KR102521072B1 - 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 젤(gel)을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물, 이를 충진한 체내 삽입용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물에 비하여 체내 보형물의 파열을 손쉽게 관찰하게 함으로써, 보형물의 파열로 인한 부작용을 예방하는 우수한 효과가 있다.

Description

금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물 {Composition for filing internal prosthesis comprising metal-organic framework and gel}
본 명세서에는 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 젤(gel)을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물, 이를 충진한 체내 삽입용 조성물 및 이의 제조방법이 개시된다.
일반적으로 다양한 임상 수술시, 병변 조직 혹은 장기를 제거한 후, 빈 공간(Dead space)을 채우기 위한 체내 삽입물(또는 보형물)을 필요로 하게 된다. 이때, 체내 삽입물은 인체에 영구 삽입상태를 유지할 수 있는 재료로, 적용 위치 및 기능에 따라 경도 및 탄력조정이 가능함과 더불어 이질감을 최소화하고, 내부에 충전되는 충전제의 부패 및 누출에 의한 위험을 최소화하게 된다.
이러한, 체내 삽입물의 일예로, 인공 유방 보형물은 암과 같은 질병 및 사고로 인한 유방 결손에 대한 재건과 미용 및 기형으로 인한 성형을 목적으로 하며, 입체적, 해부학적으로는 기관 또는 조직의 대체를 목적으로 사용된다. 상기 체내 삽입물은 장기 이식이 가능한 실리콘으로 만들어진 주머니 내부에 충진물로써 식염수(Saline), 하이드로젤(Hydro-gel), 실리콘 젤(Silicone gel)이 채워진 형태의 제품이 있다.
기본적으로 실리콘 인공 유방의 경우, 여성 유방 조직을 대체하는 것이므로, 그 감촉에 있어서 유방 조직의 부드러움을 유지할 수 있어야 한다. 따라서 충진물인 실리콘 젤의 점도 또는 응집력이 낮고 쉘의 두께가 얇은 제품일수록 성능에는 효과적이다.
그러나 낮은 점도 또는 응집력의 실리콘 젤은 제품의 안전성을 낮추는 원인이 된다. 제 2 세대 인공유방 보형물은 얇은 두께의 쉘의 낮은 내구성으로 인하여 체내 삽입 후 높은 파열율을 나타내며, 이와 마찬가지로 낮은 점도 또는 응집력의 실리콘 젤은 보형물의 체내 파열 후 실리콘 젤의 광범위한 체내 유출이 발생할 수 있으며, 한번 유출된 실리콘 젤은 제거가 어렵게 된다. 특히, 너무 낮은 점도(흐름성을 띄게 되는 점도의 실리콘 젤)의 실리콘 젤은 광범위하게 체내로 유출되게 되며, 유출 후 장기에의 피복으로 조직 괴사등의 심각한 부작용 발생 가능성을 갖게 된다.
또한, 충진재로 사용하는 실리콘 젤은 저분자량의 실리콘 오일 성분을 다량 포함하고 있으며, 이러한 오일 성분(저분자량의 실리콘 분자들)은 실리콘으로 이루어진 쉘의 부풀림(Swelling) 현상을 발생시킨다. 이러한 쉘의 Swelling 현상은 제품의 내구성과 직결되는 쉘의 강도 및 탄성의 저하를 유발한다.
그리고 실리콘 젤에 의한 Swelling 현상은 실리콘 젤에 포함되어 있는 비교적 저분자량의 실리콘 분자들의 쉘을 통한 유출을 더욱 가속화하며, 유출되는 저분자량의 실리콘 분자들은 여전히 체내 안전성에 대한 논란이 완전히 끝나지 않은 물질이다.
결국, 체내에 삽입된 보형물의 파열 여부에 대한 세심한 관찰이 필요한 실정인바, 본 발명자들은 체내에 삽입된 보형물의 파열을 손쉽게 감지할 수 있는 보형물 충진용 조성물에 대한 연구를 수행하여, 본 발명을 완성하였다.
