KR102659427B1 - Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102659427B1 KR102659427B1 KR1020230157442A KR20230157442A KR102659427B1 KR 102659427 B1 KR102659427 B1 KR 102659427B1 KR 1020230157442 A KR1020230157442 A KR 1020230157442A KR 20230157442 A KR20230157442 A KR 20230157442A KR 102659427 B1 KR102659427 B1 KR 102659427B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- sncg
- acid
- synuclein
- gamma
- present
- Prior art date
Links
- 102100025615 Gamma-synuclein Human genes 0.000 title claims abstract description 110
- 101000787273 Homo sapiens Gamma-synuclein Proteins 0.000 title claims abstract description 110
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 title claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 102100027456 Cytochrome c oxidase subunit 2 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 28
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 12
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- -1 Organic acid salts Chemical class 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150106167 SOX9 gene Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 101100328886 Caenorhabditis elegans col-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101150082216 COL2A1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001481710 Cerambycidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000001295 Levene's test Methods 0.000 description 1
- 101150033138 MMP13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150049386 MMP3 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012311 Shapiro-Wilk normality test Methods 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 101150003802 Sncg gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000019355 Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108050006783 Synuclein Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008422 cartilage matrix degradation Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000002451 diencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000010930 hyperostosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007474 nonparametric Mann- Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000002248 primary sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N safranin Chemical compound [Cl-].C=12C=C(N)C(C)=CC2=NC2=CC(C)=C(N)C=C2[N+]=1C1=CC=CC=C1 OARRHUQTFTUEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004353 tibial menisci Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011883 total knee arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/10—Musculoskeletal or connective tissue disorders
- G01N2800/101—Diffuse connective tissue disease, e.g. Sjögren, Wegener's granulomatosis
- G01N2800/102—Arthritis; Rheumatoid arthritis, i.e. inflammation of peripheral joints
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
Abstract
본 발명은 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제인 PD-184352는 SNCG(Synuclein Gamma) 단백질의 C-말단에 결합하여 SNCG에 의해 조절되는 퇴행성 질환과 관련 인자들인 MMP3, MMP13 및 COX2의 발현을 억제하는 것을 확인함으로써, 상기 화합물은 SNCG에 의해 발병되는 퇴행성 관절염 및 파킨슨병의 치료제로 제공된다.
Description
본 발명은 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현 억제용 조성물에 관한 것이다.
SNCG(Synuclein Gamma)는 SNCG 유전자에 의해 암호화되는 단백질로, 신경 퇴행성 질환의 병인으로 알려진 synuclein 계열의 단백질이다. 진행성 유방암에서 높은 수분으로 SNCG가 확인되며, SNCG의 과발현은 유방 종양 발생에 관련이 있다고 보고된 바 있다. SNCG는 주로 말초 신경계(일차 감각 뉴런, 교감 뉴런, 운동 뉴런)와 망막에서 발견되며, 뇌, 난소, 종양 및 후각 상피에서도 발견된다. SNCG는 종양의 마커로도 알려져 있고, 알츠하이머 환자의 망막에서도 발견된 바 있으나, 현재까지 SNCG가 정상 세포에서 어떠한 기능을 하는지 알려진 바 없으나, 퇴행성 신경 질환과 관련이 있음을 토대로 많은 연구가 진행되고 있다.
퇴행성 신경질환이란 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 여러 가지 증상을 유발하는 질환들로서, 대부분 발생 원인이 알려져 있지 않으며, 질병의 발병이 서서히 시작하고, 일단 발병하면 사망할 때까지 수년 혹은 수십년에 걸쳐 지속적으로 병이 진행한다. 대표적인 퇴행성 신경질환으로는 파킨슨병, 알츠하이머병, 퇴행성 관절염 또는 근위축성측삭경화증(ALS) 등을 들 수 있다.
퇴행성 관절염(degenerative arthritis)은 골관절염(osteoarthritis)로도 지칭되는 관절염의 일종으로서, 윤활관절에서 연골과 주위골에 퇴행성 변화가 나타나서 생기는 관절염을 말한다. 즉, 퇴행성 관절염은 관절 연골의 점차적인 소실과 더불어 연골 하방에 위치한 뼈의 비대, 관절 가장자리 부위의 골 생성, 및 비특이적인 활막 염증을 특징으로 하는 질환이다. 퇴행성 관절염은 노화나 과도한 물리적 압박(예를 들어, 비만, 외상 등)에 의해서 연골이 손상되어 발생하는 질환이다. 따라서, 퇴행성 관절염은 체중을 많이 받는 관절, 즉, 무릎(슬)관절, 엉덩이 (고)관절 등에 심한 통증과 운동 장애를 나타내며, 장기간 방치할 경우에는 관절의 변형까지 초래하게 된다.
