KR102651174B1 - 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
아밀로이드 응집 억제 및/또는 분해, 및/또는 타우 분해 및/또는 타우 인산화 억제, 및/또는 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료를 위한 신규한 약학적 조성물 및 방법이 제공된다.
Description
퇴행성 뇌질환 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 뇌질환은 중추신경계의 신경세포에 퇴행성 변화가 나타나면서 운동 및 감각기능의 손상, 기억, 학습, 연산 추리 등의 고차적 원인 기능의 저해와 같은 여러 가지 증상을 유발하는 질환이다. 대표적인 질환으로는 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease) 및 기억장해 등 이 있다. 퇴행성 뇌질환은 급격히 혹은 천천히 진행되는 괴사 (necrosis)나 아폽토시스 (apoptosis)에 의한 신경세포의 사멸이 나타난다. 따라서 신경세포의 사멸기전에 대한 이해는 중추신경계 질환의 예방, 조절 및 치료법 개발을 위하여 이루어져야 한다.
한편, 대표적인 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머의 중요한 병리적 특징은 노인성 플라크 (senile plaque)라고 불리는 펩티드 응집체의 형성이며, 이는 시냅스 기능장애 및 신경세포의 사멸을 유발한다. 이러한 노인성 플라크의 주성분은 40-42 아미노산 길이의 아밀로이드-베타 (amyloid-beta)이다. 아밀로이드-베타 단량체는 올리고머, 원섬유 (protofibril) 및 베타-시트가 풍부한 섬유로 자가조립(self-assemble)되기 쉽고, 신경 독성의 발병과 관련이 있다.
아밀로이드-베타 플라크와 신경 독성 사이의 상관관계에 대해서는 아직 명확히 밝혀진 바가 없지만, 아밀로이드-베타의 중간 올리고머 또는 응집체로의 자가 조립은 알츠하이머병과 같은 뇌신경 질환의 발병과 관련된 것으로 여겨지고 있다.
또한, 타우 (Tau) 단백질은 N-말단 돌출 부분, 프롤린 (proline) 응집 도메인, 미세소기관 결합 도메인 및 C-말단의 4부분으로 구성되어 있으며(Mandelkow et al., Acta. Neuropathol., 103, 26-35, 1996), 중추신경계의 신경세포 속에서 타우가 비정상적으로 과인산화되거나 변형되는 경우 파킨슨병, 타우병증(tauopathy)과 같은 퇴행성 뇌질환을 유발한다고 알려져있다.
따라서, 아밀로이드-베타 응집 억제 또는 응집체를 분해하거나, 비정상적으로 과인산화되어 있는 타우 단백질을 감소시키는 것이 알츠하이머, 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환의 치료를 위한 좋은 방법으로 제안된다.
일 예는 리파마이신(Rifamycin), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 타우 단백질 분해(및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 (neurodegenerative brain disease)의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경보호용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능함 염을 유효성분으로 함유하는 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선을 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해를 위한 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제를 위한 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능함 염을 유효성분으로 함유하는 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
본 명세서에서는 리파마이신(Rifamycin) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 아밀로이드-베타 응집 억제, 아밀로이드-베타 분해 활성, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 활성 및/또는 과인산화되어 있는 타우 단백질 억제효과 확인을 통해, 상기 화합물의 퇴행성 뇌질환(neurodegenerative brain disease) 치료 효과를 확인하여, 상기 화합물의 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해 활성, 및/또는 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제, 및/또는 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료를 위한 새로운 용도를 제안한다. 상기 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 혈뇌장벽 (Blood-Brain Barrier; BBB) 투과능이 우수하여, 뇌에서 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해, 및/또는 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제, 및/또는 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료 활성을 효과적으로 발휘할 수 있다.
이에, 일 예는 리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 아밀로이드-베타 응집 억제 및 /또는 분해를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 타우 단백질 분해(및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능함 염을 유효성분으로 함유하는 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 예는 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선을 필요로 하는 대상에게 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선 방법을 제공한다. 상기 방법은, 상기 투여하는 단계 이전에, 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 아밀로이드-베타 응집 억제 및/또는 분해를 위한 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 타우 단백질 분해 (및/또는 응집 억제) 및/또는 타우 단백질 인산화 억제를 위한 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 리파마이신 또는 이들의 식품학적으로 허용가능함 염을 유효성분으로 함유하는 인지 장애의 예방 또는 개선 또는 기억력 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
이하, 본 명세서에서 제공되는 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명자들은 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 아밀로이드-베타의 응집을 억제하고 (실시예 1 및 도 1 참조), 아밀로이드-베타의 응집이 유도된 경우 이를 분해함 (실시예 2 및 3, 도 2, 도 3 및 도 4 참조)을 확인하였다.
또한, 본 발명의 리파마이신의 알츠하이머 동물모델에서 아밀로이드 플라크 및 타우 인산화 감소 효과를 확인한 결과, 아밀로이드 플라크 수 및 총 플라크 면적을 감소 (실시예 4, 도 5 내지 도 7 참조)시키는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 리파마이신이 알츠하이머 동물모델에서 인지기능 및 기억력을 향상(실시예 5, 도 8 및 도 9 참조)시키는 것을 확인하였다.
본 명세서에서는, 리파마이신이 아밀로이드-베타의 응집을 억제하고, 이미 응집된 응집체를 분해할 뿐만 아니라, 타우 단백질을 분해시키고, 타우의 인산화를 억제하므로, 알츠하이머, 파킨슨 병 등 다양한 퇴행성 뇌질환 치료 효과를 가짐을 확인하였다.
본 명세서에서 용어 "리파마이신(Rifamycin)"은 다수의 리파마이신 유도체의 그룹을 의미하는 것일 수 있다. 상기 리파마이신은 리팜피신(rifampicin), 리파부틴(rifabutin), 리파펜틴(rifapentine), 리팔라질(rifalazil), 리팍시민(rifaximin), 리팜딘(rifamdin), 리파마이신 B, 리파마이신 S, 및 리파마이신 SV로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것일 수 있다.