KR 10-2014-096821 A US 2016/0089444 A1 US 2010/0100027 A1
일 측면에서, 본 발명의 목적은, 체내 삽입용 보형물을 충진하기 위한 조성물로서 상기 보형물의 체내 파열을 감지할 수 있는 조성물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 상기 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물을 제공하는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 젤(gel)를 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 상기 충진용 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 상기 충진용 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물을 이용한 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, (1) 실리콘 및 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하는 충진재를 제조하는 단계; 및 (2) 상기 (1) 단계의 충진재에 젤을 혼합하는 단계;를 포함하는, 상기 충진용 조성물 제조 방법을 제공한다.
본 발명은, 금속-유기 골격체(MOF) 및 젤(gel)을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물에 관한 것으로, 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물에 비하여 체내 보형물의 파열을 손쉽게 관찰하게 함으로써, 보형물의 파열로 인한 부작용을 예방하는 우수한 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 충진용 조성물이 충진된 보형물(도 1의 20중량% MOF) 및 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 충진용 조성물이 충진된 보형물(대조군, 도 1의 Silicone gel) 각각을 체내 삽입한 후에 촬영한 X-ray 이미지이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 20 중량%의 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 충진용 조성물이 충진된 보형물(도 2의 Containing 20% MOF) 및 금속-유기 골격체를 포함하지 않은 충진용 조성물이 충진된 보형물(대조군, 도 2의 Silicone gel)물이 이식된 X-ray 이미지이다. 도 2의 A는 보형물을 이식한 직후의 X-ray 이미지, 도 2의 B 및 C는 파열을 일으킨 후의 X-ray 이미지이며, 붉은색 화살표는 본 발명의 일 실시예에 따른 20 중량%의 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 충진용 조성물이 충진된 보형물을 가리킨다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에서, 용어 "금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)"는 금속 클러스터와 유기 링커(organic linker, 또는 유기 다리 리간드(organic bridging ligands))가 배위결합에 의해 연결되어 3차원적인 구조를 형성하는 다공성 물질을 의미하며, 금속 이온과 유기 리간드의 선택에 따라 다양한 MOF를 만들 수 있다. 상기 MOF는 구조 내에 빈 공간이 존재하는 다공성인 특징이 있으며, MOF를 이루는 금속 이온 및 유기 리간드의 종류와 결합 방식에 따라 기공의 크기, 기공도, 3차원 구조, 표면적 등이 다양하게 설계될 수 있다. 이러한 다공성으로 인해 MOF는 매우 표면적이 넓을 뿐만 아니라 열려 있는 기공 구조를 가지고 있기 때문에 기존에 알려진 다른 다공성 물질에 비해 대량의 분자 또는 용매 등의 이동이 가능하며, 촉매나 가스 저장체로 사용될 경우 활성자리(active site)가 많아 효율의 극대화를 가져 올 수 있다는 장점이 있다. 또한, 상기 MOF는 높은 온도에서 변형이 쉽게 일어나지 않으며 단단한 골격을 가지고 있어 화학적 안정성 및 열 안정성이 우수하다.
일 측면에서, 본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 젤(gel)를 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 금속-유기 골격체는 Al 및 Zr로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속 이온과, 4,4’-비페닐디카르복실산(4,4'-biphenyldicarboxilic acid), 벤젠-1,4-디카르복실산(benzene-1,4-dicarboxylic acid), 9,10-안트라센디카르복실산(9,10-anthracenedicarboxylic acid), 비페닐-3,3,5,5’-테트라카르복실산(biphenyl-3,3,5,5′-tetracarboxylic acid), 비페닐-3,4',5-트리카르복실산(biphenyl-3,4',5-tricarboxylic acid), 5-브로모이소프탈산(5-bromoisophthalic acid), 5-시아노-1,3-벤젠디카르복실산(5-cyano-1,3-benzenedicarboxylic acid), 2,2-디아미노-4,4’-스틸벤디카르복실산(2,2-diamino-4,4'-stilbenedicarboxylic acid), 2,5-디아미노테레프탈산(2,5-diaminoterephthalic acid), 1,1,2,2-테트라(4-카르복실페닐)에틸렌(1,1,2,2-tetra(4-carboxylphenyl)ethylene), 2,5-디하이드록시테레프탈산(2,5-dihydroxyterephthalic acid), 2,2-디니트로-4,4-스틸벤디카르복실산(2,2-dinitro-4,4-stilbenedicarboxylic acid), 5-에티닐-1,3-벤젠디카르복실산(5-ethynyl-1,3-benzenedicarboxylic acid), 2-하이드록시테레프탈산(2-hydroxyterephthalic acid), 2,6-나프탈렌디카르복실산(2,6-naphthalenedicarboxylic acid), 1,2,4,5-테트라키스(4-카르복시페닐)벤젠(1,2,4,5-tetrakis(4-carboxyphenyl)benzene), 4,4,4″-s-트리아진-2,4,6-트리일-트리벤조산(4,4,4″-s-triazine-2,4,6-triyl-tribenzoic acid), 1,3,5-트리카르복시벤젠(1,3,5-tricarboxybenzene), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid), 1,3,5-트리스(4-카르복시[1,1’-비페닐]-4-일)벤젠(1,3,5-tris(4-carboxy[1,1′-biphenyl]-4-yl)benzene), 1,3,5-트리스(4-카르복시페닐)벤젠(1,3,5-tris(4-carboxyphenyl)benzene), 1,3,5-트리스카르복시페닐에티닐벤젠(1,3,5-triscarboxyphenylethynylbenzene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 유기 리간드를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 금속-유기 골격체는 MOF-808 (Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6), MOF-801(Zr6O4(OH)4(fumarate)6), Zr6O6(BDC)6, Zr6O6(NH-2-BDC)6, Zr6O6(OH)4(BPDC)6, Al3O(OH)(H2O)2(BDC-NH2)3 및 Al(OH)(BDC)로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 보다 구체적으로 MOF-808 (Zr6O4(OH)4(BTC)2(HCOO)6)일 수 있지만, 체내 삽입용 보형물의 충진용 조성물에 포함되어 안전성이 보장되고 체내 삽입용 보형물의 형태를 관찰하게 할 수 있는 금속-유기 골격체라면 그 종류는 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 젤은 응집력을 갖는 것일 수 있고, 구체적으로 코히시브 젤(cohesive gel)일 수 있다. 상기 코히시브 젤은 응집력이 높은 젤로서, 체내 삽입용 보형물에서 충진물로 많이 사용되고 있으며, 기존의 실리콘 젤에 비하여 응집력이 높은 실리콘 젤이고, 보형물의 체내 파열시에도 그 형태를 유지하며 광범위한 체내 누출의 가능성을 최소화할 수 있는 장점을 가지고 있다. 그러나, 고점도의 코헤시브 젤이 충진된 보형물이라 하더라도 분자량의 차이로 젤이 체내에 유출되는 문제가 있으며, 젤이 체내에 누출될 경우 주변 조직으로의 침투가 용이하고 부종을 유발하기도 하여, 수술, 예를 들어 유방 확대술을 시행한 경우 보형물 파손 여부에 대한 세심한 관찰이 필요하다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물은 체내 삽입용 보형물에 포함됨으로써 그 충진용 조성물 (즉, 충진용 젤)의 형태가, 해당 충진용 조성물을 포함하지 않는 경우와 대비하여, 파열 전 및 후에 선명하게 파악 가능하다. 이에 따라 해당 보형물이 체내에 있는 경우에도 예컨대 X-ray 등으로 파열을 손쉽게 관찰할 수 있어, 보형물의 파열로 인한 부작용을 예방할 수 있음을 확인하였다(예컨대, 아래 실험예 및 도 2).