파킨슨병(Parkinson's disease)은 간뇌의 변성 또는 동맥경화적인 변화를 주로 한 중추신경계의 퇴행성 질환으로, 운동장애가 주증상이며, 정상인의 뇌에서 흑색질이라는 부위의 신경세포들이 변성되고 이 곳에서 만들어지는 신경전달 물질인 도파민이 결핍되어 초래된다. 파킨슨병은 도파민(dopamine)을 만드는 신경세포가 손상되어 도파민이 부족해지면서 균형을 유지하던 아세틸콜린이 우세하여 나타나는 만성, 진행성 운동신경계 질환이며, 이러한 질환의 주요증상은 손이나 팔, 다리, 얼굴 등이 떨리는 진전이나 팔다리나 몸이 뻣뻣해지는 경직, 움직임이 느려지는 운동완서, 균형을 잡지 못하는 자세 불안정 등으로 나타난다.
본 발명의 목적은 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현으로 발병되는 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, SNCG(Synuclein Gamma) 과발현 억제용 조성물을 제공 하는 것이다.
본 발명은 PD-184352 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SNCG(Synuclein Gamma) 억제용 시약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, SNCG(Synuclein Gamma) 억제제인 PD-184352는 SNCG(Synuclein Gamma) 단백질의 C-말단에 결합하여 SNCG에 의해 조절되는 퇴행성 질환과 관련 인자들인 MMP3, MMP13 및 COX2의 발현을 억제하는 것을 확인함으로써, 상기 화합물은 SNCG(Synuclein Gamma)에 의해 발병되는 퇴행성 관절염 및 파킨슨병의 치료제로 제공될 수 있다.
도 1은 퇴행성 관절염 환자의 연골 조직 및 퇴행성 관절염 동물 모델에서 SNCG(Synuclein Gamma)의 발현 정도를 평가한 결과이다.
도 2는 SNCG(Synuclein Gamma)의 발현 변화가 퇴행성 관절염과 상관관계를 평가한 결과이다.
도 3은 CMap 접근법을 이용한 in silico 화합물 스크리닝으로 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제를 선별한 결과이다.
도 4는 선별된 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제인 PD-184352가 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현으로 발병되는 퇴행성 관절염의 치료 효과를 평가한 결과이다.
도 5는 선별된 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제인 PD-184352가 SNCG(Synuclein Gamma) 활성에 영향을 미치는지 Discovery studio를 활용하여 in silico binding affinity을 측정한 결과이다. AZ-628 아미노사 서열의 C-terminal에 글루타민 (Q), 글루탐산 (E), 글라이신 (G), 알라닌 (A), 라이신 (K) (노랑색 표기)로 처리된 부분에 AZ-628이 결합됨을 나타낸다.
도 2는 SNCG(Synuclein Gamma)의 발현 변화가 퇴행성 관절염과 상관관계를 평가한 결과이다.
도 3은 CMap 접근법을 이용한 in silico 화합물 스크리닝으로 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제를 선별한 결과이다.
도 4는 선별된 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제인 PD-184352가 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현으로 발병되는 퇴행성 관절염의 치료 효과를 평가한 결과이다.
도 5는 선별된 SNCG(Synuclein Gamma) 억제제인 PD-184352가 SNCG(Synuclein Gamma) 활성에 영향을 미치는지 Discovery studio를 활용하여 in silico binding affinity을 측정한 결과이다. AZ-628 아미노사 서열의 C-terminal에 글루타민 (Q), 글루탐산 (E), 글라이신 (G), 알라닌 (A), 라이신 (K) (노랑색 표기)로 처리된 부분에 AZ-628이 결합됨을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현 억제용 시약 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미하고, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
상기 화합물은 PD-184352이며 2-((2-클로로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤자마이드(2-((2-chloro-4-iodophenyl)amino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide)라 명명될 수 있다. 상기 화합물은 SNCG(Synuclein Gamma) 단백질의 C-말단에 결합하여 MMP3, MMP13 및 COX2의 발현을 억제한다.
상기 약학적 조성물은 SNCG(Synuclein Gamma)의 과발현으로 발병되는 질환의 환자에게 투여하기 위한 것이다. 상기 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현 질환은 퇴행성 관절염 또는 파킨슨병이다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 및 카타플라스마제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 외용제 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 및 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있다. 경구 투여일 경우, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여일 경우, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
본 발명에서 용어 “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 "개선"이란 본 발명의 조성물을 개체에 투여하거나 섭취시켜 질환의 나쁜 상태를 좋게 하는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실험예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실험예 및 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예 및 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예> 실험 재료 및 방법
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 인간 퇴행성 관절염 샘플 및 실험 퇴행성 관절염 마우스 모델의 제작
인강 연골 샘플은 하기 표 1과 같이 무릎 관절 전체 치환술(total knee arthroplasty)로 치료받은 63 ~ 80 세의 환자로부터 수집되었다. 모든 환자로부터 서면 동의서를 받고, 샘플 수집은 가톨릭대학교의 IRB에 의해 승인되었다(UC14CNSI0150).
퇴행성 관절염 동물 모델은 수컷 C57BL/6 및 SNCG-/-마우스(008843-B6.129P2-SNCG tm1vlb/J, Jackson laboratory, USA)로 수행되었으며, 모든 동물 실험은 아주 대학교 실험실 동물 연구 센터에서 승인된 Institutional Animal Care and Use Committee의 가이드라인에 따라 수행되었다. 퇴행성 관절염 동물 모델을 제조하기 위해, 12 주령의 수컷 마우스를 DMM(Destabilization of Medial Meniscus) 수술을 적용하고, 수술 후 10주에 희생시켰다. 암컷 마우스의 경우, 여성 호르몬에 의해 나타나는 퇴행성 관절염은 실험에서 제외하였다. 관절 내 주사를 위한 아데노바이러스는 Vector Biolabs (Malvern, USA)에서 구입하였다: Ad-C (1060), Ad-SNCG(Synuclein Gamma) (ADV-223826). 야생형 마우스에 아데노바이러스(1 x 109 PFUs / 10 μL)를 매주 2회 무릎 관절에 주사하고, 첫 번째 주사 후 3 주 후에 마우스를 희생시켰다.
2. 마우스 관절 일차 연골 세포의 분리 및 세포 배양
마우스 관절 연골세포는 출생 후 5일째 ICR 마우스의 연골에서 분리하였다. 분리된 연골은 단백질 분해 효소와 콜라게나아제로 분해하고, 10% FBS, 100 units/mL의 페니실린 및 100 ug/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지(Capricorn science GmbH; Hessen, Germany)에서 유지시켰다. 3일째에 배양된 연골 세포(4.25 x 105 세포/웰)를 아데노바이러스로 감염시키거나 재조합 단백질로 처리하였다.
3. 시약
항체는 Abcam (Cambridge, UK; SNCG, COX2, MMP3, MMP13), Col2a1 (Merck, USA), Sox9 (Novus, Littleton, USA) 및 Erk (610408, Beckton Dickinson, New Jersey, USA) 로부터 구입하였다. Recombinant SNCG는 Abcam에서 구입하였다.
4. 웨스턴 블롯
세포를 M2 완충액에 용해하고, 마우스의 조직은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 50 mM NaF, 1% Tween 20, 0.2% NP-40 및 프로테아제 저해제로 구성된 용해 완충액에 용해하였다. 동일한 양의 세포 추출물을 SDS-PAGE (6% 스태킹 겔 및 10% 러닝 겔)로 분리하고 면역 블롯으로 분석하였다.
5. CMap 데이터 베이스 분석 및 Discovery studio 분석
CMap 데이터 베이스에서 약 20,000 개의 소분자(small molecules)에 대한 약물 유도 전사체 데이터로부터 연골 세포에서 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현에 의해 상향 조절된 후 하향 조절되는 유전자의 우선순위를 정하여, SNCG(Synuclein Gamma) 과발현에 대한 발현 억제 시그니처를 갖는 화합물을 선별하였다. SNCG(Synuclein Gamma) 발현 억제 가능성을 가진 화합물 중에서 Discovery studio에서 SNCG와 CMap에 의해 분석된 화합물 중에서 가장 affinity가 높은 화합물을 선정하였다.
6. 통계분석
모든 실험은 4 회 이상 독립적으로 수행되었다. Shapiro-Wilk normality test, Levene's homogeneity of variance test, 및 two-tailed independent t-test를 사용하여 두 개의 독립 그룹을 비교하였다. Shapiro-Wilk test, Levene's test, 및 one-way analysis of variance with Bonferroni's post-hoc test를 이용하여 다수의 비교를 수행하였다. non-parametric Mann-Whitney U tests를 이용하여 서수 등급 시스템(ordinal grading system)을 기반으로 한 데이터를 분석하였다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 1. SNCG(Synuclein Gamma) 과발현에 의한 유전자 발현 양상 및 퇴행성 관절염과의 연관성 분석
골관절에서 SNCG의 역할을 탐구하기 위해, 인간 및 마우스 퇴행성 관절염에서 비손상 및 손상된 연골 샘플을 이용하여 SNCG의 발현 수준을 조사하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 손상된 퇴행성 관절염 연골에서는 비손상된 샘플에 비해 SNCG(Synuclein Gamma) 발현이 현저히 높게 나타났다.
실시예 2. SNCG에 의한 퇴행성 관절염 발병의 조절 분석
MMP3, MMP13은 퇴행성 관절염 발병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있고, Cox2는 주로 염증에 관여하며 콜라게나제(collagenas) 및 아그레카나제(aggrecanase) 활성화에 의해 연골 기질 분해를 유발한다. SNCG(Synuclein Gamma) 과발현과 퇴행성 관절염 사이의 관련성을 분석하기 위해, 연골세포에 SNCG을 처리하거나 과발현을 유도하여 관련 인자의 변화를 확인하였다. 도 2A에 나타난 바와 같이, 재조합 SNCG(Recombinant SNCG)를 연골세포에 처리하는 경우, Mmp3, Mmp13 및 Cox2와 같은 이화작용 인자의 발현이 증가되고, Col2 및 Sox9과 같은 동화작용 인자의 발현이 감소하는 것을 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 또한, 도 2B에 나타난 바와 같이, 연골세포에 아데노바이러스 대조군(Ad-C) 또는 아데노바이러스 SNCG(Ad-SNCG)로 감염키는 경우, 아데노바이러스 SNCG(Ad-SNCG)로 SNCG의 과발현이 유도된 연골세포에서 SNCG, MMP3, MMP13 및 COX2의 발현이 증가하고, Col2 및 Sox9의 발현이 감소되는 것을 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 또한, 아데노바이러스가 관절 내로 주입된 마우스 무릎 관절의 연골 파괴 및 퇴행성 관절염 발달 정도를 Safranin-O 염색, OARSI 등급, 골극 형성 및 연골하 골판 두께로 확인한 결과, 도 2C, 2D에 나타난 바와 같이, SNCG가 과발현된 경우 연골 파괴가 촉진되고, 퇴행성 관절염 증상이 유발되는 것을 확인하였다.
실시예 3. CMap를 사용한 SNCG(Synuclein Gamma) 발현과 관련된 약물 선별
CMap 접근 방식으로 in silico 화합물 스크리닝을 통하여 SNCG의 발현을 억제하여 퇴행성 관절염의 치료 효과를 나타내는 약물을 검색하였다. CMap 데이터베이스에서 약 20,000 개의 소분자(small molecules)에 대한 약물 유도 전사체 데이터로부터 연골 세포에서 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현에 의해 상향 조절된 후 하향 조절되는 유전자의 우선순위를 정하여, SNCG(Synuclein Gamma) 과발현에 대해 SNCG(Synuclein Gamma) 발현 억제 시그니처를 갖는 화합물을 검색하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 검색 결과 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 선정되었으며, 선정된 화합물을 이하 PD-184352 이라고 명했다.
[화학식 1]
실시예 4. PD-184352에 의한 SNCG(Synuclein Gamma) 매개 MMP3, MMP13 및 COX2 발현 억제 평가
실시예 3에서 선정된 PD-184352이 퇴행성 관절염 치료제로서 유효한지 평가하기 위해, SNCG(Synuclein Gamma)에 의해 과발현되는 MMP3, MMP13 및 COX2의 발현에 미치는 영향을 평가하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 아데노바이러스로 SNCG(Synuclein Gamma) 과발현이 유도된 연골세포에 PD-184352를 처리한 결과, SNCG(synuclein gamma) 과발현에 의한 유도된 MMP3, MMP13 및 COX2의 발현이 PD-184352 투여 용량에 따라 감소되는 것으로 나타났다.
실시예 5. Discovery Studio를 활용한 SNCG(Synuclein Gamma) 및 PD-184352 연관성 분석
상기 실시예 3에서 선정된 PD-184352과 SNCG(Synuclein Gamma)와의 관련성을 분석하기 위해, Discovery studio를 활용하여 분자 도킹 분석을 실시하였다. 도 5에 나타나나 바와 같이, SNCG(Synuclein Gamma) 및 PD-184352과의 in silico binding affinity를 측정한 결과, SNCG의 아미노산 서열 중 C-terminal 잔기에 PD-184352이 결합됨을 확인하였다. 상기 결과는 PD-184352이 SNCG(Synuclein Gamma) 아미노사 C-terminal의 특정 잔기에 결합하여 SNCG(Synuclein Gamma) 활성을 억제할 수 있음을 입증한다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (4)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 SNCG(Synuclein Gamma) 억제용 시약 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 SNCG(Synuclein Gamma)의 과발현의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 MMP3, MMP13 및 COX2의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 SNCG(Synuclein Gamma) 단백질의 C-말단에 결합하는 것을 특징으로 하는 조성물.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020230157442A KR102659427B1 (ko) | 2021-07-30 | 2023-11-14 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210100767A KR20230018813A (ko) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR1020230157442A KR102659427B1 (ko) | 2021-07-30 | 2023-11-14 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210100767A Division KR20230018813A (ko) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230160219A KR20230160219A (ko) | 2023-11-23 |
KR102659427B1 true KR102659427B1 (ko) | 2024-04-22 |
Family
ID=85253067
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210100767A KR20230018813A (ko) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR1020230157442A KR102659427B1 (ko) | 2021-07-30 | 2023-11-14 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210100767A KR20230018813A (ko) | 2021-07-30 | 2021-07-30 | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (2) | KR20230018813A (ko) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170209451A1 (en) | 2015-05-26 | 2017-07-27 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Composition for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons and method for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons by using the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002532415A (ja) * | 1998-12-16 | 2002-10-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Mek阻害剤による関節炎の治療 |
KR20170025681A (ko) | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 차의과학대학교 산학협력단 | 퇴행성 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
KR101755032B1 (ko) | 2015-10-27 | 2017-07-06 | 경북대학교 산학협력단 | Mek5 또는 pex2 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 이를 스크리닝하는 방법 |
-
2021
- 2021-07-30 KR KR1020210100767A patent/KR20230018813A/ko active Application Filing
-
2023
- 2023-11-14 KR KR1020230157442A patent/KR102659427B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170209451A1 (en) | 2015-05-26 | 2017-07-27 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | Composition for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons and method for inducing differentiation of multipotent neural stem cells into dopaminergic neurons by using the same |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Annals of the Rheumatic Diseases 79(12):1635-1643(2020) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230018813A (ko) | 2023-02-07 |
KR20230160219A (ko) | 2023-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ji et al. | LINGO-1 antagonist promotes functional recovery and axonal sprouting after spinal cord injury | |
US9402826B2 (en) | Neuronal pain pathway modulators | |
WO2018215795A2 (en) | Senolytic compounds | |
EA023999B1 (ru) | Ингибиторы csf-1r для лечения опухолей головного мозга | |
JP5264739B2 (ja) | ポリグルタミン伸長関連疾患を治療するための塩素グアナベンズ誘導体の使用 | |
KR101872218B1 (ko) | 펩티드 및 바이러스성 뉴라미니다아제의 저해제를 포함하는 조성물 | |
JP2023022318A (ja) | ペプチドwkdeagkplvkを含む組成物 | |
KR100831633B1 (ko) | Fpr 계열 수용체 매개 신호전달에 대하여 길항작용 하는펩티드 | |
US11773135B2 (en) | Inhibitors of NF kappa-B activity for treatment of diseases and disorders | |
KR20150018835A (ko) | 펩타이드 및 그의 용도 | |
EP3349776B1 (en) | Pharmaceutical association of growth factor receptor agonist and adhesion protein inhibitor for converting a neoplastic cell into a non-neoplastic cell and uses thereof | |
US20200255489A1 (en) | Novel Senolytic Peptides | |
US20130230509A1 (en) | Agent for neuropathic pain | |
KR102659427B1 (ko) | Pd-184352를 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
Zhang et al. | VX-11e protects articular cartilage and subchondral bone in osteoarthritis by inhibiting the RIP1/RIP3/MLKL and MAPK signaling pathways | |
CN110354265A (zh) | 用于肌萎缩性侧索硬化的治疗剂 | |
KR101425303B1 (ko) | 이소플라본을 포함하는 관절염 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
KR20170104457A (ko) | 신경변성 장애 | |
CN110872341B (zh) | 一种靶向fgfr1的拮抗短肽 | |
KR20230018812A (ko) | Az-628을 유효성분으로 포함하는 sncg 과발현 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN112194730A (zh) | 一种多肽ti-16及其用途 | |
JP2022523028A (ja) | 特発性肺線維症を処置するための方法 | |
KR100751051B1 (ko) | 관절염 치료용 약제학적 조성물 | |
WO2023008978A1 (ko) | Sncg를 표적으로 하는 퇴행성 질환 치료 또는 진단용 조성물 | |
Lombard et al. | Decoding Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Systems Biology Approach |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |