KR102624173B1 - 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역증진용 조성물 - Google Patents
산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역증진용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역증진용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 산양삼 및 산돌배 추출물이 NO생성을 증가시키고, MAPK 활성화시킴으로써 대식세포의 면역조절 인자 생성을 유도함으로써 면역을 증진시킬 수 있다. 또한 본 발명은 비교적 저렴한 천연소재로 우수한 면역증진활성의 산양삼 복합추출물을 제공하여 경제성과 기능성을 모두 확보할 수 있다. 또한, 산양삼과 산돌배를 혼합한 추출물은 산양삼의 쓴 맛을 중화시킬 수 있어 남녀노소의 기호를 만족시킬 수 있는 건강기능식품 소재로 제공할 수 있다.
본 발명의 산양삼 및 산돌배 추출물을 함유하는 면역증진용 조성물은 면역증진용 약학적 조성물, 면역증진용 건강기능식품 조성물, 면역증진용 화장료 조성물로 활용될 수 있다.
본 발명의 산양삼 및 산돌배 추출물을 함유하는 면역증진용 조성물은 면역증진용 약학적 조성물, 면역증진용 건강기능식품 조성물, 면역증진용 화장료 조성물로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역증진용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 산양삼 및 산돌배 추출물은 염증반응을 유도하는 인자의 발현을 촉진함으로써 면역반응을 강화시킬 수 있다.
세계적으로 퍼지고 있는 코로나 바이러스 감염증으로 건강에 대한 관심이 높아진 가운데 면역조절 효능을 갖는 식품에 관심이 집중되고 있다. 면역력은 세균이나 바이러스 등 해로운 물질로부터 인체를 보호하는 일종의 방어체계이다. 이러한 방어체계는 선천성 면역과 적응성 면역(adaptive immunity)으로 대비된다. 초기면역반응에서는 대식세포와 자연살해세포(natural killer cell, NK 세포)의 활성에 의해 병원체를 억제하여 숙주를 보호하는데, 이때 대식세포는 병원체를 탐식하면서 활성세포인 TNF-α(tumor necrosis factor-α)를 많이 생산해 분비하고 NK 세포는 활성지표인 퍼포린(perforin)을 많이 생산하고 분비함으로써 병원체 감염세포를 살해한다. 이어서 후천성 면역에 관여하는 독성세포(cytotoxic) T 림프구, 헬퍼(helper) T 림프구 그리고 B 림프구가 활성화되어 감염세포를 살해하거나 항체를 만들어 숙주를 보호한다. 세포독성 T 림프구 NK 세포처럼 피포린을 많이 생산 분배해 병원체 감원세포를 죽이고 B 림프구는 헬퍼 T 림프구의 의존 또는 비의존적으로 항체를 만들어 숙주를 보호한다. COX-2(cyclooxygenase-2), IL-6(Interlucinase-6) 및 TNF-α(tumor necrosis factor-α)로 대표하는 염증성 사이토카인은 면역반응을 매개하는 물질로 특히 초기면역반응에 깊이 관여하고 있는 것으로 알려있다.
또한, NO(nitric oxide)는 라디칼로서 NOS(nitric oxide syntheses) 효소군에 의하여 L-아르기닌으로부터 생성되며, 세포의 주요한 2차 전달체로 작용한다. 유도성(inducible NOS; iNOS)은 염증이 있을 때 다량의 NO를 생성하여 과산화질산염(peroxynitrite) 등의 반응성 라디칼을 생성하여 항암, 항균 및 항기생충 효과를 나타낸다. 활성화된 대식세포에 의해 생성된 NO는 종양세포의 파괴에 관여하고 있는 중요한 유효분자로 확인되고 있으며 더욱이, 비특이적으로 숙주를 방어하거나, 대식세포-매개성 사멸, 생체외 및 생체내에서 미생물 및 종양세포의 증식억제에 NO가 관여하고 있음이 보고된 바 있다.
면역체계의 상호간 균형이 깨졌을 때 발생할 수 있는 질병을 예방하기 위해 면역 조절제 개발이 추진되고 있으나 부작용 및 문제점이 제기되어져 왔다. 이러한 문제점을 해결하고자 최근에는 안전성이 보고된 천연물의 면역조절 효능 연구가 다양하게 이루어지고 있다. 지금까지 많은 연구에서 플라보노이드(flavonoid) 다당류(polysaccharides) 및 단백질을 포함하는 천연 화합물 또는 추출물의 면역활성이 보고되어 있고, 최근에는 효소처리 등 생물학적 방법에 의한 면역 조절 효과 검증을 위한 연구가 많이 이루어지고 있는 추세이다.
한편, 삼(Ginseng)은 재배환경에 따른 인위적인 성장과 자연적인 성장의 차이와 형태학적 차이 등에 따라 인삼(人蔘), 산삼(山蔘) 또는 산양삼(山羊蔘)으로 구분한다. 특히 산양삼(Wild-simulated ginseng)은 「산지관리법」제2조 제1호에서 정의하고 있는 산지에서 차광막 등 인공시설을 설치하지 아니하고 생산되는 삼(건조된 것을 포함)을 의미한다. 구체적으로, 산양삼은 오가피과에 속하며 다년생 초목인 인삼(Panax ginseng)이 산간의 삼림하의 야생상태에서 자연적으로 성장한 산삼의 씨앗이나 유삼을 인위적으로 산에서 재배한 것을 말한다. 특히 산양삼은 숲에서, 자연상태 그대로, 장기간에 걸쳐, 청정(무농약, 무비료)하게 생산하는 임산물로서 임업 및 산촌진흥촉진에 관한 법률에서 자연성·청정성이 보장되도록 육성 관리되고 있다. 이에 산양삼은 효능 면에서는 재배 인삼보다 효과가 더욱 좋은 것으로 알려져 있으며, 한의학에서는 산양삼을 자연 산삼 다음으로 효능을 높이 평가하고 있다.
또한, 산돌배나무(Pyrus ussuriensis)는 장미과 배나무속에 속하는 낙엽 활엽 교목으로, 전국 표고 1,500m 이하의 산지 또는 계곡에 자생하며 인가 부근에도 재식되어 있다. 한방에서는 산돌배를 독성 물질과 화농성 골수염 제거에 짓찧어 붙이거나 어혈 제거에도 사용한다. 산돌배는 대체로 7월 말에서 8월 중순에 노랗게 익으며 사과산, 구연산, 포도당 등이 풍부하게 함유되어 있다. 현재 산돌배나무 열매에서 항산화물질 분리 등 새로운 약리활성에 대한 연구가 보고되고 있다.
본 발명은 이러한 약리확성을 가지는 소재를 복합적으로 조합함으로써 경제적이면서도 우수한 면역증진 효능을 제공할 수 있는 복합천연소재를 제공하고자 하였다.
본 발명은, 산양삼의 복합추출물로 경제적이면서도 우수한 면역증진 소재를 제공하고자 함이다.
본 발명은, 산양삼 및 산돌배 추출물을 약리학적 소재로 제공하고자 한다.