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 실리콘을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 실리콘은 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)일 수 있다. 상기 엘라스토머(elastomer)는 탄성을 가진 고분자로서, 탄성중합체라고도 불리며, 탄성을 가지고 있어 외력을 가하여 잡아당기면 늘어나고, 외력을 제거하면 본래의 길이로 돌아가는 성질을 지닌다. 이러한 탄성은 선상의 고분자 사이가 미끄러져 전체적으로 길어지기 때문이고, 힘을 제거하면 되돌아가는 것은 변형된 분자의 운동 때문으로 알려져 있다. 상기 실리콘 엘라스토머는 실리콘이 포함된 엘라스토머로서, 구체적으로 폴리실리콘-11(polysilicon), 폴리메틸실세스퀴옥산(polymethylsilsesquioxane), 디메치콘크로스폴리머(Dimethicone Crosspolymer), 디메치콘/비닐디메치콘크로스폴리머(Dimethicone/Vinyl Dimethicone Crosspolymer), 디메치콘/피이지-10/15 크로스폴리머(Dimethicone/PEG-10/15 Crosspolymer), 비닐디메치콘/메치콘실세스퀴옥산크로스폴리머(Vinyl Dimethicone/Methicone Silsesquioxane Crosspolymer), 라우릴디메치콘크로스폴리머(Lauryl Dimethicone Crosspolymer), 디메치콘/폴리글리세린-3 크로스폴리머(Dimethicone/Polyglycerin-3 Crosspolymer), 비닐디메치콘/라우릴디메치콘크로스폴리머(Vinyl Dimethicone/Lauryl Dimethicone Crosspolymer), 디페닐디메치콘/비닐디페닐디메치콘/실세스퀴옥산크로스폴리머(diphenyl dimethicone/vinyl diphenyl dimethicone/silsesquioxane crosspolymer), 및 폴리디메칠실록산(polydimethylsiloxane)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로 폴리메틸실록산일 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물에 포함되어 안전성이 보장될 수 있는 실리콘 엘라스토머라면 그 종류는 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 금속-유기 골격체는 실리콘, 젤 및 금속-유기 골격체의 총 중량을 기준으로 1 내지 40 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로 2 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 1 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 2.5 중량% 이상, 3 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 4 중량% 이상, 4.5 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상, 11 중량% 이상, 12 중량% 이상, 13 중량% 이상, 14 중량% 이상, 15 중량% 이상, 16 중량% 이상, 17 중량% 이상, 18 중량% 이상, 19 중량% 이상, 20 중량% 이상, 21 중량% 이상, 22 중량% 이상, 23 중량% 이상, 24 중량% 이상, 25 중량% 이상, 26 중량% 이상, 27 중량% 이상, 28 중량% 이상, 29 중량% 이상, 30 중량% 이상, 35 중량% 이상 또는 40 중량% 이상 포함될 수 있고, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 29 중량% 이하, 28 중량% 이하, 27 중량% 이하, 26 중량% 이하, 25 중량% 이하, 24 중량% 이하, 23 중량% 이하, 22 중량% 이하, 21 중량% 이하, 20 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하로 포함될 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물의 유효성분인 금속-유기 골격체의 함량으로서 안정성이 보장되고, 또한 안전성이 보장되면서 체내 삽입용 보형물 중에서 그 형태를 파악 가능하게 함에 따라 보형물의 파열 여부 감지 용도로 사용될 수 있는 함량이라면 상기 범위에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 경화되어 사용되는 것일 수 있다. 또한, 경화를 위해 경화제 성분을 더 포함하여 경화된 것일 수 있다.
상기 경화는 100 내지 230 ℃에서 1 내지 10 시간 동안의 경화일 수 있으며, 상기 경화 온도 및 시간은 경화 대상이 되는 실리콘, 젤 및 금속-유기 골격체 각각의 종류에 따라 달라질 수 있다. 또한, 경화제 사용 여부 및 종류에 따라 달라질 수 있다.
구체적으로, 상기 경화는 100 내지 230 ℃에서의 경화일 수 있고, 보다 구체적으로 100 ℃ 이상, 110 ℃ 이상, 120 ℃ 이상, 130 ℃ 이상, 140 ℃ 이상, 150 ℃ 이상, 160 ℃ 이상, 165 ℃ 이상, 170 ℃ 이상, 180 ℃ 이상, 190 ℃ 이상, 200 ℃ 이상, 210 ℃ 이상 또는 220 ℃ 이상에서의 경화일 수 있고, 230 ℃ 이하, 220 ℃ 이하, 210 ℃ 이하, 200 ℃ 이하, 190 ℃ 이하, 180 ℃ 이하, 170 ℃ 이하, 165 ℃ 이하, 160 ℃ 이하, 150 ℃ 이하, 140 ℃ 이하, 130 ℃ 이하, 120 ℃ 이하 또는 110 ℃ 이하에서의 경화일 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물로서 적당한 경도를 가지는 보형물을 제조하기 위해 시간 및 비용을 고려하여 효율적으로 경화시키기 위한 온도라면 상기 범위에 제한되지 않는다.
또한, 구체적으로, 상기 경화는 1 내지 10 시간 동안의 경화일 수 있고, 보다 구체적으로 1 시간 이상, 1.5 시간 이상, 2 시간 이상, 2.5 시간 이상, 3 시간 이상, 3.5 시간 이상, 4 시간 이상, 4.5 시간 이상, 5 시간 이상, 5.5 시간 이상, 6 시간 이상, 6.5 시간 이상, 7 시간 이상, 7.5 시간 이상, 8 시간 이상, 8.5 시간 이상, 9 시간 이상 또는 9.5 시간 이상 동안의 경화일 수 있고, 10 시간 이하, 9.5 시간 이하, 9 시간 이하, 8.5 시간 이하, 8 시간 이하, 7.5 시간 이하, 7 시간 이하, 6.5 시간 이하, 6 시간 이하, 5.5 시간 이하, 5 시간 이하, 4.5 시간 이하, 4 시간 이하, 3.5 시간 이하, 3 시간 이하, 2.5 시간 이하, 2 시간 이하 또는 1.5 시간 이하 동안의 경화일 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물로서 적당한 경도를 가지는 보형물을 제조하기 위해 시간 및 비용을 고려하여 효율적으로 경화시키기 위한 시간이라면 상기 범위에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 체내 삽입용 보형물은 실리콘 보형물일 수 있다. 일 예시에서, 상기 실리콘 보형물은 인공 유방 보형물일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물을 제공한다. 상기 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 조성물은 상기 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지용으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다른 측면에서, 전술한 충진용 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물을 이용한 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지 방법을 제공할 수 있다. 이때, 상기 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지 방법은, 상기 보형물 중의 충진용 조성물의 형태를 관찰 예컨대 X-ray 이미지를 통해 상기 보형물의 체내에서의 형태를 관찰하는 것을 포함할 수 있다.
상술하면, 상기 파열 여부 감지는 체내에 삽입된 보형물의 파열, 찢어짐, 갈라짐 등을 감지하는 것을 의미하며, 체내에 삽입된 보형물의 파열 여부를 감지할 수 있는 방법이라면 그 방법은 제한되지 않지만, 예를 들어 X-ray 촬영이 바람직하다.
즉, 체내의 보형물의 파열 여부를 감지하기 위하여 MRI나 CT를 이용하는 경우라면, 전술한 본 발명의 일 측면에 따른 충진용 조성물을 사용하지 않더라도 파열 여부를 확인할 수 있겠지만, 주지된 바와 같이 MRI나 CT 촬영에는 비용과 시간이 많이 소요된다. 따라서, X ray 촬영과 같이 저비용으로 빠른 시간에 쉽게 촬영이 가능한 방법에 있어서 손쉽게 체내 삽입용 보형물의 파열 여부를 감지할 수 있는 수단이 필요한데, 이때 본 발명의 일 측면에 따른 충진용 조성물은 X ray 쵤영 등으로 쉽게 확인이 가능한 금속을 가지는 금속-유기 골격체를 포함하므로 위와 같은 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지에 특히 유용하게 된다.
상기 체내 삽입용 보형물은 보형물에 포함된 젤이 체내에 유출될 수 있으며, 유출 시 주변 조직으로의 침투가 용이하고 부종을 유발하기도 하여, 수술, 예를 들어 유방 확대술을 시행한 경우 보형물 파손 여부에 대한 세심한 관찰이 필요하다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물은 예컨대 전술한 X-ray 등을 이용하여 촬영 시 체내 보형물중의 충진용 조성물(즉, 충진용 젤)의 형태를 선명하게 관찰할 수 있고 이에 따라 체내 보형물이 파열된 경우에 예컨대 충진용 조성물의 보형물 외부 유출 등의 확인을 통해 보형물의 파열도 손쉽게 감지할 수 있는바, 보형물의 파열로 인한 부작용을 예방할 수 있음을 확인하였다(예컨대, 실험예 및 도 2).
