KR102650991B1 - 인간 히알루로니다제 ph20의 변이체와 약물을 포함하는 피하투여용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 약물 및 (b) 인간 PH20 변이체를 포함하는 약학 조성물에 대한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 인간 PH20 변이체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 야생형 인간 PH20에서 알파나선 8 서열 (S347~C381), 및 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위(A333~R346)에서 선택된 하나 이상의 부위에서의 아미노산 치환을 포함하고, N-말단 또는 C-말단 부분에 위치한 아미노산이 선택적으로 절단된 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명에 따른 약학 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 특히 안정화제가 추가적으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 인간 PH20 변이체의 효과로 인하여, 함께 사용되는 약물의 치료효과를 극대화할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 인간 PH20 변이체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 야생형 인간 PH20에서 알파나선 8 서열 (S347~C381), 및 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위(A333~R346)에서 선택된 하나 이상의 부위에서의 아미노산 치환을 포함하고, N-말단 또는 C-말단 부분에 위치한 아미노산이 선택적으로 절단된 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명에 따른 약학 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 특히 안정화제가 추가적으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 인간 PH20 변이체의 효과로 인하여, 함께 사용되는 약물의 치료효과를 극대화할 수 있다.
Description
본 발명은 효소 활성과 열 안정성이 향상된 인간 히알루로니다제 (hyaluronidase) PH20의 변이체와 하나 이상의 약물을 포함하는 약학 조성물 및 이를 이용한 질병의 치료 방법에 대한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 바람직하게는 피하 투여(subcutaneous injection) 용도로 사용될 수 있다.
고용량 또는 다량 투여가 필요한 약물들, 특히 항체의약품 등은 일반적으로 정맥주사를 통해 투여되는 것이 일반적인데, 주사 시간만 약 90분 이상 소요되고 정맥 주사를 위한 추가적인 조제 작업이 수반되어 환자와 의료진 모두에게 불편함이 크며 추가적인 비용이 수반되는 문제점이 있다. 이에 반하여 피하주사는 즉각적인 투여가 가능한 장점이 있으나, 정맥주사 대비 흡수율이 낮고, 흡수가 느리게 일어나서 주사액량이 3~5mL 이상일 경우 주사 부위에 팽윤과 통증을 유발할 수 있다. 이 때문에 단백질 치료제의 피하 주사는 통상 2 mL 이내 소량의 용액 주사에 한정되어 사용되었다. 그러나 히알루로니다제를 치료 약물과 함께 피하 투여(subcutaneous administration 또는 subcutaneous injection)하면 히알루로니다제의 작용에 의해 세포외 기질에 분포하는 히알루론산이 가수분해되어 피하부의 점성이 감소하고 물질 투과성이 증가하기 때문에, 고용량 및 다량의 의약품을 체내로 용이하게 전달할 수 있다.
인간에는 Hyal1, Hyal2, Hyal3, Hyal4, HyalPS1 및 PH20/SPAM1와 같이 6 종류의 히알루로니다제 유전자가 존재한다. Hyal1과 Hyal2은 대부분의 조직에서 발현되며, PH20/SPAM1 (이하, PH20)은 정자의 세포막과 첨체(acrosome) 막에 발현된다. HyalPS1은 슈도진(pseudogene)으로 발현되지 않는다. PH20은 히알루론산의 구성 당인 N-아세틸글루코사민과 글루크론산 사이의 β-1,4 결합을 절단하는 효소(EC 3.2.1.35)이다. 인간 히알루로니다제 PH20은 최적 pH가 5.5이지만 pH 7~8 조건에서도 일부 활성을 나타내는 반면 Hyal1을 포함한 다른 인간 히알루로니다제는 최적 pH가 3~4이며 pH 7~8 조건에서는 활성이 매우 약하다. 사람의 피하 부위는 대략 pH 7.4 정도의 중성이므로, 여러 종류의 히알루로니다제 중에서 PH20이 임상에서 많이 사용되고 있다. PH20이 임상에서 사용되는 예로는 항체치료제의 피하주사, 안과 수술 시 안구이완제 및 마취 주사 첨가제, 종양세포 세포 외 기질의 히알루론산을 가수분해하여 항암치료제의 종양세포 접근성을 높이기 위한 용도, 그리고 조직 내에 과다하게 존재하는 체액 및 혈액의 재흡수를 촉진하기 위한 용도 등이 있다.
한편, 현재 상업적으로 많이 이용되는 PH20은 소나 양의 고환에서 추출한 형태이다. 예로는 암파다제(Amphadase, 소 히알루로니다제)와 비트라제(Vitrase, 양 히알루로니다제) 등이 있다.
Bovine testicular hyaluronidase (BTH)는 소의 야생형(wild-type) PH20에서 신호 펩티드(signal peptide)와 C-말단 56개의 아미노산들이 단백질 번역후 변형(post-translational modification) 과정에서 제거된 형태이다. BTH 또한 당 단백질이며 아미노산을 포함한 전체 성분 중 만노오스(mannose)가 5%, 글루코사민(glucosamine)이 2.2%를 차지한다 (Borders and Raftery, 1968). 동물 유래 히알루로니다제를 인체에 고용량으로 반복 투여할 경우 중화항체 (neutralizing antibody)가 생성될 수 있으며 PH20 이외에 불순물로 포함된 동물 유래의 다른 생체 물질이 알러지를 유발할 수도 있다. 특히 소에서 추출한 PH20의 경우에는 광우병에 대한 우려로 이용에 제한이 있다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 인간 PH20의 재조합 단백질에 대한 연구가 진행되었다.
인간 PH20의 재조합 단백질은 효모(P. pastoris), DS-2 곤충세포, 동물세포 등에서 발현된 것이 보고되었다 (Chen et al., 2016, Hofinger et al., 2007). 곤충세포와 효모에서 생산된 재조합 PH20 단백질은 단백질 번역 후 변형 과정에서 N-당화의 양상이 인간 PH20과 다르다.
히알루로니다제 중에서 Hyal1 (PDB ID:2PE4) (Chao et al., 2007)과 봉독 히알루로니다제(bee venom hyaluronidase, PDB ID: 1FCQ, 1FCU, 1FCV)의 단백질 구조가 밝혀져 있다. Hyal1은 촉매 도메인과 EGF-유사 도메인의 2개 도메인으로 구성되어 있으며, 촉매 도메인은 단백질의 2차구조를 특징하는 알파나선과 베타-스트랜드가 각각 8번씩 반복되는 (β/α)8 형태를 이룬다 (Chao et al., 2007). EGF-유사 도메인은 Hyal1의 C-말단이 다르게 스플라이싱 된 변이체에서 모두 보존되어 있다. Hyal1과 PH20의 아미노산 서열은 35.1% 일치하며, 아직 PH20의 단백질 3차 구조는 밝혀지지 않았다.
인간 PH20에 대한 구조/기능 관계 연구에서 PH20의 C-말단 부위는 단백질 발현과 효소 활성에 중요하며, 특히 C-말단이 477-483번 아미노산으로 종결되는 것이 효소의 발현과 활성도에 중요하다고 보고되었다(Frost, 2007). Full Length PH20 (아미노산 1~509) 또는 C-말단이 467번 아미노산 이후에 절단된 PH20 변이체의 활성은 C-말단이 477~483 중 한 곳에서 절단된 PH20 변이체 효소 활성의 10% 이하에 불과하였다(Frost, 2007). Halozyme Therapeutics사에서는 성숙된 PH20의 C-말단을 Y482에서 절단한 형태의 재조합 단백질인 rHuPH20 (아미노산 36-482)을 개발하였다(Bookbinder et al., 2006; Frost, 2007).
한편, 인간 PH20을 이용하여 다양한 치료용 의약품을 피하주사(subcutaneous injection) 제형 형태로 개발하려는 연구가 진행되고 있지만, 인간 PH20 자체의 안정성이 낮은 문제는 여전히 해결되어야 할 과제이다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 발명의 발명자들은 야생형 히알루로니다제 PH20의 아미노산 서열에서 알파나선 8 부위(S347~C381), 그리고 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위(A333~R346)에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, PH20의 N-말단 및/또는 C-말단 부분에 위치한 아미노산 일부가 절단된 인간 PH20 변이체가 매우 우수한 효소 활성 및 열 안정성을 가짐을 확인하여 특허 출원한 바 있다 (PCT/KR 2019/009215호).
또한, 본 출원의 발명자들은 약물, 예를 들어 항체 의약품, 구체적으로 고용량의 항-HER2 항체 또는 면역관문 항체를 포함하는 약학 조성물(pharmaceutical composition) 또는 제형(formulation)에, 본 발명에 따른 PH20의 변이체가 적용될 수 있으며, 이에 따라 본 발명에 따른 항-HER2 항체 또는 면역관문 항체 등의 약물과 함께 PH20 변이체를 포함하는 약학 조성물 및 제형이 피하 투여를 위해 사용될 수 있을 뿐 아니라, 항체 의약품 등의 약물 및 PH20 변이체의 활성이 매우 안정적이고, 오랜 기간 유지될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
발명의 요약
본 발명은 약물과 함께, 효소 활성 및 열 안정성이 향상된 PH20 변이체를 포함하며, 약물과 PH20 변이체의 열 안정성 및 활성이 오랜 기간 지속될 수 있는 새로운 약학 조성물, 특히 피하 투여 용도로 사용될 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 (a) 약물 및 (b) PH20 변이체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 야생형 인간 PH20에 있어, S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E 및 I361T로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하며, 추가적으로 알파나선 8 서열 (S347~C381) 및/또는 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위(A333~R346)에서 선택된 하나 이상의 부위에서의 아미노산 치환을 포함하고, 선택적으로 N-말단 및/또는 C-말단 부분에 위치한 아미노산 잔기 일부가 절단된 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명에 따른 약학 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 구체적으로 완충제, 안정화제 및 계면활성제에서 선택된 하나 이상이 추가적으로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 피하 투여를 위한 주사 제형의 형태로 사용될 수 있다.
도 1의 (a)는 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 트라스투주맙의 크기-배제 크로마토그래피 크로마토그램(Size-exclusion chromatography chromatograms), 도 1의 (b)는 제형에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 트라스투주맙 단량체(monomer) 단백질의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 2는 트라스투주맙과 신규의 PH20 변이체 HP46이 포함된 제형에 대하여 단백질 응집온도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 (a)는 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 트라스투주맙에 대한 WCX (weak cation exchange) 크로마토그래피의 크로마토그램, 도 3의 (b)는 제형들에 대한 45℃ 가혹 안정성 시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 3의 (c)는 제형들에 대한 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크(Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 3의 (d)는 제형들에 대한 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 4는 제형 5~7에 대한 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 트라스투주맙 단량체(monomer) 단백질의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 5의 (a)는 제형 5~7에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 5의 (b)는 제형 5, 6, 7에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크(Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 5의 (c)는 제형 5, 6, 7에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 6의 (a)는 40℃ 가혹 안정성 시험에서 0일과 1일차에서 허셉틴 피하주사 제형(Herceptin SC), 트라스투주맙 + 야생형 PH20 (HW2), 그리고 트라스투주맙 + PH20 변이체 HP46의 잔존 효소 활성 측정 결과, 도 6의 (b)는 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 0일과 1일차에서 허셉틴 피하주사 제형, 트라스투주맙 + 야생형 PH20 (HW2), 트라스투주맙 + PH20 변이체 HP46의 잔존 효소 활성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 8~10에 대한 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 8의 a)는 DLS 장비를 이용하여 제형 8~10의 단백질 입자 크기 변화를 측정한 결과이며, b)는 단백질 응집온도 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 9의 (a)는 40℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 8에 대한 WCX (weak cation exchange) 크로마토그래피의 크로마토그램, 도 9의 (b)는 제형 8~10에 대한 40℃ 가혹 안정성시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 9의 (c)는 제형 8~10에 대한 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크(Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 9의 (d)는 제형 8~10에 대한 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 10은 제형 8~10에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 11은 제형 11~13에 대한 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 트라스투주맙 단량체(monomer)의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 12의 (a)는 40℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 11에 대한 WCX (weak cation exchange) 크로마토그래피의 크로마토그램, 도 12의 (b)는 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 12의 (c)는 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크 (Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 12의 (d)는 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 13은 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 14는 제형 14~16에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 리툭시맙 단량체 (monomer) 단백질의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 15는 제형 14~16에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 16은 제형 17~18에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 제형 19~22에 대한 40℃ 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 제형 19~22에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 19는 재조합 인간 PH20과 HP46의 pH 변화에 따른 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 20은 허셉틴 피하주사 제품(Herceptin SC)과 허셉틴 피하주사 바이오시밀러 후보(트라스투주맙 + HP46; Herceptin SC BS)에 대한 9주령 Sprague-Dawley 랫드에서의 약물동태학(pharmacokinetics) 시험 결과를 나타낸 것이다. 허셉틴과 허셉틴 바이오시밀러 후보는 각 18 mg/kg으로 주사하였고, 피하주사 제형에는 rHuPH20과 HP46이 각 100 units (pH 5.3 기준) 포함되어 있다.
도 2는 트라스투주맙과 신규의 PH20 변이체 HP46이 포함된 제형에 대하여 단백질 응집온도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 (a)는 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 트라스투주맙에 대한 WCX (weak cation exchange) 크로마토그래피의 크로마토그램, 도 3의 (b)는 제형들에 대한 45℃ 가혹 안정성 시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 3의 (c)는 제형들에 대한 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크(Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 3의 (d)는 제형들에 대한 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 4는 제형 5~7에 대한 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 트라스투주맙 단량체(monomer) 단백질의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 5의 (a)는 제형 5~7에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 5의 (b)는 제형 5, 6, 7에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크(Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 5의 (c)는 제형 5, 6, 7에 따른 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 6의 (a)는 40℃ 가혹 안정성 시험에서 0일과 1일차에서 허셉틴 피하주사 제형(Herceptin SC), 트라스투주맙 + 야생형 PH20 (HW2), 그리고 트라스투주맙 + PH20 변이체 HP46의 잔존 효소 활성 측정 결과, 도 6의 (b)는 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 0일과 1일차에서 허셉틴 피하주사 제형, 트라스투주맙 + 야생형 PH20 (HW2), 트라스투주맙 + PH20 변이체 HP46의 잔존 효소 활성 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 8~10에 대한 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 8의 a)는 DLS 장비를 이용하여 제형 8~10의 단백질 입자 크기 변화를 측정한 결과이며, b)는 단백질 응집온도 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 9의 (a)는 40℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 8에 대한 WCX (weak cation exchange) 크로마토그래피의 크로마토그램, 도 9의 (b)는 제형 8~10에 대한 40℃ 가혹 안정성시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 9의 (c)는 제형 8~10에 대한 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크(Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 9의 (d)는 제형 8~10에 대한 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 10은 제형 8~10에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 11은 제형 11~13에 대한 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서의 트라스투주맙 단량체(monomer)의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 12의 (a)는 40℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 11에 대한 WCX (weak cation exchange) 크로마토그래피의 크로마토그램, 도 12의 (b)는 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성시험에서의 산성 변이체(acidic variant)의 상대 함량 변화(%), 도 12의 (c)는 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 주 피크 (Main peak)의 상대 함량 변화(%), 도 12의 (d)는 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 염기성 변이체(basic variants)의 상대 함량 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 13은 제형 11~13에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화(%)를 나타낸 것이다.
도 14는 제형 14~16에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 리툭시맙 단량체 (monomer) 단백질의 순도 변화를 나타낸 것이다.
도 15는 제형 14~16에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 16은 제형 17~18에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 17은 제형 19~22에 대한 40℃ 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 제형 19~22에 대한 40℃ 가혹 안정성 시험에서의 상대적인 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 19는 재조합 인간 PH20과 HP46의 pH 변화에 따른 효소 활성 변화를 나타낸 것이다.
도 20은 허셉틴 피하주사 제품(Herceptin SC)과 허셉틴 피하주사 바이오시밀러 후보(트라스투주맙 + HP46; Herceptin SC BS)에 대한 9주령 Sprague-Dawley 랫드에서의 약물동태학(pharmacokinetics) 시험 결과를 나타낸 것이다. 허셉틴과 허셉틴 바이오시밀러 후보는 각 18 mg/kg으로 주사하였고, 피하주사 제형에는 rHuPH20과 HP46이 각 100 units (pH 5.3 기준) 포함되어 있다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
하나의 실시예에서, 본 발명은 (a) 약물 및 (b) PH20 변이체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 질병의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 피하 투여 용도로 사용되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 인간 PH20의 변이체는 야생형 PH20 (서열번호 1의 아미노산 서열을 가짐), 바람직하게는 성숙된 야생형 PH20의 아미노산 서열(서열번호 1의 아미노산 서열 중에서 L36~S490로 이루어진 서열을 가짐) 중에서, 알파나선 부위 및/또는 그 연결 부위에 해당하는 부위, 바람직하게는 알파나선 8 부위(S347~C381) 및/또는, 알파나선 7과 알파나선 8 연결 부위(A333~R346), 더욱 바람직하게는 T341~N363 사이의 아미노산 부위, 가장 바람직하게는 T341~I361, L342~I361, S343~I361, I344~I361, M345~I361 또는 M345~N363에 해당하는 아미노산 부위에서 일부 아미노산 잔기가 치환된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어, "성숙된 야생형 PH20"은 서열번호 1의 야생형 PH20의 아미노산 서열에서, 신호 펩타이드인 M1 내지 T35와 PH20의 실질적인 기능과는 무관한 A491~L509가 결실된, 서열번호 1의 L36~S490의 아미노산 잔기로 이루어진 단백질을 의미한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체 또는 이의 절편은 서열번호 1의 서열을 갖는 야생형 PH20에 있어, S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E 및 I361T로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 변이, 바람직하게는 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하며, 가장 바람직하게는 L354I 및 N356E로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어, “PH20 변이체”는 야생형 인간 PH20의 서열에서 일부 아미노산 잔기의 변이, 바람직하게는 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것뿐 아니라, 그러한 아미노산 잔기의 치환과 함께, N-말단 및/또는 C-말단에서의 일부 아미노산 잔기의 결실이 일어난 것을 모두 포함하는 개념으로 사용되며, “PH20 변이체 또는 이의 절편”이라는 표현과 실질적으로 동일한 개념으로 사용된다.
본 발명의 발명자들은 앞선 연구를 통해 인간 PH20의 알파나선 8 부위와, 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위의 아미노산 서열을 친수성이 큰 Hyal1의 알파나선 8 부위와, 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위의 아미노산 서열로 일부 치환하면, 중성 pH에서의 효소 활성과 단백질 응집온도(aggregation temperature, Tagg.)가 증가한다는 실험 결과를 바탕으로, 야생형 PH20보다 효소 활성과 열 안정성이 증가한 새로운 PH20 변이체 또는 이의 절편을 제공할 수 있음을 규명한 바 있다.
이에 따라 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는 야생형 PH20 (서열번호 1의 아미노산 서열을 가짐), 바람직하게는 성숙된 야생형 PH20의 아미노산 서열(서열번호 1의 아미노산 서열 중에서 L36~S490로 이루어진 서열을 가짐)에 있어, S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E 및 I361T로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환, 바람직하게는 L354I 및 N356E로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하며,
알파나선 부위 및/또는 그 연결 부위에 해당하는 부위, 바람직하게는 알파나선 8 부위(S347~C381) 및/또는 알파나선 7과 알파나선 8 연결 부위(A333~R346), 더욱 바람직하게는 T341~N363, T341~I361, L342~I361, S343~I361, I344~I361, M345~I361 또는 M345~N363에 해당하는 아미노산 부위에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환된 것을 특징으로 한다.
특히 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는 상기 야생형 PH20, 바람직하게는 성숙된 야생형 PH20의 알파나선 8 부위(S347~C381) 및/또는, 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위(A333~R346)가 서열번호 51의 서열을 가지는 Hyal1의 대응되는 부위(표 2 및 표 3 참조)의 아미노산 서열 중의 일부 아미노산 잔기로 치환될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 구체적으로 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체 또는 이의 절편은 야생형 PH20, 바람직하게는 성숙된 야생형 PH20의 아미노산 서열에 있어, L354I 및/또는 N356E의 아미노산 잔기의 치환을 포함하고,
추가적으로 T341 내지 N363 사이에서의 하나 이상의 위치, 특히 T341, L342, S343, I344, M345, S347, M348, K349, L352, L353, D355, E359, I361 및 N363로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 위치에서의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니며,
보다 바람직하게는 T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, D355K, E359D, I361T 및 N363G로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체 또는 이의 절편은 M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하며,
추가적으로, T341S, L342W, S343E, I344N 및 N363G로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 바람직하게는 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체 또는 이의 절편은 다음으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 치환을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
(a) T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T;
(b) L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T;
(c) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T;
(d) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T, 및 N363G’
(e) I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T; 및
(f) S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T.
본 발명에 있어서, "S347"과 같이 1 글자(one letter)의 아미노산 잔기명과 숫자가 함께 기재된 표현은 서열번호 1에 따른 아미노산 서열에서의 각 위치에서의 아미노산 잔기를 의미한다.
예를 들어 "S347"은 서열번호 1의 아미노산 서열에서의 347번째 위치에서의 아미노산 잔기가 세린임을 의미한다. 또한, "S347T"는 서열번호 1의 347번째 세린이 트레오닌으로 치환된 것임을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는, 특정 아미노산 잔기 위치에서, 아미노산 잔기가 보존적 치환된 변이체들도 포함하는 의미로 해석된다.
본 명세서에서 "보존적 치환"이란 1개 이상의 아미노산을 해당 PH20 변이체의 생물학적 또는 생화학적 기능의 손실을 야기하지 않는 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환하는 것을 포함하는 PH20 변이체의 변형을 의미한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 해당 기술분야에 규정되어 있으며, 잘 알려져 있다. 이들 부류는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 대전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는 보존적 아미노산 치환을 갖더라도 여전히 활성을 보유할 수 있음이 예상된다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체 또는 이의 절편은, 본 발명에 따른 PH20 변이체 또는 이의 절편과 실질적으로 동일한 기능 및/또는 효과를 가지며, 80% 또는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 아미노산 서열 상동성을 가지는 PH20 변이체 또는 이의 절편들도 포함하는 의미로 해석된다.
본 발명에 따른 PH20 변이체들은 성숙된 야생형 PH20보다 동물세포에서 발현이 증가하며, 단백질 접힘의 속도도 증가하여 열 안정성이 증가하는 효과를 나타내며, 나아가 열 안정성이 증가함에도 불구하고, 이들의 효소 활성은 성숙된 야생형 PH20보다 증가하거나 유사하였다.
한편, 성숙된 야생형 PH20의 S490 등 C-말단부 아미노산 일부가 추가로 절단되면 효소 활성이 감소하는 것으로 알려져 있으나, 본 발명에 따른 PH20 변이체들은 성숙된 야생형 PH20의 C-말단부가 추가로 절단된 서열을 가짐에도 성숙된 야생형 PH20 보다 열안정성이 증가하였고, 효소 활성이 증가하거나 유사하였으며, 또한 성숙된 야생형 PH20의 N-말단 아미노산이 5개까지 절단된 서열을 가짐에도 효소 활성을 유지하여 N-말단의 P41 잔기부터가 단백질 발현과 효소 활성에 중요한 역할을 함을 보였다.
이에 따라 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는, 야생형 PH20의 알파나선 8 부위(S347~C381) 및/또는, 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위(A333~R346)에서의 일부 아미노산 잔기의 치환과 함께, 추가적으로 C-말단 및/또는 N-말단에서의 일부 아미노산 잔기가 결실된 것을 특징으로 하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 측면에서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는, 서열번호 1의 아미노산 서열 N-말단의 M1 내지 P42로 구성된 군에서 선택된 아미노산 잔기 앞, 바람직하게는 L36, N37, F38, R39, A40, P41 또는 P42의 아미노산 잔기 앞에서 절단이 일어나 N-말단에서 일부 아미노산 잔기가 결실되거나, 및/또는 C-말단의 V455 내지 W509로 구성된 군에서 선택된 아미노산 잔기 다음, 바람직하게는 V455 내지 S490로 구성된 군에서 선택된 아미노산 잔기, 가장 바람직하게는 V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 또는 S490의 아미노산 잔기 다음에서 절단이 일어나 C-말단에서 일부 아미노산 잔기가 결실된 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 N-말단의 L36, N37, F38, R39, A40, P41 또는 P42 앞에서 절단이 일어났다는 표현은 각각 서열번호 1의 서열에서 M1 내지 L36의 바로 앞 아미노산 잔기인 T35까지, M1 내지 N37의 바로 앞 아미노산 잔기인 L36까지, M1 내지 F38의 바로 앞 아미노산 잔기인 N37까지, M1 내지 R39의 바로 앞 아미노산 잔기인 F38까지, M1 내지 A40의 바로 앞 아미노산 잔기인 R39까지, M1 내지 P41의 바로 앞 아미노산 잔기인 A40까지, M1 내지 P42의 바로 앞 아미노산 잔기인 P41까지가 절단되어 제거되었다는 것을 의미한다. 다만, 상기 서열번호 1의 N-말단 M1 앞에서 절단이 일어났다는 의미는 아무런 N-말단에서의 절단이 일어나지 않은 것을 의미한다.
또한, C-말단의 V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 또는 S490 다음에서 절단이 일어났다는 표현은 각각 서열번호 1의 서열에서 상기 V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 또는 S490 이후의 다음 아미노산 잔기부터 절단되어 제거되었음을 의미한다. 예를 들어, S490 다음에서 절단이 일어났다는 의미는 S490과 A491 사이에서 절단이 일어났음을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 인간 PH20 변이체는 서열번호 5 내지 서열번호 50의 아미노산 서열로 구성된 군에서 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 서열번호 44의 아미노산 서열을 가질 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 구체적 실시예에서 제작한 PH20 변이체에서 치환 또는 절단된 아미노산의 서열은 표 4 기재된 바와 같다.
한편, 선행 연구에서 야생형 인간 PH20의 경우 C-말단에 위치한 아미노산 잔기의 절단 위치에 따라 효소 활성이 변하는 것으로 보고되었으나, 본 발명에서는 인간 PH20의 2차구조를 이루는 특정 알파나선을 다른 인간 히알루로니다제의 알파 나선으로 치환하여 야생형 인간 PH20보다 안정성이 높은 인간 PH20 변이체를 제작하였고, 이 변이체들은 치환된 알파 나선 도메인과 PH20의 다른 2차 구조들이 이루는 상호 작용이 야생형 PH20과 다른 양상을 나타냄으로써 C-말단 절단 위치에 상관없이 일정 수준 이상의 효소 활성을 지니는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에서는 인간 PH20의 고유한 신호 펩티드가 아닌 동물세포에서 높은 단백질 발현량을 보이는 다른 단백질의 신호 펩티드를 이용하여 재조합 PH20 단백질의 발현을 향상시키고자 하였다.
이에 따라 또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체는 M1 내지 T35의 야생형 PH20의 신호 펩티드를 대신하여, N-말단에 인간 Hyaluronidase-1(Hyal1), 인간 성장호르몬 또는 인간 혈청 알부민 유래의 신호 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 표 5에 기재된 바와 같은 서열번호 2에 따른 MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSA의 아미노산 서열을 갖는 인간 성장호르몬 유래의 신호 펩티드, 서열번호 3에 따른 MKWVTFISLLFLFSSAYS의 아미노산 서열을 갖는 인간 혈청 알부민 유래의 신호 펩티드, 또는 서열번호 4에 따른 MAAHLLPICALFLTLLDMAQG의 아미노산 서열을 갖는 인간 Hyal1 유래의 신호 펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 PH20 변이체 중에서, C-말단에 6xHis-tag이 부착된 변이체는 HM으로 명명하였고, 6xHis-tag이 없는 변이체는 HP로 명명하였다. 또한 C-말단에 6xHis-tag이 부착된 성숙된 야생형 PH20 (L36-S490)은 WT로 명명하였고, 6xHis-tag이 없으면서 C-말단이 Y482 다음에서 절단된 성숙된 야생형 PH20 (L36~Y482)은 HW2로 명명하였다.
HP46(서열번호 44)은 단백질 3차구조가 알려진 인간 히알루로니다제인 Hyal1 (PDB ID: 2PE4) (Chao et al., 2007)을 이용하여 단백질 구조를 모델링한 후, 인간 PH20의 알파나선 8의 아미노산 및 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위의 아미노산 서열이 Hyal1의 아미노산 서열로 치환되고, N-말단이 F38에서 절단되고, C-말단이 F468 다음에서 절단된 인간 PH20의 변이체이다. 특히 알파나선 8은 PH20의 단백질 3차구조에서 바깥 쪽에 위치하고 있으며, 이웃한 알파나선 또는 베타-스트랜드와의 상호작용이 다른 알파나선에 비해 적다. 일반적으로 효소의 활성과 열 안정성은 교환 (trade-off)의 관계가 성립하여, 단백질의 열 안정성이 증가할수록 효소 활성이 감소하고, 반대로 단백질 구조의 유연성 향상으로 인해 효소 활성이 증가하면 열안정성은 감소하는 경향이 있다. 그러나, pH 7.0 조건에서 Turbidimetric assay 방법으로 측정한 HP46의 비활성도는 약 46 units/μg으로 야생형 PH20의 약 23 units/μg 보다 2배 정도 높게 평가되었다.
단백질의 열 안정성은 단백질 3차구조의 50%가 변성되는 온도인 변성온도 (melting temperature, Tm)와 단백질 간의 응집이 일어나는 온도인 응집온도 (aggregation temperature, Tagg)를 통해 평가할 수 있다. 일반적으로 단백질의 응집 온도가 변성 온도 보다 낮은 경향을 나타낸다. Hyal1의 알파나선 8은 PH20의 알파나선 8보다 높은 친수성을 나타낸다. 치환된 Hyal1의 알파나선 8이 HP46의 단백질 표면 친수성을 증가시킴으로써 소수성 상호작용에 의해 일어나는 단백질 간의 응집을 지연시키는 효과를 유발하여 응집 온도가 51℃로 야생형 PH20의 응집온도 46.5℃ 보다 4.5℃ 증가한 것으로 평가된다.
HP46은 PH20의 알파나선 8 그리고 알파나선 7과 알파나선 8의 연결 부위의 아미노산을 치환하면서 T341을 세린으로 치환한 것이다. 341번 아미노산 잔기가 트레오닌일 때는 효소 활성이 야생형 PH20과 유사하지만 세린으로 치환되면 효소 활성이 약 2배로 증가하는 특징이 나타났으며, Substrate gel assay에서도 히알루론산을 야생형 PH20보다 5~6배 많이 가수분해하는 것으로 확인되었다. Substrate gel assay는 단백질의 변성과 재접힘(denaturation & refolding) 과정을 수반하므로 HP46의 단백질 3차구조 재접힘(refolding) 및 복원력이 야생형 PH20보다 증강되어 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 PH20의 변이체는 최소 50 units/mL 포함되며, 바람직하게는 100 내지 20,000 units/mL, 보다 바람직하게는 약 150 내지 18,000 units/mL, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 16,000 units/mL, 가장 바람직하게는 1,500 내지 12,000 units/mL 포함된다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 약물로는 단백질 의약품(protein drugs), 항체(antibody) 의약품, 소분자 화합물(small molecules), 앱타머(aptamer), RNAi, antisense, CAR (chimeric antigen receptor)-T 또는 CAR-NK (Natural Killer) 등의 세포 치료제 등이 예시될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 현재 상용화되어 사용되고 있는 약물뿐 아니라, 임상 및 개발이 진행 중에 있는 약물이 모두 사용 가능하다.
상기 약물로는 바람직하게는 단백질 의약품이나 항체(antibody) 의약품이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 “단백질 의약품”은 아미노산으로 구성되어 단백질의 활성을 통해 질병의 치료 또는 예방효과를 나타내는 약물로서, 항체 의약품 이외의 단백질로 이루어진 의약품을 의미하며, 사이토카인(cytokines), 치료용 효소(therapeutic enzyme), 호르몬(hormone), 수용성 수용체(soluble receptor) 및 이의 융합 단백질, 인슐린(insulin) 또는 이의 유사체(analogue), BMP(Bone Morphogenetic Protein), EPO(erythropoietin) 및 혈장 유래 단백질(serum derived protein) 등으로 구성된 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 사이토카인은 인터페론(interferon), 인터루킨(interleukin), CSF (colony stimulating factor), TNF (tumor necrosis factor) 및 TGF (tissue growth factor) 등으로 구성된 군에서 선택될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며,
치료용 효소는 베타-글루코세레브로시다제(β-Glucocerebrosidase) 및 아갈시다제 베타(agalsidase β) 등이 예시될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 수용성 수용체(soluble receptor)는 수용체의 세포외 도메인(extracellular domain)을 의미하고, 이의 융합 단백질은 상기 수용성 수용체에 항체의 Fc 영역 등이 융합된 단백질을 의미한다. 상기 수용성 수용체는 질병과 관련된 리간드가 결합하는 수용체의 수용성 형태로서, TNF-α 수용성 수용체에 Fc 영역이 융합된 형태(예를 들어 에타너셉트(Etanercept)라는 성분명의 제품 및 이와 유사한 형태) 및 VEGF 수용성 수용체에 Fc 영역이 융합된 형태(아플리버셉트(Aflibercept)라는 성분명의 제품 및 이와 유사한 형태), CTLA-4에 Fc 영역이 융합된 형태(예를 들어 아바타셉트 (Abatacept) 또는 벨라다셉트 (Belatacept)라는 성분명의 제품 및 이와 유사한 형태), 인터루킨1 수용성 수용체에 Fc 영역이 융합된 형태(예를 들어 릴로나셉트 (Rilonacept)라는 성분명의 제품 및 이와 유사한 형태), LFA3 수용성 수용체에 Fc 영역이 융합된 형태(예를 들어 알레파셉트 (Alefacept) 라는 성분명의 제품 및 이와 유사한 형태) 등이 예시될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 호르몬은 호르몬 결핍 등으로 인해 발생하는 질환의 치료 또는 예방을 위해 체외에서 주입하는 호르몬 또는 이의 유사체를 의미하며, 사람 성장호르몬(human growth hormone), 에스트로겐(estrogen), 프로게스테론(Progesterone) 등이 예시될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 혈장 유래 단백질은 혈장에 존재하는 단백질로, 혈장에서 추출한 것과 재조합으로 생산된 것들 모두를 의미하며, 피브리노겐(fibrinogen), 본 빌레블란트 인자(von Willebrand Factor), 알부민(albumin), 트롬빈(thrombin), FII (Factor II), FV (Factor V), FVII (Factor VII), FVIII (Factor VIII), FIX (Factor IX), FX (Factor X) 및 FXI (Factor XI) 등이 예시될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 항체 의약품은 단클론 항체 의약품 (monoclonal antibody drug) 또는 다클론 항체 의약품 (polyclonal antibody drug)일 수 있다.
본 발명에 따른 단클론 항체 의약품은 특정 질병과 관련된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 단클론 항체 및 단클론 항체 단편을 포함한 단백질을 의미한다. 단클론 항체에는 이중 항체도 포함되며, 단클론 항체 또는 이의 단편을 포함하는 단백질은 ADC (Antibody-drug conjugate)를 포함하는 의미로 사용된다.
특정 질병과 관련된 항원은 4-1BB, 인테그린 (integrin), 아밀로이드 베타 (amyloid beta), 안지오포에틴(안지오포에틴 1 또는 2), 안지오포에틴 유사물질3, B세포 활성인자 (B-cell activating factor, BAFF), B7-H3, 보체5 (complement 5), CCR4, CD3, CD4, CD6, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD52, CD62, CD79b, CD80, CGRP, 클라우딘18 (Claudin-18), 보체요소 D (complement factor D), CTLA4, DLL3, EGF 수용체, 혈우병 인자, Fc 수용체, FGF23, 폴레이트 (folate) 수용체, GD2, GM-CSF, HER2, HER3, 인터페론 수용체, 인터페론 감마, IgE, IGF-1 수용체, 인터루킨1, 인터루킨2 수용체, 인터루킨4 수용체, 인터루킨5, 인터루킨5 수용체, 인터루킨6, 인터루킨6 수용체, 인터루킨7, 인터루킨12/23, 인터루킨13, 인터루킨17A, 인터루킨17수용체A, 인터루킨31 수용체, 인터루킨36 수용체, LAG3, LFA3, NGF, PVSK9, PD-1, PD-L1, RANK-L, SLAMF7, 조직인자 (Tissue factor), TNF, VEGF, VEGF 수용체 및 vWF(von Willebrand Factor)이며, 이에 한정하는 것은 아니다.
다음은 위의 특정 질병과 관련된 항원에 대한 단클론 항체 및 단클론 항체 단편을 포함하는 단백질이며, 이에 한정하는 것은 아니다;
4-1BB에 대한 항체는 유토밀루맙 (Utomilumab);
인테그린에 대한 항체는 나탈리주맙 (Natalizumab), 에트롤리주맙 (Etrolizumab), 베돌리주맙 (Vedolizumab), 비마그루맙 (Bimagrumab);
아밀로이드 베타에 대한 항체는 바피네우주맙 (Bapineuzumab), 크레네주맙(Crenezumab), 솔라네주맙 (Solanezumab), 아두카누맙 (Aducanumab), 간테네루맙 (Gantenerumab);
안지오포에틴에 대한 항체는 안지오포에틴 1과 2에 대한 AMG 780, 안지오포에틴 2에 대한 MEDI 3617, 네스바쿠맙 (Nesvacumab)과 안지오포에틴 2와 VEGF의 이중항체인 바누씨주맙 (Vanucizumab);
안지오포에틴 유사물질3에 대한 항체는 에비나쿠맙 (Evinacumab);
B세포 활성인자 (B-cell activating factor, BAFF)에 대한 항체는 타발루맙(Tabalumab), 라나루맙 (Lanalumab), 베리무맙 (Belimumab);
B7-H3에 대한 항체는 옴부르타맙 (omburtamab);
보체5 (complement 5)에 대한 항체는 라불리주맙 (Ravulizumab), 에쿨리주맙 (Eculizumab);
CCR4에 대한 항체는 모가물리주맙 (Mogamulizumab);
CD3에 대한 항체는 오텔릭시주맙 (Otelixizumab), 테플리주맙 (Teplizumab), 무로모납 (Muromonab)과 GP100과 CD3에 대한 이중 항체인 테벤타프스프 (Tebentafusp), CD19와 CD3에 대한 이중항체인 블리나투모맙 (Blinatumomab); CD20과 CD3에 대한 이중 항체인 REGN1979;
CD4에 대한 항체는 이발리주맙 (Ibalizumab), 자놀리무맙 (Zanolimumab);
CD6에 대한 항체는 이톨리주맙 (Itolizumab);
CD11a에 대한 항체는 에팔리주맙 (Efalizumab);
CD19에 대한 항체는 이네빌리주맙 (Inebilizumab), 타파시타맙 (Tafasitamab) 과 ADC인 론카스툭시맙 테시린 (Loncastuximab tesirine);
CD20에 대한 항체는 오크렐리주맙 (Ocrelizumab), 우블리툭시맙 (Ublituximab), 오비누투주맙 (Obinutuzumab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 리툭시맙 (Rituximab), 토시투모맙 (Tositumomab)과 ADC인 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab tiuxetan);
CD22에 대한 항체는 에프라투주맙 (Epratuzumab)과 ADC인 이노투주맙 오조가마이신 (Inotuzumab ozogamicin), 목세투모맙 파수도톡스 (Moxetumomab pasudotox);
CD30에 대한 ADC는 브렌툭시맙 베도틴 (Brentuximab vedotin);
CD33에 대한 ADC는 바다스툭시맙 탈리닌 (Vadastuximab talirine), 젬투주맙 오조가마이신 (Gemtuzumab ozogamicin);
CD38에 대한 항체는 다라투무맙 (Daratumumab), 이사툭시맙 (Isatuximab);
CD52에 대한 항체는 알렘투주맙 (Alemtuxumab);
CD62에 대한 항체는 크리잔리주맙 (Crizanlizumab);
CD79b에 대한 ADC는 폴라투주맙 베도틴 (Polatuzumab vedotin);
CD80에 대한 항체는 갈릭시맙 (Galiximab);
CGRP에 대한 항체는 티네주맙 (Eptinezumab), 프레마네주맙 (Fremanezumab), 갈카네주맙 (Galcanezumab), 에레누맙 (Erenumab);
클라우딘18 (Claudin-18) 에 대한 항체는 졸베툭시맙 (Zolbetuximab);
보체요소 D (complement factor D)에 대한 항체는 람팔리주맙 (Lampalizumab);
CTLA4에 대한 항체는 트레멜리무맙 (Tremelimumab), 잘리프렐리맙 (Zalifrelimab), 이플리무맙 (Ipilimumab);
DLL3에 대한 ADC는 로발피투주맙 테시린 (Rovalpituzumab tesirine);
EGF 수용체에 대한 항체는 세툭시맙 (Cetuximab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 잘루투무맙 (Zalutumumab), 네시투무맙 (Necitumumab), 파니투무맙 (Panitumumab);
혈우병 인자인 coagulation factor IX 및 Factor X에 대한 이중 항체는 에미시주맙 (Emicizumab);
Fc 수용체에 대한 항체는 니포칼리맙 (Nipocalimab), 로잔놀릭시주맙 (Rozanolixizumab);
FGF23에 대한 항체는 부로스맙 (Burosumab);
폴레이트 (folate) 수용체에 대한 항체는 팔레투주맙 (Farletuzumab)과 ADC인 미르베툭시맙 소랍탄신 (Mirvetuximab soravtansine);
GD2에 대한 항체는 디누툭시맙 (Dinutuximab), 낙시타맙 (Naxitamab);
GM-CSF에 대한 항체는 오틸리맙 (Otilimab);
HER2에 대한 항체는 마르게툭시맙 (Margetuximab), 페르투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab)과 ADC는 트라수투주맙 데룩테칸 (Trastuzumab deruxtecan), 트라수투주맙 엠탄신 (Trastuzumab emtansine), 트라수투주맙 두오카르마진 (Trastuzumab duocarmazine);
HER3에 대한 항체는 파트리투맙 (Patritumab);
인터페론 수용체에 대한 항체는 아니프롤루맙 (Anifrolumab);
인터페론 감마에 대한 항체는 에마팔루맙 (Emapalumab);
IgE에 대한 항체는 리겔리주맙 (Ligelizumab), 오말리주맙 (Omalizumab);
IGF-1 수용체에 대한 항체는 달로투주맙 (Dalotuzumab), 피기투무맙 (Figitumumab), 테프로투무맙 (Teprotumumab);
인터루킨1에 대한 항체는 게보키주맙 (Gebokizumab), 카나키누맙(Canakinumab);
인터루킨2 수용체에 대한 항체는 다클리주맙 (Daclizumab), 바실릭시맙(Basiliximab);
인터루킨4 수용체에 대한 항체는 두필루맙 (Dupilumab);
인터루킨5에 대한 항체는 메폴리주맙 (Mepolizumab), 레슬리주맙 (Reslizumab);
인터루킨5 수용체에 대한 항체는 벤랄리주맙 (Benralizumab);
인터루킨6에 대한 항체는 클라자키주맙 (Clazakizumab), 올로키주맙 (Olokizumab), 시루쿠맙 (Sirukumab), 실툭시맙 (Siltuximab);
인터루킨6 수용체에 대한 항체는 사릴루맙 (Sarilumab), 사트랄리주맙 (Satralizumab), 토실리주맙 (Tocilizumab), REGN88;
인터루킨7에 대한 항체는 세쿠키누맙 (Secukinumab);
인터루킨12/23에 대한 항체는 우스테키누맙 (Ustekinumab), 브리아키누맙 (Briakinumab);
인터루킨13에 대한 항체는 레브리키주맙 (Lebrikizumab), 트랄로키누맙 (Tralokinumab);
인터루킨17A에 대한 항체는 익세키주맙 (Ixekizumab), 비메키주맙 (Bimekizumab);
인터루킨17 수용체A에 대한 항체는 브로달루맙 (Brodalumab);
인터루킨23에 대한 항체는 브라지쿠맙 (Brazikumab), 구셀쿠맙 (Guselkumab), 리산키주맙 (Risankizumab), 틸드라키주맙 (Tildrakizumab), 미리키주맙 (Mirikizumab);
인터루킨31 수용체에 대한 항체는 네몰리주맙 (Nemolizumab);
인터루킨36 수용체에 대한 항체는 스페솔리맙 (Spesolimab);
LAG3에 대한 항체는 렐라틀리맙 (Relatlimab);
NASP2에 대한 항체는 나르소플리맙 (Narsoplimab);
NGF에 대한 항체는 파시누맙 (Fasinumab), 타네주맙 (Tanezumab);
PVSK9에 대한 항체는 알리로쿠맙 (Alirocumab), 에볼로쿠맙 (Evolocumab), 보코시주맙 (Bococizumab);
PD-1에 대한 항체는 람브롤리주맙 (Lambrolizumab), 발스틸리맙 (Balstilimab), 캄렐리주맙 (Camrelizumab), 쎄미플리맙 (Cemiplimab), 도스탈리맙 (Dostarlimab), 프롤골리맙 (Prolgolimab), 신틸리맙 (Sintilimab), 스파르탈리주맙 (Spartalizumab), 티슬레리주맙 (Tislelizumab), 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab), 니볼루맙 (Nivolumab);
PD-L1에 대한 항체는 아테졸리주맙 (Atezolizumab), 아벨루맙 (Avelumab), 엔바폴리맙 (Envafolimab), 둘발루맙 (Durvalumab)과 TGF bete와 PD-L1의 이중 항체인 빈트라푸스프 알파 (Bintrafusp alpha);
RANK-L에 대한 항체는 데노수맙 (Denosumab);
SLAMF7에 대한 항체는 엘로투주맙 (Elotuzumab);
조직인자 (Tissue factor)에 대한 항체는 콘시주맙 (Concizumab), 말스타시맙 (Marstacimab);
TNF, 특히 TNFα에 대한 항체는 인플릭시맙 (Infliximab), 아달리무맙 (Adalimumab), 골리무맙 (Golimumab)과 항체 단편인 세르톨리주맙 페골 (Certolizumab pegol), TNF와 알부민에 대한 이중항체인 오조랄리주맙 (Ozoralizumab);
VEGF에 대한 항체는 브롤루시주맙 (Brolucizumab), 라니비주맙 (Ranibizumab), 베바시주맙 (Bevacizumab)과 VEGF와 Ang2의 이중 항체인 파리시맙 (Faricimab);
VEGF 수용체에 대한 항체는 라무시루맙 (Ramucirumab); 및
vWF에 대한 항체는 카플라시주맙 (Caplacizumab)
한편, 유방암 환자의 약 20-25%에서는 세포 분열을 촉진하는 HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)의 과발현이 관찰되며, HER2가 과발현된 유방암은 그렇지 않은 유방암에 비해 진행이 빠르고 공격적이며 항암 화학요법에 반응이 낮기 때문에 예후가 좋지 않다. 트라스투주맙(Trastuzumab)은 HER2를 표적으로 하는 단클론 항체의약품으로, HER2 과발현 암세포 표면의 HER2에 특이적으로 결합하여 세포 복제와 증식의 신호 전달을 억제함으로써 종양의 진행을 늦춘다. 트라스투주맙은 미국에서 1998년에 유방암 치료제로 미국 식약청(FDA)의 승인을 받았고, 한국에서는 2003년 식품의약품안전처(KFDA)의 승인을 받았다. 이후 HER2 과발현 위암에서도 효능이 인정되어 위암 치료제로도 사용되고 있다.
Roche사의 허셉틴 정맥주사 제형(상품명 Herceptin)은 440 mg의 트라스투주맙이 주성분이며, 동결 건조시킨 트라스투주맙을 생리 식염수와 혼합하여 정맥에 주사한다. 반면, 트라스투주맙의 피하주사 제형(상품명 Herceptin SC)은 5 mL 액상 제형으로 트라스투주맙 600 mg (120 mg/mL)이 주성분이며, 첨가제로 20 mM histidine (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, 0.04% polysorbate 20, 10,000 Units의 rHuPH20 (2,000 Units/mL, 0.004%, 40 μg/mL)을 포함한다.
허셉틴 피하주사 제형의 유효 기간은 21개월이다. 트라스투주맙의 정맥주사 제형은 동결건조 형태로 유효 기간이 30개월이지만, 트라스투주맙의 피하주사 제형은 액상으로 유효 기간이 21개월로 짧다. 그 이유로는 액상 제형에서 트라스투주맙과 재조합 인간 히알루로니다제 PH20 중 한가지 이상의 안정성이 제한되는 것을 추정할 수 있다.
이를 고려하여, 본 발명에서는 본 발명에 따른 PH20 변이체가 인간 히알루로니다제 PH20 야생형 및 Halozyme사의 재조합 인간 PH20 보다 효소 활성이 높을 뿐만 아니라 측정된 단백질 응집온도가 높아 열 안정성이 개선된 특성을 갖고 있다는 점에 착안하여 피하주사 제형의 유효 기간을 장기간, 바람직하게는 21개월 이상으로 설정하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서 항체 의약품의 함량은 5~500 ㎎/mL, 바람직하게는 20~200 ㎎/mL, 더욱 바람직하게는 100 내지 150 ㎎/mL, 가장 바람직하게는 120±18㎎/mL 일 수 있으며, 예를 들어 약 110㎎/mL, 약 120 ㎎/mL 또는 약 130 ㎎/mL일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 포함되는 다클론 항체는 이뮨글로블린(immune globulin) 등의 혈장 등에서 추출한 혈장 항체(serum antibody) 등이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
소분자 화합물의 경우에는 예방이나 치료의 목적으로 빠른 효과가 요구되는 약물이라면 제한 없이 사용 가능하다. 예를 들면, 모르핀(Morphine) 계열의 항진통제가 사용될 수 있다(Thomas et al., 2009). 또한, 항암제에 의한 조직 괴사의 치료제로 사용하는 경우에 단독으로 사용하거나 Antidote 약물인 Vinca Alkaloids 계통, Taxane 계통의 약물과 함께 사용할 수 있다 (Kreidieh et al., 2016).
본 발명에 따른 약학 조성물에는 완충제, 안정화제 및 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 상기 완충제는 4 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7의 pH를 제공하는 것이면 제한없이 사용 가능하며, 상기 완충제는 말산염 (malate), 폼산염 (formate), 시트르산염 (citrate), 아세테이트 (acetate), 프로피오네이트 (propionate), 피리딘 (pyridine), 피페라진 (piperazine), 카코딜산 (cacodylate), 석신산 (succinate), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 (2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid, MES), 히스티딘 (histidine), 트리스 (Tris), 비스-트리스 (bis-Tris), 인산염 (phosphate), 에탄올아민 (ethanolamine), 탄산염 (carbonate), 2-에테인술폰산 (piperazine-N,N′-bis(2-ethanesulfonic acid), PIPES), 이미다졸 (imidazole), 비스-트리스 프로판 (BIS-TRIS propane), BES (N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid), MOPS (3-(N-morpholino) propanesulfonic acid), HEPES (Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonic acid), 피로인산염(pyrophosphate), 및 트리에탄올아민 (triethanolamine)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하며, 히스티딘 완충제, 예를 들어 L-히스티딘/HCl인 것이 보다 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
완충제의 농도는 0.001 내지 200 mM, 바람직하게는 1 내지 50 mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 40 mM, 가장 바람직하게는 10 내지 30 mM일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 안정화제로는 단백질의 안정화 목적으로 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질들이라면 제한 없이 사용 가능하며, 바람직한 예로서는 탄수화물, 당류 또는 이들의 수화물, 당 알코올류 또는 이들의 수화물 및 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
상기 안정화제로 사용되는 탄수화물, 당류 또는 당알콜류는 트레할로스 또는 그의 수화물, 수크로스, 사카린, 글리세롤, 에리스톨, 트레이톨, 자일리톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 아이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 폴리글리시톨, 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 하이드로옥실프로필 사이클로덱스트린(Hydroxypropyl Beta-cyclodextrin) 및 글루코스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이고,
상기 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 글라이신, 라이신, 라이실라이신, 류신, 메치오닌, 발린, 세린, 셀레노메치오닌, 시트룰린, 아르지닌, 아스파라진, 아스파트산, 오르니틴, 아이소류신, 타우린, 테아닌, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤라이신, 히스티딘 및 알라닌으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물 내에 안정화제로 사용되는 상기 당류 또는 당알콜류의 농도는 0.001 내지 500 mM, 바람직하게는 또는 100 내지 300 mM, 더욱 바람직하게는 150 내지 250 mM, 가장 바람직하게는 180 내지 230 mM이며, 구체적으로는 약 210 mM일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물 내에 안정화제로 사용되는 아미노산의 농도는 1 내지 100 mM, 바람직하게는 또는 3 내지 30 mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 mM, 가장 바람직하게는 7 내지 20 mM이며, 구체적으로는 약 8 내지 15 mM일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에는 추가적으로 계면활성제가 포함될 수 있다.
바람직하게는 상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산 에스테르 [폴리소르베이트(polysorbate) 또는 트윈(Tween)], 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 모노라우릴 에테르, 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르 [트리톤(Triton)-X], 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 [폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic)] 및 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 등의 비이온성 계면활성제가 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
더욱 바람직하게는 폴리소르베이트(polysorbate)가 사용될 수 있다. 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약학 조성물 내의 비이온성 계면활성제의 농도는 0.0000001% 내지 0.5%(w/v), 바람직하게는 0.000001% 내지 0.4%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.00001% 내지 0.3%(w/v), 가장 바람직하게는 0.001% 내지 0.2% (w/v)일 수 있다.
하나의 구체예에서 본 발명에 따른 약학 조성물은 50~350 ㎎/mL의 항체, 예를 들어 항-HER2 항체 또는 면역관문항체, pH 5.5 ± 2.0를 제공하는 히스티딘 완충액, 10 내지 400 mM의 α,α-트레할로스, 1 내지 50 mM의 메티오닌 및 0.0000001% 내지 0.5% (w/v) 폴리소르베이트를 포함할 수 있다.
보다 구체적인 실시예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 120 mg/mL의 항-HER2 항체 또는 면역관문항체, pH 5.5 ± 2.0를 제공하는 20 mM 히스티딘 완충액, 210 mM α,α-트레할로스, 10 mM 메티오닌 및 2,000 units/mL의 PH20 변이체를 포함하며, 추가적으로 추가적으로 0.005~0.1% (w/v) 폴리소르베이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있으며, 피하 주입을 통해 피하 투여되는 것이 바람직하고, 피하 주사 투여를 위한 주사 제형 형태로 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
이에 따라 본 발명은 다른 측면에서, 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 제형(formulation), 바람직하게는 피하 투여용 주사 제형을 제공한다.
상기 피하 투여용 주사 제형은 추가적인 희석 과정 없이 즉시 투여 가능한 형태(ready-to-injection) 형태로 제공될 수 있으며, 프리필드 시린지(pre-filled syringe) 또는 유리 앰플이나 플라스틱 용기에 포함되어 제공될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형을 이용한 질병의 치료 방법에 대한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형으로 치료가능한 질병에는 특별한 제한은 없으며, 본 발명에 따른 PH20 변이체와 병용되는 약물로서 치료가능한 질환이라면 아무런 제한이 없다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형으로 치료가능한 질환은 암, 자가면역질환 등이 예시될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형으로 치료가능한 암 또는 암종은 특별히 제한되지 않으며, 고형암 및 혈액암을 모두 포함한다. 이러한 암의 예로는 흑색종 등의 피부암, 간암, 간세포암(hepatocellular carcinoma), 위암, 유방암, 폐암, 난소암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 식도암, 담도암, 고환암, 직장암, 두경부암, 경추암, 요관암, 골육종, 신경아세포종, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경모세포종 및 신경교종으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 약학 조성물 또는 제형으로 치료할 수 있는 암은 위암, 대장암, 유방암, 폐암 및 신장암으로 구성된 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형으로 치료가능한 자가면역질환은 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 알레르기성 비염(allergic Rhinitis), 크론병(Crohn’s disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병(type I diabetes), 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD) 및 아토피성 피부염 (Atopic dermatitis)으로 구성된 군에서 선택될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료 방법을 제공하며, 추가적으로 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 제형을 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 기술용어 및 과학용어에 있어 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 지닌다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1. 제형 개발
표 6에 기재된 바와 같이 4 종류의 트라스투주맙 피하주사 제형을 제조하였다. 제형 1 내지 제형 4는 공통적으로 120 mg/mL의 트라스투주맙을 포함하며 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, PH20 변이체로 구성한다. 제형 1~4의 차이는 비이온성 계면활성제의 농도로, 제형 1: 0% polysorbate 20, 제형 2: 0.005% polysorbate 20, 제형 3: 0.04% polysorbate 20, 제형 4: 0.1% polysorbate 20을 포함한다.
실시예 2. 분광 광도계를 이용한 측정
45 ℃에서 14일간 제형 1 내지 제형 4의 제형을 방치하고 단백질 농도 변화를 Beckman사의 분광 광도계로 분석하였다. 시료의 농도가 0.4 mg/mL되도록 증류수로 희석한 후, 분광 광도계로 280 nm에서 단백질의 흡광도를 측정하였다. 14일간의 45℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 1 내지 제형 4에서 유의적인 단백질 농도의 변화는 없었다. 하지만, 히알루로니다제의 활성이 45 ℃에서 급격히 감소하는 현상을 보여 본 실시예에서는 효소 활성을 측정하지 않았다(도 6 참조).
실시예 3. 크기-배제 크로마토그래피(size-exclusion chromatography)를 이용한각 제형에서의 트라스투주맙의 단량체 비율 조사
크기-배제 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과 TSK-gel G3000SWXL (7.8 X 300 mm, 5 μm) 및 TSK guard column (6.0 x 4.0 mm, 7 μm)을 사용하였다. 이동상으로는 0.25 M Potassium chloride가 포함된 0.2M potassium phosphate (pH 6.2)를 사용하였다. 유속 0.5 mL/min의 등속 (Isocratic) 분리 모드를 적용하여 35분간 분석을 진행하였다. 시료는 분석 용매로 희석하여 최종 농도가 10 mg/mL이 되도록 하였으며, 20 μL을 HPLC 칼럼에 주입한 후 280 nm에서 칼럼 용출액의 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 크기배제 크로마토그래피 분석을 실시했을 때, 제형 1~4는 유사한 변화 양상을 나타내었다. 주요한 변화는 고 분자량(High molecular weight, HMW)과 저 분자량(Low molecular weight, LMW) 분해산물의 증가 및 단량체의 감소(약 1.5%)였으며, 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 45℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석의 결과 polysorbate 20 농도(0~0.1% (w/v))에 따른 제형 간 안정성 프로파일에 유의한 차이는 없었다(도 1).
실시예 4. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 단백질의 응집온도 측정
동적 광 산란(dynamic light scattering, DLS)은 열에 의한 단백질의 변성 특성을 분석하는데 사용된다. 본 시험에서는 온도 변화에 따른 단백질 분자의 크기 변화를 측정하여 단백질 응집 온도를 산출하기 위한 목적으로 사용하였다. DLS 분석을 위해 Malvern사의 Zetasizer-nano-ZS 기기와 quartz cuvette (ZEN2112)을 사용하였다. 분석 과정에서 온도는 1℃ 간격으로 25 ℃에서 85℃까지 증가시켰으며, 각 제형 버퍼를 사용하여 시료를 1 mg/mL로 희석 후 150 μL의 시료를 cuvette에 넣어 분석하였다.
Polysorbate 20이 포함되지 않은 제형 1에서 응집온도는 74 ℃이었고, 제형 2 내지 제형 4에서의 응집온도는 76 ℃이었다(도 2).
실시예 5. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 WCX 크로마토그래피 측정
WCX 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과, 컬럼으로 TSKgel CM-STAT (4.6 x 100 mm, 7μm), TSKgel guard gel CMSTAT (3.2 mm l.D. x 1.5 cm) 등을 사용하였다. 이동상 A는 10 mM sodium phosphate (pH 7.5)이고, 이동상 B는 0.1M NaCl이 포함된 10 mM sodium phosphate (pH 7.2)이다. 유속 0.8 mL/min로 0~30% 이동상 B 선형 농도구배를 기하며 55분간 분석을 진행하였다. 시료는 이동상 A로 희석하여 최종 농도가 1.0 mg/mL 되도록 하였으며, 80 μL의 시료를 HPLC에 주입한 후 280 nm에서 칼럼 용출액의 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 WCX 분석을 실시했을 때, 제형 1 내지 제형 4는 유사한 변화 추이를 보였다. 특정 변화로는 acidic variants 상대함량의 증가(14일간 약 30% 변화), Main peak 상대함량의 감소(14일 간 약 44%변화), basic variants 상대함량의 증가(14일간 약15% 변화)였으며 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 45 ℃ 가혹 안정성 시험 중 WCX 분석에서는 polysorbate 20 (0~0.1%)에 따른 단백질의 안정성은 유사하였다(도 3).
실시예 6. 제형 개발
표 7에 기재된 바와 같이 3 종류의 트라스투주맙 피하주사 제형을 제조하였다. 제형 5 내지 제형 7은 공통적으로 120 mg/mL의 트라스투주맙, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, HP46을 포함한다. 제형 5~7의 차이는 안정화제 3 (Stabilizer)의 성분으로, 제형 5: 0.04% polysorbate 20, 제형 6: 50mm Lys-Lys, 제형 3: Glycine을 포함한다.
실시예 7. 분광광도계를 이용한 측정
45 ℃에서 14일간 제형 5 내지 제형 7의 제형을 방치하고 단백질 농도 변화를 Beckman사의 분광광도계로 분석하였다. 증류수로 시료의 농도가 0.4 mg/mL되도록 희석한 후, 분광광도계로 280 nm에서 단백질의 흡광도를 측정하였다. 14일간의 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 제형5내지 제형7에서 유의적인 단백질 농도의 변화는 없었다. 하지만, 히알루로니다제의 활성이 45℃에서 급격히 감소하는 현상을 보여 본 실시예에서는 효소 활성을 측정하지 않았다(도 6 참조).
실시예 8. 크기-배제 크로마토그래피를 이용하여 각 제형에서 트라스투주맙의 단량체 비율 조사
크기-배제 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과, 컬럼으로 TSK-gel G3000SWXL (7.8 X 300 mm, 5 μm), TSK guard column (6.0 x 4.0 mm, 7 μm)을 사용하였다. 이동상은 0.25 M Potassium chloride가 포함된 0.2 M potassium phosphate (pH 6.2)이다. 0.5 mL/min의 유속으로 isocratic 분리 모드를 35분간 적용하였다. 시료는 분석 용매로 희석하여 최종 농도가 10 mg/mL 되도록 하였으며, 20 μL의 시료를 HPLC에 주입하였고 280 nm에서 흡광도를 측정하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체의 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 45℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시했을 때, Formulation 5~7의 제형들은 유사한 변화 추이를 보였다. 주요한 변화는 고분자량(High molecular weight, HMW)과 저분자량(Low molecular weight, LMW) 불순물의 증가와 단량체의 감소(약 1.5%)였으며, 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 45℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석에 따른 단백질 안정성은 0.04% polysorbate 20 와 50 mM Lys-Lys, 50 mM glycine 제형이 유사하였다(도 4).
실시예 9. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 WCX 크로마토그래피 분석
WCX 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과 컬럼으로 TSKgel CM-STAT (4.6 x 100 mm, 7μm), TSKgel guard gel CM-STAT (3.2 mm l.D. x 1.5 cm)을 사용하였다. 이동상 A는 10 mM Sodium phosphate (pH 7.5)이고, 이동상 B는 0.1M NaCl이 포함된 10 mM Sodium phosphate (pH 7.2) 이다. 유속 0.8 mL/min로 0~30% 선형 농도구배의 분리 모드를 55분간 적용하여 분석하였다. 시료는 이동상 A로 희석하여 최종 농도가 1.0 mg/mL 되도록 하였으며, 80 μL의 시료를 HPLC에 주입하였고 280 nm에서 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 45 ℃ 가혹 안정성 시험에서 WCX 분석을 실시했을 때, 제형 5 내지 제형 7에서 유사한 변화 추이를 보였다. 특정 변화로는 Acidic variants 상대함량의 증가(14일간 약 30% 변화), Main peak 상대함량의 감소(14일 간 약 44%변화), Basic variants 상대함량의 증가(14일간 약 15% 변화)였으며 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 45℃ 가혹 안정성 시험 중 WCX 분석에 따른 단백질 안정성은 0.04% polysorbate 20, 50 mM 라이실라이신(Lys-Lys), 그리고 50 mM glycine 제형에서 유사하였다(도 5).
실시예 10. 트라스투주맙과 HP46의 피하주사 제형에서 40 ℃와 45℃ 온도에 따른 HP46의 안정성 평가
트라스투주맙의 피하주사 제형에서 HP46의 안정성을 평가하기 위해 트라스투주맙 (120 mg/mL)과 PH20 (200 units/mL)을 혼합하였다. 이 때 사용한 완충액은 20 mM Histidine (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, 0.04% polysorbate 20이었다. 대조시료는 0일차에 효소 활성을 측정하였고, 시험시료는 40℃ 또는 45℃에서 1일간 방치 후 효소 활성을 측정하였다.
허셉틴 피하주사 제형과 트라스투주맙 + HW2 그리고 트라스투주맙 + HP46를 40 ℃에서 1일간 방치 후 히알루로니다제의 활성을 측정하였을 때, 각각 51%, 47%, 94%의 활성을 나타내어 HP46가 40 ℃에서 열 안정성이 높음을 제시하였다(도 6). 또한 허셉틴 피하주사 제형과 트라스투주맙 + HW2 그리고 트라스투주맙 + HP46를 45 ℃에서 1일간 방치 후 히알루로니다제의 활성을 측정하였을 때 허셉틴 피하주사 제형과 트라스투주맙 + HW2는 효소 활성이 소멸하였으나 트라스투주맙 + HP46는 22%의 효소 활성이 잔존하였다(도 6).
실시예 11. 제형 개발
표 8에 표시한 것과 같이 3 종류의 트라스투주맙 피하주사 제형을 제조하였다. 제형 8 내지 제형 10는 공통적으로 120 mg/mL의 트라스투주맙, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine 그리고 PH20 변이체를 포함한다. 제형 8~10의 차이는 비이온성 계면활성제의 농도로 제형 8: 0% polysorbate 20, 제형 9: 0.005% polysorbate 20, 제형 10: 0.04% polysorbate 20을 포함한다.
실시예 12. 분광광도계를 이용한 측정
40 ℃에서 14일간 제형 8 내지 제형 10의 제형을 방치하고 단백질 농도 변화를 Beckman사의 분광광도계로 분석하였다. 시료의 농도가 0.4 mg/mL되도록 증류수로 희석한 후, 분광광도계로 280 nm에서 단백질의 흡광도를 측정하였다. 14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 8 내지 제형 10에서 유의적인 단백질 농도의 차이는 없었다.
실시예 13. 크기-배제 크로마토그래피(size-exclusion chromatography)를 이용한 각 제형에서의 트라스투주맙의 단량체 비율 조사
크기-배제 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과 TSK-gel G3000SWXL (7.8 X 300 mm, 5 μm) 및 TSK guard column (6.0 x 4.0 mm, 7 μm)을 사용하였다. 이동상으로는 0.25 M Potassium chloride가 포함된 0.2 M potassium phosphate (pH 6.2)를 사용하였다. 유속 0.5 mL/min의 등속 (Isocratic) 분리 모드를 적용하여 35분간 분석을 진행하였다. 시료는 분석 용매로 희석하여 최종 농도가 10 mg/mL이 되도록 하였으며, 20 μL의 시료를 HPLC 칼럼에 주입한 후 280 nm에서 칼럼 용출액의 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 40℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시했을 때, 제형 8~10는 유사한 변화 양상을 나타내었다. 주요한 변화는 고분자량(High molecular weight, HMW)과 저분자량(Low molecular weight, LMW) 분해산물의 증가 및 단량체의 감소(약 1.0%미만)이며, 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 40℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석의 결과 polysorbate 20 농도(0~0.04%)에 따른 제형 간 안정성 프로파일에 유의한 차이는 없었다(도 7).
실시예 14. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 단백질의 응집온도 측정
동적 광 산란 (dynamic light scattering, DLS)은 단백질 의약품 분야에서 열에 의한 단백질의 변성 특성을 분석하는데 사용된다. 본 시험에서는 온도 변화에 따른 단백질 분자의 크기 변화를 측정하여 단백질 응집 온도를 산출하기 위한 목적으로 사용하였다. DLS 분석을 위해 Malvern사의 Zetasizer-nano-ZS 기기와 quartz cuvette (ZEN2112)을 사용하였다. 분석 과정에서 온도는 1℃ 간격으로 25℃에서 85℃까지 증가시켰으며, 시료는 각 제형 완충액을 사용하여 1 mg/mL로 희석 후 cuvette에 150 μL의 시료를 Cuvette에 넣어 분석하였다.
Polysorbate 20이 포함되지 않은 제형 8에서 응집온도는 78.3 ℃이었고, 제형 9에서의 응집 온도는 77.3 ℃, 제형 10에서의 응집온도는 77.7 ℃이었다. 실시예 13에서는 polysorbate 20이 포함되지 않더라도 단백질 단량체 비율에는 변화가 없음을 보였고, polysorbate 20이 포함되지 않은 경우와 polysorbate 20이 포함된 경우를 비교한 결과 단백질 간의 응집에서 차이가 없음을 확인하였다. 위 결과는 트라스투주맙의 피하주사 제형에 최소한의 polysorbate 20이 반드시 필요한 요소가 아님을 의미한다(도 8 참조).
실시예 15. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 WCX 크로마토그래피 분석
WCX 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과, 컬럼으로 TSKgel CM-STAT (4.6 x 100 mm, 7μm), TSKgel guard gel CMSTAT(3.2 mm l.D. x 1.5 cm) 등을 사용하였다. 이동상 A는 10 mM sodium phosphate (pH 7.5)이고, 이동상 B는 0.1M NaCl이 포함된 10 mM sodium phosphate (pH 7.2)이다. 유속 0.8 mL/min로 0~30% 이동상 B 선형 농도구배를 기하며 55분간 분석을 진행하였다. 시료는 이동상 A로 희석하여 최종 농도가 1.0 mg/mL 되도록 하였으며, 80 μL의 시료를 HPLC에 주입한 후 280 nm에서 칼럼 용출액의 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 WCX 분석을 실시했을 때, 제형 8 내지 제형 10에서 유사한 변화 추이를 보였다. 특정 변화로는 acidic variants 상대함량의 증가(14일간 약 10% 변화), Main peak 상대함량의 감소(14일 간 약 40%변화), basic variants 상대함량의 증가(14일간 약 300% 변화)였으며 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 40 ℃ 가혹 안정성 시험 중 WCX 분석에서는 polysorbate 20 (0~0.04%)에 따른 단백질의 안정성은 유사하였다(도 9).
실시예 16. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 효소 활성 측정
효소 활성을 측정하는 Turbidimetric assay 방법은 반응 용액에 잔존하는 히알루론산이 산성화된 알부민(BSA)과 결합하여 응집체를 형성하는 정도를 흡광도로 측정하는 방법으로, PH20에 의해 히알루론산이 가수분해되면 알부민과 결합하는 양이 감소하여 흡광도가 감소한다. 표준품으로 BTH (Sigma)를 1, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 50, 60 unit/mL 되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 정제된 PH20 변이체 시료를 enzyme diluent buffer (20 mM Tris·HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin)로 100X, 300X, 600X, 1200X, 2400X 되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 새로운 튜브에 3 mg/mL인 히알루론산 용액을 농도가 0.3 mg/mL 되게 10배 희석하여 각 튜브의 부피가 180 μL가 되게 한다. 희석한 히알루론산 용액에 히알루로니다제가 포함된 시료를 60 μL 넣고 혼합하여 37℃에서 45분간 반응시킨다. 반응이 끝나면 96-well plate에 반응시킨 효소 50 μL와 acidic albumin solution 250 μL를 각 well에 넣고 10분간 진탕한 후 600nm에서 분광 광도계로 흡광도를 측정한다.
14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 활성분석을 실시했을 때, Polysorbate 20의 농도가 높을수록 시간이 지남에 따라 활성 감소 폭이 더 크게 나타남을 확인하였다(도 10).
실시예 17. 제형 개발
표 9에 기재된 바와 같이 3 종류의 트라스투주맙 피하주사 제형을 제조하였다. 제형 11 내지 제형 13은 공통적으로 120 mg/mL의 트라스투주맙, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210 mM trehalose, 10 mM methionine, PH20 변이체를 포함한다. 제형 11~13의 차이는 비이온성 계면활성제의 농도로 제형 11: 0% polysorbate 80, 제형 12: 0.005% polysorbate 80, 제형 13: 0.04% polysorbate 80을 포함한다.
14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시했을 때, 제형 11~13은 유사한 변화 양상을 나타내었다. 주요한 변화는 고분자량(High molecular weight, HMW)과 저분자량(Low molecular weight, LMW) 분해산물의 증가 및 단량체의 감소(약 1.0% 미만)였으며, 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석의 결과 polysorbate 80 농도(0~0.04%)에 따른 제형 간 안정성 프로파일에 유의한 차이는 없었다(도 11).
실시예 18. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 WCX 크로마토그래피 분석
WCX 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과, 컬럼으로 TSKgel CM-STAT (4.6 x 100 mm, 7μm), TSKgel guard gel CMSTAT (3.2 mm l.D. x 1.5 cm) 등을 사용하였다. 이동상 A는 10 mM sodium phosphate (pH 7.5)이고, 이동상 B는 0.1M NaCl이 포함된 10 mM sodium phosphate (pH 7.2)이다. 유속 0.8 mL/min로 0~30% 이동상 B 선형 농도구배를 기하며 55분간 분석을 진행하였다. 시료는 이동상 A로 희석하여 최종 농도가 1.0 mg/mL 되도록 하였으며, 80 μL의 시료를 HPLC에 주입한 후 280 nm에서 칼럼 용출액의 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 트라스투주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 WCX 분석을 실시했을 때, 제형 11 내지 제형 13에서 유사한 변화 추이를 보였다. 특정 변화로는 acidic variants 상대함량의 증가(14일간 약 10% 변화), Main peak 상대함량의 감소(14일 간 약 40%변화), basic variants 상대함량의 증가(14일간 약 300% 변화)였으며 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 40 ℃ 가혹 안정성 시험 중 WCX 분석에서는 polysorbate 80 (0~0.04%)에 따른 단백질의 안정성은 유사하였다(도 12).
실시예 19. 트라스투주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 효소 활성 측정
효소 활성을 측정하는 Turbidimetric assay 방법은 반응 용액에 잔존하는 히알루론산이 산성화된 알부민(BSA)과 결합하여 응집체를 형성하는 정도를 흡광도로 측정하는 방법으로, PH20에 의해 히알루론산이 가수분해되면 알부민과 결합하는 양이 감소하여 흡광도가 감소한다. 표준품으로 BTH(Sigma)를 1, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 50, 60 unit/mL되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 정제된 단백질 샘플을 enzyme diluent buffer (20 mM Tris·HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin)로 100X, 300X, 600X, 1200X, 2400X 되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 새로운 튜브에 3 mg/mL인 히알루론산 용액을 농도가 0.3 mg/mL 되게 10배 희석하여 각 튜브의 부피가 180 μL가 되게 한다. 희석한 히알루론산 용액에 히알루로니다제가 포함된 시료를 60 μL 넣고 혼합하여 37℃에서 45분간 반응시킨다. 반응이 끝나면 96-well plate에 반응시킨 효소 50 μL와 acidic albumin solution 250 μL를 각 well에 넣고 10분간 진탕한 후 600nm에서 분광 광도계로 흡광도를 측정한다.
14일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 활성분석을 실시했을 때, Polysorbate 80의 농도가 높을수록 시간이 지남에 따라 활성 감소 폭이 더 크게 나타남을 확인하였다(도 13).
실시예 20 제형 개발
표 10에 기재된 바와 같이 3 종류의 리툭시맙 제형을 제조하였다. 제형 14 내지 제형 16은 공통적으로 120 mg/mL의 리툭시맙, 20 mM histidine/histidine-HCl (pH 5.5), 210mM Trehalose, 10 mM methionine, PH20 변이체를 포함한다. 제형 14~16의 차이는 비이온성 계면활성제의 농도로 제형 1: 0% polysorbate 80, 제형 2: 0.005% polysorbate 80, 제형 3: 0.06% polysorbate 80을 포함한다.
7일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시했을 때, 제형 14~16은 유사한 변화 양상을 나타내었다. 주요한 변화는 고 분자량(High molecular weight, HMW)과 저 분자량(Low molecular weight, LMW) 분해산물의 증가 및 단량체의 감소(약 1.0% 미만)였으며, 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석의 결과 polysorbate 80 농도(0~0.06%)에 따른 제형 간 안정성 프로파일에 유의한 차이는 없었다(도 14).
실시예 21 리툭시맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 효소 활성 측정
효소 활성을 측정하는 Turbidimetric assay 방법은 반응 용액에 잔존하는 히알루론산이 산성화된 알부민(BSA)과 결합하여 응집체를 형성하는 정도를 흡광도로 측정하는 방법으로, PH20에 의해 히알루론산이 가수분해되면 알부민과 결합하는 양이 감소하여 흡광도가 감소한다. 표준품으로 BTH(Sigma)를 1, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 50, 60 unit/mL되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 정제된 단백질 샘플을 enzyme diluent buffer (20 mM Tris·HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin)로 100X, 300X, 600X, 1200X, 2400X 되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 새로운 튜브에 3 mg/mL인 히알루론산 용액을 농도가 0.3 mg/mL 되게 10배 희석하여 각 튜브의 부피가 180 μL가 되게 한다. 희석한 히알루론산 용액에 히알루로니다제가 포함된 시료를 60 μL 넣고 혼합하여 37℃에서 45분간 반응시킨다. 반응이 끝나면 96-well plate에 반응시킨 효소 50 μL와 acidic albumin solution 250 μL를 각 well에 넣고 10분간 진탕한 후 600nm에서 분광 광도계로 흡광도를 측정한다.
7일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 활성분석을 실시했을 때, Polysorbate 80의 농도가 높을수록 시간이 지남에 따라 활성 감소 폭이 더 크게 나타남을 확인하였다(도 15).
실시예 22 Polysorbate를 포함하지 않는 상용 제품의 제형에서 효소 활성 측정
표 11에 기재된 바와 같이 2 종류의 상용 리툭시맙 제형을 제조하였다. 제형 17은 상용 피하주사 제형 버퍼이며, 제형 18은 상용 정맥주사 제형 버퍼이다. 각각 120, 100 mg/mL의 리툭시맙과 PH20 변이체를 포함하지만 상용 제품의 제형과 다르게 Polysorbate 80을 포함하지 않는다.
효소 활성을 측정하는 Turbidimetric assay 방법은 반응 용액에 잔존하는 히알루론산이 산성화된 알부민(BSA)과 결합하여 응집체를 형성하는 정도를 흡광도로 측정하는 방법으로, PH20에 의해 히알루론산이 가수분해되면 알부민과 결합하는 양이 감소하여 흡광도가 감소한다. 표준품으로 BTH(Sigma)를 1, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 50, 60 units/mL되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 정제된 단백질 샘플을 enzyme diluent buffer (20 mM Tris·HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin)로 100X, 300X, 600X, 1200X, 2400X 되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 새로운 튜브에 3 mg/mL인 히알루론산 용액을 농도가 0.3 mg/mL 되게 10배 희석하여 각 튜브의 부피가 180 μL가 되게 한다. 희석한 히알루로니다제 용액에 효소를 60 μL 넣고 혼합하여 37 ℃에서 45분간 반응시킨다. 반응이 끝나면 96-well plate에 반응시킨 효소 50 μL와 acidic albumin solution 250 μL를 각 well에 넣고 10분간 진탕한 후 600 nm에서 분광 광도계로 흡광도를 측정한다.
6일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 활성분석을 실시했을 때, Polysorbate 80을 포함하지 않는 제형에서도 활성이 높게 유지되며 특히 제형 18에서 높게 유지되는 것을 확인할 수 있었다(도 16).
실시예 23: 제형 개발
표 12에 표시한 것과 같이 4 종류의 펨브롤리주맙 피하주사 제형을 제조하였다. 제형 19, 20, 21은 공통적으로 25 mg/mL의 펨브롤리주맙을 포함하며 10 mM histidine (pH 5.5), 7% Sucrose, 10 mM methionine, PH20 변이체로 구성한다. 제형 19, 20, 21의 차이는 비이온성 계면활성제의 농도로 제형 19: 0% polysorbate 80, 제형 20: 0.005% polysorbate 80, 제형 21: 0.02% polysorbate 80을 포함한다. 제형 22의 경우 25 mg/mL의 펨브롤리주맙을 포함하며 10 mM histidine (pH 5.5), 210 mM Trehalose, 10 mM Methionine, 0.02% Polysorbate80, PH20 변이체로 구성한다.
실시예 24. 분광광도계를 이용한 측정
40 ℃에서 7일간 제형 19, 20, 21, 22의 제형을 방치하고 단백질 농도 변화를 Beckman사의 분광광도계로 분석하였다. 시료의 농도가 0.4 mg/mL되도록 증류수로 희석한 후, 분광광도계로 280 nm에서 단백질의 흡광도를 측정하였다.
7일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 제형 19 내지 제형 22에서 유의한 단백질 농도의 차이는 없었다.
실시예 25. 크기-배제 크로마토그래피(size-exclusion chromatography)를 이용한 각 제형에서의 펨브롤리주맙의 단량체 비율 조사
크기-배제 크로마토그래피 분석을 위해 Shimadzu Prominence사의 HPLC 시스템과 TSK-gel G3000SWXL (7.8 X 300 mm, 5 μm) 및 TSK guard column (6.0 x 4.0 mm, 7 μm)을 사용하였다. 이동상으로는 0.25 M Potassium chloride가 포함된 0.2M potassium phosphate (pH 6.2)를 사용하였다. 유속 0.5 mL/min의 등속 (Isocratic) 분리 모드를 적용하여 35분간 분석을 진행하였다. 시료는 분석 용매로 희석하여 최종 농도가 10 mg/mL이 되도록 하였으며, 20 μL의 시료를 HPLC 칼럼에 주입한 후 280 nm에서 칼럼 용출액의 흡광도를 기록하였다. HPLC 크로마토그램에서 펨브롤리주맙의 단량체 비율을 계산하고 그래프로 나타내었다.
7일간의 40 ℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석을 실시했을 때, 제형 19, 20, 21, 22은 유사한 변화 양상을 나타내었다. 고 분자량(High molecular weight, HMW)과 저 분자량(Low molecular weight, LMW) 분해산물의 변화 양상에서 제형에 따른 차이는 유의하지 않았다. 결론적으로 40℃ 가혹 안정성 시험에서 크기-배제 크로마토그래피 분석의 결과 제형 19, 20, 21, 22에서 유의할 만한 차이는 없었고, 당 종류에 의한 차이도 없었다 (도 17). 이 결과는 앞선 실시예의 트라스투주맙과 리툭시맙의 결과와 일치하였다.
실시예 26. 펨브롤리주맙과 HP46이 포함된 제형에 대한 효소 활성 측정
효소 활성을 측정하는 Turbidimetric assay 방법은 반응 용액에 잔존하는 히알루론산이 산성화된 알부민(BSA)과 결합하여 응집체를 형성하는 정도를 흡광도로 측정하는 방법으로, PH20에 의해 히알루론산이 가수분해되면 알부민과 결합하는 양이 감소하여 흡광도가 감소한다. 표준품으로 BTH (Sigma)를 1, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 30, 50, 60 units/mL되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 정제된 단백질 샘플을 enzyme diluent buffer (20 mM Tris·HCl, pH 7.0, 77 mM NaCl, 0.01% (w/v) bovine serum albumin)로 100X, 300X, 600X, 1200X, 2400X 되게 희석하여 각 튜브에 준비한다. 새로운 튜브에 3 mg/mL인 히알루론산 용액을 농도가 0.3 mg/mL 되게 10배 희석하여 각 튜브의 부피가 180 μL가 되게 한다. 희석한 히알루로니다제 용액에 효소를 60 μL 넣고 혼합하여 37 ℃에서 45분간 반응시킨다. 반응이 끝나면 96-well plate에 반응시킨 효소 50 μL와 acidic albumin solution 250 μL를 각 well에 넣고 10분간 진탕한 후 600 nm에서 분광 광도계로 흡광도를 측정한다.
7일간의 40℃ 가혹 안정성 시험에서 활성분석을 실시했을 때, Polysorbate 80의 농도가 높을수록 시간이 지남에 따라 활성 감소 폭이 약간 크게 나타남을 확인하였다. 동일한 Polysorbate 80이 포함되어 있을 때, Sucrose가 포함된 제형 보다는 Trehalose가 포함된 제형에서 활성 감소 폭이 더 작게 나타남을 확인하였다. (도 18)
실시예 27. HP46과 야생형 HW2의 pH 활성 프로파일
HP46과 야생형 HW2의 pH 활성 프로파일을 확인하는 실험을 위하여 Microturbidimetric assay 방법을 이용하였다. 기질인 히알루론산을 용해하는 히알루로산 완충액과 효소를 희석하는 효소 완충액을 pH 별로 준비하였다.
효소와 기질의 반응을 위하여 총 3개의 96 well plate를 준비하고, A, B, C라고 정하여 시험을 수행하였다.
히알루론산 완충액에서 pH 4.0, 4.5, 5.0의 범위는 20 mM Acetic acid, 70 mM NaCl를 이용하여 조제하였고, pH 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 8.0의 범위는 20 mM Sodium phosphate, 70 mM NaCl을 이용하여 조제하였다. 준비된 각각의 히알루론산 완충액 10 mL에 20 mg의 히알루론산을 용해시켜 최종 히알루론산 기질용액을 준비하고 pH 별로 준비된 히알루론산 완충액으로 각각을 희석하여 0.1, 0.25, 0.45, 0.7 mg/mL 농도가 되도록 500 μL씩 준비하여, A번의 96 well plate에 100 μL씩 분주하였다. 희석하여 농도별로 준비된 히알루론산 완충액은 히알루론산 농도를 측정하기 위한 검량곡선으로 사용되었다.
효소 완충액에서 pH 4.0, 4.5, 5.0의 범위는 20 mM Acetic acid, 0.01%(w/v) BSA, 70 mM NaCl를 이용하여 조제하였고 pH 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 8.0의 범위는 20 mM Sodium phosphate, 0.01%(w/v) BSA, 70 mM NaCl을 이용하여 조제하였다.
HP46과 야생형 HW2 효소를 각 pH별로 준비된 효소 완충액으로 10 units/mL이 되도록 희석하여 B번의 96 well plate에 50 μL씩 분주하였다.
A번의 96 well plate에서 B번의 96 well plate로 50μL씩 옮겨 담고, 37℃ shaking incubator에서 45분간 반응시켰다. 반응이 종료되기 15분 전 산성 알부민 용액을 200 μL씩 C번의 96 well plate에 분주하여 준비하고, 효소 기질반응이 종료되면 B번의 96 well plate에서 40 μL씩 C번의 96 well plate에 옮겨 20분간 반응시켰다. 20분이 지나면 600 nm에서 흡광도를 측정하고, 효소 기질 반응 후 남아있는 히알루론산의 양을 계산하여 pH 별 효소의 활성 프로파일을 완성하였다 (도 19).
실시예 28. Sprague-Dawley 랫트에서 허셉틴 피하주사 제형 및 트라스투주맙과 HP46을 이용한 약물동태학 시험.
트라스투주맙과 HP46의 피하주사 제형이 허셉틴의 피하주사 제형과 동등한 약물동태학 특성을 나타내는지를 알아보기 위해 9주령의 Sprague-Dawley 랫트를 이용하여 시험을 하였다. 투여한 허셉틴과 트라스투주맙의 양은 랫트 체중 대비 18 mg/kg이고, 허셉틴 피하주사 제형에 포함된 rHuPH20은 100 U이고, HP46 또한 동일한 100 U이다. 약물동태학시험에서 트라스투주맙과 HP46은 허셉틴 피하주사 제형과 동일한 Area Under the Curve (AUC)를 나타내었다 (도 20).
본 발명에 따른 약학 조성물은 피하 투여(subcutaneous injection)를 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 매우 안정하여 약물, 바람직하게는 항체 의약품 등과, PH20 변이체의 활성이 오랜 기간 유지될 수 있으므로, 피하주사 제형의 생산 비용뿐만 아니라 의료 비용 절감에도 기여할 수 있으며, 환자의 편의성 측면에서도 매우 유리한 장점을 가진다.
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<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 509
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 1
Met Gly Val Leu Lys Phe Lys His Ile Phe Phe Arg Ser Phe Val Lys
1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Ser Gln Ile Val Phe Thr Phe Leu Leu Ile Pro Cys
20 25 30
Cys Leu Thr Leu Asn Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro
35 40 45
Phe Leu Trp Ala Trp Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe
50 55 60
Asp Glu Pro Leu Asp Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg
65 70 75 80
Ile Asn Ala Thr Gly Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu
85 90 95
Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly
100 105 110
Gly Ile Pro Gln Lys Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys
115 120 125
Lys Asp Ile Thr Phe Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val
130 135 140
Ile Asp Trp Glu Glu Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro
145 150 155 160
Lys Asp Val Tyr Lys Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn
165 170 175
Val Gln Leu Ser Leu Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe
180 185 190
Glu Lys Ala Gly Lys Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys
195 200 205
Leu Leu Arg Pro Asn His Leu Trp Gly Tyr Tyr Leu Phe Pro Asp Cys
210 215 220
Tyr Asn His His Tyr Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn
225 230 235 240
Val Glu Ile Lys Arg Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser
245 250 255
Thr Ala Leu Tyr Pro Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val
260 265 270
Ala Ala Thr Leu Tyr Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val
275 280 285
Ser Lys Ile Pro Asp Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr
290 295 300
Arg Ile Val Phe Thr Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu
305 310 315 320
Leu Val Tyr Thr Phe Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile
325 330 335
Val Ile Trp Gly Thr Leu Ser Ile Met Arg Ser Met Lys Ser Cys Leu
340 345 350
Leu Leu Asp Asn Tyr Met Glu Thr Ile Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn
355 360 365
Val Thr Leu Ala Ala Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln
370 375 380
Gly Val Cys Ile Arg Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu
385 390 395 400
Asn Pro Asp Asn Phe Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr
405 410 415
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Phe Tyr Cys Ser Cys Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp
435 440 445
Val Lys Asp Thr Asp Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys
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Ile Asp Ala Phe Leu Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile
465 470 475 480
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485 490 495
Ser Ile Leu Phe Leu Ile Ile Ser Ser Val Ala Ser Leu
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<220>
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1 5 10 15
Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 3
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1 5 10 15
Tyr Ser
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<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 4
Met Ala Ala His Leu Leu Pro Ile Cys Ala Leu Phe Leu Thr Leu Leu
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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1 5 10 15
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Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
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Asn Asp Asp Leu Ser Trp Leu Trp Asn Glu Ser Thr Ala Leu Tyr Pro
210 215 220
Ser Ile Tyr Leu Asn Thr Gln Gln Ser Pro Val Ala Ala Thr Leu Tyr
225 230 235 240
Val Arg Asn Arg Val Arg Glu Ala Ile Arg Val Ser Lys Ile Pro Asp
245 250 255
Ala Lys Ser Pro Leu Pro Val Phe Ala Tyr Thr Arg Ile Val Phe Thr
260 265 270
Asp Gln Val Leu Lys Phe Leu Ser Gln Asp Glu Leu Val Tyr Thr Phe
275 280 285
Gly Glu Thr Val Ala Leu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ile Trp Gly Thr
290 295 300
Trp Glu Asn Thr Arg Thr Lys Glu Ser Cys Gln Ala Ile Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Met Asp Thr Thr Leu Asn Pro Tyr Ile Ile Asn Val Thr Leu Ala Ala
325 330 335
Lys Met Cys Ser Gln Val Leu Cys Gln Glu Gln Gly Val Cys Ile Arg
340 345 350
Lys Asn Trp Asn Ser Ser Asp Tyr Leu His Leu Asn Pro Asp Asn Phe
355 360 365
Ala Ile Gln Leu Glu Lys Gly Gly Lys Phe Thr Val Arg Gly Lys Pro
370 375 380
Thr Leu Glu Asp Leu Glu Gln Phe Ser Glu Lys Phe Tyr Cys Ser Cys
385 390 395 400
Tyr Ser Thr Leu Ser Cys Lys Glu Lys Ala Asp Val Lys Asp Thr Asp
405 410 415
Ala Val Asp Val Cys Ile Ala Asp Gly Val Cys Ile Asp Ala Phe Leu
420 425 430
Lys Pro Pro Met Glu Thr Glu Glu Pro Gln Ile Phe Tyr Asn Ala Ser
435 440 445
Pro
<210> 50
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 50
Phe Arg Ala Pro Pro Val Ile Pro Asn Val Pro Phe Leu Trp Ala Trp
1 5 10 15
Asn Ala Pro Ser Glu Phe Cys Leu Gly Lys Phe Asp Glu Pro Leu Asp
20 25 30
Met Ser Leu Phe Ser Phe Ile Gly Ser Pro Arg Ile Asn Ala Thr Gly
35 40 45
Gln Gly Val Thr Ile Phe Tyr Val Asp Arg Leu Gly Tyr Tyr Pro Tyr
50 55 60
Ile Asp Ser Ile Thr Gly Val Thr Val Asn Gly Gly Ile Pro Gln Lys
65 70 75 80
Ile Ser Leu Gln Asp His Leu Asp Lys Ala Lys Lys Asp Ile Thr Phe
85 90 95
Tyr Met Pro Val Asp Asn Leu Gly Met Ala Val Ile Asp Trp Glu Glu
100 105 110
Trp Arg Pro Thr Trp Ala Arg Asn Trp Lys Pro Lys Asp Val Tyr Lys
115 120 125
Asn Arg Ser Ile Glu Leu Val Gln Gln Gln Asn Val Gln Leu Ser Leu
130 135 140
Thr Glu Ala Thr Glu Lys Ala Lys Gln Glu Phe Glu Lys Ala Gly Lys
145 150 155 160
Asp Phe Leu Val Glu Thr Ile Lys Leu Gly Lys Leu Leu Arg Pro Asn
165 170 175
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180 185 190
Lys Lys Pro Gly Tyr Asn Gly Ser Cys Phe Asn Val Glu Ile Lys Arg
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210 215 220
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305 310 315 320
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325 330 335
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355 360 365
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Hyal1
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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Cys Val Arg Arg Thr Ser His Pro Lys Ala Leu Leu Leu Leu Asn Pro
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Lys Cys Arg Cys Tyr Pro Gly Trp Gln Ala Pro Trp Cys Glu Arg Lys
420 425 430
Ser Met Trp
435
Claims (33)
- (a) 단백질 의약품(protein drugs), 항체(antibody), 소분자 화합물(small molecules), 앱타머(aptamer), RNAi, antisense 및 세포 치료제로 구성된 군에서 선택된 약물; 및
(b) PH20 변이체를 포함하고,
상기 PH20 변이체는 서열번호 1의 서열을 갖는 야생형 PH20에 있어, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 추가적으로 T341S, L342W, S343E, I344N 및 N363G로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 다음의 군 중 어느 하나의 아미노산 치환을 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물:
(a) T341S, L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T;
(b) L342W, S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T;
(c) M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D, I361T, 및 N363G
(d) I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T; 및
(e) S343E, I344N, M345T, S347T, M348K, K349E, L352Q, L353A, L354I, D355K, N356E, E359D 및 I361T. - 제1항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 PH20 변이체는 추가적으로
N-말단의 G2 내지 P42로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기 앞에서 절단; 또는
C-말단의 V455 내지 L509로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 아미노산 잔기 다음에서 절단된 것을 특징으로 피하 투여용 주사 제형 조성물. - 삭제
- 제12항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 N-말단의 L36, N37, F38, R39, A40, P41 또는 P42 잔기 앞에서 절단되어 일부 아미노산 잔기가 결실된 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 삭제
- 제12항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 C-말단의 V455 내지 S490로 구성된 군에서 선택된 아미노산 잔기 다음에서 절단되어 일부 아미노산 잔기가 결실된 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 C-말단의 V455, C458, D461, C464, I465, D466, A467, F468, K470, P471, P472, M473, E474, T475, E476, P478, I480, Y482, A484, P486, T488 또는 S490 잔기 다음에서 절단되어 일부 아미노산 잔기가 결실된 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제1항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 N-말단의 1 내지 35 아미노산 잔기 위치에 인간 Hyaluronidase-1(Hyal1), 인간 성장호르몬 또는 인간 혈청 알부민 유래의 신호 펩티드가 치환되는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제1항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 서열번호 5, 7 내지 서열번호 50의 아미노산 서열로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 PH20 변이체는 서열번호 44의 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 단백질 의약품은 수용성 수용체 또는 수용성 수용체와 Fc 융합 단백질인 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 4-1BB, 인테그린 (integrin), 아밀로이드 베타 (amyloid beta), 안지오포에틴, 안지오포에틴 유사물질3, B세포활성인자 (B-cell activating factor, BAFF), B7-H3, 보체5 (complement 5), CCR4, CD3, CD4, CD6, CD11a, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD52, CD62, CD79b, CD80, CGRP, 클라우딘18 (Claudin-18), 보체요소 D (complement factor D), CTLA4, DLL3, EGF 수용체, 혈우병인자, Fc 수용체, FGF23, 폴레이트 (folate) 수용체, GD2, GM-CSF, HER2, HER3, 인터페론 수용체, 인터페론 감마, IgE, IGF-1 수용체, 인터루킨1, 인터루킨2 수용체, 인터루킨4 수용체, 인터루킨5, 인터루킨5 수용체, 인터루킨6, 인터루킨6 수용체, 인터루킨7, 인터루킨12/23, 인터루킨13, 인터루킨17A, 인터루킨17 수용체A, 인터루킨31 수용체, 인터루킨36 수용체, LAG3, LFA3, NGF, PVSK9, PD-1, PD-L1, RANK-L, SLAMF7, 조직인자 (Tissue factor), TNF, VEGF 및 vWF로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 항원과 결합하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 유토밀루맙 (Utomilumab), 나탈리주맙 (Natalizumab), 에트롤리주맙 (Etrolizumab), 베돌리주맙 (Vedolizumab), 비마그루맙 (Bimagrumab), 바피네우주맙 (Bapineuzumab), 크레네주맙(Crenezumab), 솔라네주맙 (Solanezumab), 아두카누맙 (Aducanumab), 간테네루맙 (Gantenerumab), AMG 780, MEDI 3617, 네스바쿠맙 (Nesvacumab), 바누씨주맙 (Vanucizumab), 에비나쿠맙 (Evinacumab), 타발루맙(Tabalumab), 라나루맙 (Lanalumab), 베리무맙 (Belimumab), 옴부르타맙 (omburtamab), 라불리주맙 (Ravulizumab), 에쿨리주맙 (Eculizumab), 모가물리주맙 (Mogamulizumab), 오텔릭시주맙 (Otelixizumab), 테플리주맙 (Teplizumab), 무로모납 (Muromonab), 테벤타프스프 (Tebentafusp), 블리나두모맙 (Blinatumoma), REGN1979, 이발리주맙 (Ibalizumab), 자놀리무맙 (Zanolimumab), 이톨리주맙 (Itolizumab), 에팔리주맙 (Efalizumab), 이네빌리주맙 (Inebilizumab), 타파시타맙 (Tafasitamab), 론카스툭시맙 테시린 (Loncastuximab tesirine), 오크렐리주맙 (Ocrelizumab), 우블리툭시맙 (Ublituximab), 오비누투주맙 (Obinutuzumab), 오파투무맙 (Ofatumumab), 리툭시맙 (Rituximab), 토시투모맙 (Tositumomab), 이브리투모맙 티욱세탄 (Ibritumomab tiuxetan), 에프라투주맙 (Epratuzumab), 이노투주맙 오조가마이신 (Inotuzumab ozogamicin), 목세투모맙 파수도톡스 (Moxetumomab pasudotox), 브렌툭시맙 베도틴 (Brentuximab vedotin), 바다스툭시맙 탈리닌 (Vadastuximab talirine), 젬투주맙 오조가마이신 (Gemtuzumab ozogamicin), 다라투무맙 (Daratumumab), 이사툭시맙 (Isatuximab), 알렘투주맙 (Alemtuxumab), 크리잔리주맙 (Crizanlizumab), 폴라투주맙 베도틴 (Polatuzumab vedotin), 갈릭시맙 (Galiximab), 티네주맙 (Eptinezumab), 프레마네주맙 (Fremanezumab), 갈카네주맙 (Galcanezumab), 에레누맙 (Erenumab), 졸베툭시맙 (Zolbetuximab), 람팔리주맙 (Lampalizumab), 트레멜리무맙 (Tremelimumab), 잘리프렐리맙 (Zalifrelimab), 이플리무맙 (Ipilimumab), 로발피투주맙 테시린 (Rovalpituzumab tesirine), 세툭시맙 (Cetuximab), 데파툭시주맙 (Depatuxizumab), 잘루투무맙 (Zalutumumab), 네시투무맙 (Necitumumab), 파니투무맙 (Panitumumab), 에미시주맙 (Emicizumab), 니포칼리맙 (Nipocalimab), 로잔놀릭시주맙 (Rozanolixizumab), 부로스맙 (Burosumab), 팔레투주맙 (Farletuzumab), 미르베툭시맙 소랍탄신 (Mirvetuximab soravtansine), 디누툭시맙 (Dinutuximab), 낙시타맙 (Naxitamab), 오틸리맙 (Otilimab), 마르게툭시맙 (Margetuximab), 페르투주맙 (Pertuzumab), 트라스투주맙 (Trastuzumab), 트라수투주맙 데룩테칸 (Trastuzumab deruxtecan), 트라수투주맙 엠탄신 (Trastuzumab emtansine), 트라수투주맙 두오카르마진 (Trastuzumab duocarmazine), 파트리투맙 (Patritumab), 아니프롤루맙 (Anifrolumab), 에마팔루맙 (Emapalumab), 리겔리주맙 (Ligelizumab), 오말리주맙 (Omalizumab), 달로투주맙 (Dalotuzumab), 피기투무맙 (Figitumumab), 테프로투무맙 (Teprotumumab), 게보키주맙 (Gebokizumab), 카나키누맙(Canakinumab), 다클리주맙 (Daclizumab), 바실릭시맙(Basiliximab), 두필루맙 (Dupilumab), 메폴리주맙 (Mepolizumab), 레슬리주맙 (Reslizumab), 벤랄리주맙 (Benralizumab), 클라자키주맙 (Clazakizumab), 올로키주맙 (Olokizumab), 시루쿠맙 (Sirukumab), 실툭시맙 (Siltuximab), 사릴루맙 (Sarilumab), 사트랄리주맙 (Satralizumab), 토실리주맙 (Tocilizumab), REGN88, 세쿠키누맙 (Secukinumab), 우스테키누맙 (Ustekinumab), 브리아키누맙 (Briakinumab), 레브리키주맙 (Lebrikizumab), 트랄로키누맙 (Tralokinumab), 익세키주맙 (Ixekizumab), 비메키주맙 (Bimekizumab), 브로달루맙 (Brodalumab), 브라지쿠맙 (Brazikumab), 구셀쿠맙 (Guselkumab), 리산키주맙 (Risankizumab), 틸드라키주맙 (Tildrakizumab), 미리키주맙 (Mirikizumab), 네몰리주맙 (Nemolizumab), 스페솔리맙 (Spesolimab), 렐라틀리맙 (Relatlimab), 나르소플리맙 (Narsoplimab), 파시누맙 (Fasinumab), 타네주맙 (Tanezumab), 알리로쿠맙 (Alirocumab), 에볼로쿠맙 (Evolocumab), 보코시주맙 (Bococizumab), 발스틸리맙 (Balstilimab), 캄렐리주맙 (Camrelizumab), 쎄미플리맙 (Cemiplimab), 도스탈리맙 (Dostarlimab), 프롤골리맙 (Prolgolimab ), 신틸리맙 (Sintilimab), 스파르탈리주맙 (Spartalizumab), 티슬레리주맙 (Tislelizumab), 니볼루맙 (Nivolumab), 아테졸리주맙 (Atezolizumab), 아벨루맙 (Avelumab), 엔바폴리맙 (Envafolimab), 둘발루맙 (Durvalumab), 빈트라푸스프 알파 (Bintrafusp alpha), 데노수맙 (Denosumab), 엘로투주맙 (Elotuzumab), 콘시주맙 (Concizumab), 말스타시맙 (Marstacimab), 인플릭시맙 (Infliximab), 아달리무맙 (Adalimumab), 골리무맙 (Golimumab), 세르톨리주맙 페골 (Certolizumab pegol), 오조랄리주맙 (Ozoralizumab), 브롤루시주맙 (Brolucizumab), 라니비주맙 (Ranibizumab), 베바시주맙 (Bevacizumab), 파리시맙 (Faricimab), 라무시루맙 (Ramucirumab) 및 카플라시주맙 (Caplacizumab)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 수용성 수용체 또는 수용성 수용체와 Fc 융합 단백질에 포함되는 수용성 수용체는 TNF-α 수용성 수용체, VEGF 수용성 수용체, CTLA-4, 인터루킨1 수용성 수용체 및 LFA3 수용성 수용체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제25항에 있어서, 상기 수용성 수용체와 Fc의 융합 단백질은 에타너셉트(Etanercept), 아플리버셉트(Aflibercept), 아바타셉트 (Abatacept), 벨라다셉트(Belatacept), 릴로나셉트 (Rilonacept) 및 알레파셉트 (Alefacept)로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제1항에 있어서, 완충제, 안정화제 및 계면활성제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 완충제는 말산염 (malate), 폼산염 (formate), 시트르산염 (citrate), 아세테이트 (acetate), 프로피오네이트 (propionate), 피리딘 (pyridine), 피페라진 (piperazine), 카코딜산 (cacodylate), 석신산 (succinate), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 (2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid, MES), 히스티딘 (histidine), 트리스 (Tris), 비스-트리스 (bis-Tris), 인산염 (phosphate), 에탄올아민 (ethanolamine), 탄산염 (carbonate), 2-에테인술폰산 (piperazine-N,N′-bis(2-ethanesulfonic acid), PIPES), 이미다졸 (imidazole), 비스-트리스 프로판 (BIS-TRIS propane), BES (N,N-bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonic acid), MOPS (3-(N-morpholino) propanesulfonic acid), HEPES (Hydroxyethyl piperazine Ethane Sulfonic acid), 피로인산염(pyrophosphate), 및 트리에탄올아민 (triethanolamine)으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 완충제이고;
상기 안정화제는 탄수화물, 당류 또는 이들의 수화물, 당알콜류 또는 이들의 수화물 및 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이며;
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-소르비탄 지방산, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 나트륨 도데실 설페이트(SDS)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 비이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물. - 제28항에 있어서, 상기 탄수화물, 당류 또는 당알콜류는 트레할로스 또는 그의 수화물, 수크로스, 사카린, 글리세롤, 에리스톨, 트레이톨, 자일리톨, 아라비톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 아이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 폴리글리시톨, 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 하이드로옥실프로필 사이클로덱스트린(Hydroxypropyl Beta-cyclodextrin)및 글루코스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이고,
상기 아미노산은 글루타민, 글루탐산, 글라이신, 라이신, 라이실라이신, 류신, 메치오닌, 발린, 세린, 셀레노메치오닌, 시트룰린, 아르지닌, 아스파라진, 아스파트산, 오르니틴, 아이소류신, 타우린, 테아닌, 트레오닌, 트립토판, 타이로신, 페닐알라닌, 프롤린, 피롤라이신, 히스티딘 및 알라닌으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물. - 제27항에 있어서, pH 5.5 ± 2.0의 히스티딘 완충액, 트레할로스 및 메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제27항에 있어서, pH 5.5 ± 2.0의 히스티딘 완충액, 트레할로스, 메티오닌 및 폴리소르베이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 제31항에 있어서, pH 5.5 ± 2.0의 히스티딘 완충액, 10 내지 400 mM의 α,α-트레할로스, 1 내지 50 mM의 메티오닌 및 0.0000001% 내지 0.5%(w/v)의 폴리소르베이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 피하 투여용 주사 제형 조성물.
- 삭제
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