KR102583230B1 - 뇌경색 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
Abstract
본 발명은 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함하는 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품을 제공한다. 상기 miR-412-5P는 신경계 발달, 뉴로트로핀 신호 전달 경로, 히포 신호 전달 경로, 축삭 인도 및 Wnt/PCP pathway에 관여한다. 본 발명의 조성물은 뇌경색 범위 또는 정도를 줄이는데 우수한 효과를 가진다.
Description
본 발명은 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
개체발생은 수정란의 발생 조절 과정을 통하여 진행된다. 조직형성에서 조직을 구성하는 세포는 특정 유형과 기능을 지닌 세포로 이들 세포는 미분화된 세포로부터 유래한다. 줄기세포는 상대적으로 발생이 덜된 미분화된 세포로 특정 조직 세포로 분화할 수 있는 능력을 지닌 세포를 말한다. 이들 세포는 발생 과정에서 존재하는 세포로 인위적 조절이 가미된 상황에서 정의하지 않는다. 즉 줄기세포를 각 발생단계에서 상대적으로 미분화된 세포로서의 특징을 갖는다. 또한 자기 자신의 특성을 유지하는 능력을 지닌 딸세포와 특정 유형의 세포로 분화하는 딸세포를 동시적으로 만드는 특징을 갖는다.
배아줄기세포(embryonic stem cell)는 개체를 구성하는 모든 유형의 세포로 분화할 수 있는 능력을 갖고 있는 줄기세포(만능줄기세포, pluripotent stem cell)이다. 기타 줄기세포는 특정한 조직세포로만 분화할 수 있다.
뇌경색(Cerebral infarction)이란 갑작스럽게 뇌혈관이 막히면서 신경학적인 장애가 나타나는 것을 말한다. 반면 뇌출혈이라는 것은 뇌혈관이 터지는 질환으로 뇌경색(허혈성 뇌졸중)과 뇌출혈(출혈성 뇌졸중)을 합쳐 뇌졸중이라고 한다.
뇌경색은 동맥경화나 심장병, 뇌혈관 기형, 혈관박리 등이 원인이 된다. 따라서 60세 이상 고령이거나, 당뇨병, 고혈압, 고지혈증(콜레스테롤이 높은 환자), 흡연, 음주, 비만 등은 동맥경화의 원인이므로 뇌경색의 위험인자가 된다. 또한 심장질환(심근경색, 부정맥, 판막질환)으로 인하여 색전성의 뇌경색이 생길 수 있고 피임약복용 등도 뇌경색의 위험인자로 작용하여 뇌혈관을 막히게 한다.
뇌경색은 신경학적인 증상들이 순간 갑작스럽게 나타나는 것이 특징이고, 종종 잠을 자기 전에 멀쩡했다가 다음날 아침에 일어나보니 밤사이 발병해 있는 경우도 많다. 나타날 수 있는 신경학적 증상으로는 팔다리의 마비, 감각이상, 언어장애(실어증, 구음장애), 의식의 변화, 실신, 경련(간질, 발작), 보행장애, 배뇨장애, 두통, 시력 장애, 안면 신경 마비, 연하 곤란(음식물을 삼키는데 장애), 치매(노망이나 망령), 구토, 어지러움, 운동 실조 등이 있다.
본 발명은 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함하는 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 상기 miR-412-5P는 서열번호 1의 염기서열을 포함하는, 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기 뇌경색은 뇌혈전증, 뇌색전증 또는 열공성 뇌경색인, 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
4. 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함하는 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품.
5. 위 4에 있어서, 상기 miR-412-5P는 서열번호 1의 염기서열을 포함하는, 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품.
6. 위 4에 있어서, 상기 뇌경색은 뇌혈전증, 뇌색전증 또는 열공성 뇌경색인, 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품.
본 발명 약학 조성물은 뇌경색 예방 또는 치료 효과가 있다.
