获得的效果等适当设定。例如，相对于组合物，可以较优选配合0.01质量％以上的本发明的肽，更优选配合1.00质量％以上的本发明的肽。另外，相对于组合物，较优选配合100质量％以下的本发明的肽，更优选配合90质量％以下的本发明的肽。需要说明的是，上述的值在本发明的组合物中含有除本发明的肽以外的肽的情况下换算成本发明的肽的量。
本发明的组合物中除本发明的肽以外的成分的量可根据该成分的种类、组合物的形态、想要得到的效果等适当设定。
本发明的组合物的给药方法没有特别限制，可以是口服给药或非口服给药(注射等)中的任一种。从容易发挥本发明的效果的观点出发，本发明的组合物优选口服给药。
本发明的组合物的给药量根据给药方法、给药对象的状态、年龄等而不同，例如，换算成本发明的肽的量，成人每天较优选为0.01mg/kg～500mg/kg，更优选为0.05mg/kg～100mg/kg，进一步优选为0.1～30mg/kg。在上述范围内，存在给药量越多则越更容易发挥本发明的效果的倾向。
作为本发明的组合物的制造方法，根据想要得到的形态，能够采用公知的方法。
<治疗、预防或改善心境障碍的方法>
通过向对象给予本发明的组合物，可以治疗、预防或改善心境障碍。
给药方法可以根据组合物的形态适当选择。
给药次数、给药间隔、给药量能够根据给药对象的状态(症状、年龄、体重等)适当选择。
作为给药对象没有特别限制，可举出人、除人以外的哺乳类(狗、猫、家畜(牛、猪、绵羊、山羊等)等)等。
实施例
下面，示出实施例更具体地说明本发明，但本发明并非限制于这些实施例。
＜本发明的肽的制作＞
以下的两种本发明的肽通过基于Fmoc法的合成、接着通过基于反相HPLC的纯化来制作。
(1)由序列号1表示的氨基酸序列(QSQSQK)构成的肽
(2)由序列号2表示的氨基酸序列(QQFLPEGQSQSQK)构成的肽
另外，利用上述同样的方法制作由用序列号2表示的氨基酸序列中的、N末端侧一半的七个残基构成的肽(由用序列号3表示的氨基酸序列(QQFLPEG)构成的肽)。
将制作好的各肽在以下的各试验中给予小鼠(ddy小鼠(5周龄的雄性，体重24～28g))，通过悬尾试验评价积极性提高效果。
＜积极性提高效果的评价：悬尾试验(Tail suspension test)＞
将各小鼠在从给予肽起30分钟后用尾悬挂在距离地板上30cm的位置，使各小鼠悬垂。接着，在从试验开始(0分钟)起6分钟内持续地测定在开始了逃避行动之后看到的不动状态的时间(不动时间(Immobility time))。不动状态作为“绝望状态”而为人所知，能够评价为，不动时间越短，绝望状态越得以改善，积极性提高了。因此，在该试验中带来积极性提高效果的物质可以对心境障碍的治疗、预防或改善有效。
＜试验1＞
使由序列号2表示的氨基酸序列溶解于生理盐水中，以0.03、0.1或0.3mg/kg(每kg体重)的量经口给予小鼠(n＝5～6)。作为对照，准备仅口服了生理盐水的小鼠(n＝6)。将各小鼠供于悬尾试验，评价本发明的肽所产生的积极性提高效果。将其结果示于图1。
如图1所示，被给予了本发明的肽的小鼠与对照相比不动时间短。该倾向呈本发明的肽的浓度依赖性地被观察到。因此，显示了，本发明的肽发挥积极性提高效果，对心境障碍的治疗、预防是有用的。
＜试验2＞
使由序列号1～3表示的氨基酸序列分别溶解于生理盐水中，以0.1mg/kg(每kg体重)的量经口给予小鼠(n＝5～6)。作为对照，准备仅口服了生理盐水的小鼠(n＝6)。将各小鼠供于悬尾试验，评价本发明的肽所产生的积极性提高效果。将其结果示于图2。
如图2所示，被给予了由序列号3表示的氨基酸序列的小鼠与对照相比未发现不动时间的减少。另一方面，被给予了由序列号1或2表示的氨基酸序列的小鼠与对照相比不动时间短。由这些结果可知，在序列中包含由序列号1表示的氨基酸序列的氨基酸序列的肽具有显著的积极性提高效果。
＜试验3＞
准备同时口服了0.3mg/kg的由序列号2表示的氨基酸序列和各种受体的拮抗剂的小鼠(n＝5～6)。将各小鼠供于悬尾试验，评价本发明的肽所产生的积极性提高效果。将其结果示于图3。
作为拮抗剂，使用以下的拮抗剂。
(1)SCH23390：多巴胺D1受体的拮抗剂，用量30μg/kg
(2)WAY100135：血清素5-HT1A受体的拮抗剂，用量10mg/kg
(3)比扣扣灵碱(Bicuculline)：GABA-A受体的拮抗剂，用量设定为30mg/kg。
在图3中，不动时间越长，意味着拮抗剂所拮抗的受体对由序列号2表示的氨基酸序列的积极性提高效果越有贡献。通过并用由序列号2表示的氨基酸序列和WAY100135或比扣扣灵碱，不动时间相对地减少了。这意味着，血清素5-HT1A受体或GABA-A受体与由序列号2表示的氨基酸序列的积极性提高效果几乎不相关联。与此相对比，通过并用由序列号2表示的氨基酸序列和SCH23390，不动时间明显长。由这些结果暗示了多巴胺D1受体的活化对由序列号2表示的氨基酸序列的积极性提高效果有贡献的可能性。
序列表
<110> 国立大学法人京都大学
<110> 公益财团法人上总DNA研究所
<110> 龟田制菓株式会社
<120> 肽、组合物及治疗、预防或改善心境障碍的方法
<130> KMSF-005PCT
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> 合成的
<400> 1
Gln Ser Gln Ser Gln Lys
1 5
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 合成的
<400> 2
Gln Gln Phe Leu Pro Glu Gly Gln Ser Gln Ser Gln Lys
1 5 10
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 合成的
<400> 3
Gln Gln Phe Leu Pro Glu Gly
1 5
Claims (5)
1.一种肽，由序列号1所记载的氨基酸序列构成。
2.一种肽，由序列号2所记载的氨基酸序列构成。
3.一种组合物，包含权利要求1或2所述的肽。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，
所述组合物为药品。
5.一种权利要求1或2所述的肽在制造用于治疗、预防或改善心境障碍的药品组合物中的应用。
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