KR102637831B1 - 조직의 브릴루앙 분광 및 이미징을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents

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Abstract

진단 및 치료 모니터링을 위해, 렌즈나 각막 조직과 같은 안구 조직의 기계적 특성을 측정하는 시스템과 방법이 제공된다. 매우 민감하고 정확하게 수술과 진단을 용이하게 하는 주파수 정확도와 민감도를 달성하기 위해, 레이저 록킹 피드백 시스템이 제공된다. 동일 안구나 다른 안구에서 환자의 안구 조직 영역들간의 차등 비교는 조기 진단과 모니터링을 더욱 용이하게 할 수 있다.

Description

조직의 브릴루앙 분광 및 이미징을 위한 시스템 및 방법
관련 출원들에 대한 상호 참조
이 출원은 2017년 8월 18일자로 "조직의 브릴루앙 분광(brillouin spectroscopy) 및 이미징을 위한 장치"라는 명칭으로 출원된 미국 가특허출원 번호 제62/547,171호의 권리를 주장한다.
연방 후원 연구에 관한 진술
해당없음
본 개시는 조직의 이미징에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 브릴루앙 분광 및/또는 브릴루앙 현미경 검사(brillouin microscopy)에 대한 개선된 시스템 및 방법에 관한 것이다.
정상적이고 건강한 각막은 전형적으로 각막 조직의 부피 전체에 걸쳐 균일한 탄성을 가지고 있다. 각막 확장증(corneal ectasia)은 각막의 불룩함을 말하며, 안압을 견딜만큼 기계적으로 강하지 않을 때 발생한다. 확장증은 라식(LASIK: laser-assisted in situ keratomileusis) 수술 후 각막이 얇아지거나 약해지는 희귀하지만 심각한 부작용 중 하나이다. 관련된 것으로, 투명한 모서리 변성(pellucid marginal degeneration (PMD))은 일반적으로 한 쪽 또는 두 쪽 안구의 각막의 하부와 말초 부위가 얇아지는 특징이 있다. 마찬가지로, 원추각막(keratoconus)은 각막이 얇아지는 특징이 있는 장애이다. 이러한 상태 및 다른 상태들은 안구 조직이 국소적으로 약해지거나 얇아짐, 및 탄성과 같은 생체역학적 특성의 국소적 차이와 연관될 수 있다. 안구 조직의 생체역학적 특성은 각막 병리 및 치료뿐만 아니라 백내장과 노안의 시작과 진행에 대한 진단 및 모니터링을 위한 적절한 대상이 될 수 있다.
상기에서 입증되듯이, 안구 조직의 생체역학적 특성은 몇몇 질병 및 굴절 치료에 관련되어 있다. 따라서, 안구 조직의 생체역학적 특성을 평가하기 위한 다양한 기법이 개발되어 왔다.
그러나, 생체역학 측정의 민감도와 특수성은 교란 요인에 의해 종종 절충된다. 예를 들어, 각막 강성의 공기-퍼프(air-puff) 기반 측정의 정확도와 민감도는, 샤임플러그 토포그라피(Scheimpflug topography) 또는 광 간섭 단층촬영기술을 사용하여, 안압(IOP)의 영향에 의해 대체로 저하될 수 있으므로, IOP의 정확한 측정은 IOP 측정과 각막 강성간의 결합에 의해 절충될 수 있다.
브릴루앙 이미징에서, 조직의 브릴루앙 산란 특성은 조직의 수화(hydration) 수준에 민감할 수 있다. 이는 조직의 강성에 대한 측정된 브릴루앙 시프트 해석에서의 모호성을 초래할 수 있게 하는데, 각막 수화의 일 변화(diurnal variations) 및 개인간 차이가 임상적 해석을 혼동시키는 큰 변동을 초래할 수 있기 때문이다. 조직의 온도는 브릴루앙 광 분광에서의 또다른 교란 요인이다. 조직으로부터의 브릴루앙 주파수 시프트는 온도에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 특정 체온에서 수행된 브릴루앙 측정은 다른 체온(예: 열로 인한)에서의 측정에 비해 다른 값을 제공할 수 있으며, 이는 잘못된 해석을 초래할 수 있다. 예를 들어, 조직의 브릴루앙 주파수 시프트의 온도 종속성은 780 nm의 광 파장에 대해 약 7.45 MHz/℃일 수 있다.
추가적 우려사항 중, +/- 10MHz 또는 더 나은 브릴루앙 주파수 민감도와 정확도는 조직의 생체역학적 특성의 미묘한 변화를 구별하거나 질병의 초기 단계에서 이상을 검출하기 위해 요구된다. 기존의 브릴루앙 분광 또는 현미경 검사 시스템의 정확도는 자유롭게 움직이는 레이저 소스의 주파수 드리프트(drifts)나 구성 요소의 열역학적 이동을 유발하는 환경의 온도 변화에 의해 상당히 훼손될 수 있다. 예를 들어, 일반적인 외부 캐비티 반도체 레이저(external-cavity semiconductor laser)의 주파수 드리프트는 온도 조절실에서조차도 10분 동안 약 100MHz이다. 전형적으로, 레이저 출력은 자극된 방출 레이저 선에 상대적인 높은 수준(-50 내지 -55dB)의 자연 배경 광을 포함한다. 이러한 배경 잡음은 특히 브릴루앙 현미경 검사에서 문제가 되는데, 이는 조직 표면이나 광학 성분으로부터 다시 반사된(back-reflected) 광이 브릴루앙 분광계로 들어오도록 구성되고 그 광대역 성격 때문에 약한 브릴루앙 신호와 분리되기 어렵기 때문이다.
따라서, 현재 존재하는 생체역학 측정 기법과 시스템은 환자의 조직을 평가하는데 유용하고 가치있는 정보를 제공할 수 있지만, 추가적인 개선이 바람직하다.
본 개시는 일반적으로 치료 모니터링 목적뿐만 아니라 진단을 위해, 렌즈 각막 조직과 같은, 조직의 기계적 특성을 측정하는 새롭고 유용한 시스템 및 방법을 제공한다. 한 양상에 있어서, 본 개시는 종래의 브릴루앙 분광 또는 현미경 시스템보다 우수한 주파수 정확도와 민감도를 실현하기 위해 레이저 록킹 피드백 시스템(laser locking feedback system)을 사용한다. 또다른 양상에 있어서, 환자의 안구 조직 영역들간의 차등 비교를 통해, 동일 안구 또는 다른 안구에 대해 개선된 결과를 도출하는 새로운 브릴루앙 이미징 방법이 제공된다. 일부 경우, 고유의 휴먼 인터페이스 장치들을 사용하여, 조직의 용적내의 임의의 원하는 위치(예: x-y 평면) 및/또는 임의의 원하는 깊이(예: z 축을 따라)에서 생체역학적 특성을 측정할 수 있다.
한 양상에 있어서, 본 개시는 환자의 안구 조직 영역내의 조직을 평가하기 위한 브릴루앙 분광 시스템을 제공한다. 이 시스템은 전자기 스펙트럼을 가진 제 1 전자기 방사선을 생성하도록 구성된 조정가능한 레이저 소스 및 이 제 1 전자기 방사선 부분의 편광 형태를 포착하여 타겟 전자기 스펙트럼으로부터 전자기 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 제공하도록 구성된 증기 셀-기반 레퍼런스를 포함하는 레이저 소스 시스템을 포함한다. 증기 셀-기반 레퍼런스는 제 1 전자기 방사선의 일부를 수신하여 그 전자기 스펙트럼에 기반한 제 1 전자기 방사선의 일부를 선택적으로 전송하도록 구성된 증기 셀, 및 상기 제1 전자기 방사선의 그 전송된 부분을 수신하여 에러 신호를 생성하도록 구성된 검출기를 포함한다. 브릴루앙 분광 시스템은 또한 제 1 전자기 방사선을 환자의 안구 조직 영역으로 향하도록 구성된 휴먼 인터페이스를 포함하며, 제 1 전자기 방사선은 안구 조직 영역내에 적어도 하나의 음향파를 생성하며, 적어도 하나의 음향파에 기초하여 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선이 생성된다. 브릴루앙 분광 시스템은 제 2 전자기 방사선의 일부를 수신하여 안구 조직 영역의 생체역학 특성과 관련된 정보를 제공하도록 구성된 분광계 시스템을 추가적으로 포함한다.
또다른 개시의 양상에 따라, 안정화된 피크 주파수 및 필터링된 자연 방출 잡음을 갖는 레이저를 생성하기 위한 레이저 소스 시스템이 제공된다. 레이저 소스 시스템은 전자기 스펙트럼을 가진 제 1 전자기 방사선을 생성하도록 구성된 조정가능한 레이저 소스, 및 이 제 1 전자기 방사선 일부의 편광된 형태를 포착하여 타겟 전자기 스펙트럼으로부터 전자기 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 제공하도록 구성된 증기 셀-기반 레퍼런스를 포함한다. 증기 셀-기반 레퍼런스는 제 1 전자기 방사선 일부의 극성을 수신 및 변경하도록 구성된 제 1 편광기, 제 1 편광기로부터 제 1 전자기 방사선의 일부의 편광된 형태를 수신하도록 구성된 증기 셀, 증기 셀로부터 제 1 전자기 방사선 일부의 편광된 형태를 수신하여 제 1 전자기 방사선 일부의 극성을 변경시키는 제 2 편광기, 및 제 2 편광기로부터 제 1 전자기 방사선 일부의 편광된 형태를 수신하여 에러 신호를 생성하는 검출기를 포함한다.
또다른 개시의 양상에 따라, 환자의 안구내의 조직을 평가하는 방법이 제공된다. 이 방법은 브릴루앙 분광을 이용하여 환자의 제 1 안구 조직 영역에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻는 단계, 환자의 제 2 안구 조직 영역에 대한 제 2 생체역학적 값을 얻는 단계, 및 환자의 안구 조직의 의학적 상태를 평가하기 위해 제 1 생체역학적 값과 제 2 생체역학적 값을 비교하는 단계를 포함한다.
또다른 개시의 양상에 따라, 환자의 안구 조직 영역내의 조직을 평가하기 위해 브릴루앙 분광 시스템이 제공된다. 이 시스템은 전자기 스펙트럼을 가진 제 1 전자기 방사선을 생성하도록 구성된 조정가능한 레이저 소스 및 이 제 1 전자기 방사선의 일부를 포착하여 타겟 전자기 스펙트럼으로부터 전자기 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 제공하도록 구성된 증기 셀-기반 레퍼런스를 포함하는 레이저 소스 시스템을 포함하고, 에러 신호는 증기 셀-기반 레퍼런스내의 원자에 의한 제 1 전자기 방사선의 흡수를 모니터링함으로써 생성된다. 브릴루앙 분광 시스템은 또한 제 1 전자기 방사선을 환자의 안구 조직 영역으로 향하도록 구성된 휴먼 인터페이스를 포함하며, 제 1 전자기 방사선은 안구 조직 영역에 내재한 적어도 하나의 음향파와 상호작용하고 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선은 적어도 하나의 음향파에 기반하여 생성된다. 브릴루앙 분광 시스템은 제 2 전자기 방사선의 일부를 수신 및 안구 조직 영역의 생체역학 특성에 관련된 정보를 제공하도록 구성된 분광계 시스템을 추가로 포함한다.
본 발명의 상기 및 다른 양상들과 이점들은 다음의 설명에 나올 것이다. 설명에서, 그 부분을 형성하는 첨부 도면이 참조되며, 본 발명의 양호한 실시예가 예로서 도시된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명의 전체 범위를 반드시 나타내는 것은 아니므로, 본 발명의 범위를 해석하기 위해 청구범위 및 상세한 설명이 참조된다.
렌즈나 각막 조직과 같은 안구 조직의 기계적 특성을 측정하는 시스템과 방법을 제공함으로써, 진단 및 치료 모니터링을 한다. 레이저 록킹 피드백 시스템을 제공함으로써, 매우 민감하고 정확하게 수술과 진단을 용이하게 하는 주파수 정확도와 민감도를 달성한다. 동일 안구나 다른 안구에서 환자의 안구 조직 영역들간의 차등 비교는 조기 진단과 모니터링을 더욱 용이하게 할 수 있다.
도 1은 본 개시에 따른 브릴루앙 이미징 시스템의 블록도.
도 2는 본 개시에 따른 레이저 소스 시스템의 블록도.
도 3a는 브릴루앙 이미징 시스템에서 사용될 휴먼 인터페이스의 2개 광섬유 도식을 나타낸 개략도.
도 3b는 브릴루앙 이미징 시스템에서 사용될 휴먼 인터페이스의 단일 광섬유 도식을 나타낸 개략도.
도 4는 브릴루앙 이미징 시스템에서 사용될 휴먼 인터페이스의 단일 광섬유 도식을 위한 광 경로를 나타낸 블록도.