본 발명 건강기능식품은 뇌경색 예방 또는 개선 효과가 있다.
본 발명 약학 조성물 및 건강기능식품은 뇌허혈 조건에서 신경세포의 생존 능력을 증가시키는 효과가 있다.
본 발명 약학 조성물 및 건강기능식품은 세포 사멸 방지, 신경세포 재생 효과가 있다.
도 1은 신경 분화로 유도된 줄기세포의 엑소좀(NI)과 일반 줄기세포의 엑소좀(CON)에 대하여 NGS(Next Generation Sequencing) 분석을 한 결과이다.
도 2는 hsa-miR-412-5P에 대하여 GO(Gene Ontology) 분석을 한 결과이다.
도 3은 hsa-miR-412-5P에 대하여 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 분석을 한 결과이다.
도 4는 OGD(oxygen-glucose deprivation) 배지에서의 hsa-miR-412-5P를 처리한 신경세포(HT22)의 생존률을 확인한 사진이다.
도 5는 OGD(oxygen-glucose deprivation) 배지에서의 hsa-miR-412-5P를 처리한 신경세포(HT22)의 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 6은 Wnt/PCP pathway를 나타낸 도식이다.
도 7은 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)의 시간에 따른 몸무게 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)의 시간에 따른 행동(Use of forelimb) 개선 정도를 나타낸 그래프이다.
도 9는 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)에 Swing 시험법을 통해 시간에 따른 행동(Left based swing) 개선 정도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 MCAO 모델에 hsa-miR-412-5P 처리 후의 뇌 사진으로, 하얀색 띠로 뇌 병변의 범위를 표시하였다.
도 11은 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)의 뇌를 적출하여 뇌경색 범위를 측정한 그래프이다.
도 2는 hsa-miR-412-5P에 대하여 GO(Gene Ontology) 분석을 한 결과이다.
도 3은 hsa-miR-412-5P에 대하여 KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 분석을 한 결과이다.
도 4는 OGD(oxygen-glucose deprivation) 배지에서의 hsa-miR-412-5P를 처리한 신경세포(HT22)의 생존률을 확인한 사진이다.
도 5는 OGD(oxygen-glucose deprivation) 배지에서의 hsa-miR-412-5P를 처리한 신경세포(HT22)의 생존률을 나타낸 그래프이다.
도 6은 Wnt/PCP pathway를 나타낸 도식이다.
도 7은 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)의 시간에 따른 몸무게 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)의 시간에 따른 행동(Use of forelimb) 개선 정도를 나타낸 그래프이다.
도 9는 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)에 Swing 시험법을 통해 시간에 따른 행동(Left based swing) 개선 정도를 나타낸 그래프이다.
도 10은 MCAO 모델에 hsa-miR-412-5P 처리 후의 뇌 사진으로, 하얀색 띠로 뇌 병변의 범위를 표시하였다.
도 11은 hsa-miR-412-5P를 처리한 뇌경색 유발 동물 모델(MCAO)의 뇌를 적출하여 뇌경색 범위를 측정한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함함으로써, 뇌경색에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
상기 miR-412-5P(miRBase 기탁번호 MI0002464)에서 "mi"는 "microRNA"임을 의미하고, "R"은 "mature miRNA"임을 의미하고, "412"는 고유의 번호(order of discovery)를 의미하고, "5P"는 상기 "mature miRNA"를 생성하는 pri-miRNA 중 antisense strand로부터 생성된 것을 의미한다.
