KR102671165B1 - 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구제역 바이러스의 유전자의 발현을 억제하며, 이를 통하여 구제역 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인함으로써 구제역 확산에 효과적으로 대응할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물 {COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING FOOT AND MOUTH DISEASE VIRUS COMPRISING MACROLACTIN DERIVATIVES OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF}
본 발명은 마크로락틴 유도체를 포함하는 구제역 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
구제역(Foot-and-mouth disease; FMD)은 발굽이 둘로 갈라진 소, 돼지, 염소, 사슴, 낙타 등 우제류 동물의 입과 발굽 주변에 물집이 생기는 증상을 나타내는 질환으로, 치사율이 5∼55%에 달하는 세계동물기구지정의 가축의 A급 바이러스성 법정감염병이다. 구제역 병원체는 단일가닥의 양극성 RNA 바이러스로 피코르나비리데(Picornaviridae)와, 아프소바이러스(Aphthovirus)속으로 분류되는 7개의 다른 혈청형(A, O, C, Asia1, SAT 1,SAT2, SAT3)으로 분류되고 있다. 일단 감염되면 고열(40∼41℃)이 있고, 거품 섞인 침을 많이 흘리고 입안에 물집이 생기며, 통증을 수반하는 급성구내염이 발생한다. 입안 통증으로 인해 소는 사료를 먹지 않게 되며, 발굽에도 물집이 생기면 걷거나 잘 일어서지 못한다. 증세가 심해지면 수포가 터져 궤양으로 진전되며 앓다가 죽게된다. 우리나라에서는 1934년에 처음발생한 이후 2000년에 파주지역에서 발생하여 확산하였고, 2011년 전국적으로 확산되어 300만마리가 매장되었다.
구제역이 발병하면 동물(돼지, 소, 양, 염소등)의 생산성 저하 및 감염된 동물의 살처분, 이로 인해 판매 및 수출의 감소나 제한으로 농가의 수익이 감소될 뿐만 아니라, 동물 살처분에 의한 환경 문제도 대두되고 있다. 특히 구제역 바이러스는 단시간 내에 먼 지역까지 공기 전파가 가능하여 살처분 속도가 바이러스 전파 속도를 따라가지 못하는 문제도 발생한다.
살처분 이외에 현재까지 사용되고 있는 구제역 방어방법으로는 백신의 사용이다. 그러나 백신에 의해 항체가 형성되기까지 최소 7일에서 한 달간의 면역 형성기간이 필요하며 발생 혈청형 및 아형에 효과적인 백신이 적용되어야 방어가 가능하므로 신속한 대응이 힘들다는 문제점이 있다. 또한 국제수역사무국에서 정하는 구제역이 없는 '청정국'으로 지정되려면 백신 또한 사용되지 않아야 하며, 청정국이 아닌 경우 수출입에 제한을 받게 된다.
치료제에 대한 연구는 아직 미비하여 효과적이고 안전한 약물이 없다. 한국등록특허 제1388061호에는 RNA 바이러스 방어를 위한 ribavirin, 5-Fluorouracil, 5-Azacytidine, 2'-C-Methylcytidine, T-1105 계열의 화합물제 연구들이 진행 중에 있으며 T-1105의 경우 돼지에서 구제역 방어에 도움이 된다고 보고된 바 있고, Ribavirin은 세포와 마우스에서 구제역 바이러스의 증식 억제 및 전파 방어에 도움을 줄 수 있다는 보고가 있다. 재조합 아데노바이러스를 이용하여 항바이러스제인 인터페론 알파 (interferon alpha, IFN-α)를 발현시켜 돼지에서 구제역 바이러스에 대한 방어효과를 확인한 바 있으며, 돼지의 혈청에서도 높은 농도의 IFN-α를 측정하여 효과를 입증하였다. 그러나 아직 확실한 치료효과를 가지는 결과는 없으며, 구제역 방어와 전파 방지를 위한 보다 효율적이고 부작용 적고 안전한 항-바이러스제 개발 및 이들의 상용화의 요구가 커지고 있다.
한편, 마크로락틴(Macrolactin, MA)은 1989년 Gustafson에 의하여 미분류된 해양미생물에서 세계최초로 분리되어 발표되었다. 마크로락틴류 화합물들은 24 환의 락톤링을 포함하고 있으며, Macrolactin A~F까지 총 6종류의 Macrolactin류를 분리규명하였고, 추가로 Macrolactinic acid와 isomacrolactinic acid를 분리하여 보고하는 등 Macrolactin 류로 20여종을 보고하였다.
