JP7170875B2 - アミロイド性脳神経疾患の治療用組成物および治療方法 - Google Patents
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Description
本開示は、アミロイド性脳神経疾患の治療用組成物および治療方法に関する。
神経変性脳疾患は、中枢神経系の神経細胞に退行性変化が現れ、運動や感覚機能の損傷、および記憶、学習、演算、推理などの高次元の機能が阻害されるなどの様々な症状が誘発される疾患である。 代表的な疾患としては、アルツハイマー疾患（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン疾患（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、および記憶障害などがある。 神経変性脳疾患は、進行が急激な、あるいは遅い壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）やアポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）による神経細胞の死滅が現れる。 したがって、神経細胞の死滅機序は、中枢神経系疾患の予防、調節、および治療法の開発のために理解されるべきである。
一方、代表的な神経変性脳疾患であるアルツハイマー疾患の重要な病理学的特徴は、老人斑（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）と呼ばれるペプチド凝集体の形成であり、これにより、シナプスの機能障害や神経細胞の死滅が誘発される。 これらの老人斑の主成分は、４０-４２アミノ酸の長さを有するアミロイド－ベータ（ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ）である。 アミロイド－ベータ単量体は、オリゴマー、プロトフィブリル（ｐｒｏｔｏｆｉｂｒｉｌ）、およびベータ－シートが豊富なフィブリルであり、自己組織化（ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｅ）されやすく、神経毒性の発症に関連する。
アミロイド－ベータプラークと神経毒性との間の相関関係は、まだ明確にわかっていないが、アミロイド－ベータのオリゴマー中間体または凝集体への自己組織化は、アルツハイマー疾患などの脳神経疾患の発症と関連すると考えられている。
また、タウ（Ｔａｕ）タンパク質は、Ｎ－末端突出部分と、プロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）凝集ドメインと、微細小器官結合ドメインと、Ｃ－末端との４つの部分からなっており（Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１０３、２６－３５、１９９６）、中枢神経系の神経細胞の中でタウが異常に過剰リン酸化されたり変形されている場合、パーキンソン疾患、タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）などの神経変性脳疾患が誘発されることが知られている。
したがって、アミロイド－ベータ凝集抑制または凝集体を分解するか、異常に過剰リン酸化されているタウタンパク質を減少させることは、アルツハイマー疾患やパーキンソン疾患などの神経変性脳疾患の治療のための良い方法として提案されている。
一例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解用薬学的組成物を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制用薬学的組成物を提供する。
他の例において、アミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含むアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、アミロイド－ベータ凝集抑制および／または分解を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、タウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含むタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、タウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む神経変性脳疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防および／または治療用薬学的組成物を提供する。
他の例において、神経変性脳疾患の予防および／または治療を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含む神経変性脳疾患の予防および／または治療方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、神経変性脳疾患の予防および／または治療を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む脳神経保護用薬学的組成物を提供する。
他の例において、脳神経細胞の保護を必要とする対象にリファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含む脳神経細胞の保護方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、脳神経細胞の保護を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む認知障害の予防または改善、または記憶力改善用薬学的組成物を提供する。
他の例において、認知障害の予防または改善、または記憶力改善を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含む認知障害の予防または改善、または記憶力改善方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、認知障害の予防または改善、または記憶力改善を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む神経変性脳疾患の予防および／または改善用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む脳神経細胞保護用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む認知障害の予防または改善、または記憶力改善用健康機能性食品を提供する。
本明細書において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上によるアミロイド－ベータの凝集抑制、アミロイド－ベータの分解活性、タウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）活性および／または過剰リン酸化されているタウタンパク質の抑制効果を確認することで、上記の化合物の神経変性脳疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）に対する治療効果を確認し、上記の化合物のアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解活性、および／またはタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制、および／または神経変性脳疾患の予防および／または治療のための新規な用途を提案する。 上記のリファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上は、血液脳関門（ＢＢＢ（Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ））透過性に優れ、脳でアミロイド－ベータの凝集抑制および／またはタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制、および／または神経変性脳疾患の予防および／または治療活性に効果を奏することができる。
したがって、一例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解用薬学的組成物を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制用薬学的組成物を提供する。
他の例において、アミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含むアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、アミロイド－ベータ凝集抑制および／または分解を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、タウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含むタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、タウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む神経変性脳疾患の予防および／または治療用薬学的組成物を提供する。
他の例において、神経変性脳疾患の予防および／または治療を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含む神経変性脳疾患の予防および／または治療方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、神経変性脳疾患の予防および／または治療を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む認知障害の予防または改善、または記憶力改善用薬学的組成物を提供する。
他の例において、認知障害の予防または改善、または記憶力改善を必要とする対象に、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を薬学的有効量で投与するステップを含む認知障害の予防または改善、または記憶力改善方法を提供する。 前記方法は、前記投与するステップの前に、認知障害の予防または改善、または記憶力改善を必要とする対象を確認するステップをさらに含んでもよい。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含むタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む神経変性脳疾患の予防および／または改善用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む脳神経細胞保護用健康機能性食品を提供する。
他の例において、リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）、トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、および食品学的に許容可能なこれらの塩からなる群より選択される１種以上を有効成分として含む認知障害の予防または改善、または記憶力改善用健康機能性食品を提供する。
以下、本明細書で提供される発明をより詳細に説明する。
本発明者らは、リファマイシンまたは薬学的に許容可能なその塩がアミロイド－ベータの凝集を抑制し（実施例１および図１を参照）、アミロイド－ベータの凝集が誘導された場合、それを分解すること（実施例２および３、図３、図５、および図７を参照）を確認した。
また、本発明のリファマイシンによるアルツハイマー疾患が発症した動物モデルにおけるアミロイドプラークおよびタウのリン酸化の減少効果を確認した結果、アミロイドプラークの数および総プラークの面積が減少（実施例４、図８～図１０を参照）することを確認した。
また、本発明のリファマイシンはアルツハイマー疾患が発症した動物モデルにおける認知機能および記憶力を向上（実施例６、図１３および図１４を参照）させることを確認した。
また、本発明者らは、トリフルプロマジンまたは薬学的に許容可能なその塩がアミロイド－ベータの凝集を抑制し（実施例１および図２を参照）、アミロイド－ベータの凝集が誘導された場合、それを分解すること（実施例２、図４および図６を参照）を確認した。
また、本発明のトリフルプロマジンによるアルツハイマー疾患が発症した動物モデルにおけるアミロイドプラークおよびタウのリン酸化の減少効果を確認した結果、アミロイドプラークの数および総プラークの面積が減少し（実施例４、図１１を参照）、総タウタンパク質が分解され、タウタンパク質のリン酸化が抑制（実施例５、図１２を参照）されることを確認した。
本明細書において、リファマイシンまたはトリフルプロマジンにより、アミロイド－ベータの凝集が抑制され、既に凝集した凝集体が分解されるだけでなく、タウタンパク質が分解され、タウのリン酸化が抑制されることから、アルツハイマー疾患、パーキンソン疾患などの様々な神経変性脳疾患の治療に効果を奏することを確認した。
本明細書において、「リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）」という用語は、多数のリファマイシン誘導体のグループを意味し得る。 上記のリファマイシンは、リファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、リファラジル（ｒｉｆａｌａｚｉｌ）、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）、リファンジン（ｒｉｆａｍｄｉｎ）、リファマイシンＢ、リファマイシンＳ、およびリファマイシンＳＶからなる群より選択される１つであってもよい。
リファペンチンは、３－［［（４－シクロペンチル－１－ピペラジニル）イミノ］メチル］－リファマイシン（３－［［（４－Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｉｍｉｎｏ］ｍｅｔｈｙｌ］－ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）とも呼ばれ、下記の化学式１で表すことができる。
リファンピシンは、５，６，９，１７，１９，２１－ヘキサヒドロキシ－２３－メトキシ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ヘプタメチル－８－［Ｎ－（４－メチル－１－ピペラジニル）ホルムイミドイル］－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）－ナフト［２，１－ｂ］フラン－１，１１（２Ｈ）－ジオン２１－アセテート（５，６，９，１７，１９，２１－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｘｙ－２３－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ｈｅｐｔａｍｅｔｈｙｌ－８ ［Ｎ－（４－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｆｏｒｍｉｍｉｄｏｙｌ］－２，７－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｉｍｉｎｏ）－ｎａｐｈｔｈｏ ［２，１－ｂ］ｆｕｒａｎ－１，１１（２Ｈ）－ｄｉｏｎｅ ２１－ａｃｅｔａｔｅ）であり、下記の化学式２で表すことができる。
リファブチンは、（Ｓ，１２Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｅ，２４Ｚ）－６，１６，１８，２０－テトラヒドロキシ－１’－イソブチル－１４－メトキシ－７，９，１５，１７，１９，２１，２５－ヘプタメチル－スピロ［９，４－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）－２Ｈ－フロ［２’，３’：７，８］ナフト［１，２－ジイミダゾール－２，４’－ピペリジン］－５，１０，２６－（３Ｈ，９Ｈ）－トリオン－１６－アセテート（（Ｓ，１２Ｅ，１４Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，１７Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｅ，２４Ｚ）－６，１６，１８，２０－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ－１’－ｉｓｏｂｕｔｙｌ－１４－ｍｅｔｈｏｘｙ－７，９，１５，１７，１９，２１，２５－ｈｅｐｔａｍｅｔｈｙｌ－ｓｐｉｒｏ［９，４－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｉｍｉｎｏ）－２Ｈ－ｆｕｒｏ［２’，３’：７，８］ ｎａｐｈｔｈ［１，２－ｄiｉｍｉｄａｚｏｌｅ－２，４′’－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ］－５，１０，２６－（３Ｈ，９Ｈ）－ｔｒｉｏｎｅ－１６－ａｃｅｔａｔｅ）であり、下記の化学式３で表すことができる。
リファラジルは、（２Ｓ，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２６Ｒ，２７Ｓ，２８Ｅ）－５，１２，２１，２３－テトラヒドロキシ－２７－メトキシ－２，４，１６，２０，２２，２４，２６－ヘプタメチル－１０－［４－（２－メチルプロピル）ピペラジン－１－イル］－１，６，１５－トリオキソ－１，２－ジヒドロ－６Ｈ－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエノイミノ）［１］ベンゾフロ［４，５－ａ］フェノキサジン－２５－イルアセテート（（２Ｓ，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｓ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｒ，２４Ｒ，２５Ｓ，２６Ｒ，２７Ｓ，２８Ｅ）－５，１２，２１，２３－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ－２７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，４，１６，２０，２２，２４，２６－ｈｅｐｔａｍｅｔｈｙｌ－１０－［４－（２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ］－１，６，１５－ｔｒｉｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－６Ｈ－２，７－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｏｉｍｉｎｏ）［１］ｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［４，５－ａ］ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎ－２５－ｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）であり、下記の化学式４で表すことができる。
リファキシミンは、［２Ｓ－（２Ｒ＊，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｒ＊，２１Ｒ＊，２２Ｓ＊，２３Ｓ＊，２４Ｓ＊，２５Ｒ＊，２６Ｓ＊，２７Ｒ＊，２２Ｅ）］－２５－アセチルオキシ）－５，６，２１，２３－テトラヒドロキシ－２７－メトキシ－２，４，１１，１６，２０，２２，２４，２６－オクタメチル－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ベンゾフロ［４，５－ｅ］ピリド［１，２－ａ］ベンズイミダゾール－１，１５（２Ｈ）－ジオン（［２Ｓ－（２Ｒ＊，１６Ｚ，１８Ｅ，２０Ｒ＊，２１Ｒ＊，２２Ｓ＊，２３Ｓ＊，２４Ｓ＊，２５Ｒ＊，２６Ｓ＊，２７Ｒ＊，２２Ｅ）］－２５－ａｃｅｔｙｌｏｘｙ）－５，６，２１，２３－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ－２７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，４，１１，１６，２０，２２，２４，２６－ｏｃｔａｍｅｔｈｙｌ－２，７－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｉｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［４，５－ｅ］ｐｙｒｉｄｏ［１，２－ａ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ－１，１５（２Ｈ）－ｄｉｏｎｅ）であり、下記の化学式５で表すことができる。
リファマイシンＢは、｛［（２Ｓ，１２Ｚ，１４Ｅ，１６Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ）－２１－（アセチルオキシ）－５，６，１７，１９－テトラヒドロキシ－２３－メトキシ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ヘプタメチル－１，１１－ジオキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエノイミノ）ナフト［２，１－ｂ］フラン－９－イル］オキシ｝酢酸（｛［（２Ｓ，１２Ｚ，１４Ｅ，１６Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ，１９Ｒ，２０Ｒ，２１Ｓ，２２Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ）－２１－（ａｃｅｔｙｌｏｘｙ）－５，６，１７，１９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ－２３－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ｈｅｐｔａｍｅｔｈｙｌ－１，１１－ｄｉｏｘｏ－１，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－２，７－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｏｉｍｉｎｏ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１－ｂ］ｆｕｒａｎ－９－ｙｌ］ｏｘｙ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）であり、下記の化学式６で表すことができる。
リファマイシンＳは、５，１７，１９，２１－テトラヒドロキシ－２３－メトキシ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ヘプタメチル－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１－ｂ］フラン－１，６，９，１１（２Ｈ）－テトロン２１－アセテート（５，１７，１９，２１－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ－２３－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ｈｅｐｔａｍｅｔｈｙｌ－２，７－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｉｍｉｎｏ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１－ｂ］ｆｕｒａｎ－１，６，９，１１（２Ｈ）－ｔｅｔｒｏｎｅ ２１－ａｃｅｔａｔｅ）であり、下記の化学式７で表すことができる。
リファマイシンＳＶは、５，６，９，１７，１９，２１－ヘキサヒドロキシ－２３－メトキシ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ヘプタメチル－２，７－（エポキシペンタデカ［１，１１，１３］トリエンイミノ）ナフト［２，１－ｂ］フラン－１，１１（２Ｈ）－ジオン２１－アセテート（５，６，９，１７，１９，２１－Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｘｙ－２３－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，４，１２，１６，１８，２０，２２－ｈｅｐｔａｍｅｔｈｙｌ－２，７－（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［１，１１，１３］ｔｒｉｅｎｉｍｉｎｏ）ｎａｐｈｔｈｏ［２，１－ｂ］ｆｕｒａｎ－１，１１（２Ｈ）－ｄｉｏｎｅ ２１－ａｃｅｔａｔｅ）であり、下記の化学式８で表すことができる。
リファンジンは、３－［［［４－（２－メチルプロピル）－１－ピペラジニル］イミノ］メチル］リファマイシン（３－［［［４－（２－Ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｉｍｉｎｏ］ｍｅｔｈｙｌ］ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）であり、下記の化学式９で表すことができる。
トリフルプロマジン（Ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ；ｄｉｍｅｔｈｙｌ （｛３－［２－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－１０Ｈ－ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎ－１０－ｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ｝）ａｍｉｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ． １４６－５４－３；化学式１０を参照）は、主に統合失調症などの精神的および感情的な障害の治療に使用される。 しかし、トリフルプロマジンのアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解活性、および／またはタウタンパク質の分解（および／または凝集抑制）および／またはタウタンパク質のリン酸化抑制、および／または神経変性脳疾患の予防および／または治療効果については、知られていない。
ヒトアミロイド－ベータ（ａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａ）は、約３６～４３個のアミノ酸を含むペプチド分子であり、アルツハイマー疾患を有する患者の脳で発現されるアミロイドプラークの主な成分であり、アルツハイマー疾患の発症に関与することが知られている。 上記のアミロイド－ベータペプチド分子は、アミロイド前駆体タンパク質（ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＡＰＰ）；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｐ０５０６７）をベータセクレターゼ（ｂｅｔａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）およびガンマセクレターゼ（ｇａｍｍａ ｓｅｃｒｅｔａｓｅ）によって切断して得られるものであってもよい。 アミロイド－ベータのペプチド分子は、凝集して神経細胞の毒性オリゴマーを形成し、神経変性脳疾患を誘発する。
タウ（Ｔａｕ）タンパク質は、Ｎ－末端突出部分と、プロリン（ｐｒｏｌｉｎｅ）凝集ドメインと、微細小器官結合ドメインと、Ｃ－末端との４つの部分からなっており（Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ． Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１０３、２６－３５、１９９６）、中枢神経系の神経細胞の中でタウが異常に過剰リン酸化されたり変形されている場合、パーキンソン疾患、タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）などの神経変性脳疾患が誘発されることが知られている。
本明細書で使用される「神経変性脳疾患」という用語は、脳の神経変性変化と関連するすべての疾患、特に、脳および／または脳神経細胞におけるアミロイド－ベータの凝集、タウタンパク質の凝集、およびタウタンパク質の過剰リン酸化の中から選択された１つ以上の要因によって誘発され得るすべての疾患（脳疾患）を包括的に記載するために使用される。 一例において、神経変性脳疾患は、アルツハイマー疾患（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、軽度認知障害（ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、大脳アミロイド血管症、ダウン症候群、アミロイド性脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、全身性アミロイドーシス、ダッチ（Ｄｕｔｃｈ）型アミロイドーシス、ニーマン・ピック疾患、老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脊髄小脳運動失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ）、ツーレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ｀ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ｀ ｓ Ａｔａｘｉａ）、マチャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ｀ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ジストニア（Ｄｙｓｔｏｎｉａ）、進行性核上性麻痺（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ Ｐａｌｓｙ）、および前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ）などで例示されてもよいが、これらに限定されるものではなく、アミロイド－ベータの凝集、タウタンパク質の凝集および／またはタウタンパク質のリン酸化による疾患であれば、いずれの疾患であっても対象となり得る。
本明細書で使用される「治療」という用語は、病気の症状の軽減または改善、疾患部位の減少、疾患進行の遅延または緩和、疾患状態または症状の改善、軽減、または安定化、部分的または完全な回復、生存の延長、他の有益な治療の結果などのすべてを含む意味で使用される。 「予防」という用語は、特定の病気を有していない対象に作用し、この特定の病気が発症しないようにするか、またはその発症時期を遅らせ、あるいは発症頻度を低減するすべてのメカニズムおよび／または効果を含む意味で使用される。 「脳神経細胞の保護」という用語は、脳神経細胞の損傷および／または死滅を抑制するすべてのメカニズムおよび／または効果を含む意味で使用される。
上記の薬学的または食品学的に許容可能な塩は、薬剤学の分野で一般的に使用されるすべての塩の中で、特別に制限することなく選択して使用してもよい。 一実施形態において、上記の薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭素酸、スルホン酸、アミド硫酸、リン酸、硝酸などの非毒性の無機酸や酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用いて形成された塩から選択される１種以上であってもよく、例えば、塩酸塩であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本明細書において提供される薬学的組成物は、
（１）アミロイド－ベータの凝集レベルが正常よりも高いか、または高い危険性がある対象（患者）、
（２）タウタンパク質の凝集レベルが正常よりも高いか、または高い危険性がある対象（患者）、
（３）タウタンパク質のリン酸化レベルが正常よりも高いか、または高い危険性がある対象（患者）、
（４）上記の（１）～（３）中の１つ以上に該当する対象（患者）からなる群より選択される対象（患者）に適用するためのものであってもよい。
（１）アミロイド－ベータの凝集レベルが正常よりも高いか、または高い危険性がある対象（患者）、
（２）タウタンパク質の凝集レベルが正常よりも高いか、または高い危険性がある対象（患者）、
（３）タウタンパク質のリン酸化レベルが正常よりも高いか、または高い危険性がある対象（患者）、
（４）上記の（１）～（３）中の１つ以上に該当する対象（患者）からなる群より選択される対象（患者）に適用するためのものであってもよい。
上記のアミロイド－ベータまたはタウタンパク質の凝集レベルは、アミロイド－ベータ凝集体またはタウタンパク質の凝集体の量（濃度）、または全体アミロイド－ベータまたは全体タウタンパク質に対するアミロイド－ベータ凝集体またはタウタンパク質凝集体の割合を意味してもよい。
上記のタウタンパク質のリン酸化レベルは、リン酸化されたタウタンパク質の量（濃度）または全体タウタンパク質に対するリン酸化されたタウタンパク質の割合を意味してもよい。
上記の「正常」は、上記の薬学的組成物が適用される対象（患者）と同種の個体中、先に定義した「神経変性脳疾患」を有していない個体または上記の個体から分離および／または培養された脳組織または脳細胞（脳神経細胞）であってもよい。
一例において、上記の薬学的組成物は、上記の有効成分（リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩）に加え、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、充填剤、増量剤、湿潤剤、崩壊剤、乳化剤（界面活性剤）、潤滑剤、甘味料、香味剤、懸濁剤、保存剤などからなる群より選択される１種以上の補助剤をさらに含んでもよい。 上記の補助剤は、上記の薬学的組成物が適用される製剤に応じて適切に調整されてもよく、薬剤学分野で一般的に使用され得るすべての補助剤中の１つ以上を選択して使用してもよい。 一実施形態において、上記の薬学的に許容可能な担体は、薬物の製剤化に通常的に利用されるものとして、ラクトース、デキストロース、スクロース、トレハロース、アルギニン、ヒスチジン、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸、プロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどからなる群より選択される１種以上を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
上記の有効成分（リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩）の有効量、または上記の薬学的組成物は、経口投与または非経口投与してもよい。 非経口投与の場合、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、内皮投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与、または病変部位の局所投与などによって投与してもよい。 経口投与の時、上記の薬学的組成物は、活性成分が胃内で分解されないようにするために、活性成分をコーティングするか、または胃の分解作用から保護可能な製剤に製剤化されてもよい。
また、本明細書に記載の「有効成分」は、本明細書に記載した物質（例えば、リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩）が、本明細書に記載した薬理学的な活性（例えば、神経変性脳疾患の治療）を達成するために使用される生理活性物質を意味してもよい。これは、本明細書に記載した病気を治療するためにリファマイシンまたはトリフルプロマジンの公知の活性（例えば、それぞれ抗生物質活性、統合失調症の治療）を目的として、リファマイシンまたはトリフルプロマジンのみを投与するか、または他の物質と一緒に併用投与、あるいは付加的に投与することとは区別される。 すなわち、リファマイシンまたはトリフルプロマジンは、神経変性脳疾患の直接的な治療効果のために、トリフルプロマジンのみを有効成分として投与されてもよい。
本明細書に記載の「薬学的有効量」は、所望の薬理的な効果を示すことができる有効成分（リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩）の薬学的組成物内の含有量または投与量を意味してもよい。 上記の薬学的有効量または有効成分は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、食品、投与時間、投与間隔、投与経路、排泄速度、および反応感受性などの要因によって適切に決定されてもよい。 例えば、上記の有効成分の１日または１回投与量は、０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）、０．００１～５００ｍｇ／ｋｇ、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、または０．５～２０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよいが、これらに限定されるものではない。 上記の１日または１回投与量は、単位容量形態で一つの製剤として製剤化されるか、適切な量に分けて製剤化されるか、または多容量容器内に組み込まれて製造されてもよい。
上記の薬学的組成物内の有効成分（すなわち、リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩）の含有量は、薬学的組成物の使用形態、患者の状態、所望の効果などに応じて適切に調整することができ、例えば、０．０００１～９９．９重量％、０．００１～９９．９重量％、０．０１～９９．９重量％、０．１～９９．９重量％、０．５～９９．９重量％、１～９９．９重量％、５～９９．９重量％、１０～９９．９重量％、１５～９９．９重量％、２０～９９．９重量％、２５～９９．９重量％、３０～９９．９重量％、３５～９９．９重量％、４０～９９．９重量％、４５～９９．９重量％、５０～９９．９重量％、５５～９９．９重量％、０．０００１～９０重量％、０．００１～９０重量％、０．０１～９０重量％、０．１～９０重量％、０．５～９０重量％、１～９０重量％、５～９０重量％、１０～９０重量％、１５～９０重量％、２０～９０重量％、２５～９０重量％、３０～９０重量％、３５～９０重量％、４０～９０重量％、４５～９０重量％、５０～９０重量％ 、５５～９０重量％、０．０００１～７０重量％、０．００１～７０重量％、０．０１～７０重量％、０．１～７０重量％、０．５～７０重量％、１～７０重量％、５～７０重量％、１０～７０重量％、１５～７０重量％、２０～７０重量％、２５～７０重量％、３０～７０重量％、３５～７０重量％、４０～７０重量％、４５～７０重量％、５０～７０重量％、５５～７０重量％、０．０００１～５０重量％、０．００１～５０重量％、０．０１～５０重量％、０．１～５０重量％、０．５～５０重量％、１～５０重量％、５～５０重量％、１０～５０重量％、１５～５０重量％、２０～５０重量％、２５～５０重量％、３０～５０重量％、３５～５０重量％、４０～５０重量％、４５～５０重量％、０．０００１～４０重量％、０．００１～４０重量％、０．０１～４０重量％、０．１～４０重量％、０．５～４０重量％、１～４０重量％、５～４０重量％、１０～４０重量％、１５～４０重量％、２０～４０重量％、２５～４０重量％、３０～４０重量％、または３５～４０重量％であってもよいが、これらに限定されない。
上記の薬学的組成物は、水性または油性媒体中の溶液、懸濁液、シロップ剤またはエマルジョンの形態であるか、または散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤などの形態で製剤化されてもよく、製剤化のために分散剤または安定化剤をさらに含んでもよい。
上記の薬学的組成物を投与する対象は、ヒト、猿などを含む霊長類、マウス、ラットなどを含むげっ歯類、犬、猫、牛、豚、羊、ヤギ、馬などを含む哺乳類、または上記の哺乳類から分離された細胞、組織、またはこれらの培養物であってもよい。
上記の健康機能性食品は、毎日の食事で不足しやすい栄養素や人体に有用な機能を有する原料や成分（以下、「機能性原料」）を使用して製造した食品であり、健康を維持したり、所定の病気や症状を予防および／または改善するために役立つすべての食品を意味し、最終製品形態は、特に限定されない。 例えば、上記の健康機能性食品は、各種の食品、飲料組成物、食品添加物などからなる群より選択されるものであってもよいが、これらに限定されない。
上記の健康機能性食品に含有される有効成分（すなわち、リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩）の含有量は、食品の形態、所望の用途などに応じて適切に調整することができ、特に限定されなく、例えば、全体食品の重量に対して、０．０００１～９９重量％、０．０００１～９５重量％、０．０００１～９０重量％、０．０００１～８０重量％、０．０００１～５０重量％、０．００１～９９重量％、０．００１～９５重量％、０．００１～９０重量％、０．００１～８０重量％、０．００１～５０重量％、０．０１～９９重量％、０．０１～９５重量％、０．０１～９０重量％、０．０１～８０重量％、０．０１～５０重量％、０．１～９９重量％、０．１～９５重量％、０．１～９０重量％、０．１～８０重量％、０．１～５０重量％、０．１～３０重量％、０．１～１０重量％、１～９９重量％、１～９５重量％、１～９０重量％、１～８０重量％、１～５０重量％、１～３０重量％、１～１０重量％、１０～９９重量％、１０～９５重量％、１０～９０重量％、１０～８０重量％、１０～５０重量％、１０～３０重量％、２５～９９重量％、２５～９５重量％、２５～９０重量％、２５～８０重量％、２５～５０重量％、２５～３０重量％、４０～９９重量％、４０～９５重量％、４０～９０重量％、４０～８０重量％、４０～５０重量％、５０～９９重量％、５０～９５重量％、５０～９０重量％、５０～８０重量％、６０～９９重量％、６０～９５重量％、６０～９０重量％、または６０～８０重量％であってもよいが、これらに限定されない。
上記の健康機能性食品は、様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成フレーバー又は天然フレーバーなどのフレーバー、着色剤、増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸またはその塩、アルギン酸またはその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などからなる群より選択される１種以上をさらに含有してもよい。 これらの添加剤の割合は、全体の健康機能性食品の１００重量部当たり、０．００１～約２０重量部の範囲内で選択されるのが一般的であるが、これに制限されない。
本明細書で提供される技術は、リファマイシン、トリフルプロマジン、または薬学的に許容可能なこれらの塩を有効成分として使用することにより、優れたアミロイド－ベータの凝集抑制および／または分解効果を達成することができるだけでなく、タウタンパク質を分解（および／または凝集抑制）し、タウタンパク質の過剰リン酸化を抑制し、血液脳関門透過性に優れているため、脳組織に成功的に作用可能にすることで、アミロイド－ベータ凝集、タウタンパク質の凝集、および／または過剰リン酸化されたタウタンパク質と関連する様々な神経変性脳疾患の予防および／または治療に有用に適用することができる。
以下では、実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、これは例示的なものにすぎず、本発明の範囲は、限定されない。 下記に記載の実施例は、発明の本質的な要旨を逸脱しない範囲で変形できることは当業者にとって自明であろう。
実施例１：アミロイド－ベータの凝集抑制試験（Ａβ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）
１．１． 試料の用意
リファペンチンを５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
１．１． 試料の用意
リファペンチンを５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
トリフルプロマジン塩酸塩（以下、すべての実施例で使用されたトリフルプロマジンは、トリフルプロマジン塩酸塩である）を、５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）に溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
アミロイド－ベータ（Ａβ）溶液は、ヒトＡβ１～４２モノマー（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ０５０６７、ａ．ａ． ６７２～７１３）を１０ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解して用意した。 その後、ＤＷを利用し、１００ｕＭになるように希釈し、氷の上に保管した。
一方、チオフラビン－Ｔ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を５ｍＭの濃度になるように、５０ｍＭのグリシン緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解した。 その後、５０ｍＭのグリシン緩衝液（ｐＨ８．５）を使用し、５μＭになるように希釈し、光を遮断した状態に暗室で保管した。
１．２． アミロイド－ベータの凝集抑制効果の測定
先に用意したアミロイド－ベータ溶液を、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管に、５０μＭになるようにそれぞれ入れ、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管毎にリファペンチンとトリフルプロマジンとを２μＭの濃度で処理した後、３７℃で７２時間反応させた。
先に用意したアミロイド－ベータ溶液を、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管に、５０μＭになるようにそれぞれ入れ、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管毎にリファペンチンとトリフルプロマジンとを２μＭの濃度で処理した後、３７℃で７２時間反応させた。
反応済みの反応液の２５μＬを９６－ウェル蛍光分析用プレートの各ウェルに入れ、先に用意したチオフラビン－Ｔ溶液を各ウェルに７５μＬずつ入れた。 常温の暗室状態で５分間反応させた後、マルチモードマイクロプレートリーダー（ｍｕｌｔｉ－ｍｏｄｅ(登録商標) ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を利用し、４５０ｎｍの励起、４８５ｎｍの発光で蛍光値を測定した。
アミロイド－ベータのみを処理し、７２時間の間に凝集した群（対照群）の蛍光値を％値に換算して１００にし、上記の測定した蛍光値をこれに対する相対値に換算し、その結果を図１および図２に示した。
図１は、リファペンチンのアミロイド－ベータの凝集抑制効果を示すことであり（対照群：Ａβ1-42 ５０μＭ 処理群；２：Ａβ1-42 ５０μＭ＋リファペンチン ２μＭ 処理群）、リファペンチン（２μＭ）処理時のアミロイド－ベータの凝集度が、対照群に比べて約４０％以下であることがわかり、リファペンチンは、対照群に比べて約６０％以上のアミロイド－ベータの凝集抑制効果を示すことを確認することができる。
図２は、トリフルプロマジンのアミロイド－ベータの凝集抑制効果を示すことであり（対照群：Ａβ1-42 ５０μＭ 処理群；２：Ａβ1-42 ５０μＭ＋トリフルプロマジン ２μＭ 処理群）、トリフルプロマジン（２μＭ）処理時のアミロイド－ベータの凝集度が、対照群に比べて約７０％以下であることがわかり、トリフルプロマジンは、対照群に比べて約３０％以上のアミロイド－ベータの凝集抑制効果を示すことを確認することができる。
また、５０μＭのアミロイド－ベータを利用し、２０μＭの様々な化合物について上記と同じ試験を行い、アミロイド－ベータの凝集度を測定し、その結果を対照群（１００％）に対する相対値として表示して以下の表１に示した。
上記の表１に示すように、他の化合物に比べ、リファペンチンおよびトリフルプロマジンのアミロイド－ベータの凝集抑制活性が有意に優れていることを確認することができる。
実施例２：アミロイド－ベータの凝集分解試験（Ａβ ｄｉｓａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）
２．１． 試料の用意
リファペンチンを５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
２．１． 試料の用意
リファペンチンを５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
トリフルプロマジン塩酸塩を５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
アミロイド－ベータ（Ａβ）溶液は、Ａβ１～４２モノマーを１０ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解して用意した。 その後、ＤＷを利用して、１００μＭになるように希釈し、氷の上に保管した。
一方、チオフラビン－Ｔを５ｍＭの濃度になるように、５０ｍＭのグリシン緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解した。 その後、５０ｍＭのグリシン緩衝液（ｐＨ８．５）を使用し、５μＭになるように希釈し、光を遮断した状態に暗室で保管した。
２．２． チオフラビン－Ｔ分析によるアミロイド－ベータ凝集分解試験
上記の実施例２．１で用意したアミロイド－ベータの溶液を、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管に、２５μＭになるようにそれぞれ入れた後、３７℃で７２時間反応させた。
上記の実施例２．１で用意したアミロイド－ベータの溶液を、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管に、２５μＭになるようにそれぞれ入れた後、３７℃で７２時間反応させた。
上記の１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管毎に、リファペンチンとトリフルプロマジンとをそれぞれ５０μＭまたは５００μＭの互いに異なる濃度でそれぞれ処理した後、３７℃で７２時間反応させた。
反応済みの反応液の２５μＬを９６－ウェル蛍光分析用プレートの各ウェルに入れ、先に用意したチオフラビン－Ｔ溶液を各ウェルに７５μＬずつ入れた。 常温の暗室状態で５分間反応させた後、マルチモードマイクロプレートリーダー（ｍｕｌｔｉ－ｍｏｄｅ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を利用し、４５０ｎｍの励起、４８５ｎｍの発光で蛍光値を測定した。
アミロイド－ベータのみを処理し、７２時間の間に凝集した群（対照群）の蛍光値を％値に換算して１００にし、上記の測定した蛍光値を相対値に換算し、その結果を図３および図４に示した。
図３は、リファペンチンのアミロイド－ベータの凝集分解効果を示すことであり（対照群：Ａβ1-42 ２５μＭ 処理群；５０：Ａβ1-42 ２５μＭ＋リファペンチン ５０μＭ 処理群；５００：Ａβ1-42 ２５μＭ＋リファペンチン ５００μＭ 処理群）、リファペンチン処理時のアミロイド－ベータの凝集度が、対照群に比べて約１０％以下（リファペンチン５０μＭ処理時）または約１％以下（リファペンチン５００μＭ処理時）であることがわかり、リファペンチンは、対照群に比べて約９０％以上（リファペンチン５０μＭ処理時）または約９９％以上（リファペンチン５００μＭ処理時）のアミロイド－ベータの凝集分解効果を示すことを確認することができる。 これは、リファペンチンが濃度依存的に凝集分解効果を示すことを意味している。
図４は、トリフルプロマジンのアミロイド－ベータの凝集分解効果を示すことであり（対照群：Ａβ1-42 ２５μＭ 処理群；５０：Ａβ1-42 ２５μＭ＋トリフルプロマジン ５０μＭ 処理群；５００：Ａβ1-42 ２５μＭ＋トリフルプロマジン ５００μＭ 処理群）、トリフルプロマジン処理時のアミロイド－ベータの凝集度が、対照群に比べて約６５％以下（トリフルプロマジン５０μＭ処理時）または約２５％以下（トリフルプロマジン５００μＭ処理時）であることがわかり、トリフルプロマジンは、対照群に比べて約３５％以上（トリフルプロマジン５０μＭ処理時）または約７５％以上（トリフルプロマジン５００μＭ処理時）のアミロイド－ベータの凝集分解効果を示すことを確認することができる。 これは、トリフルプロマジンが濃度依存的に凝集分解効果を示すことを意味している。
２．３． ＳＤＳ－ファージ分析によるアミロイド－ベータ凝集分解試験
上記の実施例２．１で用意した試料からのアミロイド－ベータの凝集分解を確認するために、次のようにＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を行った。
上記の実施例２．１で用意した試料からのアミロイド－ベータの凝集分解を確認するために、次のようにＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を行った。
より具体的には、アンバーチューブ（Ａｘｙｇｅｎ、ＭＣＴ－１５０－Ｘ）に、未修飾タンパク質の光－誘導架橋（ＰＩＣＵＰ）緩衝液（０．１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７．４））を用いて過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ；２００ｍＭ）とトリス（２，２’－ビピリジル）ジクロロルテニウム（ＩＩ）六水和物（Ｒｕ；１０ｍＭ）の混合物を作製した。 上記の混合物をＰＩＣＵＰ緩衝液で１０倍希釈した（ＡＰＳ：２０ｍＭ／Ｒｕ：１ｍＭ）． ０．５ｍＬチューブ（Ａｘｙｇｅｎ、ＰＣＲ－０５－Ｃ）の底部に、上記の実施例２．１で用意した１０μＬの試料をそれぞれ分注した。 １μＬのＡＰＳ（２０ｍＭ）はチューブの壁面に分注し、１μＬのＲｕ（１ｍＭ）はチューブの蓋に分注した。 このとき、反応が進まないようにするために、試料と、ＡＰＳおよびＲｕとが混合されないようにした。 チューブの蓋を閉め、遠心分離機を使用してスピンダウンした後、遠心分離器からチューブを取り出し、白熱灯を使用して、１秒ずつ３回に光に露出させた。 各チューブに３μＬの５Ｘ還元サンプル緩衝液（ｗ／５％β－メルカプトエタノール）を入れた。 試料を、９５℃～１００℃で５分間加熱した後、氷で冷やした。
その後、４％～２０％（ｗ／ｖ）トリス／グリシンゲルに、上記のＰＩＣＵＰ処理した試料をロードし、１００Ｖで１時間３０分間に電気泳動を行った。 電気泳動が終わったゲルを分離して銀染色し、確認した。
上記のように得られた電気泳動の結果を図５および図６に示した。 図５および図６で最も左のサイズマーカーレーンを除き、第１レーン（Ａβ凝集物（－）＋化合物（－））は、Ａβ42の０日のみの試料（アミロイド－ベータ２５μＭ処理後０日目、アミロイド凝集が起こらない）の結果、第２レーン（Ａβ凝集物（＋）＋化合物（－））は、Ａβ42の３＋３日のみの試料（アミロイド－ベータ２５μＭ処理して３日間培養し、アミロイド－ベータ凝集を誘導し、３日間さらに培養）の結果、第３レーン（Ａβ凝集物（＋）＋化合物５０μＭ）と第４レーン（Ａβ凝集物（＋）＋化合物５００μＭ）は、それぞれＡβ42＋化合物（５０μＭまたは５００μＭ）３＋３日の試料（アミロイド－ベータ２５μＭ処理し、３日間培養し、アミロイド－ベータ凝集を誘導し、リファペンチンまたはトリフルプロマジンを５０μＭまたは５００μＭの濃度で処理し、３日間さらに培養）のアミロイド－ベータ凝集分解効果をそれぞれ示す。 図５および図６に示すように、リファペンチンまたはトリフルプロマジン処理時、これらの処理濃度が高くなるほど凝集したアミロイド－ベータフィブリルおよびダイマー（約１０ｋＤａ）の帯がぼやけることを確認することができる。 このような結果は、リファペンチンまたはトリフルプロマジンが濃度依存的なアミロイド－ベータ凝集の分解活性を有することを示す。
実施例３：リファマイシン系誘導体のアミロイド－ベータ凝集分解試験（Ａβ凝集試験）
３．１． 試料の用意
化合物（リファペンチン、リファンピシン、リファブチン、リファマイシンＳＶ、リファマイシンＢ、リファマイシンＳ、リファキシミン、リファンジン、以上にリファマイシン系誘導体）は、５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
３．１． 試料の用意
化合物（リファペンチン、リファンピシン、リファブチン、リファマイシンＳＶ、リファマイシンＢ、リファマイシンＳ、リファキシミン、リファンジン、以上にリファマイシン系誘導体）は、５ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解した。 その後、上記の化合物を、６％のＤＭＳＯ（ｉｎ ＤＷ）を利用して希釈し、使用した。
アミロイド－ベータ（Ａβ）溶液は、Ａβ１～４２モノマーを１０ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解して用意した。 その後、ＤＷを利用して、１００μＭになるように希釈し、氷の上に保管した。
一方、チオフラビン－Ｔを５ｍＭの濃度になるように５０ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ８．５）に溶解した。 その後、５０ｍＭのグリシン緩衝液（ｐＨ８．５）を使用し、５μＭになるように希釈し、光を遮断した状態に暗室で保管した。
３．２． チオフラビンＴ分析によるアミロイド－ベータ凝集分解試験
上記の実施例３．１で用意したアミロイド－ベータの溶液を、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管に、５０μＭになるようにそれぞれ投入した後、３７℃で７２時間反応させた。
上記の実施例３．１で用意したアミロイド－ベータの溶液を、１．５ｍＬのマイクロ遠心分離管に、５０μＭになるようにそれぞれ投入した後、３７℃で７２時間反応させた。
上記の１．５ｍＬマイクロ遠心分離管毎に、リファペンチン系誘導体を５０μＭの濃度でそれぞれ処理した後、３７℃で４８時間反応させた。
反応済みの反応液の２５μＬを９６－ウェル蛍光分析用プレートの各ウェルに入れ、先に用意したチオフラビン－Ｔ溶液を各ウェルに７５μＬずつ入れた。 常温の暗室状態で５分間反応させた後、マルチモードマイクロプレートリーダー（ｍｕｌｔｉ－ｍｏｄｅ ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を利用し、４５０ｎｍの励起、４８５ｎｍの発光で蛍光値を測定した。
アミロイド－ベータのみを処理し、７２時間の間に凝集した群（対照群）の蛍光値を％値に換算して１００にし、上記の測定した蛍光値を相対値に換算し、その結果を図７に示した。
図７は、リファペンチンを含めてリファマイシン系誘導体のアミロイド－ベータの凝集分解効果（対照群：Ａβ1-42 ５０μＭ 処理群でそれぞれ３日間または５日間に凝集；処理群：Ａβ1-42 ５０μＭを３日間凝集＋リファマイシン系誘導体をそれぞれ５０μＭ処理し、２日間反応）を示しており、リファペンチン処理時のアミロイド－ベータ凝集度が対照群に比べ約１０％以下であることがわかり、リファペンチンが対照群に比べ約９０％以上でアミロイド－ベータの凝集分解効果を示すことが確認できる。 これはリファペンチンが、他の誘導体（リファンピシン、リファブチン、リファマイシンＳＶ、リファンジンなどの処理時に、対照群に比べ約５０％程度のアミロイド－ベータの凝集分解効果を示し、リファマイシンＳの処理時に、対照群に比べて２５％の凝集分解効果を示すのに対し、リファキシミンおよびリファマイシンＢの処理時には、対照群に比べて有意な凝集分解が示されない）の効果に比べ、はるかに高いアミロイド－ベータの凝集分解効果が示されることを意味している。
実施例４：ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスで経口投与されたリファペンチンによるアミロイドプラークの減少効果確認
４．１． ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスモデルの用意
遺伝子組み換えのマウス（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ；アルツハイマー疾患が発症した動物モデル；Ｂ６Ｃ３－Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ、ＰＳＥＮ１ｄＥ）８５Ｄｂｏ／Ｍｍｊａｘ）および野生型マウス（ＷＴ）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から入手した。 ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスは、野生型マウスと交差して二重半接合体（ｄｏｕｂｌｅ ｈｅｍｉｚｙｇｏｔｅｓ）に維持された。 すべての遺伝子型は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの標準ＰＣＲ条件に応じて、尾のＤＮＡ（ｔａｉｌ ＤＮＡ）を用いたＰＣＲ分析によって確認された。 マウスは、動物飼育室でプラスチックケージ当たり１匹ずつ収容され、１２時間の明暗サイクルが交互に２１±１℃で維持され、餌と水を自由に摂取した。
４．１． ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスモデルの用意
遺伝子組み換えのマウス（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ；アルツハイマー疾患が発症した動物モデル；Ｂ６Ｃ３－Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ、ＰＳＥＮ１ｄＥ）８５Ｄｂｏ／Ｍｍｊａｘ）および野生型マウス（ＷＴ）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から入手した。 ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスは、野生型マウスと交差して二重半接合体（ｄｏｕｂｌｅ ｈｅｍｉｚｙｇｏｔｅｓ）に維持された。 すべての遺伝子型は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの標準ＰＣＲ条件に応じて、尾のＤＮＡ（ｔａｉｌ ＤＮＡ）を用いたＰＣＲ分析によって確認された。 マウスは、動物飼育室でプラスチックケージ当たり１匹ずつ収容され、１２時間の明暗サイクルが交互に２１±１℃で維持され、餌と水を自由に摂取した。
４．２． マウスモデルへのリファペンチンの処理
１０ヵ月齢のＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスに、リファペンチンを９週間２００ｍｇ／ｋｇの濃度で週１回（ＴＧ、ＲＰ ２００ ＱＷ）または５０ｍｇ／ｋｇの濃度で２日に一回（ＴＧ、ＲＰ ５０ ＱＯＤ）経口投与した。 対照群に同量の媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ；Ｖｅｈ）（ＤＷ中の０．５％ＭＣ）を投与した。 上記の投与は、経口投与用ゾンデを使用し、マウスの体重に基づいて１０ｍｌ／ｋｇ（ｖ／ｗ）の媒体に溶解して投与した。
１０ヵ月齢のＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスに、リファペンチンを９週間２００ｍｇ／ｋｇの濃度で週１回（ＴＧ、ＲＰ ２００ ＱＷ）または５０ｍｇ／ｋｇの濃度で２日に一回（ＴＧ、ＲＰ ５０ ＱＯＤ）経口投与した。 対照群に同量の媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ；Ｖｅｈ）（ＤＷ中の０．５％ＭＣ）を投与した。 上記の投与は、経口投与用ゾンデを使用し、マウスの体重に基づいて１０ｍｌ／ｋｇ（ｖ／ｗ）の媒体に溶解して投与した。
４．３． 脳組織のサンプルの用意
２％のアベルティン（２０ｍｇ／ｇ、ｉ．ｐ．）でマウスに麻酔をかけた。 上記のマウスに０．９％ＮａＣｌで灌流を行い、脳を切除した。 上記のヘミブレインは、４℃で４％のパラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）を用いて一晩固定した。 パラホルムアルデヒドによって固定された脳は、脱水化の過程を経て、パラフィンを使用し、組織ブロックを作製した。
２％のアベルティン（２０ｍｇ／ｇ、ｉ．ｐ．）でマウスに麻酔をかけた。 上記のマウスに０．９％ＮａＣｌで灌流を行い、脳を切除した。 上記のヘミブレインは、４℃で４％のパラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）を用いて一晩固定した。 パラホルムアルデヒドによって固定された脳は、脱水化の過程を経て、パラフィンを使用し、組織ブロックを作製した。
４．４． 免疫組織の化学染色
上記の実施例４．３で用意したパラフィンによって固定された脳組織を５～６μｍの厚さの切片に作製し、免疫組織の化学染色を行った。 組織切片は、脱ワックス、再水和物、および１％過酸化水素を利用し、内因性パーオキシダーゼを除去した後、非特異的反応を抑制するために、ヤギの１０％（ｖ／ｖ）正常血清を用いて６０分間ブロッキング過程を経た後、Ａβ抗体を利用し、プラークを染色（一晩、４℃）した。 翌日、ＰＢＳで洗浄した後、ＡＢＣ ｋｉｔ（Ｖｅｃｔａｓｔｉｎ ＡＢＣ ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、２次抗体を染色した後、顕微鏡で観察した。 図８のアミロイド－ベータプラークの染色画像と、図９および図１０のグラフとに示されたように、対照群のマウス（ＴＧ－Ｖｅｈ）と比較したとき、リファペンチンを投与したマウスにおいて、上記のプラーク数および総プラークの面積が減少した。
上記の実施例４．３で用意したパラフィンによって固定された脳組織を５～６μｍの厚さの切片に作製し、免疫組織の化学染色を行った。 組織切片は、脱ワックス、再水和物、および１％過酸化水素を利用し、内因性パーオキシダーゼを除去した後、非特異的反応を抑制するために、ヤギの１０％（ｖ／ｖ）正常血清を用いて６０分間ブロッキング過程を経た後、Ａβ抗体を利用し、プラークを染色（一晩、４℃）した。 翌日、ＰＢＳで洗浄した後、ＡＢＣ ｋｉｔ（Ｖｅｃｔａｓｔｉｎ ＡＢＣ ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、２次抗体を染色した後、顕微鏡で観察した。 図８のアミロイド－ベータプラークの染色画像と、図９および図１０のグラフとに示されたように、対照群のマウス（ＴＧ－Ｖｅｈ）と比較したとき、リファペンチンを投与したマウスにおいて、上記のプラーク数および総プラークの面積が減少した。
実施例５：５Ｘ ＦＡＤマウスに経口投与したトリフルプロマジンによるアミロイドプラークおよびリン酸化タウの減少効果確認
５．１． ５Ｘ ＦＡＤマウスモデルの用意
遺伝子組み換えのマウス（５Ｘ ＦＡＤ；アルツハイマー疾患が発症した動物モデル；Ｂ６ＳＪＬ－Ｔｇ（ＡＰＰＳｗＦｌＬｏｎ、ＰＳＥＮ１ ＊ Ｍ１４６Ｌ ＊ Ｌ２８６Ｖ）６７９９Ｖａｓ／Ｍｍｊａｘ））および野生型マウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から入手した。 ５Ｘ ＦＡＤマウスは、野生型マウスと交差して二重半接合体（ｄｏｕｂｌｅ ｈｅｍｉｚｙｇｏｔｅｓ）に維持した。 すべての遺伝子型は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの標準ＰＣＲ条件に応じて、尾のＤＮＡ（ｔａｉｌ ＤＮＡ）を用いたＰＣＲ分析によって確認した。 マウスは、動物飼育室でプラスチックケージ当たり４～６匹ずつ収容され、１２時間の明暗サイクルが交互に２１±１℃の条件で維持され、餌と水を自由に摂取した。
５．１． ５Ｘ ＦＡＤマウスモデルの用意
遺伝子組み換えのマウス（５Ｘ ＦＡＤ；アルツハイマー疾患が発症した動物モデル；Ｂ６ＳＪＬ－Ｔｇ（ＡＰＰＳｗＦｌＬｏｎ、ＰＳＥＮ１ ＊ Ｍ１４６Ｌ ＊ Ｌ２８６Ｖ）６７９９Ｖａｓ／Ｍｍｊａｘ））および野生型マウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から入手した。 ５Ｘ ＦＡＤマウスは、野生型マウスと交差して二重半接合体（ｄｏｕｂｌｅ ｈｅｍｉｚｙｇｏｔｅｓ）に維持した。 すべての遺伝子型は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの標準ＰＣＲ条件に応じて、尾のＤＮＡ（ｔａｉｌ ＤＮＡ）を用いたＰＣＲ分析によって確認した。 マウスは、動物飼育室でプラスチックケージ当たり４～６匹ずつ収容され、１２時間の明暗サイクルが交互に２１±１℃の条件で維持され、餌と水を自由に摂取した。
５．２． マウスモデルへのトリフルプロマジンの処理
７ヵ月齢の５Ｘ ＦＡＤマウスに、トリフルプロマジンを５０ ｍｇ／ｋｇの濃度で３週間二日に一回経口投与した。 対照群には、同量のビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（ＰＢＳ中の１％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ）を投与した。 上記の投与は、経口投与用ゾンデを使用し、マウスの体重に基づいて１０ ｍｌ／ｋｇ（ｖ／ｗ）のビークルに溶解して投与した。
７ヵ月齢の５Ｘ ＦＡＤマウスに、トリフルプロマジンを５０ ｍｇ／ｋｇの濃度で３週間二日に一回経口投与した。 対照群には、同量のビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（ＰＢＳ中の１％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ）を投与した。 上記の投与は、経口投与用ゾンデを使用し、マウスの体重に基づいて１０ ｍｌ／ｋｇ（ｖ／ｗ）のビークルに溶解して投与した。
５．３． 脳組織のサンプルの用意
２％（ｗ／ｖ）のアベルティン（２０ｍｇ／ｇ、ｉ．ｐ．）でマウスに麻酔をかけた。 上記のマウスに０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで灌流を行い、脳を切除した。 上記のヘミブレインは、４℃で４％（ｗ／ｖ）のパラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）を用いて一晩固定した。 凍結保存のために、脳を３０％（ｗ／ｖ）のスクロースに４８時間の間に浸した。 上記の他のヘミブレインを皮質と海馬領域とで解剖し、１ｘプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む溶解緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、３２０ｍＭのスクロース内の５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）の中で３０分間に氷上で均質化した。 上記のサンプルは、４℃、１３５００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。 ＢＣＡタンパク質分析キット（ｔｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ｃａｔ＃２３２２５０）を用いて、メーカの指示に従って溶解物の濃度を測定した。 上記の吸光度は、５６０ｎｍで読み取った。
２％（ｗ／ｖ）のアベルティン（２０ｍｇ／ｇ、ｉ．ｐ．）でマウスに麻酔をかけた。 上記のマウスに０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで灌流を行い、脳を切除した。 上記のヘミブレインは、４℃で４％（ｗ／ｖ）のパラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）を用いて一晩固定した。 凍結保存のために、脳を３０％（ｗ／ｖ）のスクロースに４８時間の間に浸した。 上記の他のヘミブレインを皮質と海馬領域とで解剖し、１ｘプロテアーゼ阻害剤カクテルを含む溶解緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、３２０ｍＭのスクロース内の５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）の中で３０分間に氷上で均質化した。 上記のサンプルは、４℃、１３５００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。 ＢＣＡタンパク質分析キット（ｔｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ｃａｔ＃２３２２５０）を用いて、メーカの指示に従って溶解物の濃度を測定した。 上記の吸光度は、５６０ｎｍで読み取った。
５．４． 免疫組織の化学染色およびＴｈＳ染色
冷凍した脳をチオフラビンＳ（ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｓ（ＴｈＳ））を利用して染色するためには、低温維持装置（Ｌｅｉｃａ ＣＭ１８００）を使用し、３５ｕｍの厚さに脳を切って組織切片を作製した後、Ａβプラークを染色した。 ＴｈＳ染色は、エタノール（５０％（ｖ／ｖ））を用いて５００ｕＭの濃度で７分間行った。 その後、上記の切片を１００％、９０％、および７０％（ｖ／ｖ）のエタノールで順に１０秒間洗い、ＰＢＳに入れた。 Ｌｅｉｃａ ＤＭ２５００蛍光顕微鏡を使用して画像を得た。 図１１に示すように、対照群のマウス（ビークル、１％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ ｉｎ ＰＢＳ）と、本発明のトリフルプロマジンが投与されたマウスとを比較すると、トリフルプロマジンが投与されたマウスでプラーク数および総プラーク面積が減少した。
冷凍した脳をチオフラビンＳ（ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｓ（ＴｈＳ））を利用して染色するためには、低温維持装置（Ｌｅｉｃａ ＣＭ１８００）を使用し、３５ｕｍの厚さに脳を切って組織切片を作製した後、Ａβプラークを染色した。 ＴｈＳ染色は、エタノール（５０％（ｖ／ｖ））を用いて５００ｕＭの濃度で７分間行った。 その後、上記の切片を１００％、９０％、および７０％（ｖ／ｖ）のエタノールで順に１０秒間洗い、ＰＢＳに入れた。 Ｌｅｉｃａ ＤＭ２５００蛍光顕微鏡を使用して画像を得た。 図１１に示すように、対照群のマウス（ビークル、１％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ ｉｎ ＰＢＳ）と、本発明のトリフルプロマジンが投与されたマウスとを比較すると、トリフルプロマジンが投与されたマウスでプラーク数および総プラーク面積が減少した。
５．５． ウエスタンブロット分析（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ Ａｓｓａｙ）方法
Ａβプラークと共にアルツハイマー性認知症、パーキンソン疾患の主な原因となるタンパク質であるタウ（Ｔａｕ）の変化をウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）分析を用いて確認した。 上記の用意した組織のサンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離し、ＰＶＤＦ膜に移した。 上記の膜は、１次抗体を用いて、４℃で一晩処理した。 １次抗体としては、Ｔｏｔａｌ Ｔａｕ（Ｔ－Ｔａｕ）、リン酸化されたタウ（Ｐ－Ｔａｕ）を検知することができる抗体を使用しており、Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）が結合された（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）２次抗体を用いて検出した。 上記のｂｌｏｔ展開は、メーカの指示に従って、Ｃｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で行った。
Ａβプラークと共にアルツハイマー性認知症、パーキンソン疾患の主な原因となるタンパク質であるタウ（Ｔａｕ）の変化をウエスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）分析を用いて確認した。 上記の用意した組織のサンプルをＳＤＳ－ＰＡＧＥで分離し、ＰＶＤＦ膜に移した。 上記の膜は、１次抗体を用いて、４℃で一晩処理した。 １次抗体としては、Ｔｏｔａｌ Ｔａｕ（Ｔ－Ｔａｕ）、リン酸化されたタウ（Ｐ－Ｔａｕ）を検知することができる抗体を使用しており、Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）が結合された（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）２次抗体を用いて検出した。 上記のｂｌｏｔ展開は、メーカの指示に従って、Ｃｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）で行った。
上記から得られたウエスタンブロットの結果を図１２に示した。 図１２に示すように、対照群のマウス（Ｔｇ ｖｅｈ、１％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ ｉｎ ＰＢＳ）と、トリフルプロマジンが投与された遺伝子組み換えのマウス（Ｔｇ ＴＦＰ、ｎ ＝ ４）とを比較してみると、トリフルプロマジンが投与されたマウスでは、Ｔ－Ｔａｕ（Ｔｏｔａｌ Ｔａｕ）およびＰ－Ｔａｕ（リン酸化されたタウ）が大脳皮質（ｃｏｒｔｅｘ）と海馬（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）組織との両方で減少することが確認された。 このような結果は、トリフルプロマジンがアルツハイマー疾患が発症した動物モデルである遺伝子組み換えの動物（Ｔｇ）で、全体的なタウタンパク質のレベルを下げ、タウタンパク質のリン酸化を抑制する効果があることを示している。 一方、野生型マウス（Ｗｔ）は、トリフルプロマジンの投与によるＴｏｔａｌ Ｔａｕ（Ｔ－Ｔａｕ）、およびリン酸化されたタウ（Ｐ－Ｔａｕ）の減少は明確には観察されなかった。
実施例６：ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスで経口投与されたリファペンチンによる認知機能の向上効果確認
６．１． ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスモデルの用意
遺伝子組み換えのマウス（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ；アルツハイマー疾患が発症した動物モデル；Ｂ６Ｃ３－Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ、ＰＳＥＮ１ｄＥ）８５Ｄｂｏ／Ｍｍｊａｘ）および野生型マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から入手した。 このようなＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスは、野生型マウスと交差して二重半接合体（ｄｏｕｂｌｅ ｈｅｍｉｚｙｇｏｔｅｓ）に維持された。 すべての遺伝子型は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの標準ＰＣＲ条件に応じて、尾のＤＮＡ（ｔａｉｌ ＤＮＡ）を用いたＰＣＲ分析によって確認された。 マウスは、動物飼育室でプラスチックケージ当たり１匹ずつ収容され、１２時間の明暗サイクルが交互に２１±１℃で維持され、餌と水を自由に摂取した。
６．１． ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスモデルの用意
遺伝子組み換えのマウス（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ；アルツハイマー疾患が発症した動物モデル；Ｂ６Ｃ３－Ｔｇ（ＡＰＰｓｗｅ、ＰＳＥＮ１ｄＥ）８５Ｄｂｏ／Ｍｍｊａｘ）および野生型マウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ、ＵＳＡ）から入手した。 このようなＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスは、野生型マウスと交差して二重半接合体（ｄｏｕｂｌｅ ｈｅｍｉｚｙｇｏｔｅｓ）に維持された。 すべての遺伝子型は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙの標準ＰＣＲ条件に応じて、尾のＤＮＡ（ｔａｉｌ ＤＮＡ）を用いたＰＣＲ分析によって確認された。 マウスは、動物飼育室でプラスチックケージ当たり１匹ずつ収容され、１２時間の明暗サイクルが交互に２１±１℃で維持され、餌と水を自由に摂取した。
６．２． マウスモデルへのリファペンチンの処理
１０ヵ月齢のＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスに、リファペンチンを９週間２００ ｍｇ／ｋｇの濃度で週１回または５０ ｍｇ／ｋｇの濃度で２日に一回経口投与した。 対照群に同量の媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（ＤＷ中の０．５％ＭＣ）を投与した。 上記の投与は、経口投与用ゾンデを使用し、マウスの体重に基づいて１０ ｍｌ／ｋｇ（ｖ／ｗ）の媒体に溶解して投与した。
１０ヵ月齢のＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧマウスに、リファペンチンを９週間２００ ｍｇ／ｋｇの濃度で週１回または５０ ｍｇ／ｋｇの濃度で２日に一回経口投与した。 対照群に同量の媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（ＤＷ中の０．５％ＭＣ）を投与した。 上記の投与は、経口投与用ゾンデを使用し、マウスの体重に基づいて１０ ｍｌ／ｋｇ（ｖ／ｗ）の媒体に溶解して投与した。
６．３． Ｙ字迷路の評価（Ｙ－ｍａｚｅ ｔｅｓｔ）
Ｙ字迷路の評価は、４０ｃｍの長さ（１５ｃｍの壁の高さ）を有する３つの同じアームを１２０度の角度で配置して作製した迷路枠を利用した。 この実験は、げっ歯類の本能的な探索習性を利用した行動実験であり、新たな領域を探索する可能性が高いことに着目した方法であった。 直前に探索されたアームを記憶し、同じアームに入らないほど高い記憶力の数値を示した。 個体毎に８分の探索時間を提供し、最終的な結果は、自発的交替行動変動率（％）の値で表した。 自発的交替行動変動率（％）は、次の数式で計算した。
[数式]
自発的交替行動変動率（％）＝トリプレット数／（全体アーム進入－２）
Ｙ字迷路の評価は、４０ｃｍの長さ（１５ｃｍの壁の高さ）を有する３つの同じアームを１２０度の角度で配置して作製した迷路枠を利用した。 この実験は、げっ歯類の本能的な探索習性を利用した行動実験であり、新たな領域を探索する可能性が高いことに着目した方法であった。 直前に探索されたアームを記憶し、同じアームに入らないほど高い記憶力の数値を示した。 個体毎に８分の探索時間を提供し、最終的な結果は、自発的交替行動変動率（％）の値で表した。 自発的交替行動変動率（％）は、次の数式で計算した。
[数式]
自発的交替行動変動率（％）＝トリプレット数／（全体アーム進入－２）
行動パターンの分析は、ＳＭＡＲＴ ＶＩＤＥＯ ＴＲＡＣＫＩＮＧ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｐａｎｌａｂ、ＵＳＡ）を用いて実施した。 実験で得られたすべてのｄａｔａはｍｅａｎ±Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ Ｍｅａｎ（ＳＥＭ）で表記し、比較対象群である薬物適用群間の比較、および薬物非適用群との比較を行い、スチューデントのｔ検定で群間の分析を実施した。 図１３のように、遺伝子組み換えのアルツハイマー性認知症が発症した動物（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ）において、リファペンチンを投与した後、８週目にＹ－ｍａｚｅ ｔｅｓｔを実施した結果、周りの手がかりを把握し、順に迷路へ入る相対頻度を測定して得た自発的交替行動変動率（％）の値が、陰性対照群に比べて陽性対照群に近く数値が向上したことがわかる。
６．４．新規物体認識試験（Ｎｏｖｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）
新規物体認識試験は、４０ｃｍ×４０ｃｍのアクリルケージに、異なる２つの物体を利用して記憶力を評価した。 アクリルケージ内に慣らされた後、２つの物体を一定の位置に置いて、自由に認知させた後、各物体を探索した時間を測定した。 ２４時間の遅延時間を個体毎に与え、再び同じ位置であるが１つの物体のみを他の物体に変更した。 このとき、変更した物体を新規物体として認識し、探索時間が長くなるほど、記憶力が良いと判断することができる。 ２４時間前の物体を記憶しないと、新規物体と既存物体とを区別できず、両方の物体を均一に探索する可能性がある。 合計１０分間に自由に探索するようにさせ、その結果、選好指標値（新しい個体探索時間／合計探索時間）に示した。 分析は、ＳＭＡＲＴ ＶＩＤＥＯ ＴＲＡＣＫＩＮＧ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｐａｎｌａｂ、ＵＳＡ）を用いて実施した。 実験で得られたすべてのデータは、平均±標準誤差平均（ＳＥＭ）で表記し、比較対象群である薬物適用群間の比較、および薬物非適用群との比較を行い、スチューデントのｔ検定で群間の分析を実施した。 図１４に示すように、遺伝子組み換えのアルツハイマー性認知症が発症した動物（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ）において、リファペンチンを投与した後、８週目に新規物体認知試験（Ｎｏｖｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）を実施した結果、実験動物が新しい物体を探索する頻度を測定して得た選好指標値（Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｉｎｄｅｘ）が大きくなることから、陰性対照群（ＴＧ－Ｖｅｈ）に比べて陽性対照群（ＷＴ－Ｖｅｈ）に近く記憶力の数値が向上したことがわかる。
新規物体認識試験は、４０ｃｍ×４０ｃｍのアクリルケージに、異なる２つの物体を利用して記憶力を評価した。 アクリルケージ内に慣らされた後、２つの物体を一定の位置に置いて、自由に認知させた後、各物体を探索した時間を測定した。 ２４時間の遅延時間を個体毎に与え、再び同じ位置であるが１つの物体のみを他の物体に変更した。 このとき、変更した物体を新規物体として認識し、探索時間が長くなるほど、記憶力が良いと判断することができる。 ２４時間前の物体を記憶しないと、新規物体と既存物体とを区別できず、両方の物体を均一に探索する可能性がある。 合計１０分間に自由に探索するようにさせ、その結果、選好指標値（新しい個体探索時間／合計探索時間）に示した。 分析は、ＳＭＡＲＴ ＶＩＤＥＯ ＴＲＡＣＫＩＮＧ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｐａｎｌａｂ、ＵＳＡ）を用いて実施した。 実験で得られたすべてのデータは、平均±標準誤差平均（ＳＥＭ）で表記し、比較対象群である薬物適用群間の比較、および薬物非適用群との比較を行い、スチューデントのｔ検定で群間の分析を実施した。 図１４に示すように、遺伝子組み換えのアルツハイマー性認知症が発症した動物（ＡＰＰ／ＰＳ１ ＴＧ）において、リファペンチンを投与した後、８週目に新規物体認知試験（Ｎｏｖｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）を実施した結果、実験動物が新しい物体を探索する頻度を測定して得た選好指標値（Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｉｎｄｅｘ）が大きくなることから、陰性対照群（ＴＧ－Ｖｅｈ）に比べて陽性対照群（ＷＴ－Ｖｅｈ）に近く記憶力の数値が向上したことがわかる。
Claims (5)
- リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）又は薬学的に許容可能なその塩を有効成分として含む神経変性脳疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または治療用薬学的組成物。
- 次の（１）～（４）から選択された対象に投与する、請求項１に記載の薬学的組成物。
（１）アミロイド－ベータの凝集レベルが神経変性疾患を有しない正常よりも高い患者、
（２）タウタンパク質の凝集レベルが神経変性疾患を有しない正常よりも高い患者、
（３）タウタンパク質のリン酸化レベルが神経変性疾患を有しない正常よりも高い患者、
（４）前記（１）～（３）中の１つ以上に該当する患者。 - 前記神経変性脳疾患は、アルツハイマー疾患（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、軽度認知障害（ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、大脳アミロイド血管症、ダウン症候群、アミロイド性脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、全身性アミロイドーシス、ダッチ（Ｄｕｔｃｈ）型アミロイドーシス、ニーマン・ピック疾患、老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、脊髄小脳運動失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ）、ツーレット症候群（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ｀ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フリードライヒ運動失調症（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ｀ ｓ Ａｔａｘｉａ）、マチャド・ジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ｀ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、レビー小体型認知症（Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ジストニア（Ｄｙｓｔｏｎｉａ）、進行性核上性麻痺（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ Ｐａｌｓｙ）、および前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ）からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
- リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）又は食品学的に許容可能なその塩を有効成分として含む神経変性脳疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｂｒａｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ）の予防または改善用健康機能性食品。
- リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）又は食品学的に許容可能なその塩を有効成分として含む、認知障害の予防または記憶力改善用健康機能性食品。
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