용어 "miRNA", "microRNA" 또는 "miR"은 이의 전구체 RNA 전사체가 작은 줄기-루프(stem-loop)를 형성할 수 있고 이로부터 성숙한 "miRNA"가 엔도뉴클레아제 다이서(Dicer)에 의해 절단되는 내인성의, 비-암호화된 유전자의 생성물을 포함하는 RNA(또는 RNA 유사체)를 말한다. miRNA는 이들이 이의 발현을 조절하는 mRNA와는 구분되는 유전자내에서 암호화된다. 상기 "miRNA", "microRNA" 또는 "miR"는 함께 공유결합된 적어도 10개의 뉴클레오타이드 및 35개 이하의 뉴클레오타이드의 단일가닥 RNA 분자를 말한다. 상기 miRNA 또는 이들의 상보가닥 분자는 15 내지 50개, 15 내지 30개, 또는 18 내지 25개의 핵산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 뇌경색(cerebral infarction)은 뇌졸중의 한 종류로, 뇌의 혈관이 막히고 그 앞의 뇌조직이 괴사하여 발생하는 질환이다.
상기 뇌경색은 뇌혈전증, 뇌색전증 및 열공성 뇌경색으로 분류될 수 있다. 뇌혈전증은 동맥경화증이 생겨 손상된 뇌혈관에 피떡이 생기면서 혈관이 좁아져 막히게 되어 발생하고, 뇌색전증은 심장 또는 목의 큰 동맥에서 생긴 피떡이 떨어져나가 혈류를 타고 흘러가서 멀리 떨어져 있는 뇌혈관을 막아 발생하며, 열공성 뇌경색은 뇌의 아주 작은 혈관이 막혀 발생하는 뇌경색을 말한다.
상기 miR-412-5P는 서열 UGGUCGACCAGUUGGAAAGUAAU(5'->3', 서열번호 1)를 포함할 수 있다.
상기 miR-412-5P 서열은 인간 유전체 유래의 서열 또는 다른 동물 유래 유전체의 miRNA 서열일 수 있다.
본 발명의 miRNA는 상기 miR-412-5P의 특정 염기서열(또는 서열번호)로 나타내어지는 miRNA뿐만 아니라, 상기 miRNA의 전구체(pre-miRNA, pri-miRNA), 이들과 생물학적 기능이 동등한 miRNA, 예를 들면 동족체(즉, 호몰로그 또는 오솔로그), 유전자다형 등의 변이체, 및 유도체도 포함할 수 있다.
상기 miR-412-5P는 당업계에서 공지된 방법으로 합성하거나, 세포에서 분리하여 얻어질 수 있다. 예를 들어, miR-412-5P를 세포에서 분리하여 얻는 경우, miR-412-5P는 신경세포의 엑소좀에 다량 함유되어 있으므로, 당업계의 공지된 방법으로 신경세포의 엑소좀에서 miR-412-5P를 분리할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"예방"이란 조성물 및/또는 건강기능식품의 투여로 뇌경색 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
"치료" 또는 "개선"이란 본원 조성물 및/또는 건강기능식품의 투여로 대사 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 담체가 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질 또는 운반체(vehicle)를 의미한다.
상기 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤 및 에탄올 등이 있으나 이에 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 상기 조성물이 뇌허혈이 발생한 병소에 도달할 수 있는 당업계 공지된 모든 투여방법을 제한없이 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 투여 대상에게 본 발명의 약제학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있고, 바람직하게는 뇌혈관내, 더욱 바람직하게는 뇌허혈이 발생한 혈관 내 병소에 투여하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 비경구적인 투여방법에는 뇌허혈이 발생한 병소에 직접 주사하거나, 또는 동맥이나 정맥에 주사하여 병소로 전달하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 대상에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 대상의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 전술한 사항을 고려하여 결정할 수 있으며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 뇌경색의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용하거나, 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 대상은 이러한 질환이 발생할 수 있는 임의의 동물일 수 있으며, 상기 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
또한, 본 발명은 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함하는 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 miR-412-5P 및 뇌경색은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 담체가 포함될 수 있다. 상기 식품학적으로 허용 가능한 담체는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질 또는 운반체(vehicle)를 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 miR-412-5P를 포함한 음료 (알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품 (예: 과일통 조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품 (예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류 (예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품 (예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등일 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품은 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제, 액제 제형 등으로 제형화된 것일 수도 있다. 이들은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함하여 제형화될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품에 더 포함될 수 있는 첨가제로는, 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해 질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜렛 등), 팩트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알콜, 탄산화 제 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 담체, 부형제, 희석제 및 첨가제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 에리스리 톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰 로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로즈, 물, 설탕시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸 하이 드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 활석, 스테아트산 마그네슘, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상술한 제형 내 유효성분으로서의 본 발명의 건강기능식품의 함량은 사용 형태 및 목적, 사용자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
1. 신경 분화를 유도한 줄기세포 엑소좀의 Next Generation Sequencing 분석
줄기세포에서 신경세포로 분화된 세포의 엑소좀을 Multiplex Small Library Prep kit를 사용하여 small RNA sequence을 진행하였으며, 난치성 질환에 효과가 좋은 mi-RNA를 선별하였다.