1997년 ICK-DONG YOO은 Actinomadura sp. 균주에서 MA를 분리하였고, 분리된 MA를 이용하여 글루타메이트(glutamate)에 유발된 신경세포의 보호에 관한 연구를 하였다. 2001년에 Hiroshi Sano는 Bacillus. sp. PP19-H3 균주에서 MA를 분리하였고, Staphylococcus aureus IFO 12732와 Bacillus subtilis IFO 3134 균주에 대한 항균활성에 관하여 연구하였다. 이와 같이, 마크로락틴류 화합물들은 상기와 같은 다양한 약리활성을 갖고 있으나, 이의 구제역에 대한 약리활성에 대한 연구 보고는 전무하다.
종래 기술로, 한국등록특허 제1070324호에는 마크로락틴 에이 및 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 항염제 조성물이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제1381344호, 항균활성을 가지는 신규의 마크로락틴류를 생성하는 해양 미생물, 이 해양 미생물로부터 생성된 신규의 마크로락틴류 및 이 마크로락틴의 제조방법이 기재되어 있으나, 마크로락틴 또는 이의 유도체가 구제역 바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 갖는 점은 기재되어 있지 않다.
한국등록특허 제1388061호, 멧돼지과 동물 또는 양(羊)용 항 구제역 바이러스제 및 멧돼지과 동물 또는 양의 구제역의 예방 또는 치료방법, 2014.04.16 등록. 한국등록특허 제1070324호, 마크로락틴 에이 및 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 항염제 조성물, 2011.09.28. 등록. 한국등록특허 제1381344호, 항균활성을 가지는 신규의 마크로락틴류를 생성하는 해양 미생물, 이 해양 미생물로부터 생성된 신규의 마크로락틴류 및 이 마크로락틴의 제조방법, 2014.03.28. 등록.
KIM, HYEON-HO, WON-GON KIM, IN-JA RYOO, CHANG-JIN KIM, JAE-EUN SUK, KYOU-HOON HAN, SE-YOUNG HWANG, AND ICK-DONG YOO, Neuronal Cell Protection Activity of Macrolactin A Produced by Actinomadura sp., Journal of Microbiology and Biotechnology Vol. 7, No. 6, 429 - 434, 1997. TOMOKAZU NAGAO, KYOKO ADACHI, MIHO SAKAI, MIYUKI NISHIJIMA, HIROSHI SANO, Novel Macrolactins as Antibiotic Lactones from a Marine Bacterium, The Journal of Antibiotics, 2001 Volume 54 Issue 4 Pages 333-339.
본 발명의 목적은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 동물용 의약품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공을 제공한다.
상기 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A, 마크로락틴 B, 마크로락틴 C, 마크로락틴 D, 마크로락틴 E, 마크로락틴 F, 마크로락틴 G, 마크로락틴 H, 마크로락틴 I, 마크로락틴 J, 마크로락틴 K 마크로락틴 L, 마크로락틴 M, 마크로락틴 N 마크로락틴 O, 마크로락틴 P, 마크로락틴 Q, 마크로락틴 R, 7-O-숙시닐 마크로락틴 F, 7-O-숙시닐 마크로락틴 A, 및 7-O-말로닐 마크로락틴 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 화학식 [1]에는 대표적인 마크로락틴 유도체의 분자구조를 나타내었다.
화학식 [1]
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 항 구제역바이러스는 구제역 바이러스 감염 또는 이로 인해 유발된 질환의 예방 치료 또는 개선을 의미할 수 있다. 또한, 항 구제역바이러스는 구제역바이러스의 대상체 내 증식의 억제, 사멸 등을 포함하여 바이러스의 활성을 감소시키는 모든 행위를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "예방"이란 상기 약학적 조성물 또는 사료첨가제의 투여로 구제역바이러스의 감염 또는 구제역바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여로 구제역바이러스의 감염 또는 구제역바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린, 트로타민 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물은 약학 조성물로 제조될 수 있으며, 약효를 증가시키지는 않으나 약학적 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예컨대, 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 있으나, 이를 한정하지 않는다. 추가로, 상기 약학적 조성물은 단독 사용하거나 기존에 사용된 항 바이러스 활성을 가지는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에 본 발명의 약학적 조성물 또는 사료 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물 또는 사료첨가제가 표적 세포로 이동할 수 있도록 하는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 동물의 체중, 성별, 연령, 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 개체에 투여하여 구제역바이러스 감염 또는 구제역바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, "개체" 또는 “대상체”는 구제역바이러스 감염 또는 구제역바이러스로 인해 유발되는 질환을 가지고 있으며, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 발굽이 둘로 갈라진 동물일 수 있으며, 소, 돼지, 멧돼지, 염소, 사슴, 영양, 순록, 라마, 양, 낙타, 기린, 캥거루, 고슴도치, 코끼리일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 동물용 의약품 조성물을 제공한다. 본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 동물용 의약품 조성물을 제공한다.
본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공한다.
본 발명의 사료첨가제는 사료에 첨가되는 것을 포함하며, 기존의 첨가제에 더하여 구제역바이러스 감염 또는 구제역바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방, 치료 또는 개선할 수 있는 사료첨가제를 말한다.
상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 조성물을 투여함으로써 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 가축의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 상기 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 본 명세서에서 상기 "사료 및 사료첨가제"란 동물에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 사료 및 사료첨가제를 의미한다. 상기 사료 및 사료첨가제의 종류에는 특별한 제한은 없다.
상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 사료첨가제의 예로는 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 상기 사료첨가제는 추가적으로 단위동물에 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서 상기 사료첨가제를 그대로 또는 공지의 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료첨가제를 공급하는 경우는 단위동물에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
구제역은 감염된 동물의 수포액이나 침, 유즙, 정액, 호흡시의 공기, 분변 등을 통한 직접 접촉으로 전염이 된다. 또 농장주, 농장 노동자, 수의사, 인공수정사, 사료 공급자, 분뇨 처리업자, 도축장 출하 차량 운전자 등의 작업복, 장갑, 신발, 차량, 사료 등을 통해서도 간접 감염이 가능하다. 그 뿐만 아니라 공기로도 전염될 수 있다. 본 발명의 사료 조성물은 항바이러스 효능이 우수하여 바이러스 관련 질환에 대한 저항력과 방어능력을 높임으로써 바이러스 관련 질환에 의한 폐사 및 생산성 감소를 예방할 수 있으며, 이를 통해 인간의 감염을 방지하는 효과가 있다.
본 발명의 사료첨가제는 그대로 급이도 가능하며, 다른 사료 및 사료첨가제 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물 또는 사료 조성물은 상기 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구제역 바이러스의 유전자의 발현을 억제하며, 이를 통하여 구제역 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인함으로써, 구제역 방어와 전파 방지에 효과적으로 대응함으로써 축산농가에 도움이 될 수 있다.
도 1은 배양일에 따른 main peak의 변화를 UV(262 nm)를 검출기로 이용한 HPLC 분석 결과이다.
도 2은 배양일에 따른 main peak 내 화합물의 생산 수준을 HPLC analysis 로 262 nm UV wavelength 로 분석하고, Optical density 600 nm UV wavelength로 균의 농도를 흡광도 측정한 결과를 나타낸다.
도 3는 배양액을 MPLC로 분석한 결과이다. a), b), c)영역으로 크로마토그램(chromatogram)의 모양에 따라서 분리할 수 있다.
도 4는 MPLC로 분리된 3개의 fraction를 분석한 것이며 a) 혼합물을 분리 b) 첫번째 분리체를 분석 c) 두번째 분리체를 분석 d) 세번째 분리체를 분석한 결과이다.
도 5 Semi prep LC 로 분리한 마크로락틴 A의 LC/Mass 분석결과이다. LC chromatogram (a)와 이의 UV spectrum (b), ESI-Mass spectrum at positive mode (Na+ 모드, c), ESI-Mass spectrum at positive mode (H+ 모드,d)
도 6 2시간과 3시간 동안 각각의 SMA농도에서 IBRS-2세포에 대한 세포독성 정도를 세포생존율로 나타낸 그래프이다.
도 7은 CMV promoter, FMDV의 5’-UTR 및 Luciferase를 재조합한 Plasmid를 이용한 FMDV 유전자 발현을 확인 방법을 나타낸 모식도이다.