또 다른 측면에서, 본 발명은 (1) 실리콘 및 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하는 충진재를 제조하는 단계; 및 (2) 상기 (1) 단계의 충진재에 젤을 혼합하는 단계;를 포함하는, 상기 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물 제조 방법을 제공한다. 상기 실리콘, 금속-유기 골격체, 젤 및 체내 삽입물에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
일 예시에서, 상기 체내 삽입물 제조 방법은 (1) 실리콘 및 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 혼합하고 경화시켜 충진재를 제조하는 단계;를 포함할 수 있다. 이때, 전술한 바와 같이, 필요 시 경화제를 소량 사용할 수도 있다.
상기 (1) 충진용 제조 단계의 금속-유기 골격체는 실리콘, 젤 및 금속-유기 골격체의 총 중량을 기준으로 1 내지 40 중량%로 포함될 수 있고, 구체적으로 2 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 1 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 2.5 중량% 이상, 3 중량% 이상, 3.5 중량% 이상, 4 중량% 이상, 4.5 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상, 11 중량% 이상, 12 중량% 이상, 13 중량% 이상, 14 중량% 이상, 15 중량% 이상, 16 중량% 이상, 17 중량% 이상, 18 중량% 이상, 19 중량% 이상, 20 중량% 이상, 21 중량% 이상, 22 중량% 이상, 23 중량% 이상, 24 중량% 이상, 25 중량% 이상, 26 중량% 이상, 27 중량% 이상, 28 중량% 이상, 29 중량% 이상, 30 중량% 이상, 35 중량% 이상 또는 40 중량% 이상 포함될 수 있고, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 29 중량% 이하, 28 중량% 이하, 27 중량% 이하, 26 중량% 이하, 25 중량% 이하, 24 중량% 이하, 23 중량% 이하, 22 중량% 이하, 21 중량% 이하, 20 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하로 포함될 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물의 유효성분인 금속-유기 골격체의 함량으로서 안정성 및 안전성이 보장되고 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지 용도로 사용될 수 있는 함량이라면 상기 범위에 제한되지 않는다.
상기 (1) 충진재 제조 단계는 상기 실리콘 및 금속-유기 골격체의 혼합물을 100 내지 230 ℃에서 1 내지 10 시간 동안 경화시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 경화 온도 및 시간은 경화 대상이 되는 실리콘 및 금속-유기 골격체 각각의 종류에 따라 달라질 수 있다. 또한, 경화제 사용 여부 및 종류에 따라 달라질 수 있다.
구체적으로, 상기 (1) 충진재 제조 단계는 상기 실리콘 및 금속-유기 골격체의 혼합물을 100 내지 230 ℃에서 경화시키는 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로 100 ℃ 이상, 110 ℃ 이상, 120 ℃ 이상, 130 ℃ 이상, 140 ℃ 이상, 150 ℃ 이상, 160 ℃ 이상, 165 ℃ 이상, 170 ℃ 이상, 180 ℃ 이상, 190 ℃ 이상, 200 ℃ 이상, 210 ℃ 이상 또는 220 ℃ 이상에서 경화시키는 것을 포함할 수 있으며, 230 ℃ 이하, 220 ℃ 이하, 210 ℃ 이하, 200 ℃ 이하, 190 ℃ 이하, 180 ℃ 이하, 170 ℃ 이하, 165 ℃ 이하, 160 ℃ 이하, 150 ℃ 이하, 140 ℃ 이하, 130 ℃ 이하, 120 ℃ 이하 또는 110 ℃ 이하에서 경화시키는 것을 포함할 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물로서 적당한 경도를 가지는 보형물을 제조하기 위해 시간 및 비용을 고려하여 효율적으로 경화시키기 위한 온도라면 상기 범위에 제한되지 않는다.
또한, 구체적으로, 상기 (1) 충진재 제조 단계는 상기 실리콘 및 금속-유기 골격체의 혼합물을 1 내지 10 시간 동안 경화시키는 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로 1 시간 이상, 1.5 시간 이상, 2 시간 이상, 2.5 시간 이상, 3 시간 이상, 3.5 시간 이상, 4 시간 이상, 4.5 시간 이상, 5 시간 이상, 5.5 시간 이상, 6 시간 이상, 6.5 시간 이상, 7 시간 이상, 7.5 시간 이상, 8 시간 이상, 8.5 시간 이상, 9 시간 이상 또는 9.5 시간 이상 동안 경화시키는 것을 포함할 수 있으며, 10 시간 이하, 9.5 시간 이하, 9 시간 이하, 8.5 시간 이하, 8 시간 이하, 7.5 시간 이하, 7 시간 이하, 6.5 시간 이하, 6 시간 이하, 5.5 시간 이하, 5 시간 이하, 4.5 시간 이하, 4 시간 이하, 3.5 시간 이하, 3 시간 이하, 2.5 시간 이하, 2 시간 이하 또는 1.5 시간 이하 동안 경화시키는 것을 포함할 수 있으나, 체내 삽입용 보형물에 충진되는 조성물로서 적당한 경도를 가지는 보형물을 제조하기 위해 시간 및 비용을 고려하여 효율적으로 경화시키기 위한 시간이라면 상기 범위에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 체내 삽입물 제조 방법은 (2) 상기 (1) 단계의 충진재에 젤을 혼합하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 (2) 혼합 단계에서, 상기 젤은 응집력을 갖는 것일 수 있고, 구체적으로 코히시브 젤(cohesive gel)일 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 금속-유기 골격체로 MOF-808 제조
체내 삽입용 보형물을 충진하기 위한 조성물의 유효성분으로 포함되는 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)로서 MOF-808을 제조하기 위해 하기와 같은 과정을 수행하였다.
구체적으로, 50 mL 유리바이알에 금속 부분인 0.485g (1.5 mmol)의 ZrOCl·8H2O을 11.25 mL의 N,N'- 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF)에 녹인 후, 포름산 22.5 mL를 추가로 혼합하였다. 여기에, 트리메시산(trimesic acid) 0.105g (0.5 mmol)이 혼합되어 있는 11.25 mL의 DMF 용액을 혼합한 후, 130 ℃에서 2일 동안 반응시켰다. 이 후, 증류수와 아세톤으로 세척한 후 증류수에 옮겨 동결 건조하여, MOF-808을 제조하였다.
[실시예 2] 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물 제조
체내 삽입용 보형물을 충진하기 위한 내부 충진재를 제조하기 위해 하기와 같은 과정을 수행하였다.
먼저, 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)인 15 g의 폴리디메틸실록산(PDMS) 및 MOF-808을 해당 PDMS, 젤 및 MOF-88의 총 중량을 기준으로 각각 2 중량% (0.4 g), 5 중량% (1 g), 10 중량% (2 g), 20 중량% (4 g)로 혼합하였다.
이어서 165 ℃ 및 3.5 시간에서 경화를 수행하였다. 그런 다음, 상기 PDMS 및 MOF-808의 혼합물에 응집력 있는 코히시브 젤(cohesive gel)을 혼합하여 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물을 제조하였다. 이 때, 대조군으로서 MOF-808을 제외한 상기 PDMS 및 상기 코히시브 젤을 혼합한 조성물을 사용하였다.
[실험예] 보형물 충진용 조성물이 충진된 보형물을 체내에 이식하였을 때 상기 보형물의 파열 여부 감지 효과 확인
보형물 충진용 조성물이 충진된 보형물을 체내에 이식하였을 때 보형물의 파열 여부를 감지할 수 있는지를 확인하기 위하여, 상기 실시예 2에서 제조된 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물과 대조군 각각으로 쥐(rat)에 이식할 수 있을 정도의 크기를 가진 실리콘 보형물(silicone implant)를 각각 제작(이하, 각각 실험군 보형물과 대조군 보형물이라 함)하고, 이를 동물에 이식하였다. 상기 동물은 SD 쥐(SD rat, Sprague rat)로서 오리엔트바이오 (Seongnam, Gyeonggi, Korea)에서 구입하였으며, 분당서울대병원 전임상실험센터 (Seongnam, Gyeonggi, Korea)에서 사육 및 실험을 진행하였다. 동물 실험은 IACUC의 규율을 따라 진행하였다.
보형물 이식을 위해, SD 쥐를 CO2 안락사를 시킨 후, 등 부위를 약 2cm 정도 절개하였다. 그런 다음, 절개 부위 안쪽으로 보형물이 들어갈 수 있는 포켓을 만들고 상기 실험군 보형물과 대조군 보형물 각각을 상기 SD 쥐의 등의 좌우로 넣어주었다. 이후, Surgical mobile C-arms (Siemens, Germany)을 이용하여 X-ray 촬영을 하고, 각 보형물의 파열(rupture)를 일으켜 한번 더 촬영하였으며, 20 중량%의 MOF-808을 포함하는 조성물이 충진된 보형물이 이식된 X-ray 이미지는 도 2와 같다.
도 2에 나타난 바와 같이, 보형물 이식 후 뿐만 아니라 파열을 일으킨 후에도 대조군에 비해 20 중량% MOF-808이 포함된 조성물이 충진된 보형물의 경우 생체 내에서 보형물 중의 충진용 조성물(즉, 충진용 젤)의 형태가 선명하게 관찰되었다.
젤이 체내에 누출될 경우 주변 조직으로의 침투가 용이하고 부종을 유발하기도 하여, 수술, 예를 들어 유방 확대술을 시행한 경우 보형물 파손 여부에 대한 세심한 관찰이 필요한 실정이다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-유기 골격체 및 젤을 포함하는 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물은 체내 보형물의 파열을 손쉽게 관찰하게 함으로써, 보형물의 파열로 인한 부작용을 예방하는데 유용함을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물로서,
    상기 조성물은 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF) 및 젤(gel)를 포함하고,
    상기 조성물은 상기 체내 삽입용 보형물의 파열 여부 감지용이며,
    상기 체내 삽입용 보형물은 인공 유방 보형물이며,
    상기 금속-유기 골격체는 MOF-801(Zr6O4(OH)4(fumarate)6), Zr6O6(NH-2-BDC)6 및 Al3O(OH)(H2O)2(BDC-NH2)3로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상인, 체내 삽입용 보형물 충진용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 젤은 응집력을 갖는 것인, 충진용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 실리콘을 추가로 포함하는, 충진용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 금속-유기 골격체는 실리콘, 젤 및 금속-유기 골격체의 총 중량을 기준으로 1 내지 40 중량%로 포함되는, 충진용 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 실리콘은 실리콘 엘라스토머(silicone elastomer)인, 충진용 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 실리콘 엘라스토머는 폴리실리콘-11(polysilicon), 폴리메틸실세스퀴옥산(polymethylsilsesquioxane), 디메치콘크로스폴리머(Dimethicone Crosspolymer), 디메치콘/비닐디메치콘크로스폴리머(Dimethicone/Vinyl Dimethicone Crosspolymer), 디메치콘/피이지-10/15 크로스폴리머(Dimethicone/PEG-10/15 Crosspolymer), 비닐디메치콘/메치콘실세스퀴옥산크로스폴리머(Vinyl Dimethicone/Methicone Silsesquioxane Crosspolymer), 라우릴디메치콘크로스폴리머(Lauryl Dimethicone Crosspolymer), 디메치콘/폴리글리세린-3 크로스폴리머(Dimethicone/Polyglycerin-3 Crosspolymer), 비닐디메치콘/라우릴디메치콘크로스폴리머(Vinyl Dimethicone/Lauryl Dimethicone Crosspolymer), 디페닐디메치콘/비닐디페닐디메치콘/실세스퀴옥산크로스폴리머(diphenyl dimethicone/vinyl diphenyl dimethicone/silsesquioxane crosspolymer), 및 폴리디메칠실록산(polydimethylsiloxane)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는, 충진용 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 경화된 것인, 충진용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 충진용 조성물이 충진된 체내 삽입용 보형물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 체내 삽입용 보형물은 실리콘 보형물인, 체내 삽입용 보형물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 체내 삽입용 보형물은 인공 유방 보형물인, 체내 삽입용 보형물.
  11. (1) 실리콘 및 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함하는 충진재를 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 (1) 단계의 충진재에 젤을 혼합하는 단계;를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 충진용 조성물 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 (1) 단계에서는, 실리콘 및 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 혼합하고 경화시켜 충진재를 제조하는 것이고, 상기 경화는 100 내지 230 ℃에서 1 내지 10 시간 동안 경화시키는 것인, 충진용 조성물 제조 방법.
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