KR101035758B1 - 복분자 추출물을 포함하는 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물, 및 심장비대 완화용 건강기능식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심장 비대에 기인하는 심장병 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 보다 상세하게는 압력과부하에 의한 심장 비대에서 기인하는 심장병 치료 및 예방에 유용한 효과를 나타내는 심장병 치료 및 예방용 약제학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로 유효성분으로 복분자 추출물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
복분자, 심장 비대, 심장병
Description
본 발명은 심장 비대에 기인하는 심장병 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 보다 상세하게는 압력과부하에 의한 심장 비대에서 기인하는 심장병 치료 및 예방에 유용한 효과를 나타내는 심장병 치료 및 예방용 약제학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로 유효성분으로 복분자 추출물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
고혈압증이나 심장 판막증, 심근경색, 부정맥 등에 의한 심실에의 용적(volume overload) 혹은 압력과부하(pressure overload), 또는 심근염 또는 심근증 등에 의한 심근 세포자체의 장애가 생기면, 적응반응으로 주로 심근 세포의 비대에 의해 심실은 심박출량을 유지하도록 그 형태를 변화시키므로, 소위 심장의 비대가 발생하는데, 일시적으로는 심박출량을 증가, 유지시켜 심기능의 개선에 도움을 주지만, 자극이 지속될 때에는 대상부전(decompensation)에 의해 수축 기능이나 확장 기능이 저하되고, 심박출량이 저하되어 확장성 심근증, 심부전 및 급사를 초래한다. 심부전은 일단 발생되면 적극적인 내과적 치료에도 불구하고 매년 약 10%가 사망하는 것으로 알려져 있는데, 지금까지 심장 비대 기전에 대한 수많은 연구에도 불구하고, 심장이식 외에 임상적으로 적용 가능한 심장 비대 예방, 억제 치료법이나 약물의 개발은 전무한 실정이다.
근 세포의 비대과정을 보면 근육원섬유마디(sarcomeres)가 증가하여 심근세포의 수축력이 증가하며, 심근세포의 크기가 증가한다. 또한 유전자 발현에서도 변화가 있는데 자극 초기에 일시적으로 c-fos, c-jun, erg-1 의 발현이 증가하는데 이들은 근육원섬유(myofibril)의 생성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 자극 후 12 내지 24시간에서는 심방 나트륨이뇨 인자(atrial natriuretic factor), 골격근 α-액틴(skeletal muscle α-actin), β-미오신 중연쇄(β-myosin heavy chain) 같은 태아형 유전자들이 재발현 되며, 24 내지 48시간 후에는 비대 미오신 경연쇄(ventricular myosin light chain)와 심장근 α-액틴(cardiac muscle α-actin)이 증가된다(Sugden et al., Circ Res, 84(6), 633-646 (1999)).
그러나, 용적이나 압력 과부하 등의 자극이 지속될지라도 심장비대만 억제되면 심기능이 정상적으로 유지되며, 생존율도 높아진다는 최근의 연구결과(Giovanni et al., Circulation, 105, 85-92 (2002); James et al., Circulation, 104, 1615-1621 (2001); Hill et al., Circulation, 101, 2863-2869 (2000))에서 보듯이, 과도한 심장비대의 형성을 억제하거나 심장비대를 제어하는 약제는 만성 심부전을 포함한 심장병의 발증 진행의 방어에 유효하다고 생각되고 있으며, 현재 심장비대의 억제가 심혈관 질환 치료에 핵심이 되어 이에 대한 많은 연구가 이루어지고 있다.
심근세포를 이용한 연구 결과를 보면, 카테콜아민, 안지오텐신 II, 알도스테론, 엔도세린, 바소프레신 등 여러 가지 호르몬, 사이토카인, 성장 호르몬, 카테콜라민, 혈관수축 펩타이드 등이 심근세포에 비대를 일으키는 것으로 알려져 있다 (McKinsey et al., Curr Opin Genet Dev, 9(3), 267-274 (1999)). 그러나, 생체내에서 심장 비대의 발생 기작에는 이들 인자의 다수가 관계하고 있고, 단일 인자에 대한 길항 작용만으로는 불충분하다고 예상되고 있다. 현재까지 동물을 이용한 실험적 연구결과에 따르면, ACE (Linz et al., Clin Exp Hypertens, 11, 1325-1350 (1989)), Gαq(Akhter et al., Science, 280, 574-577 (1998)), calcineurin (Sussman et al., Science, 281, 1690-1693 (1998); Meguro et al., Circ Res, 84, 735-740 (1999); Shimoyama et al., Circulation, 100, 2449-2458 (1999)), 또는 c-Jin NH2-terminal kinase (Choukroun et al., J Clin Invest, 104, 391-398 (1999))를 억제하는 경우 압력과부하에 의한 심장 비대가 억제됨이 보고 되었다. 이 중 칼시뉴린(calcineurin) 억제제인 싸이클로스포린 A(cyclosporin A)와 FK-506가 여러 실험모델에서 일관된 심장 비대 억제효과를 보여 주었지만, 신장 및 신경 독성 그리고 면역억제 등의 많은 부작용을 나타내며, 임상적으로 심장 이식환자에 투여 시 신장독성으로 인하여 고혈압이 발생하여 이차적으로 심장 비대가 유발되기에 아직까지는 임상 적용을 기대하기 힘들다. 따라서 현재까지 심장 비대를 예방, 억제하는 임상적용 가능한 약제학적 조성물은 보고된 바 없으며, 심장비대 유발 자 극의 특성 상 장기간 안전하게 지속적으로 투여 가능한 심장비대를 예방/치료제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 수 많은 질병에 대한 신약의 개발은 상당수 전통적으로 사용되어온 천연물에서 유래되어 왔다. 이미 채소나 과일의 섭취는 심질환을 예방함이 알려져 있으며, 채소나 과일에 많이 들어있는 플라보노이드는 항암작용, 혈중 콜레스테롤 저하작용, 항균작용, 혈소판 응집 억제작용, 혈압상승억제작용, 혈당저하작용, 혈관 신생 억제작용, 혈관평활근세포 증식억제 작용 등의 다양한 약리작용을 갖고 있음이 보고되었다(Nijveldt et al. Am J Clin Nutr .74:418-25 (2001)). 인공합성한 신약후보물질들이 갖는 치료효과가 천연물에 들어있는 성분보다 약하며, 천연물에는 화학적으로 합성하기 어려운 특화된 화학구조가 있음이 밝혀짐에 따라 화학합성에 치중하던 신약연구가 최근에는 천연물에서 신약을 발굴하는 방식으로 회귀하고 있으며, 천연물의 약리작용에 중요한 역할을 하는 플라보노이드의 효능에 많은 신약개발 연구가 집중되고 있다.
상술한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명에서는 유효성분으로 복분자 추출물을 포함하는 심장 비대에 기인하는 심장병 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 건강기능식품을 제공하고자 하며, 보다 상세하게는 압력과부하에 의한 심장 비대에서 기인하는 심장병 치료 및 예방에 유용한 효과를 나타내는 심장병 치료 및 예방용 약제학적 조성물 및 건강기능식품을 제공하고자 한다.
상술한 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물은 복분자 추출물을 유효성분으로 포함한다.
또한, 상기 복분자 추출물은: 복분자 딸기(Rubus coreanus MIQ), 나무 딸기(Rubus idaeus var. concolor), 붉은 가시 딸기(Rubus phoenicolasius), 긴잎 산딸기(Rubus crataegifolius var. subcuneatus), 산딸기(Rubus crataegifolius), 멍석 딸기(Rubus parvifolius Linne var. tiphyllus), 서양산딸기(Rubus fruticosus), 덩굴 딸기(Rubus oldhami Miquel), 섬 딸기(Rubus ribesioides), 및 거지 딸기(Rubus sorbifolius)로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물은: 약학적으로 허용가능한 카테킨, 바이칼레인, 우고닌 또는 컬큐민을 더 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물은: 정제, 환제, 산제, 과립제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제 또는 유화액제, 시럽, 에어로졸, 외용제, 멸균 주사제, 및 좌제로 이루어지는 군에서 1 이상 선택된 제제로 제형화되는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 심장비대 완화용 건강기능식품은 복분자 추출물을 유효성분으로 포함한다.
