KR102635329B1 - 혈관평활근세포의 증식 또는 이동 억제 효과를 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서 개시하는 화합물은 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 진행에 핵심적인 역할을 하는 혈관평활근세포의 증식과 이동을 억제하고, 신생내막 형성을 감소시킬 수 있어 동맥경화증, 혈관재협착증 및 이식혈관 협착증 등의 질환에 대한 효과적인 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
관상 동맥성 심혈관질환은 현재 사망 원인의 30% 이상을 차지하고 있어 미국, 유럽 등 선진국에서 심각한 문제가 되고 있으며, 개발도상국에서도 식생활의 서구화, 운동 부족 등의 영향을 받아 증가하고 있는 추세이다.
그 중 동맥경화증은 죽상경화(atherosclerosis), 중막경화(medial calcification), 및 세동맥경화(arteriosclerosis)의 3가지 질환으로 나눌 수 있으며, 동맥경화증 유발에는 수많은 인자가 관여하고 있다. 그 중에서도 혈소판 응집과 혈관평활근세포 증식은 뇌졸중, 심근경색 및 혈관형성 수술 후 재협착과 같은 죽상 동맥 혈전의 병리에서 필수적으로 나타난다.
혈관평활근세포(vascular smooth muscle cell)는 혈관을 형성하는 핵심세포로 수축과 이완을 통해 혈압을 조절하는데 필수적인 역할을 한다. 이러한 혈관평활근세포의 비정상적 증식은 고혈압, 동맥경화 등 심혈관질환의 원인이 되며, 혈관형성 수술 후 재협착의 주원인이 된다. 혈관평활근세포의 증식은 평활근세포 자체 및 내막세포, 대식세포, 혈소판 등에서 분비되는 자가분비와 측분비 성장인자에 의해 조절된다. 혈관평활근세포의 증식에 관련된 성장인자로서는 대표적으로 PDGF(platelet-derived growth factor), bFGF(basic fibroblast growth factor)가 있으며, 혈관평활근세포의 이상 증식을 억제할 수 있다면 고혈압, 동맥경화, 심혈관계 질환, 이의 합병증 및 혈관재협착증과 같은 질환의 치료와 예방에 우수한 효과를 얻을 것으로 예상되며 현재 이에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
이에, 본 발명자들은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 혈관평활근세포의 증식과 관련된 약제학적 치료제로서의 가능성을 알아보기 위하여, 연구를 진행한 결과, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 증식 및 이동을 효과적으로 억제하고, 신생내막 형성을 감소시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 0 또는 1이고; 및 R은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기(alkyl group), 또는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기(alkoxy group)이다.
본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 0 또는 1이고; 및 R은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기(alkyl group), 또는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기(alkoxy group)이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 0 또는 1이고; 및 R은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기(alkyl group), 또는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기(alkoxy group)이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여함으로써 혈관평활근세포 이상 증식성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 혈관평활근세포 이상 증식성 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 0 또는 1이고; 및 R은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기(alkyl group), 또는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기(alkoxy group)이다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1에서 R은 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 1-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스2-일, 및 헥스-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알킬기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족함으로써 혈관평활근세포의 증식 또는 이동을 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
(a) 성장인자 자극에 의해 증가된 미토콘드리아의 호흡을 억제함;
(b) 성장인자 자극에 의한 mTORC1 활성을 억제함; 또는
(c) 성장인자 자극에 의한 세포주기 진행을 억제함.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 조성물은 신생내막 형성을 감소시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈관평활근세포 이상 증식성 질환은 혈관재협착증, 혈관협착증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심부전증, 심근경색증, 협심증, 부정맥증, 고혈압성 심장질환증, 선천성 심장질환증, 뇌졸중, 이식혈관 협착증, 및 말초혈관협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 개시하는 화학식 1로 표시되는 화합물은 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 진행에 핵심적인 역할을 하는 혈관평활근세포의 증식 또는 이동을 억제하고, 신생내막 형성을 감소시킬 수 있어 동맥경화증, 혈관재협착증, 이식혈관 협착증 등의 질환에 대한 효과적인 치료제로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 미토콘드리아 호흡에 미치는 영향을 확인하기 위하여 oligomycin, CCCP(carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone) 및 rotenone을 세포 배양한 혈관평활근세포에 연속적으로 주입하여 시간에 따른 OCR의 변화를 Seahorse XF analyzer로 측정한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임 (ABA: 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물, 이하 동일).