도 8은 SMA 가 FMDV 유전자 발현에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
마크로락틴은 1989년 Gustafson에 의하여 미분류된 해양미생물에서 세계최초로 분리되어 발표되었다. 이후, 다른 해양미생물 및 균주에서 마크로락틴류가 발견되어 보고되었다. 본 발명의 발명자도 선행연구를 통해 바실러스 폴리퍼멘티쿠스(Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 (Bacillus amyloliquefacience)에서 마크로락틴 유도체가 생산되는 것을 확인하고 이의 활성을 연구하는 과정에서 본 발명을 완성하였다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1. 마크로락틴 유도체의 분리>
본 발명자의 선행발명에서 마크로락틴 유도체를 생산하는 것으로 확인된 균주 중 하나인 Bacillus velezensis KJS-4를 7 liter 자동발효기를 이용하여 배양하였다. 상기 균주로부터 높은 수율의 마크로락틴 유도체를 얻기 위하여 배양 방법을 최적화 하였다. 자동발효기를 사용하기 전에는 보관된 종균을 멸균된 TSB(tryptic soy brith)에 무균적으로 접종하여 37 ℃에서 200 rpm 교반속도로 배양하였다. 600 nm에서 흡광도가 0.7 까지 도달할때까지 배양하였고, 이 용액 0.5 리터를 자동발효기의 7 리터 발효액에 분주하였다. 이용한 발효액은 MA medium-1을 이용하였다. MA medium-1 1L의 구성은 하기 표 1과 같다.
MA medium-1 Nutrient broth (Difco) FeSO4 CaCl2 MnCl2 MgSO4 KCl Skim milk
농도 0.016
%(w/v)		 2.5 μM 500 μM 10 μM 1 mM 13 mM 0.01 %(w/v)
배양온도는 30 ℃ 이며 교반속도는 1 VVM 이었다. 산도는 pH 6.8로 조절하였다. 1일에 2회씩 발효액을 무균적으로 소량 분취하여 실험에 사용하였다. 배양 후, 0.5, 0.78, 1, 1.5, 1.8, 2.3, 2.5, 3.2, 3.5 및 4.2일 후 각 균주를 수거하여 배양액을 분석하였다. 수거한 각 균주 배양액을 원심분리하여 상등액을 취하고 동일한 부피의 Ethyl-acetate (E.A.)를 혼합한 후, 부피 50% 내외의 E.A.를 수거하여 감압농축하였다. 상기 농축물을 메탄올에 녹이고 LC/Mass를 이용하여 분석하였다. 분석기기는 Agilent 1100 high-pressure liquid chromatography 였으며, 검출기는 an online diode array detector (DAD) 였다. 분석조건은 양성 또는 음성 모드에서 electrospray ionization 장치를 가진 an Agilent mass selective detector (MSD)를 이용하였다. 사용된 컬럼은 A Zorbax SB C18 column (dimensions, 250 by 4.6 ㎜) 이었고, 유속은 1 ㎖/min로 하였다. 분석파장은 UV 262 nm 였고, 이동상은 0.1% formic acid를 함유하는 acetonitrile (ACN)과 정제수를 이용하였다. ACN의 농도는 20분 동안 0% 에서 100% 까지 일정하게 농도를 높여서 사용하였다. 필요에 따라서는 일정하게 40%농도를 유지하면서 분석하였다. 고속액체크래마토그래미(HPLC)분석을 위하여는 “Shimadzu Class vp"기종을 사용하여 분석하고, 분석결과는 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 2.5일에 상당량의 주요성분이 검출되었으며, 이후에는 생산량에 큰 증가는 없었다. 배양액과 배양액 중 주 피크(main peak)의 배양일에 따른 흡광도(600 nm) 변화를 도 2에 나타내었다. 상기 결과에서 보는 바와 같이, 30℃에서 2.5일 동안 배양한 균주에서 주요 성분의 함량이 높은 것을 확인하고, 이후 상기 균주의 배양조건은 30℃에서 2.5일 배양하는 것을 수거하여 사용하였다.
< 실시예 2. 주 피크 분석>
분리된 주 피크(main peak)를 MPLC를 이용하여 다시 분리한 결과, 3 개의 피크가 검출되었으며, 관련 내용을 도 3에 나타내었다.