또한, 상기 복분자 추출물은: 복분자 딸기(Rubus coreanus MIQ), 나무 딸기(Rubus idaeus var. concolor), 붉은 가시 딸기(Rubus phoenicolasius), 긴잎 산딸기(Rubus crataegifolius var. subcuneatus), 산딸기(Rubus crataegifolius), 멍석 딸기(Rubus parvifolius Linne var. tiphyllus), 서양산딸기(Rubus fruticosus), 덩굴 딸기(Rubus oldhami Miquel), 섬 딸기(Rubus ribesioides), 및 거지 딸기(Rubus sorbifolius)로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 심장비대 완화용 건강기능식품은: 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료로 이루어진 군에서 선택된 형태로 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 복분자 추출물을 유효성분으로 포함하는 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물, 및/또는 심장비대 완화용 건강기능식품은 만성 심부전 등의 심장병의 발증 진전과 관련되는 심장 비대의 방지에 효과적이며, 복분자 추출물 에 의한 독성 및 부작용이 거의 없어 혈압과 심박수에 영향을 미치지 않는 용량에서 심장 비대 억제 작용을 나타내어 치료 목적 뿐만 아니라 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안전하게 사용할 수 있다.
또한, 복분자 추출물은 고혈압, 판막증 또는 심근경색 등에 기인하는 심장 비대를 개선시키고, 또한 심기능 부전으로 인한 폐울혈을 충분히 개선시킬 수 있다.
본 발명에 따른 복분자 추출물을 유효성분으로 포함하는, 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물, 및/또는 심장비대 완화용 건강기능식품에 대한 상기 목적에 따른 기술적 구성을 비롯한 작용효과에 관한 사항은 본 발명의 바람직한 실시예가 도시된 아래의 도면을 참조한 상세한 설명에 의해서 명확하게 이해될 것이다.
이하, 실시예 및/또는 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하도록 한다.
본 발명에서는 압력과부하 심장 비대 모델을 사용하여 후술하는 방법에 의해 복분자 경구투여에 의한 심장 비대 발생 억제 효과를 검토하였다.
본 발명은 복분자 추출물을 유효성분으로 하는, 심장비대에 기인하는 심장병 치료 및 예방용 약제학적 조성물, 및 심장비대 완화용 건강기능식품에 관한 것이다.
심장비대와 연관된 심장 질환의 구체적인 예로는 고혈압, 심장 판막증, 허혈 성 심질환(심근경색 및 협심증) 및 부정맥, 심근증 등을 들 수 있다.
본 발명의 예시적인 제1 실시예에 따른 약제학적 조성물에서의 복분자는 종래 한방에서 복분자로 분류되는 하기 기재된 생약들을 포함한다.
복분자(Rubi Fructus)는 장미과(Rosaceae)의 식물로, 전세계적으로 약 250종이 있으며, 한방에서 복분자라고 분류되는 복분자 딸기(Rubus coreanus MIQ), 덩굴 딸기(Rubus oldhami Miquel), 섬 딸기(Rubus ribesioides), 나무 딸기(Rubus idaeus var. concolor), 붉은가시 딸기(Rubus phoenicolasius), 거지 딸기(Rubus sorbifolius) 및 가시 복분자 딸기(Rubus schizostylus)의 덜 익은 열매를 모두 복분자라고 부른다.
특히, 복분자 딸기(Rubus coreanus)는 한반도 남쪽에 자생하는 다년생 관목으로, 예로부터 당뇨병과 성기능 향상 등에 이용되어왔으며(G.S. Moon, Constituents and Uses of Medicinal Herbs, Ilweolseogak, 310-311 (1991)), 항염증작용(Park et al., Biochem Biophys Res Commun. 351(1), 146-152 (2006)), 항산화작용(Ku et al., Bioresour Technol. 99, 4503-4509 (2008)) 등 다양한 약리작용을 갖고 있음이 보고되었다. 그러나 복분자 추출물의 심근세포의 비후에 미치는 영향이나 그 작용기전에 관해서는 연구가 전혀 되어 있지 않았다.