도 2는 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 미토콘드리아의 호흡에 미치는 영향을 나타낸 도면이다. 구체적으로, 상단은 FBS 자극된 혈관평활근세포에서 미토콘드리아의 호흡을 나타낸 것으로, 좌측은 기본 산소 소비율, 중간은 최대 산소 소비율, 우측은 ATP 링크된 호흡율; 하단은 PDGF 자극된 혈관평활근세포에서 미토콘드리아의 호흡을 나타낸 것으로, 좌측은 기본 산소 소비율, 중간은 최대 산소 소비율, 우측은 ATP 링크된 호흡율임.
도 3은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 mTORC1(mammalian target of rapamycin complex I)에 미치는 영향을 웨스턴 블롯 분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 4는 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 세포주기에 미치는 영향을 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 5는 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 세포주기에 미치는 영향을 유세포 분석을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 상단은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 하단은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 6은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 증식에 미치는 영향을 세포 계수(Cell counting)를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 7은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 이동에 미치는 영향을 상처 치유 분석(wound healing) 및 트랜스웰 이동성 분석(Transwell)을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 상단은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 하단은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 8은 신생내막 과증식을 유도한 마우스 모델에서 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 신생내막 증식에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스의 동맥 횡단면을 H&E 염색법(haematoxylin and eosin) 및 EVG 염색법(Elastic-van Gieson)로 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, Sham: 대조군, Ligation: 경동맥 결찰군, Ligation+V-9302: 경동맥 결찰 + 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물 투여군임.
도 9는 신생내막 과증식 유도 마우스 모델의 동맥에 대한 형태분석결과로 동맥 내막 면적, 중간막 면적, 및 내막-중간막 비율에 대한 정략 분석결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측: 내막 면적; 중간: 중간막 면적; 우측: 내막-중간막 비율임.
도 2는 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 미토콘드리아의 호흡에 미치는 영향을 나타낸 도면이다. 구체적으로, 상단은 FBS 자극된 혈관평활근세포에서 미토콘드리아의 호흡을 나타낸 것으로, 좌측은 기본 산소 소비율, 중간은 최대 산소 소비율, 우측은 ATP 링크된 호흡율; 하단은 PDGF 자극된 혈관평활근세포에서 미토콘드리아의 호흡을 나타낸 것으로, 좌측은 기본 산소 소비율, 중간은 최대 산소 소비율, 우측은 ATP 링크된 호흡율임.
도 3은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 mTORC1(mammalian target of rapamycin complex I)에 미치는 영향을 웨스턴 블롯 분석을 통해 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 4는 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 세포주기에 미치는 영향을 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 5는 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 세포주기에 미치는 영향을 유세포 분석을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 상단은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 하단은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 6은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 증식에 미치는 영향을 세포 계수(Cell counting)를 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 우측은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 7은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 이동에 미치는 영향을 상처 치유 분석(wound healing) 및 트랜스웰 이동성 분석(Transwell)을 이용하여 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 상단은 FBS 자극된 혈관평활근세포; 하단은 PDGF 자극된 혈관평활근세포임.
도 8은 신생내막 과증식을 유도한 마우스 모델에서 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 신생내막 증식에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스의 동맥 횡단면을 H&E 염색법(haematoxylin and eosin) 및 EVG 염색법(Elastic-van Gieson)로 확인한 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, Sham: 대조군, Ligation: 경동맥 결찰군, Ligation+V-9302: 경동맥 결찰 + 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물 투여군임.
도 9는 신생내막 과증식 유도 마우스 모델의 동맥에 대한 형태분석결과로 동맥 내막 면적, 중간막 면적, 및 내막-중간막 비율에 대한 정략 분석결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로, 좌측: 내막 면적; 중간: 중간막 면적; 우측: 내막-중간막 비율임.
본 발명자들은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 혈관평활근세포의 증식과 관련된 약제학적 치료제로서의 가능성을 알아보기 위하여, 연구한 결과, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 증식 및 이동을 효과적으로 억제하고, 신생내막 형성을 감소시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 세포 분화, 주기 및 성장의 제어 등과 연관 있는 미토콘드리아의 호흡(산화)을 감소시키는 것을 확인하였다 (실시예 1 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 혈관 내막의 과증식에 기여하는 mTORC1의 하위 조절인자인 p70S6K와 단백질합성 해석시작인자인 4E-BP1의 인산화를 감소시킴으로써 mTORC1의 활성을 억제하고, cyclin D1의 발현을 감소시키고 p27 kip1의 발현을 촉진시켜 세포주기 진행을 억제하는 것을 확인하였다 (실시예 2 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 증식과 이동을 억제하고 신생내막 형성을 감소시킴을 확인하였다 (실시예 3 참조).
이에, 본 발명의 목적은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 0 또는 1이고; 및 R은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기(alkyl group), 또는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기(alkoxy group)이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 1-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 2,2-디메틸-프로프-1-일, 부트-1-일, 부트-2-일, 3-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-2-일, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 헥스-1-일, 헥스2-일, 및 헥스-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 알킬기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 화학식 1에서 R은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기일 수 있으며, 예를 들면 -O-R'의 구조를 갖으며 여기서 R'는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 페녹시기 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, “약학적으로 허용 가능한”이라는 용어는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제점이나 합병증 없이 이득/위험 비가 합리적이어서 대상체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 건전한 의학적 판단의 범주 이내인 화합물 또는 조성물을 의미한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용할 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다.
이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합할 수 있다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 범위에는 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 이성질체, 수화물 및 용매화물이 모두 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 일례로 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 [2-amino-4-bis (aryloxybenzyl) aminobutanoic acid] 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산은 하기 화학식 2의 구조를 가지고 있으며, 본 발명에 따른 효과를 나타내는 한 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 유사체, 유도체 또는 대사체 등이 이용될 수 있다.
[화학식 2]
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족함으로써 혈관평활근세포의 증식 또는 이동을 억제하는 것일 수 있다: (a) 성장인자 자극에 의해 증가된 미토콘드리아의 호흡을 억제함; (b) 성장인자 자극에 의한 mTORC1 활성을 억제함; 또는 (c) 성장인자 자극에 의한 세포주기 진행을 억제함.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 신생내막 형성을 감소시키는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “혈관평활근세포 (vascular smooth muscle cell, VSMC)"는 혈관 벽의 평활근을 구성하는 세포를 의미한다.
구체적으로, 정상적인 경우의 혈관내피세포는 혈관평활근세포의 증식을 억제하는 물질을 분비하여 증식이 일어나지 않으나, 관상동맥 조영술, 관상동맥 우회 수술 후 발생하는 혈관내피세포의 손상은 혈관평활근세포의 증식과 내피세포층으로 이동을 촉진시키고, 이와 동시에 세포외 기질 침착에 의해 내막증식이 발생하게 되므로, 이는 동맥경화증, 혈관재협착증 등의 혈관평활근세포 이상 증식성 질환에 중요한 역할을 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “혈관평활근세포 이상 증식성 질환”이란 혈관 평활근 세포의 과도한 증식 또는 이동에 기인하여 신생내막이 과증식되어 발생되는 질환을 의미한다.
상기 "혈관평활근세포 이상 증식성 질환”은 예를 들어, 혈관평활근세포의 이상 증식 또는 이동에 의해 직접적으로 발생되는 혈관재협착증, 혈관협착증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증뿐만 아니라, 혈관협착증, 혈관재협착증 또는 죽상동맥경화증에 의해 이차적으로 유발되는 심혈관계 질환인 심부전증, 심근경색증, 협심증, 부정맥증, 고혈압성 심장질환증, 선천성 심장질환증, 뇌졸중, 이식혈관 협착증, 및 말초혈관협착증(graft stenosis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환일 수 있으며, 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 의해 치료 또는 예방되는 혈관평활근세포 이상 증식성 질환은 죽상동맥경화증, 혈관재협착증 또는 이식혈관 협착증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 “죽상동맥경화증”은 동맥의 내층에 지방 물질이 침착되거나 섬유화(fibrosis)되어 있는 질환을 의미하며, 상기 “혈관재협착증(restenosis)”은 혈관벽이 손상(traumatization)된 후 혈관 통로가 좁아지는 질환을 의미한다. 죽상동맥경화 진행과 스텐트 삽입술 후에 발생하는 혈관재협착증은 혈관평활근세포의 증식, 이동 그리고 세포외 기질 (extracellular matrix)의 분비 등에 기인한다고 알려져있다.
이에, 죽상동맥경화의 진행과 혈관 재협착의 방지를 위해 혈관평활근세포의 증식 또는 이동을 억제하는 약물에 대한 연구가 널리 진행되고 있다. 따라서, 혈관평활근세포의 증식 및 이동을 효율적으로 억제하는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 혈관평활근세포 이상 증식성 질환 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물과 같은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
상기 담체는 약제학적으로 허용되는 성분의 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있는데, 적용되는 질환의 종류에 따라, 투여경로가 결정되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 담체 및 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스 또는 양모지 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 과립제, 산제, 피복정, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제, 주사제 또는 활성 화합물의 서방출제형의 제제형태일 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 약학분야에서 통상 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, n은 0 또는 1이고; 및 R은 각각 독립적으로 H, F, Cl, CF3, OH, 탄소수 1 내지 6의 분지 또는 직쇄의 알킬기(alkyl group), 또는 탄소수 1 내지 4의 분지 또는 직쇄의 알콕시기(alkoxy group)이다.
본 발명에서 “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 식품은 기능성 식품 및 건강기능성 식품을 포함한다.
본 명세서에 있어서, “건강기능식품”이란 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
본 발명의 화학식1로 표시되는 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화학식1로 표시되는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 화학식1로 표시되는 화합물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 또는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실험예]
실험예 1. 신생내막 과증식 마우스 모델
마우스 모델에서 신생내막 과증식을 유도하기 위해 수컷 C57BL/6J 마우스의 온목동맥(common carotid artery) 말단 분기점 근처를 5.0 봉합 타이(suture tie)로 결착시켜 일측 경동맥을 통한 혈류를 차단하였다. 3주 후 경동맥이 결착된 마우스에 신생내막 과증식이 유도된 것을 확인할 수 있었다. 신생내막 과증식이 유도된 마우스에 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 [2-amino-4-bis(aryloxybenzyl)aminobutanoic acid] 화합물을 안락사 전까지 12.5mg/kg/day로 3주 동안 주 5회 복강 투여하였다. 결찰 부위에 인접한 동맥은 H&E 염색법(haematoxylin and eosin) 및 EVG 염색법(Elastic-van Gieson)을 사용하여 분석하였다. 동맥 내막과 중간막의 횡단면은 Image J 소프트웨어를 사용하여 정량화하였으며, 내막-중간막 비율은 측정된 값의 평균으로 계산하였다.
실험예 2. 세포 배양
래트 대동맥 혈관평활근세포(VSMC; vascular smooth muscle cell)는 The smooth muscle cell in culture 59 (1979) 1-61을 참고하여 준비하였다. 구체적으로, 대동맥 혈관평활근세포는 수컷 Sprague-Dawley 래트(체중 90 내지 100g)로부터 대동맥 조각을 분리하여, 20% FBS로 보충된 low-glucose DMEM을 포함하는 배양 디쉬(culture dishe)에서 37℃/5% CO2로 2주 동안 배양하였으며, 배지는 매일 교체하였다. 세포는 4 내지 9회 계대 배양하여 실험에서 사용하였다.
실험예 3. 세포 계수 (Cell counting)
1차 배양한 혈관평활근세포는 혈청 기아(serum-starvation) 조건 하에서 18시간 동안 배양한 뒤 10% FBS 또는 PDGF-BB(20 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에 10mM 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물을 처리 또는 비처리하여 24시간 동안 인큐베이션(incubation) 하였다. 세포 계수는 트립판 블루(trypan blue) 용액으로 염색한 후 haemocytometer를 사용하여 수행하였다.
실험예 4. 웨스턴 블롯 분석
웨스턴 블롯 분석은 Exp Ther Med 19 (2020) 3454-3460을 참고하여 수행하였다. 단백질 샘플은 SDS-PAGE 겔에서 분리하여 PVDF 막으로 이동시킨 뒤, TBST buffer에서 5% 탈지유(skim milk)로 1시간 동안 블로킹(blocking)한 후, 적절한 1차 항체와 함께 4℃에서 하룻밤(overnight) 동안 인큐베이션(incubation)하였다. 막은 phosphop70S6K (T389), p70S6K, cyclin D1, p27 Kip1, phosphor-4EBP1(Ser65), 및 4E-BP1 (Cell Signaling Technology; MA, USA) 단백질과 ß-actin(1:5000; Sigma)에 특이적인 항체로 프로브(probe)한 뒤, TBST로 3회 세척한 후, HRP conjugated된 2차 항체로 인큐베이션(incubation) 하였다. HRP는 ELC 시약(BioNote, Gyeonggi-do, Korea)을 이용하여 검출하였다.
실험예 5. 이동성 분석 (Migration assays)
5-1. 상처 치유 분석(wound healing assay)
상처 치유 분석(wound healing assay)을 위해, 혈관평활근세포 (1×105 cells)를 6-웰 플레이트에 플레이팅(plating)하고, 18시간 동안 혈청 기아(serum-starvation) 처리하였다. 200 μl 피펫 팁을 이용하여 인위적인 상처(스크래치)를 생성하였다. 세포는 10% FBS 또는 PDGF-BB (20 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에서 2-아미노-4-비스(아릴옥시벤질)아미노부탄산 화합물을 처리 또는 비처리하여 24시간 동안 인큐베이션(incubation) 하였다. 상처가 아물면 세포를 4% 파라포름알데하이드로 고정하고, 0.05% 크리스털 바이올렛(crystal violet)으로 염색하였다.
5-2. 트랜스웰 이동성 분석(Transwell migration assays)
트랜스웰 이동성 분석(Transwell migration assays)을 위해, 혈관평활근세포 (1×104 cells)는 Transwell®(Corning Incorporated, NY, USA)의 상부 챔버(chamber)에 있는 미세다공성(microporous) 막 (8.0 μm)에 시딩(seeding)하였다. 세포는 18시간 동안 혈청 기아(serum-starvation) 처리한 뒤, 20% FBS 또는 PDGF-BB (20 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에서 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물을 처리 또는 비처리하여 24시간 동안 인큐베이션(incubation) 하였다. 상부 챔버의 이동하지 않은(unmigrated) 세포들은 면봉을 이용하여 부드럽게 제거하였다. 막을 통해 하부 챔버로 이동한 세포들은 메탄올로 고정하고, 0.05% 크리스털 바이올렛(crystal violet)으로 염색하였다.
실험예 6. 유세포 분석 (Flow cytometry analysis)
세포주기 분석을 위해, 6시간 동안 혈청 기아 처리하여 세포를 G1기에서 동기화(synchronisation) 하였다. 세포는 10% FBS 또는 PDGF-BB (20 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에서 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물을 처리 또는 비처리하여 12시간 동안 인큐베이션(incubation)한 뒤, 트립신 처리하고 2% FBS를 포함하는 차가운 PBS로 세척하였다. 다음으로, 세포를 70% 차가운 에탄올(-20 ℃)로 1시간 동안 고정한 뒤, 광 차단(light blocking)을 이용하여 PI/RNase Staining Buffer (BD Pharmingen™NJ, USA)로 30분 동안 염색하였다. PI-DNA 복합체(complex)에서 방출되는 형광은 Epics XL flow cytometer (BD Bioscience, CA, USA)을 이용하여 측정하였다.
실험예 7. OCR(oxygen consumption rates) 측정
1차 혈관평활근세포를 Seahorse XF24 플레이트에 시딩(seeding)하고, 10% FBS 또는 PDGF-BB (20 ng/ml)의 존재 또는 부재 하에서 10 μM 2-아미노-4-비스(아릴옥시벤질)아미노부탄산 화합물을 처리 또는 비처리하여 24시간 동안 인큐베이션(incubation)하기 전 18시간 동안 starvation하였다. 세포 배양용 플레이트(cell plate)를 5.55 mM glucose 및 1 mM sodium pyruvate로 보충된 Seahorse XF DMEM로 교체한 뒤, 측정 전 CO2-free incubator에서 37 ℃로 1시간 동안 pre-incubation하였다. 지정된 시간에 1 μM oligomycin (Sigma), 2 μM carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone (CCCP, Sigma), 및 1 μM rotenone (Sigma)을 연속 주입하여 세포 호흡의 변화를 시간에 따라 평가하였다. OCR은 제조업체의 프로토콜에 따라 Seahorse XF analyzer을 이용하여 자동으로 측정하였다.
실험예 8. 통계 분석
그래프의 모든 값은 평균 ± SEM로 표기하였다. 실험의 결과는 one-way analysis of variance (ANOVA) 후 Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 그룹 간의 차이를 평가하였다.
[실시예]
실시예 1. 성장인자인 FBS(fetal bovine serum) 또는 PDGF(platelet-derived growth factor)에 의해 자극된 혈관평활근세포에서 미토콘드리아 호흡에 대한 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 영향 확인
미토콘드리아는 에너지 공급원으로서 아데노신 트라이포스페이트(adenosine triphosphate: ATP) 합성 및 조절에 관여하는 진핵 세포의 생존에 필수적인 세포 소기관으로, 생체 내 다양한 대사 경로, 예를 들어, 세포 신호처리, 세포 분화, 세포 사멸뿐만 아니라 세포 주기 및 세포 성장의 제어와 연관이 있다.
따라서, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 미토콘드리아 기능에 미치는 영향을 XF24 analyzer로 확인한 결과, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 미토콘드리아의 기본 산소 소비율, 최대 산소 소비율 및 ATP 링크된 호흡율이 FBS 또는 PDGF 자극 후 증가하였으나, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물을 혈관평활근세포에 처리한 후 감소함을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 성장인자에 의해 자극되어 증식하는 혈관평활근세포의 미토콘드리아의 산화를 감소시킴을 확인하였다.
실시예 2. 혈관평활근세포에서 성장인자인 FBS 또는 PDGF에 의해 자극된 mTORC1 활성과 세포주기 진행 억제에 대한 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 영향 확인
2-1. mTORC1 활성 억제
2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 혈관 내막의 과증식에 기여하는 mTORC1(mammalian target of rapamycin complex I)에 미치는 영향을 알아보기 위하여, mTORC1의 하위 조절인자인 70kDa 리보솜 단백질 S6 키나아제 (p70S6K)와 단백질합성 해석시작인자 4E-BP1(Eukaryotic initiation factor 4E binding protein1, 4E-BP1)의 인산화를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-4-비스(아릴옥시벤질)아미노부탄산 화합물 처리시 성장인자인 FBS 또는 PDGF에 의해 유도된 p70S6K와 4E-BP1의 인산화가 감소함을 확인하였다.
2-2. 세포주기 진행 억제
정상적인 조건의 경우, 혈관에 있는 대부분의 혈관평활근세포는 G0기에 있지만 기구에 의해 손상되거나 PDGF 자극 등이 있는 경우 세포주기의 변화가 유도된다.
따라서, 2-아미노-4-비스(아릴옥시벤질)아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포의 세포주기의 진행에 미치는 영향을 확인하고자 세포주기를 조절하는 kinase로 G1기에서 S기로 진행하는 과정을 조절하는 kinase인 Cyclin D1의 발현과 CDK 억제제로 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 p27 kip1의 발현 정도를 확인하였다. 그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 성장인자인 FBS 또는 PDGF의 자극에 의해 증가한 Cyclin D1 발현이 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물에 의해 감소한 반면, 성장인자 자극에 의해 감소한 p27 kip1 발현은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 처리로 증가함을 확인하였다.
또한, 유세포 분석 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, G1기 세포 비율은 증가하였으나 (FBS 자극 세포: 64.3 ± 5.2 % → 78.8 ± 6.2 %, PDGF 자극 세포: 70.3 ± 5.2 % → 82.5 ± 2.5 %), S기 세포 비율은 감소하였다 (FBS 자극 세포: 25.4 ± 3.5 % → 13.0 ± 5.3 %, PDGF 자극 세포: 15.7 ± 0.9 % → 7.1 ± 0.7 %).
상기 결과를 통해, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물이 혈관평활근세포에서 mTORC1 활성과 세포주기 G1기에서 S기로의 진행을 모두 억제할 수 있음을 확인하였다.
실시예 3. 혈관평활근세포의 증식과 이동 억제 및 경동맥 결찰로 유도된 신생내막 과증식 억제에 대한 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 영향 확인
2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물은 도 6에 나타낸 바와 같이, 성장인자인 FBS 또는 PDGF에 의한 혈관평활근세포의 증식을 억제하였다. 뿐만 아니라, 상처 치유 분석과 트랜스웰 챔버 분석을 실시한 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물의 처리로, 성장인자 자극에 의한 혈관평활근세포의 이동 또한 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 경동맥 결찰로 신생내막 과증식이 유도된 마우스의 동맥 횡단면을 확인한 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 경동맥 결찰 3주 후 심각한 신생내막 병변의 형성을 확인할 수 있었으며, 내막 면적과 중간막에 대한 신생내막의 형성 비율은 도 9에 나타낸 바와 같이, 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산 화합물을 투여한 그룹에서 유의하게 감소함을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
Claims (9)
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 혈관평활근세포 이상 증식성 질환은 혈관재협착증, 혈관협착증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심부전증, 심근경색증, 협심증, 부정맥증, 고혈압성 심장질환증, 선천성 심장질환증, 뇌졸중, 이식혈관 협착증, 및 말초혈관협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물:
[화학식 2]
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 하기 특징 중 하나 이상을 만족함으로써 혈관평활근세포의 증식 또는 이동을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물:
(a) 성장인자 자극에 의해 증가된 미토콘드리아의 호흡을 억제함;
(b) 성장인자 자극에 의한 mTORC1 활성을 억제함; 또는
(c) 성장인자 자극에 의한 세포주기 진행을 억제함.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 신생내막 형성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 삭제
- 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 혈관평활근세포 이상 증식성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 혈관평활근세포 이상 증식성 질환은 혈관재협착증, 혈관협착증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 심부전증, 심근경색증, 협심증, 부정맥증, 고혈압성 심장질환증, 선천성 심장질환증, 뇌졸중, 이식혈관 협착증, 및 말초혈관협착증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
[화학식 2]
- 삭제
- 제7항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 2-아미노-4-비스 (아릴옥시벤질) 아미노부탄산인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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