분석 그룹은 일반 줄기세포에서의 엑소좀(CON), 신경세포로 분화된 엑소좀(NI)으로 진행하였다. NGS 선별 기준(ford change: 10, normalized data(log2): 10, p-value: 0.05).
선별 결과 C0N 대비 NI에서 hsa-miRNA-412-5P(인간유래 miR-412-5P를 의미함, 서열번호 1을 포함)가 3946.032의 수치를 보였으며, log2 값은 CON에서 0.000, NI에서 11.946으로 CON에서 존재하지 않고, NI 에서만 존재하는 miRNA를 선별하였다(도 1).
2. hsa-miR-412-5P의 Gene Otology 분석
도 2의 y축 목록과 같이 4개의 gene category를 선별하였다. log10으로 변환 시 신경계 발달(nervous system development)값이 2.82인 것을 확인하였다.
hsa-miR-412-5P가 신경계 발달(nervous system development)에 관여하므로 신경계 관련 질환인 뇌경색에서도 치료학적으로 유의성이 있다는 것을 시사한다.
3. hsa-miR-412-5P의 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes 분석
hsa-miR-412-5P를 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) 데이터를 이용해서 분석 한 결과, 뉴로트로핀 신호 전달 경로(Neurotrophin signaling pathway), 히포 신호 전달 경로(Hippo signaling pathway), 축삭 인도(Axon guidance)에 관여함을 확인하였다.
뉴로트로핀은 뉴런의 생존 및 분화에 관여하고, 히포 신호 전달 경로는 세포의 성장과 증식 및 사멸, 축산 인도는 신경 발달에 관여한다.
log10으로 변환 후 Neurotrophin signaling pathway: 0.941, Hippo signaling pathway: 0.933, Axon guidance: 0.786 로 확인되었다(도 3).
뇌경색은 세포사멸, 신경학에 관련이 있으므로, KEGG 분석 결과 miR-412-5P는 뇌경색에 영향이 있음을 시사한다.
4. oxygene-glucose deprivation (OGD)에서의 hsa-miR-412-5P 효과
뇌허혈의 인비트로 실험법인 산소-포도당 결핍(oxygene-glucose deprivation, OGD)과 재산소화를 진행하였다. N2를 이용하여 산소를 차단하였으며, FBS 및 Glucose가 제거된 배양액을 이용하여 세포에 뇌허혈 조건을 유도하였다. 1% N2, 5% CO2, 37 ℃의 환경 조건에서 FBS 및 Glucose 제거 배양액을 사용하여 12시간동안 OGD 실험을 진행하였다. 12시간 이후에 hsa-miR-412-5P를 10pmol 배지에 처리하였다. hsa-miR-412-5P를 처리한 군과 처리하지 않은 군(control)을 비교분석 하였다. 두 군의 유의성이 있었을 발견할 수 있었다. 세포 생존률이 Control 군에서는 32.50±3.981 %, hsa-miR-412-5P군에서는 62.49±1.215 %로 측정되었다(p < 0.005).
결과적으로 허혈성 뇌졸중에서 hsa-miR-412-5P는 치료학적으로 효과가 있음을 시사하였다(도 4 및 도 5).
5. Wnt antibody array
HT22세포를 OGD 처리한 이후 HT22 세포에서의 단백질을 추출하였으며, 이 후 fullmoon사 Wnt antibody array slide를 이용하여 Wnt array를 시행하였다. 결과는 표 1에 나타냈다.
Wnt는 세포사면, 증식 및 이동 등에 관여하므로, Wnt antibody array를 시행 하였다. hsa-miR-412-5P를 처리한 군과, 처리하지 않은 군의 비교분석을 진행하였다. Wnt noncanonical pathway인 Wnt/PCP pathway에 존재하는 마커의 활성 및 비교분석 수치를 선별하였다. Wnt/PCP pathway 에 관여하는 Wnt1, 5a에서 miR-412-5P를 처리하지 않은 군과 처리한 군과의 비교 분석 결과, fold change 값이 Wnt5a에서 0.680의 수치임을 확인하였다.
또한 Wnt/PCP pathway 에 관여하는 GSK3-beta, Rac, JNK 값을 확인되었다. hsa-miR-412-5P를 처리하지 않은 군과 처리한 군과의 비교 분석 결과, fold change 값이 GSK3-beta: 1.319, Rac: 0.885, JNK: 1.106의 수치임을 확인하였다. 상기 마커들에서 활성이 나타나므로 Wnt/PCP pathway가 세포 내에서 활성화 됨을 확인할 수 있었다.
결과적으로 hsa-miR-412-5P를 처리한 군에서 세포사멸, 신경재생 등에 관여하는 noncanonical Wnt pathway를 조절하는 gene들이 발현되는 것으로 보아, hsa-miR412-5P는 뇌경색 치료에 효과적인 물질임을 알 수 있었다.
| Gene | Fold change |
| Wnt5a | 0.680 |
| GSK3β | 1.319 |
| Rac | 0.885 |
| JNK | 1.106 |
6. 뇌경색 모델(MACO)에서의 hsa-miR-412-5P의 효과
중대뇌동맥 폐쇄(middle cerebral artery occlusion, MCAO) 실험법을 이용하여 뇌경색 동물모델을 제작하였다. 10주령의 SD-Rats를 사용하였으며, 소듐 펜토바르비탈(sodium pentobarbital) 마취제를 사용하여 실험을 진행하였다. 중대뇌동맥의 기저부를 17mm 프루브를 사용하여 1시간동안 혈류 차단하였으며, 이후 프루브를 제거하였다. 뇌경색이 유발되었는지는 마우스의 체중 감소 및 행동시험으로 확인하였다. 뇌경색이 유발된 동물(MCAO)을 7일 후에 정위방법(stereotaxic surgery)을 이용하여 뇌실내(intracerebroventricular)에 hsa-miR-412-5P를 20 nmol 주입하였다. 이 후 뇌경색 치료에 효과가 있는지 행동학적 분석을 진행하였다. MCAO 유발 후 동물모델의 몸무게는 일시적으로 감소하였으나, hsa-miR-412-5P를 주입 하였을 때 증가함을 확인할 수 있었다(도 7).
1) MCAO 동물모델의 앞발 사용률 분석 실험
왼쪽 혈관에 일시적으로 허혈을 만들어 주었으므로, 뇌경색이 유발된 동물은 오른쪽 앞발의 사용이 어려우므로, 동물모델의 앞발 사용률(Use of forelimb)을 측정하였다. 약물 주입 후 10일 동안 행동학적 분석을 진행 하였다.
시험 결과 hsa-miR-412-5P를 주입한 모델은 주입 후 3일차에 행동이 개선됨을 확인할 수 있었다(도 8). 앞발 사용률(%)은 hsa-miR-412-5P 주입 후 3일차에 MCAO 대조군은 8.01±0.78 %, hsa-miR-412-5P를 주입한 군은 19.43±3.14 %로 측정되었다(p<0.0005). hsa-miR-412-5P 주입 후 7일차에 MCAO 대조군은 9.31±1.51 %, hsa-miR-412-5P를 주입한 군은 22.63±0.86 %로 측정되었다(p<0.0005). hsa-miR-412-5P 주입 후 10일차에 MCAO 대조군은 8.68±0.74 %, hsa-miR-412-5P를 주입한 군은 45.74±0.23 %로 측정되었다(p<0.0005).
결과적으로 MCAO모델에서 hsa-miR-412-5P를 주입한 군에서 회복률이 높게 나타났으며, 이는 hsa-miR-412-5P가 뇌경색 치료약물로 사용 가능함을 시사하였다.
2) MACO 동물모델의 왼쪽 회전 행동률 분석 실험
Swing 시험법을 이용하여 hsa-miR-412-5P 주입 후 뇌경색 치료 효과를 확인하였다.
시험 결과 hsa-miR-412-5P를 주입한 모델은 주입 후 7일차에 행동이 개선됨을 확인하였다(도 9). 왼쪽으로 회전하는 행동학적 퍼센트는 hsa-miR-412-5P 주입 후 3일차에 MCAO 대조군은 12.22±1.47 %, hsa-miR-412-5P를 주입한 군은 30.45±5.66 %로 측정되었다(p<0.5). hsa-miR-412-5P 주입 후 7일차에 MCAO 대조군은 16.25±1.83 %, hsa-miR-412-5P군은 41.17±6.02 %로 측정되었다(p<0.0005). hsa-miR-412-5P 주입 후 10일차에 MCAO 대조군은 15.71±2.02 %, hsa-miR-412-5P를 주입한 군은 38.79±4.56 %로 측정되었다(p<0.0005).
결과적으로 MCAO모델에서 hsa-miR-412-5P를 주입한 군에서 회복률이 높게 나타났으며, 이는 hsa-miR-412-5P가 뇌경색 치료약물로 사용 가능함을 시사하였다.
3) 뇌 병변 범위 측정
hsa-miR-412-5P 주입 후 뇌 병변의 감소 여부를 확인하기 위하여 TTC(tripenyltetrazolium chloride) 시험법을 진행하였다. 소듐 펜토바르비탈(sodium pentobarbital) 마취제를 동물모델에 투약 한 이후, 뇌를 적출하였다. 적출된 뇌는 TTC 용액을 이용하여 염색 하였으며, 병변이 일어난 부위는 하얗게 염색이 되는데, hsa-miR-412-5P를 주입한 동물모델에서는 뇌경색이 호전되는 양상을 보임을 확인할 수 있었다(도 10).
hsa-miR-412-5P 주입 10일 후 동물모델의 뇌를 적출하여 경색의 범위를 측정하였을 때, MCAO 대조군은 20.97±1.25 %, hsa-miR-412-5P를 주입한 군은 13.04±0.73 %로 측정되었다(p<0.0005)(도 11).
이는 hsa-miR-412-5P를 주입하였을 때, 경색의 범위가 줄어들었으며 결과적으로 뇌경색 치료약물로 사용 가능함을 시사하였다.
Claims (6)
- 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함하는 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 miR-412-5P는 서열번호 1의 염기서열을 포함하는, 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 뇌경색은 뇌혈전증, 뇌색전증 또는 열공성 뇌경색인, 뇌경색 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 마이크로 RNA-412-5P(miR-412-5P)를 포함하는 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 4에 있어서, 상기 miR-412-5P는 서열번호 1의 염기서열을 포함하는, 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 청구항 4에 있어서, 상기 뇌경색은 뇌혈전증, 뇌색전증 또는 열공성 뇌경색인, 뇌경색 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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