또한, 상기 기재된 생약 이외에 긴잎 산딸기(Rubus crataegifolius var.subcuneatus), 산딸기(Rubus crataegifolius), 멍석딸기(Rubus parvifolius Linne var. tiphyllus), 서양산딸기(Rubus fruticosus) 등의 동속 식물까지도 포함할 수 있다. 국내에서 채집되는 상기 생약의 구체적인 예로는 전남 영암 산딸기, 포항 장기 산딸기 등의 산딸기; 울릉도 산딸기 등의 멍석 딸기; 특히 고창 선운산 복분자 등 의 복분자 딸기 등을 들 수 있다.
복분자 과실의 주요성분은 수분 86.5%, 조단백 0.2%, 조지방 0.9%, 당질 6.3%, 조섬유 6.6%, 조회분 0.5% 등으로 구성되어 있고, 3-메틸-1-부탄올(3-methyl-1-butanol), 아세트산, β-테르피네올(β-terpineol), α-테르피네올(α-terpineol), 에틸-4-하이드록시 부타노에이트(ethyl-4-hydroxy butanoate), β-페닐에틸알콜(β-phenyl ethyl alcohol) 등의 저급 휘발성 유기산류, 알코올류, 테르핀(terpene)류 등 다양한 방향 성분을 함유하고 있어 독특한 향취를 지니고 있으며, 구연산(citric acid, 73.57 mg/g db), 사과산(malic acid, 1.483 mg/g db), 숙신산(succinic acid, 0.456 mg/g db)과 같은 유기산 성분을 함유하고 있어 특히 부드럽고 상쾌한 신맛을 갖는 특징이 있다.
복분자는 여러 플라보노이드, 안토시아닌(anthocyanin) 성분에 의한 진한 적색을 띄고 있으며, 당류에 의한 감미, 휘발성 물질에 의한 향기로 인하여 대중에게 기호성이 높고, 이는 약제학적 조성물 및 건강기능식품으로 제조되면, 환자 및 시음자의 순응도를 높이는데 큰 도움이 된다.
본 발명의 예시적인 제1 실시예에 따른 심장비대에 기인하는 심질환의 치료 및 예방용 약제학적 조성물은, 통상의 식물 추출물 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 바람직하게는 상기 생약들은 원료 그대로 분쇄하여 착즙하는 등의 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 추출물 함량증가에 따른 심질환의 치료 및 예방 효 능 증가를 위해 농축 또는 고형화 할 수 있다. 그러나 가장 바람직한 추출물의 유효함량은 조성물의 사용방법 및 목적에 따라 적절히 조절할 수 있음은 당업자에게 자명하다 할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 생약 추출물 외에 약학적으로 허용 가능한 다른 생약 추출물을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 심질환 개선 효과를 갖는 것으로 알려진 카테킨, 바이칼레인, 우고닌, 컬큐민 등 생약 추출물을 더 포함할 수 있다.
이와 같이 상기 생약 추출물을 포함하는 약제학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 제형화하여 사용할 수 있다. 적합한 제형으로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제, 유화액제, 시럽 등의 경구형 제형; 에어로졸, 외용제, 멸균 주사제, 및 좌제 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 상기 심장비대 완화용 건강기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료로 이루어진 군에서 선택된 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다.
[실 시 예]
실시예 1. 복분자(rubus coreanus)의 심장 비대 예방 효과의 검토
우선, 본 발명자들은 복분자의 심장 비대 발증 예방 효과에 관해 검토하였다.
1) 압력과부하 심장 비대 모델을 사용한 심장 비대 발생 예방 효과 실험 방법
1-1) 압력과부하에 의한 랫드 심장 비대 모델 제작 방법
실험에는 슈프라그-다울리(Sprague-Dawley)계의 7주령 수컷 랫드(190~200g)를 사용하였다. 케타민 (80 ㎎/㎏, i.p.)과 자이라진(5 ㎎/㎏, i.p.)으로 마취시키고, 개복한 후, 복부 대동맥을 노출시킨다. 좌우의 신동맥 상부 대동맥 부분을 박리한 후, 21G 주사 바늘을 대동맥을 따라서 넣고 대동맥과 함께 견사로 결찰하고, 그 다음 주사 바늘을 빼냄으로써, 대동맥 협착을 수행하였다. 본 모델에서는 이러한 복부 대동맥 협착에 의해 수축기 혈압이 상승하고, 심장의 후부하가 증대하여 좌심실의 비대가 생긴다. 겉보기 수술[Sham-operation (Sham)]군에는 결찰을 제외한 동일한 시술을 시행하였다.
1-2) 복분자 추출물 투여 방법
복분자액은 고창농협 원액100% 제품을 구입해 투여하였으며, 복부 대동맥 협착 수술(abdominal aortic constriction, AAC) 또는 겉보기 수술을 시행하기 하루 전부터 시작하여 수술 후 1주일간 지속적으로 하루에 총 20ml의 복분자 추출물을 3회로 나누어 경구 존데(sonde)법을 이용하여 경구 투여하였다.
Sham군 및 압력과부하 대조군에는 증류수 20ml용량을 동일한 방법으로 경구 투여 하였으며, 모든 군은 경구 투여 외 시간 동안은 자유급수를 실시하였다. 전체적인 실험과정을 도 1에 나타내었다.
도 1은 본 발명의 전체적인 실험 진행을 보여주는 표이다. 복부 대동맥 협착 수술(abdominal aortic constriction, AAC)을 시행하기 하루 전부터 시작하여 수술 후 1주일간 하루에 3회, 총 20ml의 복분자 추출물을 경구 투여하였다. 1주 후에 랫드의 체중과 혈행 동태를 마취하에서 측정한 후 심장을 적출하여 심중량을 측정하였다.
1-3) 평가 방법
시험 종료 시에, 케타민 (80 ㎎/㎏)과 자이라진(5 ㎎/㎏)의 복강내 투여에 의해 랫드를 마취시키고, 우측 경동맥과 좌측 대퇴동맥에 폴리에틸렌 카테터를 삽입하고, 압력 트랜스듀서를 통하여 혈압 및 심박수를 측정하고 경동맥과 대퇴동맥의 평균동맥압의 차이를 측정하였다. 그 후 과잉량의 케타민을 정맥내 투여하여 래트를 치사시키고 체중을 측정한 후, 심장을 적출하여 중량을 측정하였다. 체중에 대한 심장 중량의 비율을 심장 비대의 지표로 하였다.
결과는 하기 표 1 및 표 2와 같으며, 이를 도 2a, 2b, 2c에 그래프로 나타내었다.
[표 1]
복부 대동맥 협착 래트에서 복분자를 1주 동안 지속 투여한 경우의 체중, 심 중량에 대한 작용
대조군(Control)은 아무런 수술적 자극을 가하지 않은 정상대조군이며, Sham군은 겉보기 수술, 대동맥 협착 압력과부하 대조군(AAC) 및 복분자 투여군(AAC+rubus)에는 복부 대동맥 협착 수술을 행하고, Sham군 및 압력과부하 대조군에는 증류수를, 복분자투여군에는 복분자 추출물을 한마리 당 20 ml/일 용량을 하루 3회로 나누어 1주 동안 지속적으로 경구 투여하였다.
각 값은 평균값 ± 표준 오차를 나타낸다.
＃: p가 0.05 미만, Sham군과의 유의차를 ANOVA 분산분석법에 의해 검정하였다.
* : p가 0.05 미만, 압력과부하 대조군과의 유의차를 ANOVA 분산 분석법에 의해 검정하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 대동맥 협착 수술 및 복분자 투여 개시 1주 후에 Sham군, 압력과부하 대조군과 복분자 투여군과의 사이의 체중에는 유의적 차이는 보이지 않았다.
한편, 압력과부하 대조군에서는 Sham군에 비하여 유의적으로 좌심실 중량이 증가하여, 심장 비대의 지표인 좌심실 중량/체중비(mg/g)도 3.15±0.08으로부터 4.80±0.23로 유의적으로 증대하였지만, 복분자를 투여한 군에서는 좌심실 중량의 증가는 적었으며, 좌심실 중량/체중비(mg/g)는 3.84±0.18로 압력과부하 대조군과 비교하여 유의적으로 줄어들었다.
이와 같이, 복분자 추출물을 1주 동안 지속적으로 경구 투여한 경우, 심장 비대의 발생이 억제됨이 입증되었다. 이 때, 체중 및 간의 중량에는 영향이 없기 때문에, 복분자의 작용은 부하를 받은 좌심실에 특이적인 것이고, 전신적인 대사 장해나 세포 독성에 의한 것은 아니라고 여겨진다.
도 2a는 복부 대동맥 협착에 의한 랫드 심장 비대 모델에서, 복분자 추출물 투여에 의한 심비대 억제 효과를 보여주는 대표적인 심장 모습을 나타낸다.
도 2b는 정상대조군, Sham, 압력과부하 대조군, 복분자투여군의 심장 중량 / 체중비를 나타낸다. 각 값은 6이상의 예에서 평균값 ± 표준오차를 나타낸다. 또한 #는 P가 0.05 미만으로 Sham군과의 사이에 유의한 차가 있음을 나타내고, *는 P가 0.05 미만으로 압력과부하 대조군과의 사이에 유의한 차가 있음을 나타낸다.
도 2c는 간 중량 / 체중비를 나타내는 것으로 각 군간의 유의한 차이는 보이지 않았다.
[표 2]
복부 대동맥 협착 래트에서 복분자를 1주 동안 지속 투여한 경우의 혈압, 심박수에 대한 작용
각 값은 평균값 ± 표준 오차를 나타낸다.
＃: p가 0.05 미만, Sham군과의 유의차를 ANOVA 분산분석법에 의해 검정하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 대동맥 협착 수술 직후 압력과부하 대조군에서는 대동맥 협착에 의한 혈관 저항의 증대에 의해 Sham군에 비하여 수축기 혈압이 현저 히 상승되었으며, 경동맥과 대퇴동맥간의 평균동맥압의 차이가 23 ± 3으로 유의하게 상승하였다. 이러한 혈압상승은 1주일 후에도 여전히 지속되었다. 복분자 투여에 의한 혈압의 변화는 관찰되지 않았으며, 대퇴동맥간의 평균동맥압 차이 또한 압력과부하 대조군과의 사이에 유의한 차이가 나타나지 않았다. 따라서 복분자에 의한 심장비대 억제효과는 혈압감소에 의한 것이 아니며, 심장에 직접 작용하여 심장비대의 발증을 억제하였다고 여겨진다.
실시예 2. 다른 종류의 추출물과 심장 비대 경감 효과 비교
실시예 2의 실험방법은 실시예 1과 동일한 방법에 따르며, 이미 항암작용과 심혈관계 질환 억제효과가 알려진 다른 몇 종류의 천연 추출물과 복분자의 심장 비대 억제효과를 비교 검토해 보았다.
결과는 하기 표 3과 같으며, 이를 도 3에 그래프로 나타내었다.
도 3은, 도 2와 같은 조건에서 애피제닌(apigenin), 라이코펜(lycopene), 및 설포라판(sulforaphane)의 심장 비대에 미치는 효과를 복분자와 비교한 결과를 나타내는 그래프이다. 애피제닌은 250μg/일, lycopene은 10mg/일, 그리고 sulforaphane은 30mg/일 용량을 20ml 용매에 녹여 하루 3회로 나누어 1주일 동안 경구 투여하였다. 각 값은 평균값 ± 표준오차를 나타낸다. 또한 #는 P가 0.05 미만으로 Sham군과의 사이에 유의한 차가 있음을 나타내고, *는 p가 0.05 미만으로 압력과부하 대조군과의 사이에 유의한 차가 있음을 나타낸다.
[표 3]
복부 대동맥 협착 래트에서 여러 천연물의 심비대에 대한 작용
Sham군은 겉보기 수술, 대동맥 협착 압력과부하 대조군(AAC) 및 천연 추출물 투여군(즉, 가각의 애피제닌, 라이코펜, 설포라판, 복분자 투여군)에는 복부 대동맥 협착 수술을 행하고, Sham군 및 압력과부하 대조군에는 증류수를, 복분자투여군에는 복분자 추출물을 한마리 당 20 ml/일 용량을 하루 3회로 나누어 1주 동안 지속적으로 경구 투여하였다.
그 외 천연추출물은 항암효과가 보고된 용량으로 애피제닌은 250μg/일, 라이코펜은 10mg/일, 그리고 설포라판은 30mg/일 용량을 20ml 용매에 녹여 하루 3회로 나누어 1주일 동안 경구 투여하였다.
각 값은 평균값 ± 표준 오차를 나타낸다.
＃: p가 0.05 미만, Sham군과의 유의차를 ANOVA 분산분석법에 의해 검정하였다.
* : p가 0.05 미만, 압력과부하 대조군과의 유의차를 ANOVA 분산 분석법에 의해 검정하였다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 애피제닌, 라이코펜, 및 설포라판 투여군의 경우 압력과부하 대조군과 마찬가지로 Sham군에 비하여 유의적으로 좌심실 중량이 증가하여, 심장 비대의 지표인 좌심실 중량/체중비(mg/g)도 각각 4.52±0.26, 5.51±0.15, 4.84±0.17로 유의적으로 증대하여 심장비대 억제효과를 전혀 보이지 않았다.
한편, 천연물에 다량 함유된 플라보노이드는 항산화효과를 가지며, 항암작용, 혈중 콜레스테롤 저하작용, 항균작용, 혈소판 응집 억제작용, 혈압상승억제작용, 혈당저하작용, 혈관 신생 억제작용, 혈관평활근세포 증식억제 작용 등의 다양한 약리작용을 갖고 있음이 알려져 있다.
따라서, 상기 실시예 1 및 2에 따른 결과는, 항산화작용이 우수하고 항암작용이 보고된 다른 천연물과 비교 실험한 결과, 복분자 추출물의 심장비대 억제효과는 플라보노이드가 가지는 항산화 효과만으로는 설명할 수 없으며, 또한 세포증식을 억제하는 항암작용의 기전과도 다른, 심장비대에 특이적인 억제기전에 의한 것이라 여겨진다.
현재까지 동물을 이용한 실험적 연구결과에 따르면,ACE (Linz et al., Clin Exp Hypertens, 11, 1325-1350 (1989)), Gαq(Akhter et al., Science, 280, 574-577 (1998)), calcineurin (Sussman et al., Science, 281, 1690-1693 (1998); Meguro et al., Circ Res, 84, 735-740 (1999); Shimoyama et al., Circulation, 100, 2449-2458 (1999)), 또는 c-Jin NH2-terminal kinase (Choukroun et al., J Clin Invest, 104, 391-398 (1999))를 억제하는 경우 압력과부하에 의한 심장 비대가 억제됨이 보고되었다.
그런데, 최근 heme oxygenase와 AMPK (Kim et al. Acta Physiol. 196:37-53 (2009)) 가 심장비대와 관련되어 있다고 보고되었으며, 일부 천연물의 플라보노이드에 의해 heme oxygenase와 AMPK가 활성화 됨이 알려졌다(Wu et al. Life Sci . 78(25):2889-97(2006), Collins et al. J Biol Chem . 282(41):30143-9 (2007)).
더욱이, 복분자 추출물에 의해 heme oxygenase의 발현이 증가되었다는 결과(Park et al. Biochem Biophys Res Commun. 351:146-52 (2006))를 고려해볼 때, 본 연구에서의 복분자에 의한 심장비대 억제효과는 heme oxygenase 발현증가와 AMPK의 활성 증가에 의한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명에 따른 복분자 추출물을 유효성분으로 포함하는 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물은 만성 심부전 등의 심장병의 발증 진전과 관련되는 심장 비대의 방지에 효과적이며, 복분자 추출물에 의한 독성 및 부작용이 거의 없어 혈압과 심박수에 영향을 미치지 않는 용량에서 심장 비대 억제 작용을 나타내 어 치료 목적 뿐만 아니라 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안전하게 사용할 수 있을 것으로 여겨진다.
또한, 복분자 추출물은 고혈압, 판막증 또는 심근경색 등에 기인하는 심장 비대를 개선시키고, 또한 심기능 부전으로 인한 폐울혈을 충분히 개선시킬 수 있다. 심장 비대는 그 자체가 허혈성 심질환, 부정맥 또는 만성 심부전의 독립된 위험 인자이고, 특히 만성 심부전은 사망율이 높은 예후가 불량한 질환이다. 따라서, 심장 비대를 개선시킴으로써, 심장에 대한 부하를 경감시키는 데 유효한 새로운 약제에 대한 요망이 대단히 높은 현 상황에 있어서, 본 발명에 따른 심장 비대에 기인하는 심장병 치료용 및 예방용 약제학적 조성물, 및 심장비대 완화용 건강기능식품은 별도의 부작용이 없이 심장 비대 관련 질환을 예방하고 치료하는 목적으로 유용하게 이용할 수 있을 것으로 여겨진다.
이상에서 설명한 본 발명의 바람직한 실시예들은 예시의 목적을 위해 개시된 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이나, 이러한 치환, 변경 등은 이하의 특허청구범위에 속하는 것으로 보아야 할 것이다.
도 1은 본 발명의 전체적인 실험 진행을 보여주는 표이다.
도 2a는 복부 대동맥 협착에 의한 랫드 심장 비대 모델에서 복분자 추출물 투여에 의한 심비대 억제 효과를 보여주는 사진이다.
도 2b는 정상대조군, Sham군, 압력과부하 대조군, 복분자 투여군의 심장 중량/체중비를 나타내는 그래프이다.
도 2c는 정상대조군, Sham군, 압력과부하 대조군, 복분자 투여군의 간 중량 /체중비를 나타내는 그래프이다.
도 3은 도 2b와 같은 조건에서 애피제닌, 라이코펜, 설포라판의 심장 비대에 미치는 효과를 복분자투여군과 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.
Claims (7)
- 복분자 추출물을 유효성분으로 포함하는, 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,상기 복분자 추출물은:복분자 딸기(Rubus coreanus MIQ), 나무 딸기(Rubus idaeus var. concolor), 붉은 가시 딸기(Rubus phoenicolasius), 긴잎 산딸기(Rubus crataegifolius var. subcuneatus), 산딸기(Rubus crataegifolius), 멍석 딸기(Rubus parvifolius Linne var. tiphyllus), 서양산딸기(Rubus fruticosus), 덩굴 딸기(Rubus oldhami Miquel), 섬 딸기(Rubus ribesioides), 및 거지 딸기(Rubus sorbifolius)로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서,상기 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물은:약학적으로 허용가능한 카테킨, 바이칼레인, 우고닌 또는 컬큐민을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서,상기 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물은:정제, 환제, 산제, 과립제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제 또는 유화액제, 시럽, 에어로졸, 외용제, 멸균 주사제, 및 좌제로 이루어지는 군에서 1 이상 선택된 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 심장비대 치료 및 예방용 약제학적 조성물.
- 복분자 추출물을 유효성분으로 포함하는, 심장비대 완화용 건강기능식품.
- 제 5 항에 있어서,상기 복분자 추출물은:복분자 딸기(Rubus coreanus MIQ), 나무 딸기(Rubus idaeus var. concolor), 붉은 가시 딸기(Rubus phoenicolasius), 긴잎 산딸기(Rubus crataegifolius var. subcuneatus), 산딸기(Rubus crataegifolius), 멍석 딸기(Rubus parvifolius Linne var. tiphyllus), 서양산딸기(Rubus fruticosus), 덩굴 딸기(Rubus oldhami Miquel), 섬 딸기(Rubus ribesioides), 및 거지 딸기(Rubus sorbifolius)로 이루어진 군에서 1 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 심장비대 완화용 건강기능식품.
- 제 6 항에 있어서,상기 심장비대 완화용 건강기능식품은:분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료로 이루어진 군에서 선택된 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 심장비대 완화용 건강기능식품.
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