도 5a는 본 개시에 따라 초점 길이가 고정된 펜형 내시경을 형성하는 광 프로브의 개략도.
도 5b는 본 개시에 따른 축-조정식 내시경을 형성하는 광 프로브의 개략도.
도 5c는 본 개시에 따른 회전형 카테테르(catheter)를 형성하는 광 프로브의 개략도.
도 6은 본 개시에 따라 Rb 증기 흡수 필터와 단일 단의 VIPA 에탈론을 가진 분광계의 개략도.
도 7은 9μPa(65℃) 증기압에서 10cm-길이 Rb 증기 셀의 감쇠 스펙트럼(검은색), 및 거부될 레이저 신호(702, 진폭 조정하지 않음)와 각막 간질(704) 및 안방수(706, 진폭 조정하지 않음)로부터의 근사 신호들의 스펙트럼을 그린 그래프.
도 8은 본 개시에 따른 브릴루앙 이미징 시스템으로 사용될수도 있는 예시적 컴퓨터 시스템의 단순 블록도.
도 9는 본 개시에 따라 환자의 안구내의 조직을 평가하는 방법의 제한되지 않는 단계들의 몇가지 예를 제시하는 흐름도.
도 10은 각막 근처에 있는 사람의 안구의 다양한 구성 요소와 압력 및 확산 화살표를 그린 도식.
도 11은 15-40℃의 온도 윈도우내에의 순수에서 실험적으로 측정된 브릴루앙 주파수 시프트를 780 nm에서 그린 그래프.
도 12a는 브릴루앙 주파수 시프트 및 CCT 측정에서 측정된 일 변화의 실험 결과를 나타낸 한 세트의 상관 그래프.
도 12b는 37명의 환자의 측정된 중앙 각막 브릴루앙 주파수 시프트 OD-OS 차이의 실험 결과를 나타낸 그래프.
도 13은 초기 경증의 원추각막(왼쪽 세트) 및 정상의 건강한(오른쪽 세트) 환자로 분류된 인간 피험자의 양쪽 안구에서 측정된 브릴루앙 주파수 시프트의 실험 결과를 제공하는 한 세트의 맵.
도 14는 초기 단계의 원추각막 환자들에서 측정된 영역 이질성(regional heterogeneity) 실험 결과를 제공하는 맵.
도 15a는 원추각막증 각막에 대한 브릴루앙 주파수 시프트에서의 영역 차이를 나타내는 그래프.
도 15b는 I-IV 단계로부터 원추각막증 각막의 브릴루앙 측정에서의 국부적 차이를 설명하는 그래프.
도 16은 환자의 안구 조직에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻도록 구성될 수 있는 본 개시에 따른 조직 평가 시스템을 설명하는 도면.
본 개시의 양상들은 데이터 획득, 처리, 및 생체역학 매개변수 표시를 위한, 브릴루앙 광 분광 또는 다른 사정 기법을 포함하는 안과 시스템 및 방법을 포함하고 있다. 여기에 개시된 시스템 및 방법과 함께 사용될 수 있는 예시적 조직 평가 또는 사정 기법은, 광 간섭 단층촬영기술(OCT) 양식, 브릴루앙 이미징 양식, 라만 이미징 양식, 레이저 반점 이미징 양식, 다광자 이미징 양식, 광-음향 이미징 양식, 공초점 현미경 이미징 양식(confocal microscopy imaging modalities), 형광 이미징 양식, 펜타캠 이미징 양식(pentacam imaging modalities), 초음파 이미징 양식뿐만 아니라, 이들 이미징 양식의 한가지 이상을 조합 또는 포함한 접근법을 제한 없이 포함한다. 이와 관련하여, 미국 특허 번호 제7,898,656호, 제8,115,919호, 및 제9,777,053호, 및 미국 특허 공개 번호 제2012/0302862호 및 제2016/0151202호에 기재된 내용을 포함하여, 여기에 개시된 시스템 및 방법과 함께 사용될 수 있는 예시적인 조직 평가 또는 사정 기법은, 그 내용이 본문에 참조로 포함된다.
도 1은 측정 정확도와 신뢰도가 향상된 생물학적 조직을 평가하기 위한 브릴루앙 이미징 시스템(100)을 도시한 것이다. 시스템 또는 장치(100)는 브릴루앙 분광 및/또는 브릴루앙 현미경 검사 또는 이와 유사한 브릴루앙 이미징 기법을 사용할 수 있다. 시스템(100)은 신호 필터링을 유리하게 향상시켜 공막(sclera), 피부, 및 혈관과 같은 고도로 산란된 조직을 검사할 수 있다. 시스템(100)은 레이저 소스 시스템(102), 휴먼 인터페이스(104), 및 분광계 시스템(106)으로 구성될 수 있다. 일반적으로, 그리고 이론에 구속되지 않고, 레이저 소스 시스템(102)은 휴먼 인터페이스(104)를 사용하여 생물학적 조직에 향할 수 있는 전자기 방사선을 생성한다. 전자기 방사선은 열 또는 전기 변형 효과를 통해 조직내에 기계적 응력 변조를 생성할 수 있다. 응력 변조가 조직내에서 특징적 음향 포논 모드(acoustic phonon modes) 중 하나에 위상적으로 일치할 때, 대응하는 음향 포논은 간섭 처리를 통해 효과적으로 발전할 수 있다. 여기된 음향 포논은 결국 매체에 굴절률 변조를 일으켜 광자의 비탄성 산란을 발생시킬 수 있다. 광자의 에너지와 운동량은 비탄성 산란 절차에 의해 수정될 수 있다. 분광계 시스템(106)은 산란된 광자를 측정할 수 있다. 산란된 광자내의 주파수 시프트의 크기는 음향 포논의 것과 실질적으로 또는 거의 같을 수 있으므로, 조직의 생체역학 정보를 추정할 수 있다. 시스템(100)은 분광계(108)로부터의 정보를 처리하거나 레이저 소스 시스템(102) 또는 휴먼 인터페이스(104)에 피드백 신호를 제공하는 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않은, 다수의 기능을 지원할 수 있는 컴퓨터 시스템(108)을 선택적으로 포함할 수 있다.
레이저 소스 시스템
레이저 소스 시스템(102)은 특정 흡수선(absorption line) 또는 타겟 파장에 록킹된 협대역 스펙트럼을 방출할 수 있는 레이저를 포함할 수 있다. 레이저는 안정화된 피크 주파수와 필터링된 자연 방출 잡음을 가질 수 있다. 흡수선은 780 nm에서 루비듐 흡수선과 같은 원자 종의 흡수선일 수 있다. 레이저는 또한 레이저의 출력 주파수에 록킹될 수 있는 다단의 스펙트럼 클린업 필터 및/또는 증기 셀-기반 레퍼런스를 포함할 수 있다.
도 2는 브릴루앙 이미징에 최적화된 레이저 소스 시스템(202)의 도식이다. 레이저 소스 시스템(202)은 레이저 소스(222), 증기 셀-기반 레퍼런스(224), 및 스펙트럼 클린업 필터(226)를 포함한다. 거기에 도시된 바와 같이, 열전 제어기(TEC), 월라스톤 프리즘(WP), 밸런싱된 검출기(D1), 광다이오드(D2), 자석(Mag), 및 압전 변환기(PZT)의 약어가 사용된다.
레이저 소스 시스템은 단일 주파수 레이저, 필터링된 수은 램프, 또는 이 기술분야에 공지된 다른 형태의 발광체가 될 수 있는 방사선 방출(예로, 광) 소스(250)를 포함할 수 있다. 안구에 사용되기에 안전한 것으로 알려진 다른 파장이 사용될 수 있을지라도, 소스는 예를 들어 약 530 nm와 1350 nm 사이의 파장을 가질 수 있다. 방사선의 선폭은, 더넓은 선 폭 또는 다중 스펙트럼 선을 갖는 다른 광원들이 적절한 장치와 함께 사용될 수 있지만, 전형적으로 약 1GHz 미만 또는 더욱 바람직하게는 약 100MHz 미만일 수 있다. 방사선 소스(250)는 브릴루앙 산란 신호를 강화하기 위해 둘 이상의 주파수 선을 전달하도록 광학 배열을 활용할수 있다. 표본으로부터 산란된 방사선(예: 광)은 브릴루앙 산란뿐만 아니라 단순한 탄성 산란에서 비롯되는 다중 주파수 성분을 포함할 수 있다.
표시된 광원(250)는 단일 주파수의 분산 피드백(DFB) 레이저이다. 그러나, 사용된 광원(250)는 격자 기반(grating-based) 또는 외부 캐비티 다이오드 레이저(external-cavity diode laser, ECDL)와 같은 다른 유형일 수 있다. 레이저 온도를 제어하기 위해 통합된 열전(ET) 제어기를 사용할 수 있다. DFB 레이저는 자유공간 ECDL에 비해 온도 민감도가 높기 때문에, 0.001 ℃에 가까운 전형적인 정확도를 갖는 통합된 열전 제어기(TEC)를 사용하여, 약 0.01℃내로 레이저 온도를 제어하는 것이 유리할 수 있다. 만약 레이저가 약 780 nm의 파장에서 작동하고 있는 경우, 루비듐(Rb) 원자의 흡수선에 매칭하여, 출력 주파수는 도 2에 도시된 바와 같이 루비듐의 전이 피크(transition peak)에 록킹될 수 있다. 다른 레이저 파장의 경우, 다른 원자 종(atom species)을 사용할 수 있다.
증기 셀-기반 레퍼런스(224)는 제 1 전자기 방사선의 일부를 수신하고 전자파 스펙트럼에 기초하여 제 1 전자기 방사선의 일부를 선택적으로 전송하도록 구성된 증기 셀 필터(252)를 포함할 수 있다. 또한, 증기 셀-기반 레퍼런스(224)는 제 1 전자기 방사선의 전송된 부분을 수신하고 타겟 전자파 스펙트럼으로부터의 전자파 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 생성하도록 구성된 검출기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 증기 셀-기반 레퍼런스(224)는 가열되지 않은 작은 레퍼런스 증기 셀내에서 원자에 의한 소스 레이저 방사선의 흡수를 모니터링함으로써 에러 신호를 발생시킬 수 있는 대체 요소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 자기장에서 원자 흡수의 편광 종속을 사용하는 대신에, 레이저 주파수에 작은 변조를 가할 수 있다. 포착된 부분은 광원(250)에 의해 생성된 방사선의 4%인 것으로 표시되지만, 더 작거나 더 큰 포착된 부분이 사용될 수 있다. 레이저 소스 시스템(202)은 기본적으로 온도에 독립적인 원자 증기선에 기초한 레이저 록킹 설정(laser-lock setup)을 가질 수 있다. 도 2에서 도시된 증기 셀의 버전은 약한 자기장내에 배치된 85Rb 증기 원자의 D2-선에서 지만 효과(Zeeman effect)를 사용하는 레이저 록킹 기법을 이용한다.
한 양상에서, 증기 셀-기반 레퍼런스(224)는 제 1 전자기 방사선 일부의 극성을 수신 및 변경하도록 구성된 제 1 편광기, 제 1 편광기로부터 제 1 전자기 방사선의 일부의 편광 형태를 수신하도록 구성된 증기 셀, 증기 셀로부터 제 1 전자기 방사선의 일부의 편광 형태를 수신 및 제 1 전자기 방사선의 일부의 극성을 변경하도록 구성된 제 2 편광기, 및 제 2 편광기로부터 제 1 전자기 방사선의 일부의 편광된 형태를 수신하고 에러 신호를 생성하도록 구성된 검출기를 포함할 수 있다.
도 2에서 레이저(250)로부터 출력의 편광된 부분은 증기 셀(252)에 들어간다. 약한 자기장이 존재하기 때문에, 두 원형 편광 성분의 흡수 곡선은 각각 높은 주파수와 낮은 주파수로 시프트된다. 증기 셀(252)을 통과한 후, 빔은 4분의 1 파장판을 통해 전파될 수 있으며, 그 후 빔은 편광 월라스톤 프리즘을 통해 전파될 수 있다. 두 신호간의 차이에서 생성된 분산형 곡선은 주파수 록킹을 위한 에러 신호를 제공할 수 있다. 이 에러 신호는 레이저 소스의 열전 제어기에 신호를 제공할 수 있는 컴퓨터 시스템(208)에 전송될 수 있다.
실험용 증기 셀 전이 선의 주파수 안정성이 2 MHz보다 우수하다는 것이 실험을 통해 관찰되었으며, 레이저 주파수는 일반적으로 15 내지 25 ℃의 광범위한 환경 온도에 대한 아날로그 서보 제어를 사용하여 +/- 10 MHz 내에서 능동적으로 안정화될 수 있다. 대안적으로, 고체 에탈론에 대한 주파수 록킹도 사용될 수 있지만, 주파수 레퍼런스로서의 실리카 에탈론은 온도에 민감하다(약 3.8GHz/℃).
스펙트럼 클린업 필터(226)는 레이저의 출력 주파수에 록킹되어 스펙트럼 잡음을 줄이는 데 사용될 수 있다. 스펙트럼 클린업 필터(226)는 각각 한쌍의 오목 미러로 구성된, 탠덤의 자유 공간 패브리-페롯(Fabry-Perot (FP)) 캐비티들을 포함할 수 있다. 미러의 반사율은 약 97%이다. 스펙트럼 클린업 필터는 1.5 - 3 dB의 낮은 삽입 손실을 갖는 약 ~30dB(캐비티당)의 증폭된 자연 방출(amplified spontaneous emission (ASE)) 억제를 제공하도록 설계될 수 있다. 스펙트럼 클린업 필터는 ASE 에러 신호를 생성할 수 있다. 이 에러 신호는 레이저 소스의 열전 제어기에 신호를 제공할 수 있는 컴퓨터 시스템(208)에 전송될 수 있다. 각각의 자유 공간 캐비티는 작동 파장에 록킹될 수 있거나, 또는 피에조 변환기(PZT)를 사용하여 달성될 수 있다. 디터 록킹(diter lock) 또는 유사한 구성과 같은 주파수 록킹 기법이 사용될 수 있다. 탠덤 FP 캐비티는 잘못 매칭된 자유 스펙트럼 범위를 가질 수 있어 레이저 피크 부근의 더 넓은 스펙트럼 범위에 걸쳐 배경 거부(background rejection)가 실현된다. 90%에 가까운 미러 반사율로, 각 캐비티에서 20dB에 가까운 거부를 0.5dB 미만의 낮은 손실로 달성될 수 있다. 따라서 탠덤 캐비티의 흡광(extinction)은 거의 40dB이며, 손실이 1dB 미만일 수 있다. 클린업 필터가 결합된 주파수 록킹 레이저는 예를 들어 80dB 보다 큰 잡음 레벨까지 고순도 출력을 생성할 수 있다.
증기 셀-기반 레퍼런스(224)가 제공하는 정밀도는 록킹될 더 좁은 특성을 얻도록 역전파 빔(counter-propagating beams)의 사용을 통해서, 또는 2개의 빔으로 차등 측정 등을 통해서 높일 수 있다. 레이저 소스 시스템(202)의 한 버전에서, 레이저 록킹 및 캐비티(ASE 필터) 록킹 에러 신호들을 모두 생성하기 위해 레이저 변조를 사용할 수 있다.
휴먼 인터페이스
휴먼 인터페이스(104)는 레이저 소스 시스템의 출력과 인간 피험자간의 매개 역할을 하며, 생성된 전자기 에너지를 의도한 대로 타겟 조직으로 향하게 한다. 또한, 휴먼 인터페이스(104)는 산란 전자기 방사선과 분광계 시스템 사이의 매개 역할을 하며 산란 전자기 에너지의 일부가 측정되도록 보장한다.
일반적으로, 레이저 소스 시스템의 출력은 휴먼 인터페이스 및 인간 피험자에게 전달된다. 인간 피험자로부터의 산란광은 휴먼 인터페이스에서 수집되어 분석을 위해 분광계로 향한다. 산란광은 브릴루앙 산란 신호뿐만 아니라 배경 잡음을 포함하는데, 이 배경 잡음은 프로브 레이저와 동일한 주파수 스펙트럼을 갖는다. 잡음은 시스템의 다양한 광학 구성 요소에서 반사되는 것과 조직에서 발생하는 탄성 산란이라는 두 가지 주요 원인에서 발생하는 것으로 의심된다. 각막 이미징의 경우, 각막 표면에서의 프레넬형 정반사성 산란(Fresnel-type specular scattering)은 흔히 브릴루앙 산란보다 강한 크기(수직 입사시, 각막 반사율이 ~2%)가 되므로, 정반사는 억제되어야 한다. 일반적으로, 휴먼 인터페이스에 사용된 렌즈는 광학 빔이 표면에 비스듬히 부딪히고 광학적 경로에 대해 기울어 후방 반사(back reflection)를 최소화하도록 반사방지 코팅되어 배열되는 것이 바람직하다. 또한, 프로브 빔 축은 각막 표면의 법선 축에 대해 약 15도 기울어질 수 있다.
본 개시에서, 각막 이미징에는 약 65dB의 거부 효율이면 충분하다. 그러나, 이러한 한계 거부 효율(marginal rejection efficiency)은 광학 구성요소의 선택과 휴먼 인터페이스의 디자인에 제약을 준다. 그 결과, 휴먼 인터페이스의 한 예시 시스템(304)은 도 3a에서 볼 수 있듯이 부피가 큰 광학 구성을 가지며 빔이 대물 렌즈 축에서 벗어나 진입할 것을 요구한다. 예시 시스템(304)에서는, 편광 유지 광섬유(PMF), 싱글 모드 광섬유(SMF), 미러(M), 전동 셔터(S), 레퍼런스 물질(Ref)의 약어가 사용된다. 오프 축 요건은 가로 방향(X 및 Y)의 단순 빔 스캔을 불가능하게 한다.
입사각은 조직 표면에서 과도한 정반사성 빔 반사를 피하기 위해 약 5도보다 클 수 있다. 풍부한 콜라겐 라멜라(collagen lamellas)를 가진 각막 조직과 같은 적층된 미세구조물의 일부 조직은 이방성 특성을 가지고 있다. 그리고 이와 같이, 그 브릴루앙 시프트 값들은 조직 표면에 대한 빔의 기울어진 각도에 따라 달라진다. 각도 종속도는 분광에서 고려될 수 있고, 콜라겐 섬유 방향과 구조에 관한 새로운 정보원이며, 이는 질병에 변화가 예상된다. 각도 종속 지표는 온도 및 조직 수화와 같은 요인에 덜 민감할 수도 있다.
Rb 필터와 VIPA 에탈론의 높은 흡광 및 레이저 소스 시스템의 개선된 신호 대 배경 비율은, 2x2 광섬유 커플러 또는 대안으로 광섬유 서큘레이터로 휴먼 인터페이스를 구축할 수 있게 한다. 이 서큘레이터는 PBS, 파장판, 및 광섬유 커플링으로 된 부피가 큰 조립체를 대체한다. 도 3b의 예시 시스템(314)에서 볼 수 있듯이, 휴먼 인터페이스는 2축 갈바노미터 미러 스캐너와 온-축(on-axis) 빔 정렬을 사용할 수 있다. 단일 섬유 배열은 광섬유 서큘레이터와 빔 스캐너를 가지고 있다. 조직에 대한 빔 입구 각도는 정반사를 피하기 위해 표면 법선에서 기울어진다. 시스템(314)에는 제어 가능한 전동식 플립 미러(FM)가 추가된다.
기존 시스템은 측정된 브릴루앙 주파수 시프트를 교정하기 위해 휴먼 인터페이스에 공지된 브릴루앙 주파수 시프트를 가진 레퍼런스 물질과 기계식 셔터를 갖는다. 휴먼 인터페이스는 온도 조절식 마운트에 레퍼런스 물질을 가질 수 있다. 대안적으로, 레퍼런스 물질에 온도 센서를 부착할 수 있으며, 레퍼런스 물질의 온도 종속형 브릴루앙 시프트를 교정용으로 사용한다. 또다른 접근법에서, 분광계 교정을 위해 레이저에 정확한 주파수 측대역을 생성하는데 전자광학 주파수 변조기(EOM)를 사용할 수 있다. 이 기법의 한 가지 장점은 EOM 주파수를 스캔함으로써 완전한 교정 곡선이 생성되어 VIPA 분산에서 비선형성을 수정할 수 있다는 것이다. 대안적으로, Rb 셀 시스템의 경우, Rb의 풍부한 동위원소 2개(85Rb 및 87Rb)의 780 nm 부근에서 다른 전이(예를 들어 7-8 GHz에 걸친 D2 전이)를 분광계의 교정 포인트로 사용할 수 있다.
빔 및 안구 추적의 경우, 적외선 광원과 모니터링 카메라를 사용할 수 있다. 각막 표면 프로파일링을 개선하기 위해, LED 패턴 프로젝터를 추가하여 동일한 모니터링 카메라를 사용하는 구조화된 광 표면 재구성을 추가할 수 있다. 플루오레세인과 같은 형광 염료가 영상 조영제로 사용될 수 있다. 맞춤형 빔 레지스트레이션 소프트웨어(custom beam registration software)는 컴퓨터 시스템(108)과 함께 사용할 수 있다. 마찬가지로, 컴퓨터 시스템은 각막의 실시간 이미지에 기초한 알고리즘을 사용하여 XY 스캐너를 제어하는데 사용될 수 있다. Z-스캔은 대물 렌즈의 전동 변환에 의해 달성될 수 있다. 사용자 인터페이스 시스템은 균일한 스캔 지점 그리드를 제공할 수 있다. 부가적으로, 가장자리를 포함한 각막을 커버하도록 확장된 시야를 제공할 수 있다. 예를 들어, 확장된 시야는 약 8 mm x 8 mm일 수 있다.
도 4는 도 3b에 제시된 것과 일치하는 시스템의 광 경로를 제시하는 휴먼 인터페이스(414) 버전의 도식을 보여준다. 이 도면에서, 레이저 소스 시스템(402)은 안구(420)까지 전달될 수 있는 제 1 전자기 방사선(410)을 제공할 수 있다. 전자기 방사선(410)의 한 예로는 가시 범위 또는 근적외선 범위의 광이 될 수 있다. 전자기 방사선(410)은 안구(420)로 향해 각막(422)과 수정체(424)를 포함한(이에 제한되지는 않음) 안구 조직의 여러 부분을 탐색할 수 있다. 예를 들어, 이미징 렌즈(430)는 전자기 방사선(410)을 작은 안구 조직 부위에 집중시키는 데 사용될 수 있다. 이미징 렌즈(430)는 구형 볼록 렌즈, 비구면 렌즈, 대물 렌즈, 세타 렌즈(theta lens), 또는 라인 포커싱용 원통형 렌즈일 수 있다.
안구 조직 내에서 초점의 축 위치를 스캔하기 위해 이미징 렌즈(430)을 변환 스테이지(434)에 장착할 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 프로브 방사선의 발산을 변경할 수 있는 조정가능한 소자를 사용할 수 있다. 초점의 가로 위치를 스캔하기 위해, 1축 또는 2축 빔 스캐너(440)를 사용할 수 있다. 예시적인 스캐너(440)는 갈바노미터 장착 미러, MEMS 미러, 변환 스테이지, 공간 광 변조기(spatial light modulator) 등을 포함할 수 있다.
조직내 음향-광학 상호작용은 광/방사선 산란을 유발할 수 있으며, 따라서 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선을 생성할 수 있다. 레일리와 미에 산란(Rayleigh and Mie scattering), 라만 산란, 브릴루앙 산란을 포함한 여러 광/방사선 산란 메커니즘이 공지되어 있다. 생물 조직이 이러한 산란 메커니즘을 지원하는 반면, 브릴루앙 산란은 매개체의 음향파와 직접 관련이 있다. 하나 이상의 제 2 전자기 방사선의 일부는 이미징 렌즈(430)에 의해 수집될 수 있다.
도 4의 예시적 시스템은 빔 스플리터(442)를 이용하여 제 1 및 제 2 전자기 방사선을 반사 및 전송할 수 있다. 빔 스플리터(442)는 예를 들어 신호 생성 및 수집 효율의 최적화를 위해, 균등한 50/50 분할 비율 또는 불균등 분할 비율을 가질 수 있다. 빔 스플리터(442)는 넓은 스펙트럼 대역폭을 가진 뉴트럴 스플리터(neutral splitter)일 수 있으며, 또는 다층 코팅, 간섭 또는 회절에 기초한 이색성 스플리터가 될 수 있다. 제 2 전자기 방사선(444)의 일부는 제 2 배열(406)로 전송할 수 있는데, 이 배열은 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선(444)의 적어도 일부(444)를 수신하도록 구성될 수 있다.
도 3 및 도 4에 나타낸 "테이블-탑(table-top)" 구성 대신에, 휴먼 인터페이스는 도 5의 세 가지 배열에 도시된 것처럼 내시경이나 카테터 형태의 광섬유 프로브를 사용할 수 있다. 도 5a의 펜형 내시경 프로브(560)는 전자기 방사선이 프로브(560)의 렌즈(565)로부터 적절하게 생성되도록, 가이드 레일(563)을 위치설정하도록 구성된 초점 제어 노브(focus control knob, 564) 및 홀더(562)에 의해 홀딩된 광섬유(561)를 포함한다. 도 5b의 펜형 내시경 프로브(570)는 프로브(560)와 구조가 비슷하지만 초점 길이가 고정되어 있다. 내시경 프로브(570)는 광섬유(571)와 가이드 레일(573)을 가지고 있지만 음성 코일(575)과 와이어(576)도 갖추고 있다. 도 5c의 카테터 프로브(580)는 카테터(583)에 연결된 회전 접합부(582), 이 회전 접합부에 연결된 광섬유(581)를 포함한다. 카테터(583)는 피복(584), 광섬유를 덮는 샤프트 코일(585), GRIN 렌즈(586), 및 미러 프리즘(587)으로 구성된다. 다른 유사한 구성 요소 또는 장치를 사용할 수 있다.
도 5a 및 5b에 도시된 펜형 내시경을 사용하여, 수술 중 동공 뒤쪽의 렌즈 조직을 프로브하거나 결막을 통해 비침습적으로 공막을 조사할(interrogate) 수 있다. 도 5c에 도시된 카테터 광섬유 프로브는 혈관벽의 혈관 내 측정 또는 위장관과 기도의 내시경 검사(endoscopic interrogation)에 사용될 수 있다. 바늘에 통합된 광섬유 프로브들은 더 큰 조직 덩이내의 암 부위를 식별하는데 사용될 수 있다. 광섬유 프로브들은 두개의 개별 섬유를 포함한 도 3a와 유사하게, 입력 및 출력 포트 각각에 대해 두 개의 개별의 광섬유를 가질 수 있다. 더 바람직하게는, 내시경과 카테터는 입력 포트와 출력 포트 모두를 위한 단일 섬유를 가질 수 있다. 도 5는 그러한 광학 프로브의 서로 다른 버전의 세 가지 도식을 보여주고 있다. 프로브는 레이저 소스 시스템 및 분광계 광학적 섬유에 직접 결합될 수 있다. 프로브는 두 개의 별도의 입력 및 출력 섬유를 가질 수 있다. 그러나, 광학 서큘레이터, 광섬유(2x2) 스플리터, 또는 이와 유사한 구성 요소를 통해 단일 섬유를 사용하고 레이저 소스와 분광계와의 결합을 실현하는 것이 가능하고 선호된다.
단일 섬유 디자인에서, 광섬유 자체는 자연 브릴루앙 산란을 발생시킬 수 있으며, 역방향 브릴루앙 산란광은 샘플로부터의 브릴루앙 신호와 결합될 수 있다. 광섬유의 길이는 몇 미터까지 길 수 있기 때문에 광섬유로부터 발생된 브릴루앙 광의 크기는 샘플로부터의 브릴루앙 광신호 크기보다 약간 내지 몇 배 정도 더 클 수 있다. 실리카 광섬유의 경우, 브릴루앙 주파수 시프트는 780 nm의 광 파장에 대해 약 21-22 GHz이다. 이 스펙트럼이 조직의 브릴루앙 스펙트럼(일반적으로 5-8GHz)과 중첩될 경우, 조직의 브릴루앙 시프트를 정확하게 결정하기가 어렵다. 따라서, 시스템은 섬유-기원(fiber-origin) 브릴루앙 광을 제거하거나 두 브릴루앙 스펙트럼을 서로 분리하기 위한 분광 배열(spectrally resolving arrangement)을 가질 수 있다. 한 버전으로, 광섬유의 브릴루앙 시프트(예: 21-22 GHz)와 동일하거나, 또는 그것의 절반 또는 1.5배의 FSR을 갖는 VIPA 에탈론(etalon)이 있는데, 섬유-기원 브릴루앙 스펙트럼이 레이저 광 또는 탄성 산란으로 인해 배경 스펙트럼과 중첩되고 샘플로부터의 브릴루앙 신호 스펙트럼에서 분리되도록 한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 섬유-기원 브릴루앙 산란 광 및 샘플-기원 브릴루앙 산란 광이 직교 편파 상태(orthogonal polarization states)를 갖도록, 샘플 앞의 리드 섬유(lead fiber)의 말단에 비가역 편광 회전자(non-reciprocal polarization rotator)를 사용할 수 있다. 그런 다음, 리드 섬유의 근위부에 편광 빔 스플리터를 사용하여 샘플-기원 브릴루앙 신호만을 분광계로 향하게 할 수 있다.
분광계
분광계 시스템(106)은 선택한 레이저 소스 시스템 및 휴먼 인터페이스와 함께 작동하기에 적합한 알려진 유형일 수도 있다. 분광계 시스템(106)은 산란 전자기 방사선의 일부를 수신하고 동물 조직의 생체역학 속성과 관련된 정보를 제공하도록 구성될 수도 있다.
도 6은 삽입 손실이 적은 브릴루앙 산란광을 전송하면서 레이저 주파수 성분을 감쇠시키는 루비듐 증기 흡수 필터를 사용한 분광계 시스템(606)의 버전을 도시하고 있다. 이 시스템은 히터(612)를 갖춘 Rb 셀(610), 원통형 렌즈(CL), 미러(M), VIPA 에탈론(614), 마스크(616), 및 전하 결합 장치(CCD)(618)를 검출기로서 포함한다. 분광계 시스템(606)은 온도 안정화된 교정 물질 또는 전자 광학 주파수 변조기를 교정 장치들로 추가로 포함하여, 분광계의 정확한 교정을 위한 측대역을 생성할 수 있다.
기존 시스템은 2개의 VIPA 에탈론을 두 스테이지에 사용하였다. 제 2 스테이지의 광학적 삽입 손실은 일반적으로 5-6dB로, 제 1 스테이지의 3-4dB 손실보다 높다. 충분한 거부로, Rb 노치 필터는 단 1개의 VIPA 스테이지만을 사용할 수 있게 한다. 전형적인 단일 스테이지 흡광(extinction)이 30-40dB인 경우, 거부 필터와 VIPA의 총 흡광은 90dB 보다 크다. 단일 스테이지 디자인은 크기, 복잡성, 비용, 그리고 중요한 것은 광학적 손실을 줄일 수 있다. 또한, 이는 라인 스캔이나 섬유다발로부터 동시에 검출 및 판독을 가능하게 한다.
검출 경로에서, 고증기압 Rb 흡수 필터를 사용하여, 흡광이 큰 휴먼 인터페이스로부터 수집된 광으로부터 반사 프레넬 및 레일리 산란광을 제거할 수 있다. Rb 노치 필터는 도시된 VIPA 에탈론 분광계와 같은 분광계에 들어가기 전의 광으로부터, 레이저 선과 주파수가 동일한 가짜 탄성 구성 성분들을 제거할 수 있다. 다중 통과 FP 에탈론 기반 필터는 40dB까지 높게 흡광시킬 수 있지만, 기계적 안정성과 온도에 대한 높은 민감도를 감소시킬 수 있다. 도 7의 감쇠 스펙트럼에서 설명된 바와 같이, 실험 결과는, 절연 오븐에서 Rb 가스를 65 ℃로 가열할 때 고압 Rb 증기 셀 필터가 60 dB 보다 크거나 또는 심지어 80 dB보다 훨씬 높은 단일-통과 거부를 제공할 수 있음을 보여 주었다. 증기 흡수 필터의 삽입 손실은 1dB 미만일 수도 있다. 고압 Rb 증기 셀 필터는 그 주파수가 Rb 원자의 동일 전이 선에 고정되는 Rb 레이저 소스와 본질적으로 호환가능하다.
도 6의 분광계 시스템(606)은 더 비싼 EM-CCD 카메라 대신에 저가의 열전기 냉각된 CCD 카메라를 포함할 수 있다. 예를 들어, 천문학적 응용을 위해 개발된 상업적으로 이용가능한 카메라는 780 nm에서 65%의 높은 양자 효율과 약 3-6개의 전자의 낮은 판독 잡음을 가지고 있다. 약 10MHz의 주파수 측정 민감도는 몇몇 화소에 걸쳐 총 1,000개의 신호 전자들을 필요로 한다. 브릴루앙 신호 광자 수가 화소당 56광자(36전자)를 초과하면, 산탄 잡음(shot noise)은 판독 잡음보다 크다. 판독 잡음 및 약간 더 낮은 양자 효율에 의한 신호 대 잡음 비율(SNR) 페널티는 3dB 미만이다. 실험 결과에 따르면 제 2 VIPA 스테이지를 제거하여 얻은 약 5-6 dB의 신호 증가량은 거부 필터의 삽입 손실(1dB) 및 판독 잡음에 의한 판독 잡음 페널티(3dB 미만)를 상쇄하기에 충분하므로, 전체 시스템의 검출 민감도는 저하되지 않고 강화될 수 있다.
기존 시스템은 온도-종속 굴절률(10-5/℃)을 갖는 용해된 실리카로 만든 VIPA 에탈론을 사용했다. 실리카 에탈론을 사용하면, CCD의 회절 패턴은 환경 온도의 함수로 3.8GHz/℃만큼 시프트할 수 있다. 이러한 온도 민감도는 온도 조절된 실험실 환경에서만 허용가능할 수 있는데, 여기서, 시프트는 충분히 느린(예: <10 MHz/min 또는 <2.6x10-3 ℃/min) 경향이 있어, 휴먼 인터페이스에서 레퍼런스 물질을 사용하여 교정에 의해 정정될 수 있다. 그러나, 온도 민감도는 보다 일반적인 설정에서의 사용을 위해 개선되어야만 한다. 이 문제를 해결하기 위해, 분광계(606)는 열팽창계수가 약 5x10-9/℃인 제로더(Zerodur)와 같이 초저-팽창(ULE) 유리로 만들어진 VIPA 에탈론을 사용한다. ULE VIPA 에탈론은 실리카 VIPA 에탈론보다 2,000배 낮은 온도 민감도를 가지며, 최대 5.2 ℃/min의 온도 경사에 대한 교정 에러를 없앨 것이다. 부가하여, 또는 대안적으로, ULE 또는 실리카 에탈론의 온도를 안정화하기 위해 소형의 히터 및 TEC를 사용할 수도 있다.
컴퓨터 시스템
컴퓨터 시스템(108)은 레이저 소스 시스템(102), 휴먼 인터페이스(104), 분광계 시스템(106), 및/또는 브릴루앙 이미징 시스템의 임의의 추가적 구성 요소에 전기적 또는 무선으로 연결될 수도 있다. 브릴루앙 이미징 시스템(100)을 사용하는 동안 컴퓨터 시스템(108)은 피드포워드 또는 피드백 제어를 제공하도록 사용될 수 있다. 이러한 방식에서, 컴퓨터 시스템(108)은 레이저 소스 시스템의 출력에 영향을 미치고/미치거나 입사각과 같은 휴먼 인터페이스 매개변수를 실시간으로 수정할 수 있다.
도 8은 컴퓨터 시스템(808)의 단순화된 블록도이며, 본 개시의 브릴루앙 이미징 시스템에 사용될 수 있다. 컴퓨터 시스템(808)은 일반적으로 버스 서브시스템(854)을 통해 다수의 주변 장치와 통신할 수 있는 적어도 하나의 프로세서(852)를 포함한다. 이러한 주변 장치는 메모리 서브시스템(858) 및 파일 저장 서브시스템(860)으로 구성된 저장 서브시스템(856), 사용자 인터페이스 입력 장치(862), 사용자 인터페이스 출력 장치(864), 및 네트워크 인터페이스 서브시스템(866)을 포함할 수도 있다. 네트워크 인터페이스 서브시스템(866)은 외부의 네트워크(868) 및/또는 조직 평가 시스템과 같은 다른 장치에 인터페이스를 제공한다.
사용자 인터페이스 입력 장치(862)에는 키보드, 마우스, 트랙볼, 터치 패드, 또는 그래픽 태블릿과 같은 포인팅 장치, 스캐너, 풋 페달, 조이스틱, 디스플레이에 통합된 터치스크린, 음성 인식 시스템, 마이크와 같은 오디오 입력 장치, 및 기타 유형의 입력 장치가 포함될 수 있다. 사용자 입력 장치(862)는 본 발명의 임의의 방법을 구현하는 유형의 저장 매체에서 컴퓨터 실행 코드를 다운로드하는 데 종종 사용된다. 일반적으로 "입력 장치"라는 용어의 사용은 다양한 전형적이고 독점적인 장치 및 컴퓨터 시스템(808)에 정보를 입력하는 방법을 포함함을 의도한 것이다.
사용자 인터페이스 출력 장치(864)는 디스플레이 서브시스템, 프린터, 팩스 기계, 또는 오디오 출력 장치와 같은 비시각 디스플레이를 포함할 수 있다. 디스플레이 서브시스템은 음극선관(CRT), 액정표시장치(LCD)와 같은 평면 장치, 투영장치 등일 수 있다. 디스플레이 서브시스템은 오디오 출력 장치를 통해 비시각적 디스플레이를 제공할 수도 있다. 일반적으로, "출력 장치"라는 용어의 사용은 다양한 전형적이고 독점적 장치 및 컴퓨터 시스템(808)으로부터 사용자에게 정보를 출력하는 방법을 포함함을 의도한 것이다.
저장 서브시스템(856)은 본 개시의 다양한 양상의 기능을 제공하는 기본 프로그래밍 및 데이터 구조를 저장할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법의 기능을 구현하는 데이터베이스 및 모듈은 저장 서브시스템(856)내에 저장될 수 있다. 이러한 소프트웨어 모듈은 일반적으로 프로세서(852)에 의해 실행된다. 분산 환경에서, 소프트웨어 모듈은 복수의 컴퓨터 시스템에 저장 및 복수의 컴퓨터 시스템의 프로세서에 의해 실행될 수 있다. 저장 서브시스템(856)은 일반적으로 메모리 서브시스템(858)과 파일 저장 서브시스템(860)으로 구성된다.
메모리 서브시스템(858)은 일반적으로 프로그램 실행 중 명령어들과 데이터를 저장하는 메인 랜덤 액세스 메모리(Random Access Memory)(870) 및 고정된 명령어들이 저장된 읽기 전용 메모리(ROM)(872)를 포함한 다수의 메모리를 포함한다. 파일 저장 서브시스템(860)은 프로그램 및 데이터 파일을 위한 영구(비휘발성) 저장소를 제공하며, 조직 평가 데이터를 선택적으로 구현할 수 있는 유형의 저장 매체를 포함할 수도 있다. 파일 저장 서브시스템(860)에는 하드 디스크 드라이브, 관련 탈착식 매체와 함께 플로피 디스크 드라이브, 콤팩트 디스크 읽기 전용 메모리(CD-ROM) 드라이브, 광학 드라이브, DVD, CD-R, CD-R, CD-RW, 솔리드 스테이트 탈착식 메모리(solid-state removable memory), 및/또는 다른 탈착식 매체 카트리지 또는 디스크가 포함될 수 있다. 하나 이상의 드라이브는 컴퓨터 시스템(808)에 결합된 다른 사이트에서 다른 접속 컴퓨터의 원격 위치에 위치할 수 있다. 본 개시의 방법의 기능을 구현하는 모듈은 파일 저장 서브시스템(860)에 의해 저장될 수도 있다.
버스 서브시스템(854)은 컴퓨터 시스템(808)의 서브시스템과 다양한 구성 요소가 의도한 대로 서로 통신할 수 있도록 하는 메커니즘을 제공한다. 컴퓨터 시스템(808)의 다양한 서브시스템과 구성요소는 동일한 물리적 위치에 있을 필요는 없지만 분산된 네트워크 내의 다양한 위치에 분산될 수도 있다. 버스 서브시스템(854)이 단일 버스로서 도식적으로 표시되지만, 버스 서브시스템의 대체 실시예들은 다중 버스를 이용할 수도 있다.
컴퓨터 시스템(808) 자체는 개인용 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 워크스테이션, 컴퓨터 단말기, 네트워크 컴퓨터, 웨이브프런트 측정 시스템(wavefront measurement system) 또는 레이저 수술 시스템에서의 제어 시스템, 메인프레임, 또는 기타 데이터 처리 시스템을 포함한 다양한 유형일 수 있다. 컴퓨터와 네트워크의 변화무쌍한 성격으로 인해, 도 8에 도시된 컴퓨터 시스템(808)에 대한 설명은 본 개시의 한 양상을 설명하기 위한 특정 예시로만 의도된 것이다. 컴퓨터 시스템(808)의 많은 다른 구성들은 도 8에 도시된 컴퓨터 시스템보다 더 많거나 더 적은 구성 요소들을 가질 수 있다.
차등법(differential method)
여기에 설명된 차등법은 상기 설명된 개선된 브릴루앙 이미징 시스템 또는 전형적인 시스템과 함께 환자의 안구 조직을 더 잘 평가하는데 사용될 수 있다.
많은 교란 요인이 광범위하게 조직의 생체역학적 특성에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 반면에, 관심 대상인 생체역학적 정보는 그 자체가 국지적으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 온도는 오히려 각막 전체에 균일하게 영향을 미치는 반면, 원추각막으로 인한 병리학적 변화는 이질적으로 또는 공간 종속적인 방식으로 발생할 수 있다.
각막내 탄성 변화(예: 각막의 가장 얇은 점과 각막의 중심점 사이의 탄성 차이를 고려)에 근거하거나 환자의 두 안구사이의 각막 탄성 차이에 근거한 차등 지표(differential metrics)를 사용하여 환자를 평가할 수 있다. 각막의 가장 얇은 점은 각막의 가장 가파른 곡률을 확인하는 각막 토포그라피 접근법을 포함한 다양한 방법으로 확인할 수 있다. 각막의 가장 얇은 점을 확인하는데 파치메트리(pachymetry)를 또한 사용할 수 있다. 일단 획득되면, 이러한 디퍼렌셜 탄성 값들을 절대적인 탄성 값들 대신에 사용할 수 있는데, 이 값들은 정상적인 건강한 모집단과, 원추각막 또는 다른 손상된 모집단 사이에서 폭넓게 변화되고 오버레이될 수 있다. 원추각막은 전형적으로 두 안구간에 발병시에 디퍼렌셜이 있는 상호 질병(bilateral disease)이다. 예로 든 차등 지표는 정상 대 비정상 각막의 구별에 바람직한 민감도-특수성을 가지고 있다.
한 양상에서, 본 개시는 두 안구 조직 영역 간의 생체역학적 특성의 차이를 측정하고 그 차이에 근거한 지표를 생성하는 방법을 제공한다. 차이를 고려함으로써, 교란 요인의 균질적 기여를 감소시키거나 없앨 수 있으며, 따라서 측정 해석의 에러를 감소시키거나 제거할 수 있다. 결론적으로, 본 시스템과 방법은 조직의 바람직한 생체역학 정보 검출을 개선시키는 지표를 이용할 수 있으며, 그렇지 않으면, 이는 교란 요인에 의해 눈에 띄지 않을 수 있다.
도 9는 차등법에 대한 프로세스 흐름도(900)를 나타낸 것이며, 여기서 제 1 안구 조직에 대한 제 1 생체역학적 값은 브릴루앙 분광을 이용하여 얻어지고(902), 제 2 안구 조직에 대한 제 2 생체역학적 값이 얻어지며(904), 환자의 안구 조직을 평가하기 위해 제 1 생체역학적 값과 제 2 생체역학적 값을 비교한다(906).
쌍안 평가(Binocular Evaluation)
동일한 개인의 건강한 두 안구간의 대칭은 인간 각막에서 생체역학 특성의 분포에 있어서의 대칭성을 포함하여 잘 문서화되어 있다. X선 산란 기법을 이용한 연구는 각막 두께의 약 90%인 간질에서 콜라겐 섬유가 고도로 이방성 방식으로 배열되어 있으며 우선적으로 패턴으로 정렬되어 있다는 것을 드러낸다. 그 구조는 두 안구 사이에서 대칭이다. 이것은 한 개인의 두 각막에서 대칭적인 생체역학 특성 분포를 초래한다.
쌍안 접근법에서, 환자의 안구내 조직을 평가하는 방법은 환자의 제 1 안구 조직 영역에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻는 단계, 환자의 제 2 안구 조직 영역에 대한 제 2 생체역학적 값을 얻는 단계, 및 환자의 안구 조직을 평가하기 위해 제 1 생체역학적 값과 제 2 생체역학적 값을 비교하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 제 1 조직 영역은 환자의 한 안구 위에 위치되고 제 2 조직 영역은 환자의 다른 안구 위에 위치한다. 생체역학적 값은 탄성값일 수 있다. 제 1 및 제 2 조직 영역은 각각 각막 조직, 공막 조직, 및 렌즈 조직으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
달리 말하면, 예시적 방법은 양쪽 안구에서 생체역학적 값을 얻는 단계를 포함할 수 있으며, 이어서 왼쪽과 오른쪽 안구 사이의 생체역학적 값의 차이와 관련된 지표를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 제 2 생체역학적 값은 브릴루앙 분광 또는 브릴루앙 현미경 검사로부터 구할 수 있다. 대안적으로, 제 2 생체역학적 값은 샤임플러그 토포그라피 또는 광 간섭 단층촬영기술과 같은 공기-퍼프 기반 광학 이미징을 이용하여 얻을 수 있으며, 생체역학적 값은 각막의 공기-퍼프 유도 변형에 관련될 수 있다.
단안 평가(Monocular Evaluation)
단안 접근법에서, 환자의 안구내 조직을 평가하는 방법은 환자의 제 1 안구 조직 영역에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻는 단계, 환자의 제 2 안구 조직 영역에 대한 제 2 생체역학적 값을 얻는 단계, 및 환자의 안구 조직을 평가하기 위해 제 1 생체역학적 값과 제 2 생체역학적 값을 비교하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서, 제 1 조직 영역 및 제 2 조직 영역은 환자의 안구 위에 위치한다. 생체역학적 값은 탄성값일 수 있다. 제 1 및 제 2 조직 영역은 각각 각막 조직, 공막 조직, 및 렌즈 조직으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
스테이지 1부터 4까지 모든 원추각막 환자 연구에서, 원추형 영역에서 측정된 브릴루앙 시프트 값들은 동일 안구내의 주변 영역(광 축으로부터 3mm 떨어진)에서의 값들보다 상당히 낮다(P<0.05). 이에 비해, 원추각막 환자들의 원추형 영역에서의 브릴루앙 시프트 값들은 피험자 간의 변동성이 비교적 크기 때문에 중앙 각막에서 정상 피험자의 측정한 값과 크게 다르지 않았다(p>0.05).
각 피험자의 왼쪽과 오른쪽 안구 비교 및 동일 각막내의 영역 차이 비교에 근거한 상기 성공적 예는 "자율 교정(self-calibration)"의 유용성을 나타내는데, 여기서, 교정 레퍼런스는 피험자의 동일 안구 또는 다른 안구내의 또다른 영역에 의해 제공된다.
예시
다음 예시들은 본 개시의 실시예 및 양상을 보여주고 추가로 설명하기 위해 제공되며, 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
예시 1
이러한 해결책이 필요한 교란 요인뿐만 아니라 여기에 기술된 시스템 및 방법의 유효성을 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
각막 수화는 환경적, 생리적 변화에 기인한 일 변화를 가지는, 도 10에 나타난 여러 교란 요인에 의해 유지되거나 영향을 받는 동적 평형 상태이다. 각막의 정상 수분 함량은 각막으로 물을 끌어들이고(예: 팽창 압력 및 안압), 각막의 물 흐름을 방지하고(예: 상피층 장막), 각막 밖으로 물을 끌어내는(예: 내피 펌프) 요인의 균형에 의해 일정하게 유지될 수 있다.
임상 용어로, 각막 수화의 변화는 각막이 접선 방향에 수직으로 부풀어 오르기 때문에 중앙 각막 두께(CCT)를 이용하여 간접적으로 추정할 수 있다. CCT의 증가는 물 함량이 더 높고 탄력 저하를 시사하여, 브릴루앙 주파수 시프트의 감소를 일으킨다. 이 연구에서는 CCT의 일 변화 및 중앙 각막내의 대응 브릴루앙 주파수 시프트를 측정하였고, 이러한 추세가 입증되었다.
온도는 브릴루앙 광 분광에서 또다른 교란 요인이다. 도 11은 15 - 40 ℃의 온도 창내의 순수에 780 nm에서 실험적으로 측정된 브릴루앙 주파수 시프트를 보여준다. 점들은 원시 데이터를 나타내며, 점선은 꼭 맞는 2차 다항식을 나타낸다. 각막 조직의 온도 종속도는 물과 비슷하며, 약 5 MHz/℃이다. 각막 온도는 연령 및 일상의 생리적 상태에 어느 정도 상관 관계가 있어 개인에 따라 다른 것으로 알려져 있다. 상온에서, 각막 온도는 주변 공기로의 열 전달 때문에 체온보다 약간 내지 몇 도 낮다. 따라서, 주변 온도는 각막 온도에도 영향을 미친다. 그러므로, 본 개시의 브릴루앙 이미징 시스템은 적외선 검출기와 같은 온도 측정 장치를 통합시켜, 각막의 온도를 측정하고 온도 종속성을 정정할 수 있다. 또한 안구의 단순한 열 모델링을 사용하여 각막 온도를 추정하기 위해 주변 온도를 측정하는 온도계가 포함될 수 있다.
중앙 각막내 브릴루앙 측정 및 각막 수화(CCT) 측정의 일 변화를 건강한 피험자에게서 평가하였다. 도 11a는 건강한 피험자로부터의 브릴루앙 주파수 시프트 및 CCT 측정의 일 변화를 보여준다. 왼쪽 칼럼은 잠에서 깬 후 약 1시간부터 하루 종일 찍은 원시 데이터를 나타내고 있다. 오른쪽 칼럼은 브릴루앙 시프트와 CCT 측정에서 두 안구 사이의 차이를 나타낸다. 그 결과는 시스템 에러 내에서 두 측정치(< +/- 10 MHz 및 10 μm)에 대한 두 안구 사이의 매우 작은 차이를 보여주었다.
또다른 연구에서, 37명의 환자의 중앙 각막 브릴루앙 주파수 시프트 OD-OS 차이를 측정했다. 도 12b에 도시된 바와 같이, 두 각막에서 얻은 결과는 두 안구로부터의 차이가 표준 편차가 < 10 MHz인 분포에서 매우 좁은 범위를 나타냈다.
예시 2
이러한 해결책이 필요한 질병의 영향뿐만 아니라 여기에 기술된 시스템 및 방법의 효능을 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
퇴행성 각막 질환인 원추각막은 본 개시의 시스템 및 방법을 사용하여 평가될 수 있는 안구 질환의 한 예이다. 원추각막의 발병은 종종 일방적이다. 예를 들어, 원추각막은 한쪽 안구에서 시작할 수 있고, 그후 다른 안구나 제 2 안구가 비정상적인 변화를 일으키기 시작할 수 있다. 브릴루앙 주파수 시프트는 한 쪽 안구에서 스테이지 1의 초기 가벼운 원추각막으로 분류되었지만 제 2 안구는 표준 파치메트리 판독과 암슬러-크루메이치 분류(Amsler-Krumeich Classification)에 따라 정상인 인간 피험자의 양쪽 안구에서 측정되었다. 중앙-하위 영역(광 중심 아래 0.8-1 mm)에서 측정한 브릴루앙 생체역학적 값은 두 안구간에 통계적으로 상당히 달랐다(p < 0.0001, 4명의 피험자). 각막의 가장 얇은 영역(0.5~1mm 직경)에서 측정한 브릴루앙 값도 두 안구사이에서 크게 달랐다. 브릴루앙 시프트는 각 피험자의 정상 안구보다 스테이지 -1 로 낮았다. 이와는 대조적으로, 정상적이고 건강한 환자들(n = 20)의 두 안구 사이의 차이는 측정 정확도(+/- 10MHz)보다 낮았다. 이 예시는 초기 원추각막 검출을 위해 왼쪽 안구와 오른쪽 안구 사이의 생체역학 차이를 사용하는 능력을 보여준다.
또다른 연구에서, 브릴루앙 주파수 시프트는 표준 파치메트리 판독과 암슬러-크루메이치 분류에 따라 양쪽 안구내 스테이지 1에서 초기 가벼운 원추각막으로 분류되었던 인간 피험자의 양쪽 안구에서 측정되었다. 도 13의 왼쪽 세트는 스테이지-1 환자로부터의 전형적인 예를 보여준다. 각막의 가장 얇은 (원추) 영역(각막내의 가장 얇은 지점으로부터 R<1 mm)에서 측정한 브릴루앙 생체역학적 값들은 두 안구(n = 4, p < 0.0001) 사이에 상당히 달랐다. 각막 두께와 후위 고도(posterior elevation) 맵은, 양쪽 안구에서 초기 원추각막(스테이지 I)으로 진단된 환자의 브릴루앙 탄성 맵과 함께 샤임플러그-기반 각막 토포그라피 시스템으로 얻어진 것이다(38.5 ± 5.73 y/d, 2 남성). 파선 원은 가장 얇은 지점 주위의 원추 영역 R < 1 mm를 의미한다.
대조적으로, 도 13의 오른쪽 세트는 정상적이고 건강한 환자들(n = 37)의 두 안구 사이의 차이가 측정 정확도(+/- 10 MHz)보다 낮았음을 보여준다. 4명의 환자의 8 스테이지 I 원추각막증 각막(오른쪽 점들)과 정상 각막(왼쪽 점들)에서 중앙 브릴루앙 측정에서 절대 OD-OS 차이. 노란색 점들은 중심 차이를 보여준다(동공 중심에서 R<1 mm). 오른쪽 점들은 두 안구의 원추에서 최소의 브릴루앙 측정 차이를 나타낸다(***p<0.001). 이 예는 초기 원추각막 검출을 위해 왼쪽 안구과 오른쪽 안구 사이의 생체역학 차이를 사용하는 타당성을 보여준다. 따라서, 도 13은 원추각막의 브릴루앙 측정 매개변수의 진단 효능을 설명한다.
각 피험자의 좌우 안구의 비교 및 동일 각막내의 영역적 차이 비교에 근거한 상기 성공적인 예들은 동일 안구 또는 다른 안구내의 또다른 영역에 의해 교정 레퍼런스가 제공되는, "자율 교정"의 유용성을 나타낸다. 브릴루앙 분광으로 측정된 국소적으로 손상된 탄성은 원추각막 환자 스테이지 Ⅲ와 Ⅳ에서 관찰되었다. 초기 스테이지 원추각막 환자의 영역적 이질성이 측정되었고, 그 결과는 도 14에 나타나 있으며, 스테이지 I 원추각막을 갖는 각각의 대표적인 브릴루앙 이미지를 보여준다. 행 2-4는 두께(um), 각막 계측(또는 시상 곡률, 디옵터) 및 후위 각막 표면 고도(um) 등 임상 실습에서 일반적으로 사용되는 샤임플러그 원리 기반 이미징 시스템을 사용하여 얻은 토포그라피 이미지들이다.
도 15a 및 15b에 도시된 바와 같이, 스테이지 I 부터 IV 까지의 원추각막 환자의 데이터를 분석할 때, 원추형 영역에서 측정된 브릴루앙 시프트 값은 동일 안구내의 말초 부위(광축에서 R>3mm)내 값들보다 상당히 낮으며(P<0.001, 쌍체 t-검정), 영역적 차이는 질병의 심각도에 따라 증가한다. 그에 비해, 브릴루앙 시프트 값의 대인간 비교는 차이를 나타내지 않았다. 원추각막 환자의 원추형 영역에서 브릴루앙 값은 중앙 각막의 정상 피험자에서 측정한 값과 뚜렷하게 다르지 않았다(p>0.05). 이러한 불감도는 피험자간의 상당히 큰 다양성에서 주로 기인한 것이다. 도 15a는 원추각막증 각막에 대한 브릴루앙 주파수 시프트 측정의 영역적 차이를 보여준다. 도 15b에 설명된 바와 같이, 중심 영역은 동공 중심에서 <1mm로 정의될 수 있으며, 원추각막이 있는 각막의 원추 부분은 샤임플러그 각막 토포그라피에 의해 정의된 가장 얇은 지점에서 <1mm 영역으로 정의할 수 있다. 도 15b는 스테이지 I- IV의 원추각막증 각막에서 브릴루앙 측정의 영역적 차이를 나타내고 있다. 통계적 유의성은 2-측의 짝짖지않은 학생 테스트에 의해 결정되었다(**p < 0.01, ***p < 0.001).
몇몇 푹스 이상증(Fuchs' dystrophy)는 물 운반에서 내피세포 기능의 상실과 관련이 있다. 유도된 수화 변화에 응하는 각막 두께 회복은 내피 기능의 테스트로서 제안되었다. 브릴루앙 현미경 검사는 푹스 이상증 환자의 비정상적인 수화 변화를 측정하고 병의 진행을 모니터링하는 데 사용될 수 있다. 최소 브릴루앙 시프트 및 최소값(또는 중심값)과 주변 브릴루앙 값 사이의 차이와 같은 측정 지표를 사용하여 푹스 이상증 진단 및 치료 모니터링을 위한 팽창 정도를 측정할 수 있다.
일부 안구 건조증은 각막 표면에 충분한 윤활과 수분을 공급하지 못하는 눈물막의 만성적인 문제로 인해 발생한다. 건조한 안구의 각막 조직은 수분 공급이 적고 따라서 일반적인 각막보다 브릴루앙 시프트가 더 높은 것으로 생각된다. 이와 같이 브릴루앙 주파수 시프트는 건조한 안구에 대한 환자의 진단 및 치료 모니터링에 유용한 지표 역할을 할 수 있다.
각막, 피부, 근육 등 콜라겐이 풍부한 일부 조직은 이방성이 높으며, 생체역학과 광학적 특성은 방향성에 따라 달라진다. 광학 빔이 각막 표면에 수직으로 각막에 진입하는 경우에 비해, 각막의 브릴루앙 시프트는 광학 빔이 각막 표면에 비스듬히 향할 때 50-100MHz가 더 큰 것으로 밝혀졌다.
각막 간질에서, 콜라겐 섬유질은 라멜라를 형성하며 x-y 평면에서 다른 방향을 갖는다. 각막 평면의 법선에 대해 각도 θ의 함수로 측정된 브릴루앙 주파수 f는 다음과 같이 표현할 수 있다.
여기서, 은 각막에 대해 법선으로 측정한 값이며, Δf는 조직의 축방향 비대칭성(axial-asymmetry)을 나타낸다. Δf는 물질에 따라 0 내지 1GHz일 수 있다. 전형적인 각막의 Δf는 780 nm의 광 파장으로 측정했을 때 약 200-400 MHz이다.
이러한 비대칭성 또는 주파수 차이는 각막 표면 법선에 대해 프로브 빔 축의 각도를 변화시킴으로써 측정할 수 있다. 예를 들어, 두 가지 원칙 축 값은 다음 두 가지 측정값에서 측정할 수 있다.
여기서, 은 각막 표면에 직각인 축을 따라 브릴루앙 시프트를 나타내고 는 각막 표면에 평행한 축을 따라 브릴루앙 시프트를 나타내며, 과 는 각각 기울기 각도, 과 로 측정한 브릴루앙 시프트이다.
물이나 수화 효과는 매우 공간적으로 등방성이며 브릴루앙 프로브 빔 각도에 독립적이어야 한다. 따라서, 수화는 Δf에 큰 영향을 미치지 않는다. 그러므로, 축방향 비대칭 지표는 고체 부분 구성 요소, 특히 콜라겐 섬유 구조의 기계적 특성을 나타낸다. 콜라겐 섬유의 두께, 밀도 및 교차연결의 변화는 축방향 비대칭 지표로 나타날 수 있다.
동일한 각막의 측정을 2회 이상 실시하기 때문에 동질 교란 요인의 기여는 상쇄할 수 있다. 따라서, 각도 차이로 표현되는 이방성 요인은 각막 건강 모니터링과 각막 질환의 진단에 대한 민감한 지표가 될 수 있다.
근시는 안구 변형과 신장(elongation)에 관련이 있는데, 더욱 약하고 더 신장되는 공막이 안압의 팽창력을 견디지 못하기 때문이다. 공막은 더 섬세한 안구 구조를 보호하고 지탱하기 위한 튼튼한 껍데기이다. 연구에 따르면 근시안의 공막에서 초구조적 개조, 조직 손실, 및 생체역학적 리모델링이 확인되었다. 근시 안구에서, 적도, 적도와 후극(posterior pole) 사이의 중간 지점, 시신경 헤드 경계, 및 후극에서의 공막 두께와 단면적은 안구의 축 길이에 따라 현저하게 감소한다. 근시가 시작되면 공막 리모델링이 현장에서 시작되기 때문에, 이러한 부위의 탄성의 영역적 감소를 병적 근시 예측에 사용할 수 있다. 이것은 여기에 기술된 브릴루앙 이미징 시스템과 방법으로 정량화할 수 있다.
교차연결은 각막이나 공막을 강성화시켜 각막 확장증과 비정상적인 안구 성장(예: 근시로 가는 것)을 치료하는 데 사용할 수 있는 의학적 시술이다. 교차연결은 리보플라빈 및 로우즈 벵골(rose bengal)과 같은 염료와 광선을 안구 조직에 바르면 된다. 관련 교차연결 기술의 예는 미국 특허공보 제2016/0151202호에 개시되어 있으며, 그 내용은 본문에서 참고로 포함된다. 브릴루앙 주파수 시프트는 다양한 수준의 교차연결이 유도될 수 있는 여러 영역에서 측정할 수 있으며, 영역들간의 브릴루앙 값의 차이는 절차가 적절하게 또는 효율적으로 수행되었는지 확인하기 위한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 원추각막 환자의 원추 부위는 더 높은 강도의 UVA 광이 조명될 수 있는 반면에, 주변 영역은 더 낮은 강도의 UVA 광이 조명될 수 있다. 영역적 차이는, 특히 교차연결 절차 이전에 측정된 영역적 차이에 비해 계산될 수 있는 것이다. 교차연결을 한 후 그 차이는 증가할 것으로 예상된다. 그렇지 않으면, 예상보다 덜 변화되거나 변화가 없는 것은 그 절차가 효과적이지 않았을 수 있다는 것을 나타낸다. 공막 교차연결에서, 적도 공막과 전위(anterior) 공막간의 브릴루앙 주파수 시프트의 차이는 적도의 교차연결 전후에 측정될수 있다. 이와 관련해서, 영역적 차이에서의 변화는 또한 교차연결의 효율을 사정하는 지표로도 사용될 수 있다.
또다른 예는 근시성 굴절부동(myopic anisometropia)으로, 생물학적 배경이 동일하고 주로 동일한 환경적 요인의 영향을 받는 한 개인의 두 안구가 상당히 다른 굴절 에러를 발생시킬 수 있다. 굴절부동은 안구내측의 비대칭으로 특징지을 수 있다. 연구들은 안구 내 비대칭성이 후위 안구 성장의 크기나 비율과 관련이 있다고 제안한다. 이것은 두 안구내에 뚜렷한 구조적 및 생체역학적인 발전을 시사하며, 따라서, 예를 들어 공막 적도 영역상의 두 안구의 동일한 영역내의 차이를 특징짓는 것은 잠재적으로 조기 개입을 위해 초기 굴절부동을 식별하는데 도움이 될 수 있다.
도 16은 본 개시의 양상에 따라 브릴루앙 이미징 시스템(100)의 양상을 보여준다. 조직 평가 시스템(100)은 광 간섭 단층촬영 양식, 브릴루앙 이미징 양식, ㄹ라만 이미징 양식, 레이저 반점 이미징 양식, 다광자 이미징 양식, 광-음향 이미징 양식, 공초점 현미경 이미징 양식, 형광 이미징 양식, 펜타캠 이미징 양식, 초음파 이미징 양식뿐만 아니라, 이들 이미징 양식의 한가지 이상을 조합 또는 포함한 접근법을 제한없이 포함한다. 이와 관련하여, 조직 평가 시스템(100)과 함께 사용될수 있는 예시적인 조직 평가 또는 사정 기법은, 미국 특허 번호 제7,898,656호, 제8,115,919호, 및 제9,777,053호, 및 미국 특허 공개 번호 제2012/0302862호 및 제2016/0151202호에 기재된 내용을 포함할 수 있는데, 그 내용이 본문에 참조로 포함된다.
도 16에 도시된 대로, 조직 평가 시스템(100)은 환자의 안구(1612) 조직에 대해 제 1 생체역학적 값을 얻도록 구성할 수 있다. 또한, 시스템(100)은 환자의 다른쪽 안구(1614)(제 2 안구)에 대해 제 2 생체역학적 값을 얻도록 구성할 수 있다. 또한, 제 1 생체역학적 값과 제 2 생체역학적 값을 비교하여 안구 조직을 평가하도록 시스템(100)을 구성할 수 있다. 여기에 도시된 대로, 안구(1612)는 원추각막 안구이고 제 2 안구(1614)는 정상 또는 건강한 안구이다. 일부 경우에, 제 1 생체역학적 값은 안구 조직에 대한 탄력값이며, 제 2 생체역학적 값은 제 2 안구의 해당 조직에 대한 탄력값이다. 어떤 경우에는 조직이 각막 조직(1616)인 경우도 있다. 어떤 경우에는 조직이 공막 조직(1617)이다. 어떤 경우, 조직이 렌즈 조직(1618)인 경우도 있다. 브릴루앙 분광으로 제 1 생체역학적 값을 얻는 경우도 있다. 어떤 경우에는 브릴루앙 현미경 검사법으로 제 1 생체역학적 값을 얻기도 한다. 어떤 경우에는 공기-퍼프 기반의 광 이미징 기술로 제 1 생체역학적 값을 얻기도 한다. 예를 들어, 공기-퍼프 기반의 광 이미징 기술은 샤임플러그 토포그라피 기법 또는 광 간섭 단층 촬영 기술이 될 수 있다. 경우에 따라 환자의 안구 조직에 대한 제 1 생체역학적 값은 안구의 중앙 하위 각막 영역에서 얻을 수 있고, 환자의 제 2 안구의 해당 조직에 대한 제 2 생체역학적 값은 제 2 안구의 중앙 하위 각막 영역에서 얻을 수 있다. 경우에 따라, 환자의 안구 조직에 대한 제 1 생체역학적 값은 안구의 가장 얇은 각막 부위에서 얻을 수 있고, 제 2 안구의 해당 조직에 대한 제 2 생체역학적 값은 제 2 안구의 가장 얇은 각막 영역에서 얻을 수 있다. 도 16은 쌍안 조직 평가 기법을 묘사하지만, 본 발명의 실시예들은 본문에 설명된 대로 단안 조직 평가 기법을 포함하고 있다.
본 발명의 예시된 실시예에 따라, 시스템 및 방법이 생체내의 안구 조직에서 브릴루앙 현미경 검사를 실시하는데 사용될수 있으며, 이는 새로운 약이나 치료법을 개발하는 것뿐만 아니라 안구 문제를 진단 및 치료하는데 있어 안구 생체역학 특성화에 가치가 있는 것으로 볼 수 있다.
안구에는 네 개의 해부학적 부위가 있다. 예를 들어, 각막은 다양한 기계적 강도의 서로 다른 층으로 구성된 얇은 조직(예: 1mm 미만)이다. 안방수는 안구 앞쪽 방을 채우는 물과 비슷한 성질을 가진 액체이다. 수정체는 굴절률, 밀도, 강성의 여러 가지 다른 지수로 구성된 이중 볼록 구이다. 유리질 액체는 안구의 후방을 채우는 점성이 있는 투명한 액체다.
조직이나 다른 매체에 있는 브릴루앙 광의 산란은 보통 물질 내의 입사광과 음향파 사이의 상호작용에 의해 발생한다. 예를 들어, 주파수 v와 파장 λ을 갖는 프로브 광을 사용할 수 있으며, 이는 샘플에 제공될 수 있다. 자연 브릴루앙 과정에서는 열변동에 의해 음향파나 음향 포논이 자연스럽게 존재한다. 그러한 변동은 음향파의 형태로 매체를 통해 전파된다. 이러한 음향파는 굴절률의 주기적 변조를 생성할 수 있다. 브릴루앙 산란은 적어도 하나 이상의 음향파 또는 음향 포논에 의해 생성될 수 있으며, 위상-일치 지수 변조를 형성한다.
본 출원에 논의되는 모든 특허 서류, 과학 저널, 책, 논문 및 기타 간행물과 자료는 모든 목적을 위해 참고자료로 활용된다. 본 발명의 범위내에서 다양한 수정안이 가능하다. 다양한 매개변수, 변수, 요인 등을 예시적 방법 단계나 시스템 모듈에 통합할 수 있다. 구체적인 실시예가 예를 통해 그리고 이해의 명확성을 위해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 다양한 적용, 변경 및 수정은 당업자에게 명백할 것이다.
설명된 시스템 및/또는 장치의 모든 특성은 약간 수정하여 본 설명된 방법 에 적용가능하다. 그 반대의 경우도 적용된다. 여기서 논의된 각 계산은 하드웨어, 소프트웨어 및/또는 펌웨어가 있는 컴퓨터 또는 다른 프로세서를 사용하여 실행될 수 있다. 다양한 방법 단계는 모듈에 의해 수행될 수 있으며, 모듈은 여기에 설명된 방법 단계를 수행하도록 배열된 다양한 디지털 및/또는 아날로그 데이터 처리 하드웨어 및/또는 소프트웨어로 구성될 수 있다. 이 모듈은 적절한 기계 프로그래밍 코드를 사용하여 하나 이상의 단계를 수행하도록 적응된 데이터 처리 하드웨어를 선택적으로 포함하며, 두 개 이상의 단계(또는 두 개 이상의 단계 중 일부)를 위한 모듈은 다양한 통합 및/또는 분산 처리 아키텍처로 단일 프로세서 보드에 통합되거나 다른 프로세서 보드에 분리된다. 이러한 방법과 시스템은 여기에 기술된 방법 단계를 수행하기 위한 명령어들로 기계 판독 가능 코드를 구현하는 유형의 매체를 종종 사용한다. 적절한 유형의 매체는 메모리(휘발성 메모리 및/또는 비휘발성 메모리를 포함), 저장 매체(플로피 디스크, 하드 디스크, 테이프 등의 자기 기록; CD, CD-R/W, CD-ROM, DVD 등의 광학 메모리; 또는 임의의 기타 디지털 또는 아날로그 저장 매체) 등을 포함할 수도 있다. 예시적 실시예들이 예를 통해 그리고 이해의 명확성을 위해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 당업자들은 다양한 수정, 적응 및 변경이 활용될 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시의 방법과 장치들은 그 사용을 위해 하나 이상의 키트로 제공될 수 있다. 키트들은 환자의 조직 및 사용 명령을 평가하기 위한 시스템 또는 장치를 포함할수 있다. 선택적으로, 그러한 키트들은 본 발명에 관련하여 기술된 다른 시스템 구성요소 및 본 발명에 관련된 임의의 다른 물질 또는 아이템들을 추가로 포함할 수 있다. 사용 명령어는 상술된 대로 임의의 방법을 명시할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 바람직한 실시예에 의해 설명되며, 분명히 설명된 것 외에도, 여러 등가물, 대안, 변형, 및 수정들이 본 발명의 범위내에서 가능한 것으로 인식되어야 한다.
102: 레이저 소스 시스템
104: 휴먼 인터페이스
108: 분광계
224: 증기 셀-기반 레퍼런스
226: 스펙트럼 클린업 필터
D1: 밸런싱된 검출기
λ/4 WP: 4분의 1 파장판
FM: 플립 미러
424: 수정체
434: 변환 스테이지
856: 저장 서브시스템
858: 메모리 서브시스템
860: 파일 저장 서브시스템
862: 사용자 인터페이스 입력 장치

Claims (55)

  1. 환자의 안구 조직 영역내의 조직을 평가하기 위한 브릴루앙 분광 시스템(Brillouin spectroscopy system)에 있어서,
    레이저 소스 시스템으로서,
    전자기 스펙트럼을 가진 제 1 전자기 방사선을 생성하도록 구성된 조정가능한 레이저 소스; 및
    상기 제 1 전자기 방사선의 일부를 포착하여 타겟 전자기 스펙트럼으로부터 전자기 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 제공하도록 구성된 증기 셀-기반 레퍼런스로서, 상기 증기 셀-기반 레퍼런스는,
    상기 제 1 전자기 방사선의 일부를 수신하고 상기 전자기 스펙트럼에 기반한 상기 제 1 전자기 방사선의 일부를 선택적으로 전송하도록 구성된 증기 셀 필터; 및
    상기 제 1 전자기 방사선의 전송된 부분을 수신하여 상기 조정가능한 레이저 소스를 제어하는데 사용하기 위한 에러 신호를 생성하도록 구성된 검출기를 포함하는, 상기 증기 셀-기반 레퍼런스를 포함하는, 상기 레이저 소스 시스템;
    상기 제 1 전자기 방사선을 환자의 안구 조직 영역에 향하도록 구성된 휴먼 인터페이스로서, 상기 제 1 전자기 방사선은 상기 안구 조직 영역에 내재한 적어도 하나의 음향파와 상호작용하고, 상기 적어도 하나의 음향파에 기반하여 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선을 생성하는, 휴먼 인터페이스; 및
    분광계 시스템으로서,
    상기 제 1 전자기 방사선 및 상기 제 2 전자기 방사선을 수신하고, 상기 제 1 전자기 방사선을 감쇠시키면서 상기 제 2 전자기 방사선을 전송하도록 구성되는 증기 흡수 필터; 및
    상기 증기 흡수 필터로부터 상기 제 2 전자기 방사선의 일부를 수신하고 상기 안구 조직 영역의 생체역학적 특성과 관련된 정보를 제공하도록 구성된 검출기를 포함하는, 상기 분광계 시스템을 포함하는, 브릴루앙 분광 시스템.
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  13. 안정화된 피크 주파수 및 필터링된 자연 방출 잡음을 갖는 레이저를 생성하기 위한 레이저 소스 시스템에 있어서,
    전자기 스펙트럼을 가진 제 1 전자기 방사선을 생성하도록 구성된 조정가능한 레이저 소스;
    상기 제 1 전자기 방사선 일부의 편광된 형태를 포착하여 타겟 전자기 스펙트럼으로부터 상기 전자기 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 제공하도록 구성된 증기 셀-기반 레퍼런스로서,
    상기 제 1 전자기 방사선 일부의 극성을 수신 및 변경하도록 구성된 제 1 편광기,
    상기 제 1 편광기로부터 상기 제 1 전자기 방사선의 일부의 편광된 형태를 수신하도록 구성된 증기 셀,
    상기 증기 셀로부터 상기 제 1 전자기 방사선 일부의 편광된 형태를 수신하여 상기 제 1 전자기 방사선 일부의 극성을 변경시키도록 구성된 제 2 편광기, 및
    상기 제 2 편광기로부터 상기 제 1 전자기 방사선 일부의 편광된 형태를 수신하여 상기 에러 신호를 생성하도록 구성된 검출기를 포함하는, 상기 증기 셀-기반 레퍼런스;
    스펙트럼 클린업 필터로서,
    상기 제 1 전자기 방사선내에 스펙트럼 잡음에 관한 정보를 포함하는 제 2 에러 신호를 제공하고;
    상기 스펙트럼 잡음의 적어도 일부를 필터링하거나;
    2개의 탠덤 패브리-페롯(Fabry-Perot (FP)) 캐비티들을 포함하도록 구성되고, 각각의 캐비티는 한쌍의 오목 미러로부터 형성되는, 상기 스펙트럼 클린업 필터;
    상기 제 1 전자기 방사선을 환자의 안구 조직 영역에 향하도록 구성된 휴먼 인터페이스로서, 상기 제 1 전자기 방사선은 상기 안구 조직 영역에 내재한 적어도 하나의 음향파와 상호작용하고, 상기 적어도 하나의 음향파에 기반하여 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선을 생성하는, 상기 휴먼 인터페이스; 및
    분광계 시스템으로서,
    상기 제 1 전자기 방사선 및 상기 제 2 전자기 방사선을 수신하고, 상기 제 1 전자기 방사선을 감쇠시키면서 상기 제 2 전자기 방사선을 전송하도록 구성되는 루비듐 증기 흡수 필터; 및
    상기 루비듐 증기 흡수 필터로부터 상기 제 2 전자기 방사선의 일부를 수신하고 상기 안구 조직 영역의 생체역학적 특성과 관련된 정보를 제공하기 위해 루비듐 증기 흡수 필터로부터 제 1 전자기 방사선을 수신하지 않도록 구성된 검출기를 포함하는, 상기 분광계 시스템을 포함하는, 레이저 소스 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 타겟 전자기 스펙트럼은 루비듐 흡수선의 파장인, 레이저 소스 시스템.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 타겟 전자기 스펙트럼은 780nm의 파장인, 레이저 소스 시스템.
  16. 삭제
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  20. 제 13 항에 있어서, 상기 레이저 소스 시스템은,
    상기 제 1 전자기 방사선을 환자의 안구 조직 영역에 향하도록 구성된 휴먼 인터페이스로서, 상기 제 1 전자기 방사선은 상기 안구 조직 영역에 내재한 적어도 하나의 음향파와 상호작용하고, 상기 적어도 하나의 음향파에 기반하여 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선을 생성하는, 휴먼 인터페이스; 및
    상기 제 2 전자기 방사선의 일부를 수신하고 상기 안구 조직 영역의 생체역학적 특성과 관련된 정보를 제공하도록 구성된 분광계 시스템에 연결되도록 구성되는, 레이저 소스 시스템.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 휴먼 인터페이스는
    광섬유 프로브;
    카테터; 및
    펜형 내시경 중 적어도 하나를 포함하는, 레이저 소스 시스템.
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 레이저 소스 시스템은 상기 휴먼 인터페이스 및 상기 분광계 시스템과 통신하는 컴퓨터 시스템에 연결되도록 구성되며, 환자의 제 1 안구 조직 영역에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻고, 환자의 제 2 안구 조직 영역에 대한 제 2 생체역학적 값을 얻으며, 상기 제 1 생체역학적 값과 상기 제 2 생체역학적 값을 비교함으로써 환자의 안구 조직의 의학적 상태를 결정하도록 구성된, 레이저 소스 시스템.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 컴퓨터 시스템은 상기 의학적 상태를 결정하기 위해 상기 제 1 안구 조직 영역과 상기 제 2 안구 조직 영역 사이의 축방향 비대칭성을 사정하도록 더 구성되는, 레이저 소스 시스템.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 컴퓨터 시스템은 상기 제 1 안구 조직 영역 및 상기 제 2 안구 조직 영역 각각 상의 법선에 관련한 각도 θ의 함수로서 측정된 브릴루앙 주파수 f를 결정하도록 더 프로그래밍되는, 레이저 소스 시스템.
  25. 컴퓨터 시스템에 저장된 모듈에 의해 수행되는 안구내의 조직을 평가하는 방법에 있어서,
    브릴루앙 분광을 이용하여 환자의 제 1 안구 조직 영역에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻는 단계;
    환자의 제 2 안구 조직 영역에 대한 제 2 생체역학적 값을 얻는 단계; 및
    환자의 안구 조직의 의학적 상태를 평가하기 위해 상기 제 1 생체역학적 값과 상기 제 2 생체역학적 값을 비교하는 단계를 포함하고,
    상기 제 2 생체역학적 값은 공기-퍼프 기반 광 이미징 기법(air-puff based optical imaging technique)으로 얻어지는, 안구 조직 평가 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 생체역학적 값과 상기 제 2 생체역학적 값을 비교하는 단계는, 상기 의학적 상태를 결정하기 위해 상기 제 1 안구 조직 영역과 상기 제 2 안구 조직 영역간의 축방향 비대칭성을 사정하는 단계를 포함하는, 안구 조직 평가 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 제 1 생체역학적 값을 얻는 단계 및 제 2 생체역학적 값을 얻는 단계는 상기 안구 조직 영역 및 제 2 안구 조직 영역 각각 상의 법선에 관련한 각도 θ의 함수로서 측정된 브릴루앙 주파수 f를 결정하는 단계를 포함하는, 안구 조직 평가 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 브릴루앙 주파수는 로 주어지며, 여기서, 는 상기 제 1 안구 조직 영역 또는 상기 제 2 안구 조직 영역에 대해 법선으로 측정된 값이고, Δf는 상기 제 1 안구 조직 영역과 상기 제 2 안구 조직 영역간의 축방향 비대칭성인, 안구 조직 평가 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 상기 비교하는 단계는 상기 환자의 각막내의 탄성 차이를 결정하는 단계를 포함하는, 안구 조직 평가 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 상기 의학적 상태는 원추각막을 포함하는, 안구 조직 평가 방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 안구 조직 영역 및 상기 제 2 안구 조직 영역은 환자의 안구 상에 위치되는, 안구 조직 평가 방법.
  32. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 생체역학적 값은 상기 제 1 안구 조직 영역에 대한 탄성 값이며, 상기 제 2 생체역학적 값은 상기 제 2 안구 조직 영역에 대한 탄성 값인, 안구 조직 평가 방법.
  33. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 안구 조직 영역은 환자의 상기 안구상에 위치되고 상기 제 2 안구 조직 영역은 환자의 제 2 안구상에 위치되는, 안구 조직 평가 방법.
  34. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 생체역학적 값은 상기 제 1 안구 조직 영역에 대한 탄성 값이며, 상기 제 2 생체역학적 값은 상기 제 2 안구의 해당 조직 영역에 대한 탄성 값인, 안구 조직 평가 방법.
  35. 제 25 항에 있어서, 상기 환자의 안구의 조직에 대한 상기 제 1 생체역학적 값은 안구의 중앙 하위 각막 영역에서 얻어지고, 상기 환자의 제 2 안구의 해당 조직에 대한 상기 제 2 생체역학적 값은 상기 제 2 안구의 중앙 하위 각막 역역에서 얻어지는, 안구 조직 평가 방법.
  36. 제 25 항에 있어서, 상기 환자의 안구의 조직에 대한 상기 제 1 생체역학적 값은 안구의 가장 얇은 각막 영역에서 얻어지고, 상기 환자의 제 2 안구의 해당 조직에 대한 상기 제 2 생체역학적 값은 상기 제 2 안구의 가장 얇은 각막 영역에서 얻어지는, 안구 조직 평가 방법.
  37. 제 25 항에 있어서, 상기 제 1 안구 조직 영역은 각막 조직, 공막 조직, 및 렌즈 조직으로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 안구 조직 평가 방법.
  38. 제 25 항에 있어서, 상기 제 2 안구 조직 영역은 각막 조직, 공막 조직, 및 렌즈 조직으로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버를 포함하는, 안구 조직 평가 방법.
  39. 제 25 항에 있어서, 상기 제 2 생체역학적 값은 브릴루앙 현미경 검사로 얻어지는, 안구 조직 평가 방법.
  40. 삭제
  41. 제 25 항에 있어서, 상기 공기-퍼프 기반 광 이미징 기법은 샤임플러그 토포그라피(Scheimpflug topography) 및 광 간섭 단층촬영기술로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 안구 조직 평가 방법.
  42. 환자의 안구 조직 영역내의 조직을 평가하기 위한 브릴루앙 분광 시스템에 있어서,
    레이저 소스 시스템으로서,
    전자기 스펙트럼을 가진 제 1 전자기 방사선을 생성하도록 구성된 조정가능한 레이저 소스; 및
    상기 제 1 전자기 방사선의 일부를 포착하여 타겟 전자기 스펙트럼으로부터 전자기 스펙트럼의 편차에 관한 정보를 포함하는 에러 신호를 제공하도록 구성된 증기 셀-기반 레퍼런스로서, 상기 에러 신호는 상기 증기 셀-기반 레퍼런스내의 원자에 의한 상기 제 1 전자기 방사선의 흡수를 모니터링함으로써 생성되는, 상기 증기 셀-기반 레퍼런스를 포함하는, 상기 레이저 소스 시스템;
    상기 제 1 전자기 방사선을 환자의 안구 조직 영역에 향하도록 구성한 휴먼 인터페이스로서, 상기 제 1 전자기 방사선은 상기 안구 조직 영역에 내재한 적어도 하나의 음향파와 상호작용하고, 상기 적어도 하나의 음향파에 기반하여 적어도 하나의 제 2 전자기 방사선을 생성하는, 휴먼 인터페이스;
    상기 제 2 전자기 방사선의 일부를 수신하고 상기 안구 조직 영역의 생체역학적 특성과 관련된 정보를 제공하도록 구성된 분광계 시스템; 및
    상기 제 1 전자기 방사선내에 스펙트럼 잡음에 관한 정보를 포함하는 제 2 에러 신호를 제공하도록 구성된 스펙트럼 클린업 필터를 포함하는, 브릴루앙 분광 시스템.
  43. 제 1 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 타겟 전자기 스펙트럼은 원자 종의 흡수선의 파장인, 브릴루앙 분광 시스템.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 타겟 전자기 스펙트럼은 루비듐 흡수선의 파장인, 브릴루앙 분광 시스템.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 타겟 전자기 스펙트럼은 780nm의 파장인, 브릴루앙 분광 시스템.
  46. 삭제
  47. 제 1 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 휴먼 인터페이스는 광섬유 프로브를 포함하는, 브릴루앙 분광 시스템.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 광섬유 프로브는 카테터를 형성하는, 브릴루앙 분광 시스템.
  49. 제 47 항에 있어서, 상기 광섬유 프로브는 펜형 내시경을 형성하는, 브릴루앙 분광 시스템.
  50. 제 1 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 휴먼 인터페이스 및 상기 분광계 시스템과 통신하여, 환자의 제 1 안구 조직 영역에 대한 제 1 생체역학적 값을 얻고, 환자의 제 2 안구 조직 영역에 대한 제 2 생체역학적 값을 얻으며, 상기 제 1 생체역학적 값과 상기 제 2 생체역학적 값을 비교함으로써 환자의 안구 조직의 의학적 상태를 결정하도록 구성된 컴퓨터 시스템을 더 포함하는, 브릴루앙 분광 시스템.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 컴퓨터 시스템은 상기 의학적 상태를 결정하기 위해, 상기 제 1 안구 조직 영역과 상기 제 2 안구 조직 영역간의 축방향 비대칭성을 사정하도록 더 구성되는, 브릴루앙 분광 시스템.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 컴퓨터 시스템은, 상기 제 1 안구 조직 영역 및 상기 제 2 안구 조직 영역 각각 상의 법선에 관련한 각도 θ의 함수로서 측정된 브릴루앙 주파수 f를 결정하도록 더 프로그래밍되는, 브릴루앙 분광 시스템.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 브릴루앙 주파수는 로 주어지며, 여기서, 은 상기 제 1 안구 조직 영역 또는 상기 제 2 안구 조직 영역에 대해 수직으로 측정된 값이고, Δf는 상기 제 1 안구 조직 영역과 상기 제 2 안구 조직 영역간의 축방향 비대칭성인, 브릴루앙 분광 시스템.
  54. 제 42 항에 있어서, 상기 에러 신호는 상기 제 1 전자기 방사선에 변조를 제공함으로써 생성되는, 브릴루앙 분광 시스템.
  55. 제 42 항에 있어서, 적어도 하나의 편광기 및 적어도 하나의 자기장 소스를 더 포함하며, 상기 에러 신호는 상기 자기장에서 원자 흡수의 편광 종속(polarization-dependence)으로부터 생성되는, 브릴루앙 분광 시스템.
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