본 발명은, 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역 증진용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 구현예에 의하면,
산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 약학적 조성물이 제공된다.
다른 구현예에 의하면, 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 건강기능식품 조성물이 제공된다.
다른 구현예에 의하면, 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 화장료 조성물이 제공된다.
다른 구현예에 의하면, 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구체예에 따른 산양삼 및 산돌배 추출물을 함유하는 면역증진용 조성물은 면역반응을 유도하여 면역을 강화시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 TRL2, TRL4 또는 이들의 조합을 활성화시킴으로써 NO생성을 유도하여 면역반응을 활성화시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 조성물은 p38 인산화를 유도함으로써 MAPK 신호전달경로에 의한 면역반응을 활성화시킬 수 있다.
또한 본 발명은 비교적 저렴한 천연소재를 혼합하더라도 높은 면역증진 활성을 보이는 산양삼 복합추출물을 제공하여 경제성과 기능성을 모두 확보할 수 있다.
또한, 산양삼과 산돌배를 혼합한 추출물은 산양삼의 쓴 맛을 중화시킬 수 있어 남녀노소의 기호를 만족시킬 수 있는 건강기능식품 소재로 제공할 수 있다.
본 발명의 산양삼 및 산돌배 추출물을 함유하는 면역증진용 조성물은 면역증진용 약학적 조성물, 면역증진용 건강기능식품 조성물, 면역증진용 화장료 조성물로 활용될 수 있다.
도 1은 산양삼 부위별 및 추출온도별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 2는 산양삼 부위별, 온도별, 추출시간별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 3은 산돌배 부위별, 온도별, 추출시간별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 4는 확립된 추출조건에 기반하여 산양삼 및 산돌배 추출물을 제조하는 단계를 도식화한 것이다.
도 5는 산양삼과 산돌배의 혼합비율별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 6은 산양삼 및 산돌배 추출물의 세포 단위 면역증진 활성을 측정한 그래프이다. 구체적으로 도 6A는 산양삼 및 산돌배 추출물의 NO 생성을 측정한 것이고, 도 6B는 면역증진인자의 생성 및 발현량을 측정한 것이며, 도 6C는 대식세포의 포식작용을 측정한 것이며, 도 6D는 본 추출물의 세포독성을 확인한 것이다.
도 7 및 도 8은 산양삼 및 산돌배 추출물의 면역증진 기전을 확인한 것이다. 구체적으로 도 7은 TLR2 및 TLR4 억제제 동반 투여시 나타나는 면역인자의 변화를 측정하여 TLR2 또는 TLR4 자극에 의한 신호전달인지 확인한 것이며, 도 8은 MAPK 신호전달경로의 구성인 p38, ERK1/2, JNK에 대한 억제제와 동반 투여시 나타나는 면역인자의 변화를 측정하여 면역증진 기전을 확인한 것이다.
도 9는 산양삼 및 산돌배 추출물의 식이를 통해 동물 개체에서 나타나는 면역지표를 측정한 것이다. 구체적으로 도 9A는 추출물 처리시 혈액 내 호중구와 림프구 증가를 측정한 것이고, 도 9B는 추출물 처리시 혈액 내 사이토카인의 증가를 측정한 것이며, 도 9C는 추출물 처리시 비장의 성숙을 측정한 것이며, 도 9D는 혈액 내 NK세포를 측정한 것이다.
도 2는 산양삼 부위별, 온도별, 추출시간별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 3은 산돌배 부위별, 온도별, 추출시간별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 4는 확립된 추출조건에 기반하여 산양삼 및 산돌배 추출물을 제조하는 단계를 도식화한 것이다.
도 5는 산양삼과 산돌배의 혼합비율별 추출물의 면역활성을 비교한 그래프이다.
도 6은 산양삼 및 산돌배 추출물의 세포 단위 면역증진 활성을 측정한 그래프이다. 구체적으로 도 6A는 산양삼 및 산돌배 추출물의 NO 생성을 측정한 것이고, 도 6B는 면역증진인자의 생성 및 발현량을 측정한 것이며, 도 6C는 대식세포의 포식작용을 측정한 것이며, 도 6D는 본 추출물의 세포독성을 확인한 것이다.
도 7 및 도 8은 산양삼 및 산돌배 추출물의 면역증진 기전을 확인한 것이다. 구체적으로 도 7은 TLR2 및 TLR4 억제제 동반 투여시 나타나는 면역인자의 변화를 측정하여 TLR2 또는 TLR4 자극에 의한 신호전달인지 확인한 것이며, 도 8은 MAPK 신호전달경로의 구성인 p38, ERK1/2, JNK에 대한 억제제와 동반 투여시 나타나는 면역인자의 변화를 측정하여 면역증진 기전을 확인한 것이다.
도 9는 산양삼 및 산돌배 추출물의 식이를 통해 동물 개체에서 나타나는 면역지표를 측정한 것이다. 구체적으로 도 9A는 추출물 처리시 혈액 내 호중구와 림프구 증가를 측정한 것이고, 도 9B는 추출물 처리시 혈액 내 사이토카인의 증가를 측정한 것이며, 도 9C는 추출물 처리시 비장의 성숙을 측정한 것이며, 도 9D는 혈액 내 NK세포를 측정한 것이다.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명의 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고, 다양한 형태로 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명의 사상 및 기술적 특징의 동일성이 인정되는 범위의 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
달리 명시하지 않았더라도, 본 발명에 사용된 모든 숫자는 모든 경우마다 “약”이란 용어가 수식하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수식어 “약”은 통상적으로 인식되는 대략적으로의 의미를 갖도록 하기 위한 것인데, 이는 수식된 값의 특정 퍼센트 이내의 의미로서 더욱 정확하게 해석될 수 있고, 보다 구체적으로는 ±20%, ±10%, ±5%, ±2% 또는 ±1% 또는 그 미만을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 의하면,
산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 조성물이 제공될 수 있다. 구체적으로 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 약학적 조성물, 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 건강기능식품 조성물 또는 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 화장료 조성물이 제공될 수 있다.
상기 산양삼은 산양삼의 일부 부위 단독 또는 이들의 조합일 수 있다. 구체적으로 상기 산양삼 추출물은 산양삼 뿌리, 산양삼 줄기 및 산양삼 잎에서 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 추출한 것일 수 있다.
상기 산돌배는 산돌배 또는 산돌배의 일부 부위 단독 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "추출대상"은 본 발명의 목적에 따라 약리적 소재로 활용되는 천연소재를 의미할 수 있다. 구체적으로 본 발명에 따르면, 추출대상은 산양삼 및 산돌배일 수 있다. 보다 구체적으로 추출대상은 각 천연소재의 전체, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료일 수 있으며, 각 천연소재를 구성하는 부위 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어 산양삼 뿌리, 줄기, 잎 또는 이들의 조합일 수 있고, 산돌배 과피, 산돌배 과육, 산돌배 종자 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "추출물"은 추출대상에 추출 용매를 처리하여 얻은 추출 결과물뿐만 아니라 추출대상 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제제화(예컨대, 분말화)한 가공물도 포함하는 의미를 갖는다. 또한 상기 "추출물"은 상술한 바와 같이 당업계에서 조 추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획화(fractionation)한 분획물도 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획물, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의해 분리한 분획물 등, 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획물을 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "추출물" 및 "분획물"은 추출에 의해 수득되는 추출액 및 분획뿐만 아니라, 상기 추출액 및 분획의 희석액 또는 농축액, 추출액 및 분획을 건조하여 수득되는 건조물, 또는 추출액 및 분획의 조 정제물 또는 정제물을 포함할 수 있다.
상기 추출용매는 추출수행시 액체상태를 유지하여 추출대상으로부터 유효성분을 추출할 수 있는 용매면 충분할 것이다. 구체적으로 물, 알콜, 염화 탄화수소, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 알킬(메틸 또는 에틸) 아세테이트 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 알콜은 예를 들면, C1-C6 알콜, 예를 들면, C1-C4 알콜 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 C1-C6 알콜은 1차 내지 3차 알코올일 수 있다. 상기 C1-C6 알콜은 상기 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-프로판디올, 부탄올, 펜탄올 및 헥산올로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
상기 염화 탄화수소는 클로로포름(CHCl3) 또는 디클로로메탄(CH2Cl2)일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 용매는 서로 다른 두 유기용매의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 물과 알콜의 혼합물 즉 알콜 수용액일 수 있고, 알콜과 염화 탄화수소의 혼합물일 수 있고, 물과 아세토니트릴의 혼합물일 수 있고, 물과 알킬 아세테이트의 혼합물일 수 있다. 상기 알콜 수용액의 알콜 농도는 약 1 내지 약 99.5 (v/v)%, 예를 들면, 약 10 내지 약 99.5 (v/v)%, 약 1 내지 약 70 (v/v)%, 약 10 내지 90 (v/v)%, 약 20 내지 80 (v/v)%, 약 50 내지 80 (v/v)% 일 수 있다. 상기 알콜 수용액은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-프로판디올, 부탄올, 펜탄올 및 헥산올로 이루어진 군에서 선택되는 알콜 수용액일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 추출은 추출대상에 대하여 상기 추출 용매를 약 1 내지 약 100 (부피/중량)배, 예를 들면, 약 1 내지 약 50 (부피/중량)배, 약 3 내지 약 20 (부피/중량)배, 약 3 내지 약 50 (부피/중량)배, 약 5 내지 약 25 (부피/중량)배, 또는 약 4 내지 약 30배 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 산양삼 및 산돌배, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료 1kg에 대하여 상기 추출 용매를 약 1 내지 약 100 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 3 내지 약 50 L를 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 5 내지 약 50 L를 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 10 내지 약 30 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 15 내지 약 30 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 30 내지 약 75 L 첨가하는 것일 수 있고, 예를 들어 약 1 내지 약 25 L 첨가하는 것일 수 있다.
상기 추출은 가온된 액체 추출, 가압된 액체 추출 (pressurized liquid extraction: PLE), 초음파 도움을 받은 추출 (microwave assisted extraction: MAE), 아임계 추출 (subcritical extraction: SE), 또는 이들의 조합에 의하여 수행될 수 있다. 상기 아임계 추출은 아임계 수추출 (subcritical water extraction: SWE)일 수 있다. 아임계 수추출은 초가열된 수추출 (superheated water extraction) 또는 가압된 열수 추출 (pressurized hot water extraction: PHWE)라고도 한다. 상기 가온된 액체 추출은 환류 추출일 수 있다.
상기 추출은 1℃, 10℃, 20℃, 30℃, 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃, 90℃, 100℃ 중 선택되는 임의의 두 개의 수치의 범위로 표시될 수 있다. 구체적으로 예를 들어 약 1℃ 내지 약 100℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 80℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 30℃, 예를 들어 약 10℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 80℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 70℃, 예를 들어 약 15℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 30℃에서 수행하는 것일 수 있다. 다른 구체예에 의하면 상기 추출은 상온에서 수행될 수 있다. 용어 '상온'이란 일 년 동안의 기온을 평균한 온도, 가열하거나 냉각하지 않은 자연 그대로의 기온 등을 의미할 수 있으며, 약 15℃ 내지 약 30℃ 또는 약 15℃ 내지 약 25℃를 의미할 수 있다.
상기 추출시간은 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 2개월, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 10일, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 24시간, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 12시간, 예를 들어 약 0.1 시간 내지 약 6시간, 예를 들어 약 0.5 시간 내지 약 2개월, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 1개월, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 15일, 에를 들어 약 1 시간 내지 약 10일, 에를 들어 약 1 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 2일, 예를 들어 약 1 시간 내지 약 1일, 예를 들어 약 3 시간 내지 약 1개월, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 15일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 10일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 3일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 2일, 예를 들어 약 5 시간 내지 약 1일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 1개월, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 15일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 10일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 5일, 예를 들어 약 10 시간 내지 약 3일, 또는 예를 들어 약 10 시간 내지 약 2일, 또는 예를 들어 약 24 시간 내지 약 100시간, 또는 예를 들어 약 24 시간 내지 약 72시간, 또는 예를 들어 약 24 시간 내지 약 48시간일 수 있다.
상기 추출은 상기 용매 중에 산양삼 및 산돌배, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료를 혼합하고 일정 시간 동안 방치하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방치는 적당한 교반을 포함할 수 있다. 상기 추출은 1회 이상, 예를 들면, 1 내지 5회 반복될 수 있다. 상기 반복은 추출이 1회 이상 진행되고, 추출액을 여과하고 남은 산양삼 및 산돌배, 그 일부분, 또는 이들로부터 유래된 재료를 다시 추출용매에 침지시켜 추출을 진행하는 것을 의미할 수 있다.
상기 추출은 식물체 잔사 및 추출액을 여과 등의 알려진 방법에 의하여 분리할 수 있다. 구체적으로 상압여과, 감압여과 또는 가압여과일 수 있고, 여과지를 이용할 수 있다. 감압여과는 여과지를 중심으로 여과후(後) 부분을 진공상태로 만들어 여과하는 방법일 수 있고, 가압여과는 여과지를 중심으로 여과전(前) 부분에 압력을 가하여 여과하는 방법일 수 있다. 상기 추출은 또한 얻어진 추출액으로부터 감압 농축과 같은 알려진 방법에 의하여 용매를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 상기 추출은 또한 얻어진 추출물을 건조에 의하여 건조 추출물을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 건조는 감압 건조, 비등 건조, 분무 건조, 상온 건조 또는 동결건조를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 의하면,
상기 조성물에 있어서, 용어 "분획물(fraction)"은 상기 추출물이 그 일부의 성분으로 나누어진 물질 즉 분획된 물질을 의미할 수 있다. 상기 분획물은 용매 분획화 (fractionation)에 의하여 얻어진 것일 수 있다. 상기 용매 분획화는 건조된 추출물을 서로 다른 용매로 혼합하여 서로 다른 용매에 존재하는 물질을 분리하는 것일 수 있다. 상기 분획물은 건조된 추출물을 물에 현탁시킨 후 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 n-부탄올로 순차적으로 분획화하여 얻어진 헥산 분획물, 디클로로메탄 분획물, 에틸아세테이트 분획물, n-부탄올 분획물, 물 분획물 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 의하면,
상기 분획물은 추출물이나 분획물에 대하여 크로마토그래피를 수행하여 세분화시킨 조성물일 수 있다. 구체적으로 예를 들어 극성에 따른 크로마토그래피일 수 있고, 예를 들어 분자량에 따른 크로마토그래피일 수 있고, 또는 예를 들어 이들 조합에 따른 크로마토그래피일 수 있다. 보다 구체적으로 섞이지 않는 서로 다른 용매들에 의한 액체-액체 크로마토그래피에 의한 분획물일 수 있고, 점차적인 용매의 극성변화에 의해 컬럼을 통과시켜 나누는 컬럼 크로마토그래피에 의한 분획물일 수 있고, 다공성 입자로 구성된 컬럼을 통과시켜 분자크기에 따른 분획물일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또는, 상기 추출물이나 분획물에 대해 컬럼크로마토그래피를 이용하여 서로 다른 극성의 용매를 점차적으로 비율을 달리하여 얻어진 또 다른 분획물일 수 있다. 구체적으로 서로 다른 두 용매 A와 B에 있어서 A:B의 비율이 0:100, 1:99, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10 및 100:0으로 단계적으로 극성변화를 일으키는 혼합물에 의한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 분획물일 수 있다. 예를 들어 50 %, 60 %, 70 %, 80 % 및 90 % 수성메탄올 및 100 % 메탄올의 단계적 혼합물에 의한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 분획물일 수 있다. 또는 예를 들어 100 % CHCl3, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60%, 70 %, 80%, 90% 메탄올이 용해된 CHCl3 및 100% 메탄올의 혼합물에 의한 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 얻어진 분획물일 수 있다. 상기 컬럼 크로마토그래피의 충진제는 순상 또는 역상 실리카겔일 수 있고, 다공성 입자를 가진 충진제일 수 있다. 상기 분획은 1 내지 5회 반복될 수 있다.
상기 분획물은 여과 등의 알려진 방법에 의하여 분리할 수 있다. 구체적으로 상압여과, 감압여과 또는 가압여과일 수 있고, 여과지를 이용할 수 있다. 감압여과는 여과지를 중심으로 여과후(後) 부분을 진공상태로 만들어 여과하는 방법이고, 가압여과는 여과지를 중심으로 여과전(前) 부분에 압력을 가하여 여과하는 방법이다. 상기 분획은 또한 얻어진 분획물로부터 감압 농축과 같은 알려진 방법에 의하여 용매를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 상기 분획은 또한 얻어진 분획물을 건조에 의하여 건조 추출물을 제조하는 것을 포함할 수 있다. 상기 건조는 감압 건조, 비등 건조, 분무 건조, 온 건조 또는 동결건조를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 의하면,
상기 추출물은 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 0.1 내지 100 중량부 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 1 내지 100 중량부 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 10 내지 100 중량부 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 10 내지 50 중량부 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 10 내지 40 중량부 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 20 내지 40 중량부 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 30 내지 50 중량부 포함되는 것일 수 있다.
또는 산양삼과 산돌배 혼합비율은 산양삼 1 : 산돌배 0.1 내지 10일 수 있다. 구체적으로, 산양삼 대 산돌배 혼합비율은 1:99, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10 및 99:1 중 하나일 수 있다.
상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1.0 중량%, 3 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량% 및 90 중량% 중 선택되는 임의의 두 수치의 범위로 표시되는 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그의 분획물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약 0.001 중량% 내지 약 95 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 90 중량%, 약 0.01 중량% 내지 80 중량%, 약 0.01 중량% 내지 70 중량%, 약 0.01 중량% 내지 60 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 50 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.05 중량% 내지 25 중량%, 약 0.05 중량% 내지 15 중량%, 약 0.05 중량% 내지 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 1.0 중량% 내지 10 중량%, 약 1.0 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 40 중량% 또는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그의 분획물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 의하면,
a) 산양삼 및 산돌배를 준비하는 단계;,
b) 산양삼 및 산돌배를 추출용매에 침지하는 단계; 및
c) 추출하는 단계;를 포함하는 산양삼 및 산돌배 추출물의 제조방법이 제공될 수 있다.
상기 a) 준비단계는 본 발명의 목적에 부합하도록 산양삼 및 산돌배를 준비하는 단계일 수 있다. 예를 들어 a) 준비단계는 산양삼 및 산돌배를 수집하는 단계를 포함할 수 있고, 예를 들어 산양삼 및 산돌배에서 불순물을 제거하는 단계를 포함할 수 있고, 산양삼 및 산돌배를 세척하는 단계를 포함할 수 있고, 산양삼 및 산돌배를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 a) 준비단계는 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 0.1 내지 100 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 1 내지 100 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 5 내지 100 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 5 내지 50 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 5 내지 40 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 10 내지 40 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 5 내지 10 중량부를 혼합하는 것일 수 있고, 예를 들어 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 6 내지 7 중량부를 혼합하는 것일 수 있다.
상기 b) 침지단계에서 추출용매는 물, 증류수 또는 멸균증류수일 수 있다.
상기 b) 침지단계는 산양삼 및 산돌배에 대하여 상기 추출 용매를 약 1 내지 약 100 (부피/중량)배, 예를 들면, 약 1 내지 약 50 (부피/중량)배, 약 3 내지 약 20 (부피/중량)배, 약 3 내지 약 50 (부피/중량)배, 약 5 내지 약 25 (부피/중량)배, 또는 약 4 내지 약 30배 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
상기 c) 추출단계는 추출대상이 함유한 물질을 추출용매로 옮기는 것일 수 있다. 이때 c) 추출단계에서 온도, 시간 등 추출환경을 조정하거나 일정하게 유지할 수 있다. 구체적으로 상기 c) 추출단계에서 추출온도는 10℃ 내지 50℃, 10℃ 내지 45℃, 10℃ 내지 40℃, 10℃ 내지 35℃, 10℃ 내지 30℃, 10℃ 내지 25℃, 15℃ 내지 50℃, 15℃ 내지 45℃, 15℃ 내지 40℃, 15℃ 내지 35℃, 15℃ 내지 30℃, 15℃ 내지 25℃, 20℃ 내지 50℃, 20℃ 내지 45℃, 20℃ 내지 40℃, 20℃ 내지 35℃, 20℃ 내지 30℃ 또는 20℃ 내지 25℃일 수 있다.
상기 c) 추출단계에서 추출시간은 0.5시간 내지 100시간, 1시간 내지 90시간, 6시간 내지 80시간, 6시간 내지 70시간, 12시간 내지 60시간, 12시간 내지 50시간, 20시간 내지 50시간 또는 24시간 내지 48시간 추출하는 단계일 수 있다.
상기 제조방법은 d) 여과단계, e) 농축단계 등을 더 포함할 수 있다.
상기 제조방법에 의한 산양삼 및 산돌배 추출물은 경제성을 높이면서도 면역증진 효능을 높일 수 있다. 또한 상기 제조방법에 의한 산양삼 및 산돌배 추출물은 면역증진 활성성분의 함유량을 높여 면역증진 활성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에서 "면역증진"은 체내에서 발생하는 면역반응을 유도하여 감염을 치료하는 것일 수 있다. 본 발명의 조성물은 면역을 증진시킴으로써 피로회복, 피부 질환 개선, 체력증진, 항바이러스, 항균, 항진균 효과를 얻는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 본 발명의 조성물은 대상포진 바이러스, 코로나 바이러스, 메르스바이러스, 헤르페스 바이러스, AIDS 바이러스 등을 개선, 예방 또는 치료할 수 있고, 본 발명의 조성물에 의하면 다크서클, 여드름, 기미, 주근깨 등 피부를 개선시킬 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 면역증진 활성성분을 고함량 함유하는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 면역증진 활성성분은 진센노사이드 또는 폴리페놀일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 면역증진 활성성분은 진센노사이드 F2, compound K 및 protocatechuic acid 중 적어도 하나일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 세포내 염증인자인 NO(nitric oxide)의 생성을 증가시키는 면역증진용 조성물일 수 있다. 특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 질산화물 합성효소(iNOS), 사이클록시제나제-2(COX-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)로 이뤄진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 면역증진용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 대식세포의 포식작용을 활성화시키는 면역증진용 조성물일 수 있다. 구체적으로 상기 조성물은 대식세포의 세포막에 존재하는 TLR(Toll-like receptor)2 및 TLR4 중 적어도 하나를 자극시키는 것을 특징으로 하는 면역증진용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 p38의 인산화를 유도하는 것을 특징으로 하는 면역증진용 조성물일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 MAPK 신호전달을 활성화시키는 면역증진용 조성물일 수 있다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 혈액 내 면역세포 수의 감소를 억제하는 면역증진용 조성물일 수 있다. 구체적으로, 상기 면역세포는 백혈구, 호중구, 림프구 및 단핵구 중 적어도 하나일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 혈액 내 사이토카인의 감소를 억제하는 면역증진용 조성물일 수 있다. 구체적으로, 상기 사이토카인은 면역반응에 의해 활성화된 면역세포에서 생성 및 분비되는 면역증진인자로, TNF-α, IL-1, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 또는 IL-18일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
특정이론에 제한되는 것은 아니나, 상기 조성물은 NK세포의 활성화를 유도하는 면역증진용 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 의하면,
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제 또는 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제 등을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있고, 또한 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 1회 투여시 0.1 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 예를 들어, 피투여개체의 체중 기준으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있고, 예를 들어 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있고, 또는 에를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 일 수 있다. 상기 투여횟수는 1 일 1회, 1 일 다회, 1주 2 내지 3회, 1달 1 내지 4회 또는 1년 1 내지 12회 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 면역증진을 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선치료, 호르몬치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 '약학으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 다른 질환의 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 면역증진용 건강기능식품 조성물일 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그의 분획물을 단독 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 명세서의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 건강기능식품의 종류 중 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 의하면, 상기 조성물은 면역증진용 화장료 조성물일 수 있다. 상기 화장료 조성물은 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제, 또는 피부외용제일수 있다. 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제등을 필요에 따라서 적절하게 배합할 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종 생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산 인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류등도 적절하게 배합할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장수(스킨로션), 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양 로션, 마사지크림, 영양 크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양 에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 현탁액, 겔, 분말, 페이스트, 마스크팩 또는 시트 또는 에어로졸 조성물을 포함하는 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 화장료 조성물은 보존제, 안정화제, 계면활성제, 용해제, 보습제, 에몰리언트제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 보습제 등의 추가 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 10 중량%, 구체적으로 약 0.01 내지 약 3 중량%일 수 있다.
하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 면역조절활성실험 준비
본 발명에 의한 추출물의 면역조절능을 확인하기 위하여 추출물 처리시 마우스 대식세포 RAW264.7의 Nitric Oxide(NO) 생성능을 확인하였다.
본 실험에서 사용된 마우스 대식세포 RAW264.7은 한국세포주은행에서 분양받아 실험에 사용하였다. RAW264.7은 10% fatal bovine serum (FBS)를 첨가한 100 U/mL penicillin 100 ㎍/mL streptomycin이 포함된 DMEM/F-12 배지로 5% CO2를 함유한 37% 배양기(Thermo, Germany)에서 배양하였다. 세포는 2 ~ 3일에 한 번 계대하여 사용하였다.
본 발명에 따른 추출물의 RAW264.7세포에서 nitric oxide (NO) 생성에 미치는 영향은 Griess assay로 측정하였다. RAW264.7세포를 12-well plate에 1×105/well배양하여 세포가 well에 90%이상 찼을 때, 산양삼 및 산돌배 추출물을 농도별 처리하고 24시간 동안 배양시켰다. 24시간 후, 세포배양액과 Griess 시약(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)을 1:1 비율로 희석하여 상온에서 15분간 반응시킨 후, UV/Visible spectrophotometer (Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 이용하여 540 nm 흡광도를 측정하였다.
Total RNA 추출은 산양삼 및 산돌배 추출물을 처리한 마우스 대식세포 RAW264.7에 RNeasy Mini kit (QIAGEN GmbH.,Hilden,Germany)를 이용하여 수행하였으며, cDNA는 1 ㎍의 total RNA를 Verso cDNA kit (Thermo Fisher Scientific Inc.,Waltham, MA, USA)를 이용하여 제조되었다. PCR은 PCR master mix kit (Promega Co., Madison, WI, USA)를 이용하여 수행하였고, 사용된 primer는 표 1과 같다. PCR을 통하여 만들어진 DNA의 양을 확인하기 위해 1% agarose gel에 Safe shine green으로 염색하고 loading하여 전기영동으로 분리하였다. 이를 gel documentory system으로 확인(Biorad, Chemidoc,MP imaging system, USA)하였으며, housekeeping 유전자인 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase(GAPDH) 유전자를 internal control로 사용하였다.
| Gene name | Sequence |
| iNOS | Forward :5’-aatggcaacatcaggtcggccatcact-3’ |
| Reverse :5’-gctgtgtgtcacagaagtctcgaactc-3’ | |
| TNF-α | Forward : 5’-tccaggcggtgcctatgt-3’ |
| Reverse : 5’-cgatcaccccgaagttcagt-3’ | |
| IL-6 | Forward : 5’-gaggataccactcccaacagacc-3’ |
| Reverse : 5’-aagtgcatcatcgttgttcataca-3’ | |
| IL-1β | Forward : 5’-acctgtcctgtgtaaatgaaagacg-3’ |
| Reverse : 5’-ttggtattgcttgggatcc-3’ | |
| GAPDH | Forward : 5’-ggcatggccttccgtgt-3’ |
| Reverse : 5’-ggtttctccaggcggca-3’ |
데이터는 3회 반복 측정하였으며, mean±SD (n=3)으로 표현하였다. 또한 실험군간의 유의적인 차이는 one-way ANOVA (analysis of variance)로 분석한 뒤 p < 0.05 수준에서 Duncan’s multiple range test에 의하여 각 농도 간의 유의성을 검증하였다.
실시예 2 : 복합 추출물 추출조건 확립
표준 복합추출물을 개발하기 위하여 각각의 원료에 대한 면역 활성을 고려한 최적의 추출공정 개발에 대한 연구를 진행하였다. 원료별 추출공정 설정은 추출조건에 따른 면역활성 결과를 우선적으로 고려하여 설정하였다. 추출조건에 따른 면역 활성의 상관관계를 확인하기 위하여 추출온도, 추출시간 등을 고려하여 추출을 진행하였으며, 산양삼의 경우 부위별 추출물의 면역활성을 비교하기 위하여 뿌리, 줄기, 잎을 구분하여 추출하였고, 산돌배의 경우 과피와 과육을 분리하여 추출을 진행하였다, 각각의 추출물은 추출조건에 따른 면역활성을 확인하였다. 이때 면역활성은 마우스 대식세포 RAW264.7의 NO level을 이용하여 측정하였다.
실시예 2-1 : 산양삼 추출조건 확립
산양삼의 부위와 추출온도, 추출시간을 확립하기 위하여 산양삼의 각 부위(뿌리, 줄기, 잎)를 멸균 증류수에 72시간 추출하되 추출온도를 40℃, 60℃로 추출하였다. 그 추출물의 면역활성을 측정한 결과(도 1), 40℃ 추출물의 경우 평균활성이 잎(8.5 - 9.0)> 줄기(~7.0)> 뿌리(~6.0) 순서로 잎에서 활성이 높게 나타났다. 그러나 추출 온도가 60℃로 증가했을 때 추출물의 면역활성이 급격히 감소하는 것으로 나타났다. 이에 추출온도는 60℃를 넘지 않는 것이 바람직하다고 판단하였다.
추출온도 범위와 추출시간의 효율성을 높이고자 산양삼 부위별 시료를 멸균증류수에 추출하되, 추출온도는 24, 40, 50℃, 추출시간은 24, 48, 72시간 진행하였고 도 2와 같은 결과가 도출되었다. 도 2에 따르면, 우선 추출온도에 따른 면역활성 결과, 추출온도 50℃에서 활성이 급격히 감소하였고, 24℃와 40℃ 추출물을 비교하였을 때, 40℃ 추출 시 잎과 줄기 면역활성이 급격히 감소하는바, 24℃ 추출온도가 바람직한 것으로 판단하였다.
또한, 24℃ 조건(상온)에서 추출시간을 비교하였을 때 뿌리와 줄기는 추출시간이 24시간 이후부터는 높은 면역활성을 유지하나, 잎은 추출시간이 48시간 이후부터 높은 면역활성을 유지하였다.
한편, 산양삼 추출 시간에 따른 추출물의 진세노사이드 분석을 진행하였고 표 2와 같은 결과가 도출되었다.
| 0.5시간 추출(%) | 24시간 추출(%) | 48시간 추출(%) | |
| F1 | 6.74 | 5.41 | 5.10 |
| F2 | 1.38 | 53.03 | 33.26 |
| F3 | 6.36 | 3.17 | 4.52 |
| F4 | 0.02 | 0.04 | 0.10 |
| F5 | 5.18 | 2.59 | 3.71 |
| GYPXVII | 0.08 | 0.23 | 0.04 |
| K | 0.00 | 7.92 | 20.35 |
| NR2S | 0.26 | 0.06 | 0.07 |
| Rb1 | 0.97 | 0.00 | 0.00 |
| Rb2 | 7.81 | 0.75 | 0.38 |
| Rb3 | 1.02 | 0.00 | 0.00 |
| Rc | 5.37 | 0.37 | 0.21 |
| Rd | 19.29 | 2.64 | 1.16 |
| Rd2 | 0.07 | 1.57 | 1.12 |
| Re | 31.68 | 14.82 | 19.35 |
| Rf | 0.14 | 0.00 | 0.00 |
| Rg1 | 11.97 | 6.07 | 8.99 |
| Rg2S | 0.90 | 0.74 | 0.94 |
| Rg3S | 0.12 | 0.03 | 0.00 |
| Rg6 | 0.05 | 0.14 | 0.21 |
| Rh1R | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| Rh1S | 0.15 | 0.14 | 0.24 |
| Rh2S | 0.00 | 0.26 | 0.23 |
| Ro | 0.46 | 0.00 | 0.00 |
추출 30분 경과 후 진세노사이드 주요 성분은 Rd(19.29%), Re(31.68%), Rg1(11.97%)로 나타났으며 F2는 1.38%, compound K는 없는 것으로 확인되었다. 그러나 추출 24시간 경과후에는 Rd(2.64%), Re(14.82%), Rg1(6.07%)인 반면 진센노사이드 F2(53.03%), compound K(7.92%)로, 추출시간에 따라 진세노사이드 F2와 compound K의 함량이 크게 증가하였다. 이어서 추출 48시간 경과 후에는 진센노사이드 F2(33.26%), compound K(20.35%)로 compound K 함량이 크게 증가하였다. 이에 따라 면역증진 효능을 높이고 면역증진 활성성분인 compound K을 다량 가지는 산양삼 추출조건을 제공할 수 있다.
실시예 2-2 : 산돌배 추출조건 확립
산돌배의 부위와 추출온도, 추출시간을 확립하기 위하여 산돌배를 과피와 과육으로 분리하고 멸균 증류수에 추출온도는 24, 40, 60℃, 추출시간은 24, 48, 72시간 추출을 진행하였고, 준비된 추출물에 대한 면역활성을 측정하여 추출조건을 확인하였다.
추출조건에 따른 결과(도 3)를 보면 과피(OUT)와 과육(IN) 모두에서 유사한 면역활성을 나타냈으며, 온도가 증가할수록 활성을 감소하는 것으로 나타났다. 추출시간도 24시간 이후에는 감소하는 경향을 보이고 있다. 이를 바탕으로 추출조건은 상온에서 24시간 추출하는 방법이 가장 적당한 것으로 나타났다. 다만, 과피(OUT)는 40℃에서 48시간 추출하였을 때 우수한 면역활성이 나타났다.
실시예 3 : 산양삼 및 산돌배 추출조건 확립
위의 실시예 2-1 및 2-2에 따라, 산양삼과 산돌배는 증류수로 추출하고, 추출온도는 상온(24℃), 추출시간은 24시간으로 설정하여 이후 연구를 수행하였다(도 4).
산양삼과 산돌배 추출물의 혼합비율을 결정하기 위하여 산양삼과 산돌배 추출물 혼합 비율에 따른 면역활성을 확인하였다. 도 5에 의하면, 산양삼과 산돌배의 혼합비율이 1 : 9에서 2 : 8로 산양삼의 비율을 높였을 때, 면역활성이 가장 크게 증가하였고, 이후에는 산양삼 비율을 높이더라도 추출물의 면역활성의 증가가 관찰되나 그 폭이 크지 않았다. 또한 산양삼과 산돌배의 혼합비율이 6 : 4일 때 면역활성이 가장 우수하였다. 따라서 소재의 경제성을 고려하면 산양삼 대 산돌배 혼합 비율은 2 : 8, 가장 우수한 면역증진 활성으로 보면 혼합 비율 6 : 4로 결정하였다.
즉, 산양삼과 산돌배 2 : 8 혼합된 혼합물을 상온(24℃)에서 멸균증류수로 24시간 추출한 추출물로 면역증진 활성이 나타나는지 후속 연구를 수행하였다.
실시예 4 : 산양삼 및 산돌배 추출물의 세포단위 면역증진 활성 연구
면역세포 중 대식세포는 면역 조절인자인 nitric oxide (NO), tumor necrosis factor-α (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β) 와 같은 면역조절인자를 분비하여 자신의 포식작용을 증가시키거나 자연살해세포, 수지상세포 등의 선천면역의 활성을 유도하는 한편 외부 항원을 인식한 후 T-세포에 전달하여 세포의 활성화와 분화를 조절함으로써 적응면역의 활성에도 기여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 대식세포에서 이와 같은 면역조절인자의 발현이 증가하면 면역이 증진될 수 있다.
도 6에 의하면, 산양삼과 산돌배 추출물은 마우스 대식세포인 RAW264.7세포의 면역증진인자 NO의 생성을 증가시키고(도 6A), iNOS, IL-1β 및 TNF-α의 생성 및 발현(mRNA)을 증가시키는 것으로 나타났다(도 6B). 또한, 산양삼과 산돌배 복합추출물은 대식세포 활성화 지표인 포식작용을 증가시키며, 해당 농도에서 세포독성이 거의 없는 것으로 나타났다(도 6C 및 도 6D).
실시예 5 : 산양삼 및 산돌배 추출물의 세포단위 면역증진 작용기전 연구
대식세포의 활성화는 대식세포의 세포막에 존재하는 Toll-like receptor (TLR)인 TLR2와 TLR4의 자극을 통해 유도된다고 보고되고 있다. 따라서 산양삼과 산돌배 복합추출물의 면역증진인자의 발현에 TLR2와 TLR4가 관여하는지 확인하였다. 구체적으로 각 면역조절 인자에 대한 억제제와 본 발명의 추출물을 함께 처리하였을 때, 억제제 투여에도 불구하고 NO 생성이 증가한다면 본 발명의 추출물은 해당 억제제가 타겟으로 하는 면역조절인자와는 무관하게 면역을 활성화시키는 것으로 볼 수 있으며, 다시 말해 억제제 투여시 NO 생성이 억제된다면 본 추출물은 해당 억제제가 타겟으로 하는 면역조절인자를 통해 면역을 조절하는 것으로 볼 수 있다. 이에 따라 TLR2 억제제인 C29와 TLR4 억제제인 TAK-242를 RAW264.7 세포에 2시간 전처리하고 본 추출물을 24시간 처리한 후 면역증진 인자의 생성을 측정하였다.
도 7에 따르면, TAK-242로 TLR4를 억제했을 때, 산양삼 및 산돌배 추출물에 의해 유도되는 면역증진인자인 NO, iNOS, IL-1β의 생성 및 발현이 감소되었고, 대식세포의 포식작용이 감소하는 것으로 나타났다. 본 결과를 미루어 볼 때, 산양삼 및 산돌배 추출물은 TLR4를 자극하여 대식세포의 면역증진인자의 생성을 유도하는 것으로 판단된다.
TLR4 자극에 의한 MAPK 신호전달의 활성화는 대식세포 활성화와 관련된 주요 신호전달체계로 알려져 있으며, 다양한 천연물들은 MAPK 신호전달 활성화 통해 대식세포의 면역증진인자의 생성을 유도한다고 보고되고 있다.
MAPK 신호전달이 산양삼과 산돌배 복합추출물에 의한 대식세포의 면역증진인자 생성에 미치는 영향을 분석하기 위하여 p38 억제제인 SB203580, ERK1/2 억제제인 PD98059, JNK 억제제인 SP600125를 RAW264.7 세포에 2시간 전처리하고 본 추출물을 24시간 처리한 후 면역증진 인자의 생성을 측정하였다.
도 8A 및 도 8B에 의하면, p38 억제제인 SB203580 처리시 산양삼과 산돌배 복합추출물에 의해 유도되는 대식세포의 면역증진인자가 생성이 감소되는 것으로 나타났다. 또한, 산양삼과 산돌배 복합추출물이 MAPK 신호전달에 미치는 영향을 확인하였고, 도 8C 및 도 8D에 따르면, 산양삼과 산돌배 복합추출물을 TLR2 및 TLR4 억제제와 함께 처리시 MAPK 구성인자인 p38의 활성화 형태인 p-p38(p38 인산화)이 감소하는바, 산양삼과 산돌배 추출물은 p38 신호전달을 활성화하는 것으로 판단된다. 즉, 산양삼과 산돌배 추출물은 p38 활성화를 통해 대식세포의 면역증진인자들의 생성을 유도하는 것으로 판단된다.
실시예 6 : 산양삼 및 산돌배 추출물의 개체단위 면역증진 활성
혈액 내 주요 면역세포로는 과립구(호중구, 호산구, 호염구), 자연살해세포, 단구, 대식세포, 림프구 등이 있으며, 혈액 내에 이들 면역세포가 증가하면 면역반응이 강화되었다고 볼 수 있다. 즉, 시험물질 처리에 의한 총 백혈구 수, 과립구 수, 단구 수, 대식세포 수 등의 증가는 면역기능 면역조절의 지표가 될 수 있다.
산양삼 및 산돌배 추출물의 면역증강 효과를 동물모델을 대상으로 확인하였으며, 실험을 위해 사용한 동물들은 무균환경에서 사육된 6주령 암컷 Balb/c 마우스를 ㈜중앙실험동물에서 구입하여 고형 사료와 물을 자유로이 공급하면서 실험 전 약 1주간 순화시킨 후 실험에 사용하였다.
마우스 사육조건은 온도 22±2℃, 습도 40~60%로 유지하였고, 명암주기(Light and dark cycle)는 12시간 간격으로 조절하였다. 상기 조건으로 사육한 정상 마우스 군을 다음과 같이 4개 군으로 분류하였다.
| 동물모델군 | 비고 |
| 정상군 | 정상마우스 실험군 |
| 면역억제제 처리(CP)군 | 면역억제제 cyclophosphamide을 처리한 마우스 군 |
| 산양삼+산돌배 추출물(WSG+PUG) 50mg/kg군 |
면역억제제 cyclophosphamide 및 산양삼 및 산돌배 복합추출물 50mg/kg 처리한 마우스 군 |
| WSG+PUG 100mg/kg군 | 면역억제제 cyclophosphamide 및 산양삼 및 산돌배 복합추출물 100mg/kg 처리한 마우스 군 |
즉, CP군, 산양삼 및 산돌배 추출물 50mg/kg군, 산양삼 및 산돌배 추출물 100mg/kg군은 cyclophosphamide (CP) 100mg/kg을 마우스를 3일 간 매일 1회씩 복강 주사하여 면역력을 억제하였고, 정상군은 매일 1회씩 생리식염수를 복강투여하였다. 3일간 cyclophosphamide (CP)를 복강주사 한 후, 1주일 간 산양삼 및 산돌배 추출물을 50mg/kg, 100mg/kg을 매일 1회씩 경구투여하였고, 정상군과 CP군은 매일 1회씩 생리식염수를 경구투여하였다. 마지막 투여 후, 24시간이 경과한 다음, 마우스의 비장을 적출하여 비장지수를 측정하였다.
[비장지수(spleen index) = 비장무게(mg) / 마우스 체중(g)]
마우스의 혈액을 채취한 후, 혈액 내의 면역세포인 호중구(Neutrophil), 림프구(Lymphocyte), 단핵구(Monocytes)를 BC-5000 Vet Auto hematology analyzer (Nanshan, Shenzhen, China)를 활용하여 분석하였다. 마지막으로 마우스의 혈액 내의 사이토카인(IL-1β, IL-6, TNF-α)을 Commercial competitive enzyme immunoassay kit (R&D system, Minneapolis, USA)를 활용하여 분석하였다.
면역억제제(CP) 처리에 의한 혈액 내 면역세포 수의 감소를 본 발명에 따른 추출물 식이가 억제할 수 있는지 확인하였다. 도 8A에 의하면, 면역억제제 단독처리 시 정상군에 비해 호중구(Neutrophil), 림프구(Lymphocytes)가 현저하게 감소하였으나, 본 발명의 추출물을 식이하였을 때 면역억제제에 의한 혈액 내 면역세포수의 감소가 완화되었으며, 농도의존적으로 감소억제가 더 뚜렷하게 나타났다.
사이토카인은 세포 사이의 신호전달을 매개하는 단백질로서, 인터루킨(interluekin, IL), 인터페론(interferon, IFN), 종양괴사인자(tumor necrosis factors, TNF), 케모카인(chemokine) 등이 있다. 사이토카인은 활성화된 대식세포나 림프구에 의해 생성되어 분비되며, 혈액 내 사이토카인의 증가는 면역이 활발하다는 지표이다. 따라서 면역억제제(CP) 처리에 의한 혈액 내 사이토카인 농도의 감소를 본 발명에 따른 추출물 식이가 억제할 수 있는지 확인하였다. 도 8B에 의하면, 면역억제제 단독처리 시 정상군에 비해 IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 혈액 내 농도가 현저하게 감소하였으나, 본 발명의 추출물을 식이하였을 때 면역억제제에 의한 혈액 내 사이토카인 농도의 감소가 완화되었으며, 농도의존적으로 감소억제가 더 뚜렷하게 나타났다.
면역기능과 관련된 조직으로는 비장이 있으며, 비장은 림프구 생성과 성숙, 흉선은 림프구 중 특히 T림프구의 분화 및 성숙에 관여한다. 따라서 동물실험의 경우 시험물질 섭취 후 흉선과 비장의 무게 증가는 면역세포의 적절한 생성 및 성숙이 일어날 수 있는 생리적 상태를 반영하여 면역기능에 우호적인 작용을 한다고 판단할 수 있다. 따라서 면역억제제(CP) 처리에 의한 spleen index감소를 본 발명에 따른 추출물 식이가 억제할 수 있는지 확인하였다. 도 8C에 의하면, 면역억제제 단독처리 시 정상군에 비해 spleen index가 현저하게 감소하였으나, 본 발명의 추출물을 식이하였을 때 면역억제제에 의한 spleen index 감소가 완화되었으며, 농도의존적으로 감소억제가 더 뚜렷하게 나타났다.
NK 세포는 선천면역을 담당하는 혈액 속 백혈구로 바이러스에 감염된 세포 또는 스트레스 받은 세포를 인식하여 직접 죽이거나 염증성 사이토카인을 분비하여 죽이는 주요한 면역세포이다. 따라서 NK 세포 활성 변화를 통해 면역기능 증진 여부를 판단할 수 있다. 따라서 면역억제제(CP) 처리에 의한 NK세포의 감소를 본 발명에 따른 추출물 식이가 억제할 수 있는지 확인하였다. 도 8D에 의하면, 면역억제제 단독처리 시 정상군에 비해 NK세포의 활성이 현저하게 감소하였으나, 본 발명의 추출물을 식이하였을 때 면역억제제에 의한 NK세포의 활성 감소가 완화되었으며, 농도의존적으로 감소억제가 더 뚜렷하게 나타났다.
Claims (14)
- 산양삼 및 산돌배 복합추출물 또는 그 분획물을 포함하는, 면역증진용 약학적 조성물에 있어서,
상기 복합추출물은 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 30 내지 50 중량부를 포함하여 추출한 복합추출물이고,
상기 복합추출물은 10℃ 내지 30℃에서 20시간 내지 50시간 추출하는 것인 약학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 질산화물 합성효소(iNOS), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)로 이뤄진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 발현을 증가시키는 조성물. - a) 산양삼 및 산돌배를 준비하는 단계;,
b) 산양삼 및 산돌배를 물에 1 내지 100 (부피/중량)배로 침지하는 단계; 및
c) 추출하는 단계;를 포함하는 산양삼 및 산돌배 추출물의 제조방법에 있어서,
상기 a) 준비단계는 산양삼 10 중량부에 대하여 산돌배 30 내지 50 중량부를 혼합하는 단계를 포함하고,
상기 c) 추출단계는 10℃ 내지 30℃에서 20시간 내지 50시간 추출하는 단계인 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제4항의 제조방법에 의해 제조된 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는 면역증진용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은 질산화물 합성효소(iNOS), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)로 이뤄진 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 발현을 증가시키는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 MAPK 신호전달을 활성화 시키는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 혈액 내 면역세포 증진, 혈액 내 사이토카인 증진 또는 비장 성숙시키거나 이들의 조합인 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물의 투여량은 피투여개체 체중 kg당 100mg 이하인 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장 내 투여이거나 이들의 조합인 조성물. - 제4항의 제조방법에 의해 제조된 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는, 면역증진용 화장료 조성물.
- 제4항의 제조방법에 의해 제조된 산양삼 및 산돌배 추출물을 포함하는, 면역증진용 건강기능식품 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020230077277A KR102624173B1 (ko) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역증진용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020230077277A KR102624173B1 (ko) | 2023-06-16 | 2023-06-16 | 산양삼 및 산돌배 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 면역증진용 조성물 |
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|---|---|
| KR102624173B1 true KR102624173B1 (ko) | 2024-01-12 |
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ID=89541500
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| KR (1) | KR102624173B1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100109537A (ko) * | 2010-09-20 | 2010-10-08 | 나광출 | 발효 인삼 추출액을 함유한 기능성 배 주스의 제조방법 |
-
2023
- 2023-06-16 KR KR1020230077277A patent/KR102624173B1/ko active IP Right Grant
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