리파펜틴은 3-[[(4-사이클로펜틸-1-피페라지닐)이미노]메틸]-리파마이신(3-[[(4-Cyclopentyl-1-piperazinyl)imino]methyl]-rifamycin)이라고도 하며, 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
리팜피신은 5,6,9,17,19,21-헥사히드록시-23-메톡시-2,4,12,16,18,20,22-헵타메틸-8-[N-(4-메틸-1-피페라지닐)폼이미도일]-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리엔이미노)-나프토[2,1-b]퓨란-1,11(2H)-디온 21-아세테이트(5,6,9,17,19,21-hexahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8-[N-(4-methyl-1-piperazinyl)formimidoyl]-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)-naphtho[2,1-b]furan-1,11(2H)-dione 21-acetate)일 수 있고, 하기 화학식 2로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2]
리파부틴은 (S,12E,14S,15R,16S,17R,18R,19R,20S,21S,22E,24Z)-6,16,18,20-테트라히드록시-1'-이소부틸-14-메톡시-7,9,15,17,19,21,25-헵타메틸-스피로[9,4-( 에폭시펜타데카[1,11,13]트리엔이미노)-2H-퓨로[2',3':7,8]나프트[1,2-디미다졸-2,4′피페리딘]-5,10,26-(3H,9H)-트리온-16-아세테이트((S,12E,14S,15R,16S,17R,18R,19R,20S,21S,22E,24Z)-6,16,18,20-tetrahydroxy- 1'-isobutyl-14-methoxy-7,9,15,17,19,21,25-heptamethyl-spiro[9,4-( epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)-2H-furo[2', 3':7,8]naphth[1,2-dimidazole-2,4′piperidine]-5,10,26-(3H,9H)-trione-16-acetate)일 수 있고, 하기 화학식 3으로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 3]
리팔라질은 (2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-5,12,21,23-테트라히드록시-27-메톡시-2,4,16,20,22,24,26-헵타메틸-10-[4-(2-메틸프로필)피페라진-1-일]-1,6,15-트리옥소-1,2-디하이드로-6H-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리에노이미노)[1]벤조퓨로[4,5-a]페노자인-25-일 아세테이트((2S,16Z,18E,20S,21S,22R,23R,24R,25S,26R,27S,28E)-5,12,21,23-tetrahydroxy-27-methoxy-2,4,16,20,22,24,26-heptamethyl-10-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]-1,6,15-trioxo-1,2-dihydro-6H-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)[1]benzofuro[4,5-a]phenoxazin-25-yl acetate)일 수 있고, 하기 화학식 4로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 4]
리팍시민은 [2S-(2R*,16Z,18E,20R*,21R*,22S*,23S*,24S*,25R*,26S*,27R*,22E)]-25-아세틸옥시)-5,6,21,23-테트라하이드록시-27-메톡시-2,4,11,16,20,22,24,26-옥타메틸-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리엔이미노)벤조퓨로[4,5-e]피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-1,15(2H)-디온([2S-(2R*,16Z,18E,20R*,21R*,22S*,23S*,24S*,25R*,26S*,27R*,22E)]-25-acetyloxy)-5,6,21,23-tetrahydroxy-27-methoxy-2,4,11,16,20,22,24,26-octamethyl-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pyrido[1,2-a]benzimidazole-1,15(2H)-dione)일 수 있고, 하기 화학식 5로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 5]
리파마이신 B는 {[(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-21-(아세틸옥시)-5,6,17,19-테트라히드록시-23-메톡시-2,4,12,16,18,20,22-헵타메틸-1,11-디옥소-1,2-디하이드로-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리에노이미노)나프토[2,1-b]퓨란-9-일]옥시}아세틱 애시드({[(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-21-(acetyloxy)-5,6,17,19-tetrahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-1,11-dioxo-1,2-dihydro-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienoimino)naphtho[2,1-b]furan-9-yl]oxy}acetic acid)일 수 있고, 하기 화학식 6으로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 6]
리파마이신 S은 5,17,19,21-테트라히드록시-23-메톡시-2,4,12,16,18,20,22-헵타메틸-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리엔이미노)나프토[2,1-b]퓨란-1,6,9,11(2H)-테트론 21-아세테이트(5,17,19,21-Tetrahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1-b]furan-1,6,9,11(2H)-tetrone 21-Acetate)일 수 있고, 하기 화학식 7로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 7]
리파마이신 SV는 5,6,9,17,19,21-헥시하이드록시-23-메톡시-2,4,12,16,18,20,22-헵타메틸-2,7-(에폭시펜타데카[1,11,13]트리엔이미노)나프토[2,1-b]퓨란-1,11(2H)-디온 21-아세테이트(5,6,9,17,19,21-Hexahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1-b]furan-1,11(2H)-dione 21-acetate)일 수 있고, 하기 화학식 8로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 8]
리팜딘은 3-[[[4-(2-메틸프로필)-1-피페라지닐]이미노]메틸]리파마이신(3-[[[4-(2-Methylpropyl)-1-piperazinyl]imino]methyl]rifamycin)일 수 있고, 하기 화학식 9로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 9]
인간 아밀로이드-베타 (amyloid-beta)는 약 36-43개 아미노산을 포함하는 펩타이드 분자로서, 알츠하이머 환자의 뇌에서 발현되는 아밀로이드 플라크의 주된 성분으로, 알츠하이머병의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있다. 상기 아밀로이드-베타 펩타이드 분자는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein (APP); UniProtKB P05067)을 베타 세크레타제 (beta secretase)와 감마 세크레타제 (gamma secretase)로 절단하여 얻어지는 것일 수 있다. 아밀로이드-베타 펩타이드 분자는 응집하여 신경세포 독성 올리고머를 형성하여, 퇴행성 뇌질환을 유발한다.
타우 (Tau) 단백질은 N-말단 돌출 부분, 프롤린 (proline) 응집 도메인, 미세소기관 결합 도메인 및 C-말단의 4부분으로 구성되어 있으며(Mandelkow et al., Acta. Neuropathol., 103, 26-35, 1996), 중추신경계의 신경세포 속에서 타우가 비정상적으로 과인산화되거나 변형되는 경우 파킨슨병, 타우병증(tauopathy)과 같은 퇴행성 뇌질환을 유발한다고 알려져있다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 '퇴행성 뇌질환'은 뇌의 퇴행성 변화와 관련된 모든 질환, 특히, 뇌 및/또는 뇌신경세포에서의 아밀로이드-베타의 응집, 타우 단백질의 응집, 및 타우 단백질의 과인산화 중 선택된 하나 이상의 요인에 의하여 유발될 수 있는 모든 질환(뇌질환)을 포괄적으로 기재하기 위하여 사용된다. 일 예에서, 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다운증후근, 아밀로이드성 뇌졸증 (stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 니만-픽병, 노인성 치매, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증 (Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군 (Tourette`s Syndrome), 프리드리히 보행실조 (Friedrich`s Ataxia), 마차도-조셉 병 (Machado-Joseph`s disease), 루이 소체 치매 (Lewy Body Dementia), 근육긴장이상 (Dystonia), 진행성 핵상 마비 (Progressive Supranuclear Palsy), 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia) 등으로 예시될수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 아밀로이드-베타의 집적 (aggregation), 타우 단백질의 응집, 및/또는 타우 단백질의 인산화에 기인한 질병이라면 어느 질병이라도 대상이 될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 '치료'는 병적 증상의 경감 또는 개선, 질환의 부위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태 또는 증상의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 용어 '예방'은 특정 질병을 갖지 않는 대상에게 작용하여 상기 특정 질병이 발병하지 않도록 하거나, 그 발병 시기를 늦추거나, 발병 빈도를 낮추는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다. 용어 '뇌신경세포 보호'는 뇌신경세포의 손상 및/또는 사멸을 억제하는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다.
상기 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 염에서 특별한 제한 없이 선택되어 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산 등과 같은 무독성의 무기산; 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성된 염들 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 예컨대, 염산염 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 약학적 조성물은,
(1) 아밀로이드-베타의 응집 수준이 정상보다 높거나 높을 위험이 있는 대상 (환자);
(2) 타우 단백질의 응집 수준이 정상보다 높거나 높을 위험이 있는 대상 (환자);
(3) 타우 단백질의 인산화 수준이 정상보다 높거나 높을 위험이 있는 대상 (환자); 및
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 1 가지 이상에 해당하는 대상 (환자)로 이루어진 군에서 선택된 대상 (환자)에게 적용하기 위한 것일 수 있다.
상기 아밀로이드-베타 또는 타우 단백질의 응집 수준은 아밀로이드-베타 응집체 또는 타우 단백질 응집체의 양 (농도) 또는 전체 아미로이드-베타 또는 전체 타우 단백질에 대한 아밀로이드-베타 응집체 또는 타우 단백질 응집체의 비율을 의미할 수 있다.
상기 타우 단백질의 인산화 수준은 인산화된 타우 단백질의 양 (농도) 또는 전체 타우 단백질에 대한 인산화된 타우 단백질의 비율을 의미할 수 있다.
상기 "정상"은 상기 약학적 조성물의 적용 대상 (환자)와 동종의 개체 중에서 앞서 정의한 "퇴행성 뇌질환"을 갖지 않는 개체 또는 상기 개체로부터 분리 및/또는 배양된 뇌조직 또는 뇌세포(뇌신경세포)일 수 있다.
일 예에서, 상기 약학적 조성물은, 상기 유효성분 (리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 유화제 (계면활성제), 윤활제, 감미제, 향미제, 현탁제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 상기 약학적 조성물이 적용되는 제형에 따라 적절히 조절될 수 있으며, 약제학 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 모든 보조제들 중에서 하나 이상 선택하여 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 약물의 제제화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 트레할로스, 알르기니, 히스티딘, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유효성분 (리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한염)의 유효량, 또는 상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 또는 병변부위 국소 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 상기 약학적 조성물은 활성 성분이 위에서의 분해되지 않도록 하기 위하여 활성 성분을 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호 가능한 제형으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 기재된 바로서 "유효성분"은 본 명세서에서 언급된 물질(예를 들면, 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)이 본 명세서에서 언급된 약리학적 활성(예를 들면, 퇴행성 뇌질환 치료)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 의미하는 것일 수 있고, 이는 본 명세서에서 언급된 질병을 치료하기 위해 리파마이신의 공지된 활성(예를 들면, 항생 활성)을 목적으로 하여 리파마이신을 단독 투여 하거나, 다른 물질과 함께 병용 투여, 또는 부가적으로 투여하는 것과는 구분된다. 즉, 리파마이신은 퇴행성 뇌질환의 직접적인 치료 효과를 위한 단독의 유효성분으로 투여되는 것일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바로서, "약학적 유효량" 은 소망하는 약리적 효과를 나타낼 수 있는 유효 성분 (리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)의 약학적 조성물 내 함량 또는 투여량을 의미하는 것일 수 있다. 상기 약학적 유효량 또는 유효성분은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감수성과 같은 요인들에 의해 적절하게 정해질 수 있다. 예컨대, 상기 유효 성분의 1일 또는 1회 투여량은 0.0001 내지 1000 mg/kg(체중), 0.001 내지 500 mg/kg, 0.01 내지 100 mg/kg, 0.1 내지 50 mg/kg, 또는 0.5 내지 20 mg/kg 범위일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 1일 또는 1회 투여량은 단위 용량 형태로 하나의 제제로 제제화되거나, 적절하게 분량하여 제제화되거나, 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물 내의 유효 성분 (즉, 리파마이신 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)의 함량은, 약학적 조성물의 사용 형태, 환자의 상태, 목적하는 효과 등에 따라 적절히 조절할 수 있으며, 예컨대 0.0001 내지 99.9 중량%, 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 99.9 중량%, 0.1 내지 99.9 중량%, 0.5 내지 99.9 중량%, 1 내지 99.9 중량%, 5 내지 99.9 중량%, 10 내지 99.9 중량%, 15 내지 99.9 중량%, 20 내지 99.9 중량%, 25 내지 99.9 중량%, 30 내지 99.9 중량%, 35 내지 99.9 중량%, 40 내지 99.9 중량%, 45 내지 99.9 중량%, 50 내지 99.9 중량%, 55 내지 99.9 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.5 내지 90 중량%, 1 내지 90 중량%, 5 내지 90 중량%, 10 내지 90 중량%, 15 내지 90 중량%, 20 내지 90 중량%, 25 내지 90 중량%, 30 내지 90 중량%, 35 내지 90 중량%, 40 내지 90 중량%, 45 내지 90 중량%, 50 내지 90 중량%, 55 내지 90 중량%, 0.0001 내지 70 중량%, 0.001 내지 70 중량%, 0.01 내지 70 중량%, 0.1 내지 70 중량%, 0.5 내지 70 중량%, 1 내지 70 중량%, 5 내지 70 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 70 중량%, 20 내지 70 중량%, 25 내지 70 중량%, 30 내지 70 중량%, 35 내지 70 중량%, 40 내지 70 중량%, 45 내지 70 중량%, 50 내지 70 중량%, 55 내지 70 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.5 내지 50 중량%, 1 내지 50 중량%, 5 내지 50 중량%, 10 내지 50 중량%, 15 내지 50 중량%, 20 내지 50 중량%, 25 내지 50 중량%, 30 내지 50 중량%, 35 내지 50 중량%, 40 내지 50 중량%, 45 내지 50 중량%, 0.0001 내지 40 중량%, 0.001 내지 40 중량%, 0.01 내지 40 중량%, 0.1 내지 40 중량%, 0.5 내지 40 중량%, 1 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 40 중량%, 15 내지 40 중량%, 20 내지 40 중량%, 25 내지 40 중량%, 30 내지 40 중량%, 또는 35 내지 40 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 수성 또는 유성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 제형화를 위하여 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여 대상은 인간, 원숭이 등을 포함하는 영장류, 마우스, 래트 등을 포함하는 설치류, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 염소, 말 등 을 포함하는 포유류, 또는 상기 포유류로부터 분리된 세포, 조직, 또는 이들의 배양물일 수 있다.