상기 MPLC에서 분리된 첫 번째 피크 a], 두 번째 피크 b], 세 번째 피크 c]를 HPLC로 추가 분석하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. a)는 혼합물인 상태의 검체이며, b)는 첫 번째 피크, c)는 두 번째 피크, d)는 세 번째 피크의 분석결과이다.
상기 4개의 chromatogram에서 각각의 피크의 분자량을 체크하고, 각각의 Peak의 특징에 따른 추정 화합물을 표 2에 표기하였다. 두 번째 또는 세번째 Fraction에 존재하는 주 피크를 분석하였으며, 분리는 C-18 reversed-phase prep LC를 이용하였다.
상기 표 2에서 수득한 각 compound를 13C NMR spectrum분석, HHCOZY 분석 그리고 HMBC NMR spectra분석을 통하여 분석하였다. Compound I은 C24H34O5 로 구성된 단일 환으로 구성된 물질임을 알 수 있었고, 1H NMR spectrum의 추가분석, MASS spectrophotomer 등의 추가분석을 통하여 순도 98.3%의 425.4 [M+Na]+과 441.4 [M+K]+을 얻었고 최대 흡광도 파장은 227 nm와 262nm를 보였다.
상기 화합물들을 동일한 분석방법을 통하여 분석하여 구조를 얻었고, 전체적으로 Macrolactin A, 7-O-malonyl macrolactin A, Macrolactin E, Macrolactin F, 7-O-succinyl Macrolactin A의 5개의 Macrolactin 유도체가 생성되는 것을 확인하였다.
< 실시예 3. 7-O- succinyl macrolactin A의 생산>
마크로락틴의 효율적인 수득을 위하여 Bacillus velezensis KJS-4를 멸균한 5% HP-20 resin (v/v %)을 포함하는 배지를 이용하여 배양하였다. 이는 HP-20에 흡착하는 성질을 이용한 것이다.
삼각플라스크를 이용하여 배양하였으며, 30℃, 200 rpm에서 2.5일 동안 배양 후에 여과를 통하여 HP-20 resin을 수거하였다. 에틸아세테이트로 세척한 후 이 용매를 휘산시키고, 잔류물에 메탄올을 넣어 녹여서 분석하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 그러나 상기 분석의 결과로 주로 7-O-succinyl macrolactin A로 분석되어 실시예 2와 다른 결과를 보였다. 이는 BV4 균주가 SMA를 주로 생성하고 수득하는 과정에서 Salt가 결합하면서 분자량 526 물질이 발효액에서 분해되어 분자량 402의 MA로 잔류하게 되는 것으로 사료되었다. 이후, Bacillus velezensis KJS-4를 HP-20 resin (v/v %)을 포함하는 배지를 이용하여 배양함으로써 7-O-succinyl macrolactin A를 고농도로 수득할 수 있게 되었다.
< 실시예 4. Macrolactin 유도체의 급성독성시험>
Macrolactin 유도체의 급성독성시험은 급성독성 Guideline(정부지침)에 따라서 수행하였다. 마우스 4 마리를 하나의 군으로하여 경구와 복강으로 각각 투여한 후 14 시간동안 관찰하였다. Macrolactin A 및 7-O-succinyl Macrolactin A를 경구투여는 500, 1000, 2000 ㎎/㎏ mouse b.w. 으로 투여하였으며, 복강으로는 2000 ㎎/㎏ mouse b.w.으로 각각 투여하였다. 사망이나 특별한 증상을 보이는 것은 없었으며, 몸무게의 변화, 행동에 대한 특이한 점은 관찰되지 않았다.
< 실시예 5. Macrolactin 유도체의 구제역 바이러스 억제효과 확인>
5.1. IBRS -2 세포에서 Macrolactin 유도체의 세포독성시험
돼지 유래 세포주 IBRS-2에 대하여 Macrolactin 유도체의 세포독성 실험을 실시하였다. IBRS-2 세포주를 4 × 104 cells/well 로 접종하고, SMA(7-O-Succinyl macrolactin A)를 최종 농도 21, 20, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5 및 2-6 mg/ml로 농도별로 처리하여 2 또는 3 시간 후 세포의 생존력을 관찰하고 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에서 보는 바와 같이, IBRS-2에서 SMA는 2-4 mg/ml 이하의 농도에서는 세포독성을 나타내지 않았다. 따라서 향후 실험농도는 SMA는 2-4 mg/ml 이하로 사용하였다.
5.2. Macrolactin 유도체에 의한 구제역바이러스의 유전자 발현 억제
본 발명의 마크로락틴 유도체가 구제역 바이러스(Foot-and-mouth disease virus, FMDV)에 대하여 억제 효과를 갖는지를 확인하였다. 구제역 바이러스는 picornavirus 과 Aphthovirus 속으로, 25-30 nm의 입자크기를 갖는 20 면체 캡시드형 바이러스로, 양성-단일 가닥 RNA 바이러스이다. 숙주 세포 내로 감염된 후 게놈 RNA의 5‘UTR 부분에 존재하는 특이한 구조를 통하여 바이러스 게놈에서 단백질로의 합성을 조절한다. 발명의 마크로락틴 유도체가 구제역 바이러스의 유전자 발현을 억제하는지 확인하기 위하여 도 7과 같이 재조합 플라스미드를 제작하고 돼지 유래 세포주 IBRS-2에 도입시켰다. 구제역 바이러스의 한 변이주인 R-shamir의 5’UTR을 발광 유전자인 luciferase 앞부분에 삽입하여, 구제역 바이러스의 유전자의 발현을 luciferase의 발광 정도로 간접적으로 확인할 수 있도록 하였다. CMV promptor를 적용하여 5’UTR of FMDV(Foot-and-mouth disease virus) 를 이용하였으며, 여기에 Luciferase 발현 유전자를 결합시키고 Cloning하여 pcDNA3/5'UTR-luciferase 의 Plasmid DNA를 제작하였다. 형질전환된 IBRS-2 세포를 4 × 104 cells/well로 접종하고, SMA를 25, 50, 100, 150 μg/ml 이 되도록 각 well에 적용 10분 후, luciferase 활성을 측정하였다. 360 ㎕ 분석 완충액(25mM 글리실글리신, pH 7.8; 15 mM 포타슘 포스페이트, pH 7.8; 15 mM MgSO4; 4 mM EGTA; 2 mM ATP; 및 1 mM DTT)에 각 배양액 100 ㎕를 첨가하고, 200 ㎕ 루시페린을 첨가한 다음, 루미노미터(Turner Designs Instrument사, TD 2020)에서 형광을 측정하여 도 8에 나타내었다. 도 8에서 보는 바와 같이 SMA 25 μg/ml에서 150 μg/ml까지 약 50% 정도의 억제능력을 보였다. 상기 결과를 통해 SMA는 FMDV 유전자의 발현을 억제하며, 이를 통하여 구제역 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
도시하지는 않았으나 SMA를 생산하는 Bacillus velezensis KJS-4 배양 상등액을 동일하게 처리한 결과, Bacillus velezensis KJS-4 배양 상등액 역시 구제역 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A 또는 7-O-숙시닐 마크로락틴 A인 것을 특징으로 하는 구제역 바이러스의 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 바실러스 폴리퍼멘티쿠스(Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 (Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주로부터 분리한 것을 특징으로 하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P) 균주로부터 분리한 것을 특징으로 하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 마크로락틴 유도체, 또는 이의 수의학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 동물용 의약품 조성물에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A 또는 7-O-숙시닐 마크로락틴 A인 것을 특징으로 하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 동물용 의약품 조성물.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 바실러스 폴리퍼멘티쿠스(Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 (Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주로부터 분리한 것을 특징으로 하는 구제역바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 동물용 의약품 조성물.
  9. 마크로락틴 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 사료첨가제에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 마크로락틴 A 또는 7-O-숙시닐 마크로락틴 A인 것을 특징으로 하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 사료첨가제.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서,
    상기 마크로락틴 유도체는 바실러스 폴리퍼멘티쿠스(Bacillus Polyfermenticus) KJS-2 (기탁번호: KCCM10769P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-3 (기탁번호: KCCM11120P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-4 (기탁번호: KCCM11121P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-5 (기탁번호: KCCM11122P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-6 (기탁번호: KCCM11123P), 바실러스 벨레젠시스 (Bacillus velezensis) K-7 (기탁번호: KCCM11124P) 및 바실러스 아밀로리퀴페시언스 (Bacillus amyloliquefacience)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 균주로부터 분리한 것을 특징으로 하는 구제역 바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 사료첨가제.
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