상기 건강 기능성 식품은 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분 (이하, '기능성 원료')을 사용하여 제조한 식품으로, 건강을 유지하거나 소정의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 개선하는데 도움을 주는 모든 식품을 의미하며, 최종 제품 형태에는 특별한 제한이 없다. 예컨대, 상기 건강 기능성 식품은 각종 식품, 음료 조성물, 식품 첨가제 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품에 함유된 유효성분 (즉, 리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)의 함량은 식품의 형태, 소망하는 용도 등에 따라 적절하게 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 전체 식품 중량의 0.0001 내지 99 중량%, 0.0001 내지 95 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.0001 내지 80 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 0.001 내지 99 중량%, 0.001 내지 95 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.001 내지 80 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 99 중량%, 0.01 내지 95 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.01 내지 80 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 99 중량%, 0.1 내지 95 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.1 내지 80 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.1 내지 30 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 1 내지 99 중량%, 1 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 1 내지 80 중량%, 1 내지 50 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 10 중량%, 10 내지 99 중량%, 10 내지 95 중량%, 10 내지 90 중량%, 10 내지 80 중량%, 10 내지 50 중량%, 10 내지 30 중량%, 25 내지 99 중량%, 25 내지 95 중량%, 25 내지 90 중량%, 25 내지 80 중량%, 25 내지 50 중량%, 25 내지 30 중량%, 40 내지 99 중량%, 40 내지 95 중량%, 40 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량%, 40 내지 50 중량%, 50 내지 99 중량%, 50 내지 95 중량%, 50 내지 90 중량%, 50 내지 80 중량%, 60 내지 99 중량%, 60 내지 95 중량%, 60 내지 90 중량%, 또는 60 내지 80 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 또는 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 중진제 (치즈, 초콜릿등), 펙트산 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 전체 건강 기능성 식품 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 기술은 리파마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 사용함으로써, 우수한 아밀로이드-베타의 응집의 억제 및/또는 분해 효과를 달성할 수 있을 뿐만 아니라, 타우 단백질을 분해(및/또는 응집 억제)하고, 타의 단백질의 과인산화를 억제하며, 혈뇌장벽 투과능이 우수하므로 뇌조직에 성공적으로 작용 가능하도록 하여, 아밀로이드-베타 응집, 타우 단백질 응집, 및/또는 과인산화된 타우 단백질과 관련된 다양한 퇴행성 뇌질환의 예방 및/또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 아밀로이드-베타 응집 억제 (Inhibition of Aβ aggregation)를 Thioflavin T analysis를 통하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 억제 효과 (control: Aβ1-42 50μM 처리군; 2: Aβ1-42 50μM + 리파펜틴 2μM 처리군)를 보여준다.
도 2는 아밀로이드-베타 응집 분해 (Aβ disaggregation)를 Thioflavin T analysis를 통하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과 (control: Aβ1-42 25μM 처리군; 50: Aβ1-42 25μM + 리파펜틴 50μM 처리군; 500: Aβ1-42 25μM + 리파펜틴 500μM 처리군)를 보여준다.
도 3은 아밀로이드-베타 응집 분해 (Aβ disaggregation)를 PICUP 기반 SDS-PAGE를 통하여 확인한 결과를 나타낸 전기영동 사진으로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다.
도 4는 아밀로이드-베타 응집 분해 (Aβ disaggregation)를 Thioflavin T analysis를 통하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴을 비롯한 리파마이신 계열 유도체들 (리팜피신, 리파뷰틴, 리파마이신 SV, 리팜딘, 리파마이신 S, 리팍시민, 리파마이신 B)의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과 (대조군: Aβ1-42 50μM 처리군으로 각각 3일 또는 5일 동안 응집; 처리군: Aβ1-42 50μM를 3일동안 응집 + 리파마이신 계열 유도체 각각 50μM 처리하여 2일 동안 반응)를 보여준다.
도 5는 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 아밀로이드-베타 플라크의 분해를 6E10 항체를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 조직 염색 사진으로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다.
도 6은 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 아밀로이드-베타 플라크의 분해를 6E10 항체를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다; 뇌 반구의 전체 아밀로이드-베타 플라크의 개수, 뇌 반구 중 해마 (hippocampus)에서의 아밀로이드-베타 플라크의 개수, 및 뇌 반구 중 대뇌 피질 (cortex) 부위의 아밀로이드-베타 플라크의 개수를 구한 값으로 vehicle을 투여한 TG mouse와 대비하여 리파펜틴 투여군에서 유의미하게 상기 값이 감소하는 것을 보여준다.
도 7은 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 아밀로이드-베타 플라크의 분해를 6E10 항체를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다; 뇌 반구의 전체 아밀로이드-베타 플라크의 총 면적, 뇌 반구 중 해마 (hippocampus)에서의 아밀로이드-베타 플라크의 총 면적, 및 뇌 반구 중 대뇌 피질 (cortex) 부위의 아밀로이드-베타 플라크의 총 면적을 구한 값으로 vehicle을 투여한 TG mouse와 대비하여 리파펜틴 투여군에서 유의미하게 상기 값이 감소하는 것을 보여준다.
도 8은 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 리파펜틴을 투여한 후 8주째 Y-maze test (Y자 미로 평가)를 실시한 결과이고, 실험동물이 주변의 단서를 파악하여 순차적으로 미로를 들어가는 상대적 빈도를 측정한 spontaneous alteration (%)을 나타낸 값으로, 음성대조군인 TG-Veh 그룹에 비해 양성대조군인 WT-Veh 에 가깝게 기억력의 수치가 향상됨을 보여준다.
도 9는 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 리파펜틴을 투여한 후 8주째 Novel Object Recognition (신규물체 인지 시험)을 실시한 결과이고, 실험동물이 새로운 물체를 탐색하는 빈도를 측정한 선호도 수치(Preference Index)를 나타낸 값으로, 음성대조군인 TG-Veh 그룹에 비해 양성대조군인 WT-Veh 에 가깝게 기억력의 수치가 향상됨을 보여준다.
도 2는 아밀로이드-베타 응집 분해 (Aβ disaggregation)를 Thioflavin T analysis를 통하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과 (control: Aβ1-42 25μM 처리군; 50: Aβ1-42 25μM + 리파펜틴 50μM 처리군; 500: Aβ1-42 25μM + 리파펜틴 500μM 처리군)를 보여준다.
도 3은 아밀로이드-베타 응집 분해 (Aβ disaggregation)를 PICUP 기반 SDS-PAGE를 통하여 확인한 결과를 나타낸 전기영동 사진으로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다.
도 4는 아밀로이드-베타 응집 분해 (Aβ disaggregation)를 Thioflavin T analysis를 통하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴을 비롯한 리파마이신 계열 유도체들 (리팜피신, 리파뷰틴, 리파마이신 SV, 리팜딘, 리파마이신 S, 리팍시민, 리파마이신 B)의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과 (대조군: Aβ1-42 50μM 처리군으로 각각 3일 또는 5일 동안 응집; 처리군: Aβ1-42 50μM를 3일동안 응집 + 리파마이신 계열 유도체 각각 50μM 처리하여 2일 동안 반응)를 보여준다.
도 5는 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 아밀로이드-베타 플라크의 분해를 6E10 항체를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 조직 염색 사진으로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다.
도 6은 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 아밀로이드-베타 플라크의 분해를 6E10 항체를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다; 뇌 반구의 전체 아밀로이드-베타 플라크의 개수, 뇌 반구 중 해마 (hippocampus)에서의 아밀로이드-베타 플라크의 개수, 및 뇌 반구 중 대뇌 피질 (cortex) 부위의 아밀로이드-베타 플라크의 개수를 구한 값으로 vehicle을 투여한 TG mouse와 대비하여 리파펜틴 투여군에서 유의미하게 상기 값이 감소하는 것을 보여준다.
도 7은 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 아밀로이드-베타 플라크의 분해를 6E10 항체를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 그래프로, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여준다; 뇌 반구의 전체 아밀로이드-베타 플라크의 총 면적, 뇌 반구 중 해마 (hippocampus)에서의 아밀로이드-베타 플라크의 총 면적, 및 뇌 반구 중 대뇌 피질 (cortex) 부위의 아밀로이드-베타 플라크의 총 면적을 구한 값으로 vehicle을 투여한 TG mouse와 대비하여 리파펜틴 투여군에서 유의미하게 상기 값이 감소하는 것을 보여준다.
도 8은 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 리파펜틴을 투여한 후 8주째 Y-maze test (Y자 미로 평가)를 실시한 결과이고, 실험동물이 주변의 단서를 파악하여 순차적으로 미로를 들어가는 상대적 빈도를 측정한 spontaneous alteration (%)을 나타낸 값으로, 음성대조군인 TG-Veh 그룹에 비해 양성대조군인 WT-Veh 에 가깝게 기억력의 수치가 향상됨을 보여준다.
도 9는 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 리파펜틴을 투여한 후 8주째 Novel Object Recognition (신규물체 인지 시험)을 실시한 결과이고, 실험동물이 새로운 물체를 탐색하는 빈도를 측정한 선호도 수치(Preference Index)를 나타낸 값으로, 음성대조군인 TG-Veh 그룹에 비해 양성대조군인 WT-Veh 에 가깝게 기억력의 수치가 향상됨을 보여준다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당 업자들에게 있어 자명하다.
실시예 1: 아밀로이드-베타 응집 억제 시험 (Aβaggregation inhibition test)
1.1. 시료의 준비
리파펜틴은 5mM 농도가 되도록 DMSO에 녹였다. 그 후, 상기 화합물은 6% DMSO (in DW)를 이용하여 희석하여 사용하였다.
아밀로이드-베타 (Aβ) 용액은 인간 Aβ1~42 모노머 (UniProtKB-P05067, a.a. 672~713)를 10mM 농도가 되도록 DMSO에 녹여서 준비하였다. 그 후, DW를 이용하여 100uM이 되도록 희석하고 얼음위에 보관하였다.
한편, Thioflavin-T (Sigma-Aldrich)를 5mM 농도가 되도록 50mM glycine buffer (pH8.5)에 녹였다. 그 후, 50mM glycine buffer (pH8.5)를 사용하여 5μM이 되도록 희석하고 빛을 차단한 상태로 암실에서 보관하였다.
1.2. 아밀로이드-베타 응집억제 효과 측정
앞에서 준비한 아밀로이드-베타 용액을 1.5mL 마이크로 원심분리관에 50μM이 되도록 각각 넣고, 1.5mL 마이크로 원심분리관 별로 리파펜틴을 2μM의 농도로 처리한 후, 37℃에서 72시간 동안 반응시켰다.
반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25μL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75μL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더 (multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
아밀로이드-베타만을 처리하여 72시간동안 응집한 군 (대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 표시하고, 상기 측정된 형광 값을 이에 대한 상대적인 값으로 환산하여 그 결과를 도 1에 도시하였다.
도 1은 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 억제 효과를 보여주는 것으로 (control: Aβ1-42 50μM 처리군; 2: Aβ1-42 50μM + 리파펜틴 2μM 처리군), 리파펜틴 (2μM) 처리시의 아밀로이드-베타 응집 정도가 control 대비 약 40% 이하로 나타나서, 리파펜틴이 control 대비 약 60% 이상의 아밀로이드 응집 억제 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
또한, 50μM의 아밀로이드-베타를 이용하여 20μM의 다양한 화합물에 대하여 상기와 동일한 시험을 수행하여, 아밀로이드-베타의 응집 정도를 측정하여, 그 결과를 control (100%)에 대한 상대값으로 표시하여 아래의 표 1에 나타내었다:
| NO. | 처리 화합물 | 응집 (%) |
| 1 | Aβ(0 day) | 0 |
| 2 | Aβ(3 day) (control) | 100.00 |
| 3 | Aβ+ Rifapentine (3 day) | 13.35 |
| 4 | Aβ+ Thiothixene (3 day) | 125.23 |
| 5 | Aβ+ Risperidone (3 day) | 117.68 |
| 6 | Aβ+ Clozapine (3 day) | 99.14 |
| 7 | Aβ+ Amisulpride (3 day) | 96.29 |
| 8 | Aβ+ Mementine (3 day) | 95.84 |
상기 표 1에서 보여지는 바와 같이, 다른 화합물과 비교하여, 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 억제 활성이 현저히 우수함을 확인할 수 있다.
실시예 2: 아밀로이드-베타 응집 분해 시험 (Aβdisaggregation test)
2.1. 시료의 준비
리파펜틴은 5mM 농도가 되도록 DMSO에 녹였다. 그 후, 상기 화합물은 6% DMSO (in DW)를 이용하여 희석하여 사용하였다.
아밀로이드-베타 (Aβ) 용액은 Aβ1~42 모노머를 10mM 농도가 되도록 DMSO에 녹여서 준비하였다. 그 후, DW를 이용하여 100μM이 되도록 희석하고 얼음위에 보관하였다.
한편, Thioflavin-T를 5mM 농도가 되도록 50mM glycine buffer (pH8.5)에 녹였다. 그 후, 50mM glycine buffer (pH8.5)를 사용하여 5μM이 되도록 희석하고 빛을 차단한 상태로 암실에서 보관하였다.
2.2. Thioflavin T analysis에 의한 아밀로이드-베타 응집 분해 시험
상기 실시예 2.1.에서 준비한 아밀로이드-베타 용액을 1.5mL 마이크로 원심분리관에 25μM이 되도록 각각 넣은 후, 37℃에서 72시간 동안 반응시켰다.
상기 1.5mL 마이크로 원심분리관 별로 리파펜틴을 각각 50μM 또는 500μM의 서로 다른 농도로 각각 처리한 후 37℃에서 72시간 동안 반응시켰다.
반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25μL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75μL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더 (multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
아밀로이드-베타만을 처리하여 72시간동안 응집한 군 (대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 표시하고, 상기 측정된 형광 값을 상대적인 값으로 환산하여, 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2는 리파펜틴의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 보여주는 것으로 (control: Aβ1-42 25μM 처리군; 50: Aβ1-42 25μM + 리파펜틴 50μM 처리군; 500: Aβ1-42 25μM + 리파펜틴 500μM 처리군), 리파펜틴 처리시의 아밀로이드-베타 응집 정도가 control 대비 약 10% 이하 (리파펜틴 50μM 처리시) 또는 약 1% 이하 (리파펜틴 500μM 처리시)로 나타나서, 리파펜틴이 control 대비 약 90% 이상 (리파펜틴 50μM 처리시) 또는 약 99% 이상 (리파펜틴 500μM 처리시)의 아밀로이드 응집 분해 효과를 나타냄을 확인할 수 있다. 이는 리파펜틴이 농도의존적으로 응집분해 효과를 나타낸다는 것을 의미하였다.
2.3. SDS-PAGE analysis에 의한 아밀로이드-베타 응집 분해 시험
상기 실시예 2.1에서 준비된 시료에서의 아밀로이드-베타 응집 분해를 확인하기 위하여, 다음과 같이 SDS-PAGE analysis를 수행하였다.
보다 구체적으로, Amber tube (Axygen, MCT-150-X)에, Photo-induced cross-linking of unmodified proteins (PICUP) buffer (0.1M Sodium phosphate (pH 7.4))를 사용하여 Ammonium persulfate (APS; 200 mM)와 Tris (2,2'-bipyridyl)dichlororuthenium (II) hexahydrate (Ru; 10 mM)의 stock을 만들었다. 상기 Stock을 PICUP buffer로 10배씩 희석하였다 (APS: 20 mM / Ru: 1 mM). 0.5 mL tube (Axygen, PCR-05-C) 바닥에 상기 실시예 2.1에서 준비된 시료를 각각 10 μL씩 분주하였다. APS (20 mM) 1 μL는 tube 벽면에, Ru (1 mM) 1 μL는 tube 뚜껑에 분주하였다. 이 때, 반응이 진행되지 않도록 하기 위하여, 시료와, APS, Ru이 섞이지 않도록 하였다. Tube 뚜껑을 닫고 centrifuge를 사용하여 spin down한 후, Centrifuge에서 tube를 꺼내고, 백열등을 사용하여 1초씩 3번 빛에 노출시켜 주었다. 각 tube에 5X reducing Sample buffer (w/ 5% β-mercaptoethanol)를 3 μL씩 넣어주었다. 시료들을 95-100℃에서 5분 동안 가열한 후, 얼음에서 식혀주었다.
그 후, 4~20% (w/v) Tris/glycine gel에 상기 PICUP 처리한 시료를 로딩하고 100V로 1시간 30분동안 전기영동하였다. 전기영동이 끝난 Gel을 분리하여 Silver staining하여 확인하였다.
상기 얻어진 전기영동 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 가장 왼쪽의 사이즈 마커 레인을 제외한, 첫 번째 레인 (Aβ aggregates (-) + 화합물 (-))은 Aβ42 only 0 day 시료 (아밀로이드-베타 25μM 처리 후 0일째, 아밀로이드 응집이 일어나지 않음)의 결과, 두 번째 레인 (Aβ aggregates (+) + 화합물 (-))은 Aβ42 only 3+3 day 시료 (아밀로이드-베타 25μM 처리하고 3일간 incubation하여 아밀로이드 응집을 유도하고, 3일간 더 incubation)의 결과, 세 번째 레인 (Aβ aggregates (+) + 화합물 50μM) 및 네 번째 레인 (Aβ aggregates (+) + 화합물 500μM)은 각각 Aβ42 + compound (50μM 또는 500μM) 3+3 day 시료 (아밀로이드-베타 25μM 처리하고 3일간 incubation하여 아밀로이드 응집을 유도하고, 리파펜틴을 50μM 또는 500μM 농도로 처리하고 3일간 더 incubation)의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 각각 보여준다. 도 3에 나타난 바와 같이, 리파펜틴 처리시 이들의 처리 농도가 높아질수록 응집된 아밀로이드-베타 피브릴 및 다이머 (약 10kDa)의 밴드가 흐려지는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 리파펜틴이 농도 의존적으로 아밀로이드-베타 응집의 분해 활성을 가짐을 보여준다.
실시예 3: 리파마이신 계열 유도체들의 아밀로이드-베타 응집 분해 시험 (Aβdisaggregation test)
3.1. 시료의 준비
Compound (리파펜틴, 리팜피신, 리파뷰틴, 리파마이신 SV, 리파마이신 B, 리파마이신 S, 리팍시민, 리팜딘; 이상 리파마이신 계열 유도체)는 5mM 농도가 되도록 DMSO에 녹였다. 그 후, 상기 화합물은 6% DMSO (in DW)를 이용하여 희석하여 사용하였다.
아밀로이드-베타 (Aβ) 용액은 Aβ1~42 모노머를 10mM 농도가 되도록 DMSO에 녹여서 준비하였다. 그 후, DW를 이용하여 100μM이 되도록 희석하고 얼음위에 보관하였다.
한편, Thioflavin-T를 5mM 농도가 되도록 50mM glycine buffer (pH8.5)에 녹였다. 그 후, 50mM glycine buffer (pH8.5)를 사용하여 5μM이 되도록 희석하고 빛을 차단한 상태로 암실에서 보관하였다.
3.2. Thioflavin T analysis에 의한 아밀로이드-베타 응집 분해 시험
상기 실시예 3.1.에서 준비한 아밀로이드-베타 용액을 1.5mL 마이크로 원심분리관에 50μM이 되도록 각각 넣은 후, 37℃에서 72시간 동안 반응시켰다.
상기 1.5mL 마이크로 원심분리관 별로 리파펜틴 계열 유도체들을 50μM 농도로 각각 처리한 후 37℃에서 48시간 동안 반응시켰다.
반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25μL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75μL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더 (multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
아밀로이드-베타만을 처리하여 72시간동안 응집한 군 (대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 표시하고, 상기 측정된 형광 값을 상대적인 값으로 환산하여, 그 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4는 리파펜틴을 비롯한 리파마이신 계열 유도체들의 아밀로이드-베타 응집 분해 효과 (대조군: Aβ1-42 50μM 처리군으로 각각 3일 또는 5일 동안 응집; 처리군: Aβ1-42 50μM를 3일동안 응집 + 리파마이신 계열 유도체 각각 50μM 처리하여 2일 동안 반응)를 보여주는 것으로, 리파펜틴 처리시의 아밀로이드-베타 응집 정도가 control 대비 약 10% 이하로 나타나서, 리파펜틴이 control 대비 약 90% 이상 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 나타냄을 확인할 수 있다. 이는 리파펜틴이 다른 유도체들 (리팜피신, 리파뷰틴, 리파마이신 SV, 리팜딘 등 처리시 control 대비 약 50% 정도 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 나타내고, 리파마이신 S 처리시 control 대비 25% 응집 분해 효과를 나타내는 반면, 리팍시민과 리파마이신 B 처리시는 control 대비 유의적인 응집 분해가 나타나지 않음)의 효과에 비해 월등히 높은 아밀로이드-베타 응집 분해 효과를 나타낸다는 것을 의미하였다.
실시예 4: APP/PS1 TG 마우스에서 경구 투여된 리파펜틴에 의한 아밀로이드 플라크 감소 효과 확인
4.1. APP/PS1 TG 마우스 모델 준비
형질 전환 마우스(APP/PS1 TG; 알츠하이머병 동물모델; B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE)85Dbo/Mmjax) 및 야생형 마우스(WT)는 Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA)로부터 유래하였다. APP/PS1 TG 마우스는 야생형 마우스와 교차하여 이중 반접합체 (double hemizygotes)로 유지되었다. 모든 유전자형은 Jackson Laboratory의 표준 PCR 조건에 따라 꼬리 DNA(tail DNA)를 이용한 PCR 분석을 통해 확인되었다. 마우스는 동물 사육실에서 플라스틱 케이지 당 1 마리씩 수용되어, 12시간의 명암 사이클을 번갈아가면서 21±1℃로 유지되었고, 음식물과 물을 자유롭게 섭취하였다.
4.2. 마우스 모델에 리파펜틴 처리
리파펜틴을 10개월령의 APP/PS1 TG 마우스의 경구로 9 주 동안 200 mg/kg의 농도로 주 1회(TG, RP 200 QW) 또는 50 mg/kg의 농도로 이틀에 한번씩(TG, RP 50 QOD) 투여하였다. 대조군은 동량의 매체(vehicle; Veh) (DW 중 0.5% MC)를 투여받았다. 상기 투여는 경구투여용 존데를 사용하여 마우스의 체중에 따라 10 ml/kg (v/w)의 매체에 녹여 투여하였다.
4.3. 뇌조직 샘플 준비
마우스를 2% 아베르틴(20 mg/g, i.p.)을 사용하여 마취했다. 상기 마우스를 0.9% NaCl로 관류시키고 뇌를 절제하였다. 상기 hemibrains은 4℃에서 4% 파라포름알데히드(pH 7.4)에서 밤새 고정시켰다. 파라포름알데히드로 고정된 뇌를 탈수화 과정을 거쳐 파라핀으로 조직 블록을 제작하였다.
4.4. 면역 조직 화학 염색
상기 실시예 4.3.에서 준비한 파라핀으로 고정된 뇌 조직을 5 내지 6 μm의 두께로 절편을 제작하여 면역조직화학 염색을 수행하였다. 조직절편은 dewax, rehydrate, 그리고 1% 과산화수소를 이용하여 endogenous peroxidase를 제거한 뒤 비특이적 반응을 억제하기 위하여 10% (v/v) goat normal serum을 이용하여 60분간 blocking 과정을 거친 후 Aβ항체를 이용하여 플라크를 염색 (overnight, 4℃하였다. 다음날 PBS로 세척 후 ABC kit (Vectastin ABC kit, Vector Laboratories)을 이용하여 2차 항체를 염색한 후 현미경을로 관찰하였다. 도 5의 아밀로이드-베타 플라크의 염색 이미지와 도 6 및 7의 그래프에 나타난 바와 같이, 대조군 마우스(TG-Veh)와 비교하였을 때 상기 플라크 수 및 총 플라크 면적이 리파펜틴이 투여된 마우스에서 감소하였다.
실시예 5: APP/PS1 TG 마우스에서 경구 투여된 리파펜틴에 의한 인지기능 향상 효과 확인
5.1. APP/PS1 TG 마우스 모델 준비
형질 전환 마우스(APP/PS1 TG; 알츠하이머병 동물모델; B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE)85Dbo/Mmjax) 및 야생형 마우스는 Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA)로부터 유래하였다. 이러한 APP/PS1 TG 마우스는 야생형 마우스와 교차하여 이중 반접합체(double hemizygotes)로 유지되었다. 모든 유전자형은 Jackson Laboratory의 표준 PCR 조건에 따라 꼬리 DNA(tail DNA)를 이용한 PCR 분석을 통해 확인되었다. 마우스는 동물 사육실에서 플라스틱 케이지 당 1 마리씩 수용되어, 12시간의 명암 사이클을 번갈아가면서 21±1℃로 유지되었고, 음식물과 물을 자유롭게 섭취하였다.
5.2. 마우스 모델에 리파펜틴 처리
리파펜틴을 10개월령 APP/PS1 TG 마우스의 경구로 9 주 동안 200 mg/kg의 농도로 주 1회 또는 50 mg/kg의 농도로 이틀에 한번씩 투여하였다. 대조군은 동량의 매체(vehicle) (DW 중 0.5% MC)를 투여받았다. 상기 투여는 경구투여용 존데를 사용하여 마우스의 체중에 따라 10 ml/kg (v/w)의 매체에 녹여 투여하였다.
5.3. Y-maze test (Y자 미로평가)
Y자 미료평가는 40cm의 길이(벽의 높이 15cm)의 동일한 3개의 arm을 120도의 각도로 배치하여 만든 미로틀을 이용하였다. 이 실험은 설치류의 본능적인 탐색 습성을 이용한 행동실험이며, 새로운 영역을 탐색할 가능성이 높은 것에 착안한 방법이었다. 바로 전에 탐색한 arm을 기억하여 동일한 arm에 들어가지 않을수록 높은 기억력의 수치를 나타내었다. 개체당 8분의 탐색시간을 제공하며, 최종 결과는 spontneous alteration (%) 값으로 표현되었다. Spontaneous alteration (%)은 다음과 같은 수식으로 계산하였다.
[수식]
Spontaneous alteration (%) = The number oftriplet / (total arm entry-2)
행동 패턴의 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다. 실험에서 얻어진 모든 data는 mean ± Standard Error Mean(SEM)으로 표기하고, 비교 대상군인 약물 적용군간 비교와 약물 미적용군과 비교를 실시하여 student's t-test로 군간 분석을 실시하였다. 도 8에서와 같이 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에 리파펜틴을 투여한 후 8주째 Y-maze test를 실시한 결과, 주변의 단서를 파악하여 순차적으로 미로를 들어가는 상대적 빈도를 측정한 spontaneous alteration (%) 값이 음성대조군 (TG-Veh)에 비해 양성대조군 (WT-Veh)에 가깝게 수치가 향상되는 것을 알 수 있다.
5.4. Novel Object Recognition (신규물체 인식 시험)
신규물체 인식 시험은 40 cm x 40 cm 의 아크릴 케이지에 상이한 2개의 물체를 이용하여 기억력을 평가하였다. 아크릴 케이지 내를 익숙하게 한 후, 2개의 물체를 일정한 위치에 위치하여 자유롭게 인지하게 한 후, 각 물체를 탐색한 시간을 측정하였다. 24시간의 지연시간을 개체별로 주고 다시 동일한 위치에 한 가지 물체만 다른 물체로 변경하였다. 이 때 변경한 물체를 신규물체로 인식하여 탐색 시간이 길수록 기억력이 좋은 것으로 판단할 수 있다. 24시간 전의 물체를 기억하지 못한다면 신규 물체와 기존 물체를 구분하지 못하고 양쪽 물체 모두 균일하게 탐색할 가능성이 있다. 총 10분간 자유롭게 탐색하도록 하며, 결과는 preference index (Novel object exploring time/total exploring time)로 나타내었다. 분석은 SMART VIDEO TRACKING Software (Panlab, USA)을 이용하여 실시하였다. 실험에서 얻어진 모든 data는 mean ± Standard Error Mean(SEM)으로 표기하고, 비교 대상군인 약물 적용군간 비교와 약물 미적용군과 비교를 실시하여 student's t-test로 군간 분석을 실시하였다. 도 9에 나타난 바와 같이 형질 전환된 알츠하이머성 치매 동물(APP/PS1 TG)에서 리파펜틴을 투여한 후 8주째 Novel Object Recognition (신규물체 인지 시험)을 실시한 결과, 실험동물이 새로운 물체를 탐색하는 빈도를 측정한 선호도 수치(Preference Index)를 나타낸 값이 커지는 것으로 보아 음성대조군(TG-Veh)에 비해 양성대조군(WT-Veh)에 가깝게 기억력의 수치가 향상되는 것을 알 수 있다.
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- 리파펜틴(rifapentine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환(neurodegenerative brain disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨 병, 알츠하이머병에 의한 경도인지장애 (mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드성 뇌졸증 (stroke), 전신성 아밀로이드병 및 더취 (Dutch)형 아밀로이드증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 조성물.
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- 리파펜틴(rifapentine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환(neurodegenerative brain disease)의 예방 또는 개선용 건강기능성식품으로서, 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨 병, 알츠하이머병에 의한 경도인지장애 (mild cognitive impairment due to Alzheimer's disease), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 아밀로이드성 뇌졸증 (stroke), 전신성 아밀로이드병 및 더취 (Dutch)형 아밀로이드증으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 건강기능성 식품.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |